CN109688818A - 治疗化合物的晶型及其用途 - Google Patents

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阮明玉
温斯顿·扎潘塔·翁
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Abstract

本文描述了可用于预防和治疗血管新生性眼部病症的化合物1的晶型；包含所述化合物1的晶型的治疗疾病的方法；用于制备所述化合物1的晶型的方法；以及包含所述化合物1的晶型的药盒。

Description

治疗化合物的晶型及其用途
发明人
阮明玉和温斯顿·扎潘塔·翁
技术领域
本公开涉及可用于治疗疾病的治疗化合物的晶型，所述疾病包括增殖性疾病和与血管新生(angiogenesis)相关的疾病，诸如癌症和黄斑变性。
背景技术
生长因子在血管新生、淋巴管新生和血管发生(vasculogenesis)中起重要作用。生长因子在多种过程中调节血管新生，所述过程包括胚胎发育、伤口愈合和雌性生殖功能的若干方面。不希望的或病理性的血管新生与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)和血管瘤在内的疾病有关。血管新生性眼部病症代表发达国家中不可逆视觉丧失的主要原因。例如，在美国，早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性分别是婴儿、工作年龄的成人和老年人失明的主要原因。已经做出努力来抑制这些病症的治疗中的血管新生。
因此，需要用于治疗与生长因子的异常信号传导相关的疾病和与血管新生相关的疾病(诸如癌症、黄斑变性和糖尿病性视网膜病)的新型治疗组合物。
概述
化合物1可用于治疗与血管新生相关的增殖性疾病，诸如血管新生性(angiogenic)眼部疾病。本公开涉及化合物1的晶型。
在一些实施方案中，所述晶型具有最大峰在约10-11 2θ度处的X射线粉末衍射(XRPD)图。
一些实施方案包括具有最大峰在约8-9 2θ度处的X射线粉末衍射(XRPD)图的化合物1的晶型。
一些实施方案包括用于制备本文所述的晶型E的方法，所述方法包括将化合物1与甲醇混合。
一些实施方案包括用于制备本文所述的晶型C的方法，所述方法包括将化合物1与乙酸乙酯混合。
一些实施方案包括包含本文公开的晶型的药物组合物。
一些实施方案包括一种药盒，所述药盒包含本文公开的晶型或本文公开的药物组合物。
一些实施方案包括治疗疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的所述晶型或药物组合物。
附图说明
图1描绘了晶型E的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2描绘了晶型C的XRPD图。
发明详述
本说明书涉及化合物7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷或其盐(在本文中称为化合物1)的晶体或晶型，化合物1如下所示：
特别地，本文描述了化合物1的两种晶型——晶型E和晶型C。
本文描绘和描述了若干X射线粉末衍射(XRPD)图。如本文所用，“最大峰”是指衍射图中具有最高强度的峰。如本文所用，术语“主强度峰”包括在特定X射线粉末衍射图的峰中强度排在前20％中的任何峰。
晶型E
晶型E具有最大峰在约10-11 2θ度处的XRPD图。衍射图还可具有在约15-16 2θ度、约18-19 2θ度、约23-23.5 2θ度和/或约23.5-24 2θ度处的主强度峰，并且可具有其他主强度峰。
晶型E可以是溶剂化物，诸如甲醇溶剂化物。
虽然有许多可以潜在地制备晶型E的方法，但在一些实施方案中，晶型E可以通过搅拌无定形化合物1在甲醇中的浆液来制备。
晶型C
晶型C具有最大峰在约8-9 2θ度(例如，约8.65 2θ度)处的XRPD图。所述衍射图还可具有在约10.5-11.5 2θ度(例如，约10.91 2θ度)、约16-172θ度(例如，约16.38 2θ度)，和/或约18-19 2θ度(例如，约18.54 2θ度)、约19.5-20.5 2θ度(例如，约20.02 2θ度)、约21.5-22.5 2θ度(例如，约22.17 2θ度)，和/或约26-27 2θ度(例如，约26.53 2θ度)处的主强度峰，并可以具有其他主强度峰。在一些实施方案中，晶型C具有如图2所示的XRPD图。
晶型C还具有约194-195℃的熔点。
晶型C可以是无水物。
虽然有许多可以潜在地制备晶型C的方法，但在一些实施方案中，晶型C可以通过搅拌无定形化合物1或晶型E在乙酸乙酯中的浆液来制备。
在一些实施方案中，晶型C可以通过将化合物1溶解或分散在合适的溶剂(诸如丁酮或乙酸乙酯)中来制备。
治疗方法
化合物1可用于治疗和/或预防与生长因子(诸如血管内皮生长因子(VEGF))的异常信号传导相关的疾病。在一些实施方案中，晶型的化合物1可用于治疗与异常血管新生相关的疾病，诸如癌症、良性肿瘤、动脉粥样硬化、高血压、炎性疾病、类风湿性关节炎、黄斑变性(AMD)、脉络膜血管再生、视网膜血管再生，以及糖尿病性视网膜病。在某些实施方案中，化合物1用于治疗癌症(例如，眼癌)。在某些实施方案中，化合物1用于治疗黄斑变性。
化合物1还可以用于治疗或预防增殖性疾病，诸如癌症、眼部疾病(例如，视网膜病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、角膜血管再生、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉闭塞等)。
术语“眼部疾病”(ocular disease)或“眼部病症”(ocular disorder)包括任何眼疾病和/或病症。例如，眼部疾病可以是眼睑、泪器系统和眼眶的病症，结膜病症，巩膜、角膜、虹膜和睫状体的病症，脉络膜病症，视网膜病症，青光眼，视神经和视通路的病症，眼部血管再生疾病或病症，眼部炎症性疾病，或眼部肌肉的病症。另外，眼部疾病还可以指损伤、手术或激光治疗后的不适。眼或眼部疾病的疾病和病症包括但不限于：视网膜病、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞、黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、干眼综合征、睑炎、炎性睑板腺疾病、葡萄膜炎、变应性结膜炎、青光眼、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、黄斑囊样水肿和(眼睛的)红斑痤疮。干眼综合征(DES)也称为干燥性角膜结膜炎(KCS)、干燥性角膜炎、干燥综合征或干眼症，是由人类和一些动物中常见的泪液产生减少或泪膜蒸发增加引起的眼睛疾病。
术语“年龄相关性黄斑变性”或“AMD”包括通常影响老年人并且由于对视网膜的损伤而导致视野中心(黄斑)中的视觉损失的眼部疾病。它以“干”形式和“湿”形式出现。它是老年人(>50岁)失明和视觉损伤的主要原因。
黄斑变性可使得难以或不能阅读或识别面部，尽管足够的周边视觉仍然允许其他日常生活活动。黄斑是视网膜的中心区域，其提供最详细的中央视觉。在干燥(非渗出)形式中，称为玻璃疣的细胞碎屑积聚在视网膜与脉络膜之间，并且视网膜可变成脱离的。在更加严重的湿(渗出)形式中，血管从视网膜后面的脉络膜生长，并且视网膜也可变成脱离的。它可以使用激光凝固进行治疗，以及使用停止并且有时逆转血管生长的药物进行治疗。黄斑变性包括一些影响更年轻受试者的黄斑营养不良以及更常见的年龄相关性黄斑变性(AMD或ARMD)。AMD开始于黄斑中在视网膜色素上皮与下面的脉络膜之间的特征性黄色沉积物(玻璃疣)。大多数具有这些早期变化的患者(称为年龄相关性黄斑病变)具有良好的视觉。具有玻璃疣的患者可继续发展成晚期AMD。当玻璃疣大而且数量众多并且与黄斑下的色素细胞层中的紊乱相关时，风险显著较高。最近的研究表明，大而软的玻璃疣与胆固醇沉积物增多有关，并且可对降胆固醇药有反应。
术语“黄斑水肿”是指眼部疾病黄斑囊样水肿(CME)或糖尿病性黄斑水肿(DME)。CME是一种影响眼睛的中央视网膜或黄斑的眼部疾病。当存在这种状况时，黄斑中出现多个囊样(囊状)流体区域并引起视网膜肿胀或水肿。CME可伴随多种疾病，诸如视网膜静脉闭塞、葡萄膜炎和/或糖尿病。CME通常发生在白内障手术后。当糖尿病患者的视网膜中的血管开始渗入黄斑时发生DME。这些渗入导致黄斑变厚和肿胀，逐渐使敏锐视觉失真。虽然肿胀可能不会导致失明，但这种效应可导致中央视觉的严重损失。
术语“青光眼”是指视神经以特征性模式受损的眼部疾病。如果不进行治疗，则这可永久性地损伤受影响的眼睛的视觉并可导致失明。它通常与眼睛中的流体压力增加(房水)有关。术语高眼压症用于具有持续升高的眼内压(IOP)而没有任何相关视神经损伤的患者。相反，术语正常眼压性或低眼压性青光眼用于具有视神经损伤和相关的视野缺损但正常或低IOP的患者。神经损伤涉及特征性模式的视网膜神经节细胞损失。有许多不同的青光眼亚型，但它们都可以被认为是一种视神经病变。升高的眼内压(例如，高于21mmHg或2.8kPa)是青光眼最重要且唯一可修正的风险因素。然而，有些人可有多年的高眼压并且从未发生损伤，而其他人可在相对较低的眼压下发生神经损伤。不经治疗的青光眼可导致视神经的永久性损伤以及由此导致的视野缺损，这随着时间的推移可进展成失明。
术语“葡萄膜炎”是指葡萄膜的炎性疾病，葡萄膜是夹在视网膜和眼白(巩膜)之间的眼睛血管层。葡萄膜向眼睛前方延伸，并且由虹膜、脉络膜层和睫状体组成。葡萄膜炎包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎，以及后葡萄膜炎。最常见的葡萄膜炎类型是虹膜炎症，称为虹膜炎(前葡萄膜炎))。葡萄膜炎也可发生在眼睛的后段(例如，在脉络膜处)。葡萄膜炎症可以反复发作，并且如果不治疗则可导致严重的问题，诸如失明(占全球失明的10％)。早期诊断和治疗对于预防葡萄膜炎并发症很重要。
术语“干眼症(dry eye/dry eyes)”包括这样的眼部疾病，在所述眼部疾病中没有足够的泪液来润滑和滋养眼睛。泪液是维持眼睛前表面健康和提供清晰视觉所必需的。干眼症患者未产生足够的泪液，或者具有较差的泪液质量。干眼症是一种常见且往往慢性的问题，特别是在老年人中。随着眼睑的每次眨动，泪液在眼睛的前表面(称为角膜)上散布。泪液提供润滑、降低眼睛感染的风险、洗去眼睛中的异物，并且保持眼睛表面光滑和干净。眼睛中的多余泪液流入眼睑内角中的小排泪管，所述小排泪管在鼻后部中排泪。泪液由眼睑中和周围的若干腺体(例如，泪腺)产生。泪液产生趋于随着年龄、随着多种身体状况或作为某些药物的副作用而减少。诸如风和干燥气候等的环境条件也可通过增加泪液蒸发而影响泪液量。当正常泪液产生量减少或泪液从眼睛蒸发过快时，会出现干眼症状。最常见的干眼症形式是由于泪液水层的量不足。这种称为干燥性角膜结膜炎(KCS)的病症也被称为“干眼综合征”。
术语“糖尿病性视网膜病”包括由糖尿病并发症引起的视网膜病(即，视网膜疾病)，其最终可导致失明。糖尿病性视网膜病可能不会引起症状、可能引起轻度视觉问题，或甚至失明。糖尿病性视网膜病是微血管性视网膜变化的结果。高血糖诱导的壁内周细胞死亡和基底膜增厚导致血管壁机能不全。这些损伤改变了血-视网膜屏障的形成，并且还使视网膜血管变得更可渗透。当高血糖持续激活蛋白激酶C-δ(PKC-δ，由Prkcd编码)和p38丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)以增加先前未知的PKC-δ信号传导靶标——蛋白酪氨酸磷酸酶含Src同源性-2结构域的磷酸酶-1(SHP-1)——的表达时，引起周细胞死亡。该信号传导级联导致PDGF受体去磷酸化和来自该受体的下游信号传导的减少，从而导致周细胞凋亡。小血管诸如眼睛中的小血管特别易受到血糖控制不良的影响。葡萄糖和/或果糖的过度积累损害视网膜中的微小血管。在称为“非增殖性糖尿病性视网膜病”(NPDR)的初期，大多数患者没有注意到他们的视觉发生任何变化。可逆并且不会威胁中央视觉的早期变化有时被称为单纯性视网膜病或背景性视网膜病。随着疾病的进展，在血管增殖时，严重的非增殖性糖尿病性视网膜病进入晚期的“增殖性糖尿病性视网膜病”(PDR)阶段。视网膜缺氧导致脆弱的新血管沿视网膜且在填充于眼睛内部的清澈凝胶状玻璃体液中生长，这可导致出血、视蒙、视网膜受损、或牵引型视网膜脱离。
疾病的治疗或预防可以通过将化合物1施用于有此需要的哺乳动物(诸如人类)来实现。
药物组合物
化合物1的晶型诸如晶型E或晶型C(下文称为“晶型”)可以存在于药物组合物中，所述药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂。
化合物1的晶型可旨在用于受试者体内的递送。
赋形剂
药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的载体可包括任何合适类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。本文可使用任何药学上可接受的赋形剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末化的黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；去垢剂，诸如TWEEN 80；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容润滑剂(诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方设计师的判断而存在于组合物中。如本领域的技术人员应理解的，可以基于如下所述的给药途径、所递送的药剂，药剂递送的时程等来选择赋形剂。
可包含在所公开的药物组合物中的聚合物的非限制性示例包括聚胺、聚醚、聚酰胺、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚脲、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚酰亚胺、聚砜、聚氨酯、聚乙炔、聚乙烯、聚乙烯亚胺、多异氰酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯腈和聚芳酯。特定聚合物的非限制性示例包括聚(己内酯)(PCL)、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-乳酸-共-乙醇酸)(PLLGA)、聚(D,L-丙交酯)(PDLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PEO-共-D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PPO-共-D,L-丙交酯)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚氨酯、聚-L-赖氨酸(PLL)、甲基丙烯酸羟丙基酯(HPMA)、聚(乙二醇)、聚-L-谷氨酸、聚(羟酸)、聚酸酐、聚原酸酯、聚(酯酰胺)、聚酰胺、聚(酯醚)、聚碳酸酯、聚烯烃(诸如聚乙烯和聚丙烯)、聚亚烷基二醇(诸如聚(乙二醇)(PEG))、聚对苯二甲酸亚烷基酯(诸如聚(对苯二甲酸乙二酯))、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醚、聚乙烯酯(诸如聚(乙酸乙烯酯))、聚卤代乙烯(诸如聚(氯乙烯)(PVC))、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚苯乙烯(PS)、聚氨酯、纤维素衍生物(诸如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素，羟丙基纤维素、羧甲基纤维素)、丙烯酸的聚合物(诸如聚(甲基)丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚((甲基)丙烯酸乙酯)、聚((甲基)丙烯酸丁酯)、聚((甲基)丙烯酸异丁酯)、聚((甲基)丙烯酸己酯)、聚((甲基)丙烯酸异癸酯)、聚((甲基)丙烯酸月桂酯)、聚((甲基)丙烯酸苯酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯))(在本文中统称为“聚丙烯酸”)及其共聚物和混合物、聚对二氧环己酮及其共聚物、聚羟基烷酸酯、聚丙烯富马酸酯)、聚甲醛、泊洛沙姆、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)，以及三亚甲基碳酸酯。
给药途径
含有本文所述颗粒的药物组合物可通过本领域已知的任何途径施用于受试者。这些途径包括但不限于口服施用、舌下施用、经鼻施用、注射施用(例如，静脉内、皮内、皮下、肌内)、直肠施用、阴道施用、动脉内施用、脑池内施用、腹膜内施用、玻璃体内施用、眼周施用、局部(topical)施用(例如，眼部或皮肤施用，诸如通过粉剂、霜剂、软膏剂或滴剂)、经颊施用和吸入施用。在一些实施方案中，本文所述的组合物可以作为注射剂(静脉内、肌内或皮下注射剂)、输液制剂或栓剂而肠胃外地施用。用以实现所需的生物学效应的给药途径和有效剂量可以根据所施用的药剂、靶器官、所施用的制剂，给药时程、所治疗的疾病、预期用途等来确定。
此外，药物组合物可以作为注射剂(静脉内、肌内或皮下)、输液制剂或栓剂而肠胃外地施用。对于眼科应用，药物组合物可以通过注射(例如，眼内、结膜、结膜下、基质内、玻璃体内、或房内)途径或通过局部或眼粘膜途径来施用，药物组合物可局部施用，诸如作为溶液剂、混悬剂(例如，滴眼剂)、凝胶剂或软膏剂施用。
在一些实施方案中，化合物1的晶型的有效量可以为一次剂量或多次剂量给药的约0.00001mg/kg至约100mg/kg持续一天或若干天的范围(取决于给药模式)。在某些实施方案中，每剂量的有效量在约0.00001mg/kg至约100mg/kg、约0.0001mg/kg至约20mg/kg、约0.001mg/kg至约5mg/kg、约0.01mg/kg至约0.5mg/kg，以及约0.1mg/kg至约2mg/kg、0.5-5mg/kg、1-10mg/kg，或由这些值中的任何值限定或介于这些值中的任何值之间的任何剂量。
实施例
实施例1.合成化合物1
可以通过美国专利第9,458,169号中描述的方法来制备化合物1，该美国专利中关于化合物1合成的描述以引用方式并入本文。
实施例2.制备无定形化合物1
将合成的化合物1(6.25g)在水(300mL)中悬浮。加入盐酸(1M，20mL)。将所有材料溶解以形成淡黄色溶液。将溶液滤过盘式过滤器(1μm)，并置于高真空下磁力搅拌10分钟。在搅拌时，在10分钟内加入饱和碳酸氢钠(300mL)。施加高真空另外10分钟，并将溶液在常压下搅拌30分钟。在烧结玻璃漏斗(F孔隙率)上滤出固体沉淀物。将固体用水(300mL)洗涤，并通过真空干燥1小时。将固体进一步在高真空下干燥过夜。获得的物质是白色无定形固体(5.45g)。
实施例3：制备晶型E
通过搅拌无定形化合物1在甲醇中的浆液来制备晶型E。
在一个实例中，将无定形化合物1(30.8mg)加入到具有螺旋盖的4mL闪烁小瓶中。向该小瓶中加入磁力搅拌棒和甲醇(500μL)。将该小瓶封盖，并使该小瓶中的悬浮液在环境温度(约22℃)下以300RPM的速度搅拌两小时。
通过离心过滤收集固体物质，并弃去滤液。然后轻轻盖上离心过滤管，并在高真空下干燥大致17小时。通过X射线粉末衍射(XRPD)分析回收的干固体(26.7mg)，XRPD分析显示出独特的粉末图，该独特的粉末图被指定为晶型E。该实验如在表1中所示成功再现三次。
表1.对从无定形化合物1转化为晶型E的总结。
晶型E的性质
晶型E的XRPD图示出于图1中。来自晶型E的XRPD图的以2θ度计的峰、相应的晶格间距(d-spacing)值和相对强度(％)列出于表2中。
表2.晶型E的XRPD峰列表。
发现热重量分析(TGA)表现出8.88％的质量损失。由于溶液1H NMR证实纯晶型E中存在甲醇，因此TGA数据表明该质量损失可能是由于甲醇的损失。
实施例4.制备晶型C
通过搅拌无定形化合物1在乙酸乙酯中的浆液来制备晶型C。
在一个实例中，将无定形化合物1(30.7mg)加入到具有螺旋盖的4mL闪烁小瓶中。向该小瓶中加入磁力搅拌棒和乙酸乙酯(500μL)。将该小瓶封盖，并使该小瓶中的悬浮液在环境温度(约22℃)和300RPM的速度下搅拌两小时。
通过离心过滤收集固体物质，并弃去滤液。然后轻轻盖上离心过滤管，并在高真空下干燥大致17小时。通过XRPD分析回收的干固体(25.8mg)，XRPD分析显示出独特的粉末图，该独特的粉末图被指定为晶型C。该实验如在表3中所示成功再现三次。
表3.对从无定形化合物1转化为晶型C的总结。
还通过搅拌化合物1的晶型E在乙酸乙酯中的浆液来制备晶型C。
在一个实例中，将化合物1的晶型E(29.9mg)加入到具有螺旋盖的4mL闪烁小瓶中。向该小瓶中加入磁力搅拌棒和乙酸乙酯(300μL)。将该小瓶加盖并置于装配有磁力搅拌控件、预热至40℃的加热板上。将该小瓶中的悬浮液在40℃和300RPM下搅拌两小时。
通过离心过滤收集固体物质，并弃去滤液。然后轻轻盖上离心过滤管，并在高真空下干燥大致17小时。通过XRPD分析回收的干固体(24.3mg)，XRPD分析显示出独特的粉末图，该独特的粉末图被指定为晶型C。该实验如在表4中所示成功再现三次。
表4.对从晶型E转化为晶型C的总结。
晶型C的性质
晶型C的XRPD图示出于图2中。晶型C的XRPD图的以2θ度计的峰、相应的晶格间距值和相对强度列出于表5中。
表5.晶型C的XRPD峰列表。
发现TGA分析表现出0.16％的质量损失，这可能是由于残留的表面水分或残留的乙酸乙酯的损失，从而证实晶型C是无水的。
前面的描述详述了可用于制备和使用本文所述化合物的具体方法和组合物，并且代表预期的最佳实施方案。然而，对于本领域的普通技术人员显而易见的是，可以以类似的方式制备具有所需药理学性质的其他化合物，并且也可以通过不同的化学反应从不同的起始化合物获得所公开的化合物。类似地，在具有基本上相同的结果的情况下，可以制备和使用不同的药物组合物。因此，前面的描述不应理解为限制权利要求书的范围。
除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的表示成分量、特性如分子量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在上述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均为近似值，该等近似值可以根据本发明所寻求获得的期望性质而变化。在最低程度上，并且不试图将等同原则的应用限制到权利要求书的范围内的条件下，至少应该根据所记录的数值的有效数位和通过惯常的四舍五入法来解释每个数值参数。尽管阐述本发明广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实施例中列出的数值是尽可能精确报告的。然而，任何数值固有地包含不可避免地由其各自相应的测试测量中存在的标准偏差引起的某些误差。
在描述本发明的语境(特别是在以下权利要求书的语境中)中不使用数量词时应被解释为包括单数和复数两者，除非在本文中另外指明或明显地与上下文相矛盾。本文中对数值范围的表述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的缩略方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值被并入本说明书中，如同该单独的值被在本文中单独表述一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指明或以其他方式明确地与上下文相矛盾。本文提供的任何和所有示例、或示例性语言(例如“诸如(例如)”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是造成对以其他方式要求保护的本发明的范围的限制。说明书中的语言不应被解释为表示对本发明的实践至关重要的任何非要求保护的要素。
本文所公开的本发明的替代要素或实施方案的分组不应被理解为限制。每个组成员可以单独地或与该组中的其他成员或本文中存在的其他要素以任意组合一起被提及和受权利要求书保护。预期组中的一个或多个成员可以出于方便和/或可专利性起见而被包括在组中或从组中删除。当发生任何此类包含或删除时，本说明书被认为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中所使用的所有马库什群组的书面描述。
本文描述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳实施方案。当然，对于本领域的普通技术人员而言，这些所描述的实施方案的变化在阅读前面的描述后将变得显而易见。本发明人期望本领域的技术人员适当地采用这种变化，并且本发明人旨在以除了在本文中具体描述以外的方式实践本发明。因此，如适用的法律所允许的，本发明包括在本文所附的权利要求书中所述的主题的所有修改形式和等效形式。此外，本发明涵盖上述要素以其所有可能变化的任何组合，除非在本文中另有说明或以其他方式明确地与上下文相矛盾。
本文公开的具体实施方案可以在权利要求中使用“由......组成”或“基本上由......组成”的语言来进一步限制。当在权利要求中使用时，无论是所提交的还是按修正添加的，过渡术语“由......组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤，并且不会对所要求保护的发明的基本特征和新型特征造成实质影响的那些材料或步骤。如此要求保护的本发明的实施方案在本文中固有地或明确地描述和实现。
此外，在整个本说明书中已经对专利和印刷出版物进行了许多引用。以上引用的参考文献和印刷出版物中的每一篇均单独地以引用方式全文并入本文。
最后，应当理解，本文所公开的实施方案是对本发明的原理的说明。可以采用的其他修改在本发明的范围之内。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导来利用本发明的替代配置。因此，本发明不限于先前所示和所述的内容。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.化合物1的晶型C：
其中所述晶型具有X射线粉末衍射(XRPD)图，所述XRPD图具有在约8.4-8.8、约10.7-11.1、约18.3-18.8和约19.8-20.2 2θ度处的峰。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述晶型为无水物。
3.一种用于制备根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的晶型的方法，其包括将化合物1与乙酸乙酯混合。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2中任一项所述的晶型，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于局部施用。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于注射。
7.根据权利要求4、5或6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于递送至眼睛。
8.一种药盒，其包含根据权利要求1、2或3中任一项所述的晶型，或根据权利要求4、5、6或7中任一项所述的药物组合物。
9.一种治疗疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或2中任一项所述的晶型或根据权利要求4、5、6或7中任一项所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是增殖性疾病。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病是癌症。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是视网膜病。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是角膜血管再生。
16.一种抑制生长因子信号传导的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或2中任一项所述的晶型或根据权利要求4、5、6或7中任一项所述的药物组合物。

Claims (16)

1.化合物1的晶型：
其中所述晶型具有最大峰在约8-9 2θ度处的X射线粉末衍射(XRPD)图。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述晶型为无水物。
3.一种用于制备根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的晶型的方法，其包括将化合物1与乙酸乙酯混合。
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2中任一项所述的晶型，以及药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于局部施用。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于注射。
7.根据权利要求4、5或6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于递送至眼睛。
8.一种药盒，其包含根据权利要求1、2或3中任一项所述的晶型，或根据权利要求4、5、6或7中任一项所述的药物组合物。
9.一种治疗疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或2中任一项所述的晶型或根据权利要求4、5、6或7中任一项所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是增殖性疾病。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病是癌症。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是视网膜病。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是角膜血管再生。
16.一种抑制生长因子信号传导的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1或2中任一项所述的晶型或根据权利要求4、5、6或7中任一项所述的药物组合物。
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