CN103249719A - 基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents
基质金属蛋白酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103249719A CN103249719A CN2011800564244A CN201180056424A CN103249719A CN 103249719 A CN103249719 A CN 103249719A CN 2011800564244 A CN2011800564244 A CN 2011800564244A CN 201180056424 A CN201180056424 A CN 201180056424A CN 103249719 A CN103249719 A CN 103249719A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- amino
- phentriazine
- butyric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *1C(C2*CCC2)=C1 Chemical compound *1C(C2*CCC2)=C1 0.000 description 7
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N C1C2C1CCC2 Chemical compound C1C2C1CCC2 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/04—1,2,3-Triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及甲基磺酰胺和N-甲酰胺衍生物以及其合成方法。本发明还涉及含有这些衍生物的药物组合物和用所述化合物治疗以下疾病的方法:哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、内膜增生(导致再狭窄和缺血性心力衰竭)、中风、肾脏疾病、肿瘤转移、和其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及甲基磺酰胺和N-甲酰胺衍生物以及其合成方法。本发明还涉及含有这些衍生物的药物组合物和用所述化合物治疗以下疾病的方法:哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、内膜增生(导致再狭窄和缺血性心力衰竭)、中风、肾脏疾病、肿瘤转移、和其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病。
背景技术
金属蛋白酶(MMP)是大部分哺乳动物中发现的天然产生蛋白酶(酶)超家族。所述超家族由至少26个含锌酶成员构成,所述酶由许多细胞类型生成并共有结构和功能特性。基于结构和功能考虑,蛋白酶分类成不同家族和亚家族(Vartak等,J.Drug Targeting,15,第1-20页(2007),和Hopper,FEBS,354,第1-6页(1994)),如胶原酶(MMP-1、-8和-13)、明胶酶(MMP-2和9)、金属弹性蛋白酶(MMP-12)、MT-MMP(MMP-14、-15、-16、-17、-24和25)、基质溶解因子(MMP-7和-26)、间质溶解素(MMP-3、-10和-11)和脱落酶如TNF转化酶(TACE和ACE)。
认为金属蛋白酶在涉及重塑的生理疾病过程中重要,所述生理疾病过程如气道疾病、胚胎发育、骨形成和月经期间子宫重建。MMP的一个主要生物学功能是通过其水解多种组织或基质组分的能力来催化结缔组织或胞外基质降解。除了在降解结缔组织中的作用,MMP还参与激活其他MMP的酶原(前)形式,从而诱导MMP活化。其还参与涉及许多病理状态的TNF-α的生物合成。
MMP-9属于明胶酶家族,在慢性炎性疾病如COPD、哮喘和风湿性关节炎中起重要作用。据报道MMP-9浓度在疾病如哮喘、间质性肺纤维化(IPF)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、和慢性阻塞性肺病(COPD)中增加。MMP-9由于其蛋白水解能力而参与慢性炎性疾病如重症哮喘和COPD中气道和肺的组织重塑。MMP-9还可能具有生理学重要性,因为其能调节胞外基质组分消化以及其他蛋白酶和细胞因子活性。MMP-9在中性粒细胞、巨噬细胞、破骨细胞中分泌,这易被细胞因子和生长因子诱导,并在多种生理和病理过程中起作用。
MMP-12也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶,在活化巨噬细胞中表达并显示从吸烟者的肺泡巨噬细胞以及动脉粥样硬化病变的泡沫细胞中分泌。MMP-12敲除小鼠研究显示发展出显著气肿,从而支持其在COPD中的作用。MMP-9(明胶酶B,92kDa IV型胶原酶)是MMP家族成员,其作为酶原释放且随后经蛋白酶级联体内活化。
过量表达或过度激活MMP或者MMP和天然(即内源)基质金属蛋白酶(TIMP)组织抑制剂之间的失衡与疾病发病机理相关,所述疾病表征为结缔组织或胞外基质的破坏。
抑制一种或多种MMP活性可能在治疗多种炎性、自身免疫和过敏疾病中具有益处,所述疾病如关节炎症、胃肠道炎症、皮肤炎症、胶原重塑、伤口愈合障碍等。
MMP抑制剂的设计和治疗应用显示分子成为MMP类酶有效抑制剂的要求是功能团(例如羧酸、异羟肟酸或巯基)能螯合活性位点Zn2+离子((Whittaker等.,Chem.Rev.,99;第2735-76页(1999))。
WO95/35276公开了N-取代的芳基磺酰氨基酸和其异羟肟酸衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂。WO00/06561公开了三环磺酰胺化合物作为基质金属蛋白酶。美国专利号6,366,675公开了N-磺酰-二氨基:羧酸衍生物用作基质金属蛋白酶抑制剂。WO2004/113279公开了取代的甘氨酸衍生物,用于作为基质金属蛋白酶抑制剂治疗炎性病症或自身免疫疾病。
进行研究鉴定对例如数个MMP亚型有选择性的抑制剂。选择性改善的MMP抑制剂会避免与不参与所治疗疾病发病机理的MMP的抑制相关的可能副作用。
此外,使用更高选择性MMP抑制剂在疾病治疗时需要给予的抑制剂量低于其它情况下所需的量,且给予后,在多个MMP间体内分配。此外,给予较低量的化合物会改善治疗活性所需的抑制剂剂量和观察到毒性的抑制剂剂量之间的安全边际。
许多药物以不对称三维分子即手性形式存在,并因此根据存在的手性中心数目而具有数个立体异构体。评价有手性中心的新化学实体作为单独异构体的重要性应理解其对药理学和毒物学方面的影响。对映异构体/非对映异构体间通常有药效学、药代动力学和/或毒物学差异。即使天然生理调节剂是非手性的,根据其靶标环境,其受体/酶可显示对激动剂、拮抗剂或抑制剂的仅一个光学纯对映异构体有优先性。从药代动力学角度,手性可对药物吸收、分布、代谢和消除有影响。纯的单一异构体还可在这些药代动力学参数方面提供优势,从而能更好开发这些分子作为药物候选。还已知手性具有显著的物理化学特性和手性分子结晶度效果,其进而对分子的药代动力学和可开发性产生深远影响。除了上面所述,管理原则引导人优选开发单一异构体作为药物候选以避免药理学、药代动力学和毒物学问题,所述问题可能由于不需要的异构体与不良分子靶标相互作用引起。
此情况下,生成纯单一异构体的合成策略与分离异构体的分析技术相比提供一些优势,不仅在成本和效率方面,而且更大量化合物能制备用于完善的药物测试。因此,本发明的化合物是单一手性异构体,相较外消旋化合物具有改善的效能、改善的药代动力学和/或改善的物理化学特性。
本发明针对克服本领域遇到的问题。
发明内容
本发明提供甲基磺酰胺和甲酰胺衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂,合成含有本发明化合物的药物组合物的相应方法。本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂,其在用所述化合物治疗多种炎性、自身免疫和过敏疾病以及其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病中用作治疗或预防试剂。
本发明公开了一类新型化合物,其是双重MMP9/12抑制剂且具有所需活性概况。本发明的化合物具有有益的效能和/或选择性。
提供含有所述化合物以及药学上可接受运载体或稀释剂的药物组合物,其能用于治疗或预防炎性和自身免疫疾病。这些药物组合物可通过多种途径给予或共同给予,包括例如口服、局部、直肠、鼻内或胃肠外途径。所述组合物还可以缓释剂型给予或共同给予。
尽管特定对映异构体通过举例方式显示,还提供外消旋体、非对映体和药学上可接受盐。还包括含所述化合物、其对映异构体、外消旋体、非对映体和药学上可接受盐的药物组合物。
治疗有效量的一种或多种本发明化合物能与一种或多种其他治疗剂例如其他抗炎剂、抗高血压剂和免疫抑制剂联用。
其他目的在所附描述中列出且部分通过该描述而显而易见或可通过实施本发明。
发明详述
根据一方面,提供具有式I结构的化合物:
式1
包括其外消旋体、对映异构体或非对映体;或其药学上可接受盐,其中,
L1能选自键、O、S、CH2,NR4、NHCO(CH2)n、(CH2)nCONH、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHCO(O)、-O-(CH2)n,-(CH2)n-O-、-OC(O)NH-、C(S)NH、NHC(S)、NHC(S)NH或-COO-,其中n能是零或1-2的整数;
R1能选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C5-C12芳基、C6-C12杂芳基、C3-C6环烷基,其中芳基、杂芳基、环烷基可选由一个或多个独立选自R5的取代基来取代;
R2能是CHO或SO2C1-6烷基;
R3能是未取代或取代的杂芳基或–OCONHR’,其中R’是C6-C12芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基,各自可选由一个或多个独立选自R5的取代基来取代;
R4能是H或C1-6烷基;
R5能选自烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq,{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基,n如前所定义且m是0-2的整数}。
一方面,本发明涵盖包括例如以下的化合物,
2-[甲酰(4'-甲基联苯-4-基)氨基]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号1);
4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[甲酰(4'-甲基联苯-4-基)氨基]丁酸(化合物号2);
2-[(4'-乙基联苯-4-基)(甲酰)氨基]-4-(5-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号3);
O-[(4-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸(化合物号4);
N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)-O-[(4-甲基联苯)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号5);
O-[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸(化合物号6);
N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-{[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}高丝氨酸(化合物号7);
N-(4'-乙基联苯-4-基)-O-[(3-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号8);
O-[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]-N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰高丝氨酸(化合物号9);
N-(4'-乙基联苯-4-基)-O-[(2-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号10);
N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-{[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}高丝氨酸(化合物号11);
N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-[(2-甲基苯基)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号12);
N-(4'-乙基联苯-4-基)-O-[(4-乙基联苯)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号13);
N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号14);
O-[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]-N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰高丝氨酸(化合物号15);
2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号16);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号17);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号18);
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号19);
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号20);
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号21);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号22);
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号23);
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号24);
2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号25);
2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号26);
2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号27);
2-[(4'-乙基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号28);
2-{[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号29);
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号30);
2-[(2',4'-二甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号31);
2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号32);
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号33);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号34);
2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号35);
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号36);
4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号37);
2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号38);
2-[(4'-氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号39);
2-{(甲基磺酰基)[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号40);
2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号41);
2-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号42);
2-{(甲基磺酰基)[4-(嘧啶-5-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号43);
2-{(甲基磺酰基)[4-(吡啶-3-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号44);
2-{(甲基磺酰基)[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号45);
2-{(甲基磺酰基)[4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号46);
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号47);
2-[(4'-叔丁基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号48);
2-[(2',3'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号49);
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号50);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸(化合物号51);
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸(化合物号52);
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸(化合物号53);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号54);
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号55);
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号56);
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号57);
2-[(甲基磺酰基)(苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号58);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号59);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号60);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号61);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号62);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号63);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号64);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号65);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)丁酸(化合物号66);
4-{(甲基磺酰基)[1-氧-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-1-(丙-2-烯-1-基氧基)丁-2-基]氨基}苯甲酸(化合物号67);
2-[{4-[(4-甲基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号68);
2-[{4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号69);
2-{(甲基磺酰基)[4-(苯基氨甲酰)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号70);
2-[{4-[(3-氟苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号71);
2-[(甲基磺酰基)(4-{[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号72);
2-[{4-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号73);
2-[{4-[(4-氟苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号74);
2-[(甲基磺酰基)(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号75);
(2R)-2-[(4'-氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号76);
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4-(嘧啶-5-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号77);
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号78);
(2R)-2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号79);
(2R)-2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号80);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号81);
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号82);
(2R)-2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号83);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号84);
(2R)-2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号85);
(2R)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号86);
(2S)-2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号87);
(2S)-2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号88);
(2S)-2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号89);
(2S)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号90);
(2R)-2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号91);
(2R)-2-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号92);
(2R)-2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号93);
(2R)-2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号94);
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号95);
(2R)-2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号96);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号97);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号98);
(2R)-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号99);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号100);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号101);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(8-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号102);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号103);
4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号104);
2-[(4-溴苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号105);
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号106);
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号107);
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号108)。
另一方面,本文提供含治疗有效量的一种或多种本文所述化合物以及一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
另一方面,本文提供治疗或预防患有多种炎性或过敏疾病的动物或人的方法,所述方法包含将治疗有效量的一种或多种本文所述的式I化合物给予需要的哺乳动物。
在一个实施方式中,炎症疾病或病症和相关病理学选自哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、内膜增生(导致再狭窄和缺血性心力衰竭)、中风、肾脏疾病、肿瘤转移、和其他炎性疾病。
另一方面,本发明涉及联用治疗有效量的式I化合物与一种或多种其他治疗剂来治疗多种炎性和过敏疾病。这种治疗剂示例包括但不限于,
1)抗炎剂,实验或市售(i)如非甾体抗炎剂吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸、芬那酯、吡唑酮类、水杨酸盐类、PDE-4/p38MAP激酶/组织蛋白酶抑制剂,(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制剂,5-脂肪氧合酶抑制剂和PAF-受体拮抗剂,(iii)Cox-2抑制剂,(iv)其它MMP抑制剂和(v)白介素-I抑制剂;
2)抗高血压剂,(i)ACE抑制剂,例如依那普利、赖诺普利、缬沙坦、替米沙坦和喹那普利,(ii)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和激动剂,例如洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、和依普沙坦,(iii)β-阻断剂和(iv)钙通道阻断剂。
3)免疫抑制剂如环孢霉素、咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤,和抗炎性皮质类固醇。
如本文所用,将下列定义应用于术语。
除非另有说明,术语“烷基”指具有1-20个碳原子的单价基团分支或不分支饱和烃链。此术语由诸如以下基团示例:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正癸基、十四基等。
除非另有说明,术语“烯基”指具有2-20个碳原子的分支或不分支的不饱和烃基单价基团,有顺式、反式或成对几何结构。
除非另有说明,术语“炔基”指具有2-20个碳原子的不饱和烃单价基团。
除非另有说明,术语“环烷基”指具有单个环或多个缩合环的3-20碳原子的环烷基,其可选包含一个或多个烯键,除非另有定义约束。例如,这种环烷基能包括单环结构或者多环结构,所述单环结构包含环丙基、环丁基、环辛基、环戊烯基等,所述多环结构包含金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷或与芳基融合的环烷基,例如茚满等。还能包括螺和稠环结构。
除非另有说明,术语“芳基”指具有6-14个碳原子的芳族体系,其中所述环体系可以是单、二或三环且是碳环芳族基团。例如,芳基包括但不限于苯基、联苯、蒽基或萘基环等。
术语“芳氧基”表示基团O-芳基,其中芳基与上面所定义相同。
除非另有说明,术语“杂芳基”指含有5或6个环原子的芳族环结构或者具有8-10个环原子的双环或三环芳族基团,其中一个或多个杂原子独立选自N、O或S且可选是有5-6个环成员的苯并稠合或融合杂芳基。
除非另有说明,术语“杂环基”指具有5-10个原子的非芳族单环或双环环烷基,其中环内的1-4个碳原子由选自O、S或N的杂原子取代,且可选是有5-6个环成员的苯并稠合或融合杂芳基。
术语“环烷基烷基”、“芳烷基”、“杂芳烷基”、“杂环烷基”分别指经烷基连接剩余分子的环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
术语“氨基”指–-NH2。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘;
术语“离去基团”指显示或潜在显示某些特性的基团,所述特性指合成条件下不稳定的特性和在确定条件下易从合成产品中分离的特性。离去基团的示例包括但不限于卤素(如F、Cl、Br、I)、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、烷氧基、硫代烷氧基、或羟基自由基等。
术语“保护基团”指所述分子化学修饰期间在计划不受影响的分子位置处防止化学反应。除非另有说明,保护基团可在基团如羟基、氨基或羧基上使用。保护基团的示例参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis(《有机合成中的保护基团》)”,第2版.,纽约州纽约的约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)。使用的羧基保护基团、氨基保护基团或羟基保护基团种类不重要,只要一种/多种衍化部分对后续反应条件稳定且能移除而不破坏剩余分子。
本发明的化合物能包含一种或多种不对称碳原子并因而可作为外消旋混合物、对映异构体和非对映体出现。这些化合物还能作为构象异构体/旋转异构体存在。本发明包括这些化合物的所有这类同分异构形式。各立体碳原子可具有R或S构象。尽管此申请中示例的特定化合物可以特定立体化学构象显示,在任何给定手性中心有任一相反立体化学的化合物或其混合物视作发明一部分。
形成本发明一部分的术语“药学上可接受盐”包括羧酸部分的盐,其可通过使所述化合物与合适碱反应提供相应碱加成盐来制备。所述碱的示例是碱金属氢氧化物,包括氢氧化钾、氢氧化钠、和氢氧化锂;碱土金属氢氧化物如氢氧化镁和氢氧化钙。此外,还包括有机碱的盐,如赖氨酸、精氨酸、胍、乙醇胺、胆碱等,以及无机碱的盐例如铵或取代的铵盐。合适时,化合物有药学上可接受有机和无机酸,例如氢卤化物,如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物;其他矿物酸和其对应盐,如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等;和烷基及单芳基磺酸盐,如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐;和其他有机酸及其对应盐,如乙酸盐、酒石酸盐(tartaratae)、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等。
另一方面,本文公开的化合物可通过下列反应序列制备,如方案I、II、III、IV、V和VI所示。
方案I
式1(途径A)和式13(途径B)的化合物可根据方案I制备。因此,使4-溴-硝基苯与式2的化合物(其中是芳基或杂芳基环且R6是氢、烷基、卤素、烷氧基或卤代-C1-C6烷基)反应会产生式3的化合物,其在还原时形成式4的化合物。式4的化合物与α-溴代内酯的反应产生式5的化合物,其在甲酰化后形成式6的化合物。开放环上的式6化合物形成式7的化合物(其中Rp是羧基保护基团,如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基、BOC-酸酐),其与式8的化合物(其中是杂芳基环,R5与前面所定义相同)反应产生式9的化合物,其在脱保护时最终产生式10的化合物。式7的化合物与式11的化合物(其中R’与前面所定义相同)反应产生式12的化合物,其在脱保护时产生式13的化合物。
使4-溴-硝基苯与式2的化合物偶联以产生式3的化合物可在无机碱和溶剂存在下完成,所述无机碱选自例如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠、乙酸钾,所述溶剂选自四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、或其混合物。
式3的化合物还原以产生式4的化合物可用还原剂完成,所述还原剂选自例如含雷尼镍的水合肼或甲酸铵、锌、锡或铁(存在盐酸或氢化铝锂)、溶于H2的Pd/C,存在溶剂例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、二乙醚、二噁烷、或其混合物。
使式4的化合物与α-溴代内酯偶联产生式5的化合物能用无机碱和溶剂完成,所述无机碱选自例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠,所述溶剂选自例如乙腈、水、或其混合物。
式5的化合物甲酰化产生式6的化合物能用甲酰化试剂在溶剂存在下完成,所述甲酰化试剂选自例如甲酸、甲乙酐、三氯乙醛、活化甲酸,用N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、活化甲脂、甲酸铵,所述溶剂选自例如甲苯、二甲氧甲烷、二甲苯、或其混合物。
使式6的化合物开环产生式7的化合物能用烷基/芳基卤化物在18-冠-6存在下完成,使用一种或多种选自以下的无机碱:碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂,存在溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙腈、水、或其混合物。
使式7的化合物与式8的化合物偶联产生式9的化合物能在氧化还原对存在下完成。氧化还原对的氧化部分选自例如1,1’-(偶氮二碳酰)哌啶(ADDP)、4,7-二甲基-3,5,7-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(DHTD)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二甲酰胺(TIPA)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)。氧化还原对的还原部分选自例如三丁基膦、三苯基膦、p-(二甲氨基苯基)或三环己基膦,存在溶剂例如四氢呋喃、二甲亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、乙腈、或其混合物。
使式9的化合物脱保护产生式10的化合物能在矿物酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸存在下于溶剂中完成,所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、或其混合物。
或者,使式9的化合物脱保护产生式10的化合物能在一种或多种有机酸例如三氟乙酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸存在下于溶剂中完成,所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、或其混合物。
或者,使式9的化合物脱保护产生式10的化合物能在脱保护剂存在完成,例如有H2的Pd/C、有甲酸铵的Pd/C、有三乙基硅烷的Pd/C、臭氧、三氯化硼二甲基硫(BCl3.SMe2)、2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ),有吗啉的四(三苯基膦),使用选自以下的溶剂:二氯甲烷、氯仿、四氯化碳,二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、或其混合物。
式7的化合物与式11的化合物反应产生式12的化合物能在碱存在下于溶剂中完成,所述碱选自例如三乙胺,N,N’-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、1-甲基哌啶、N-二异丙基乙胺、N,N’-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉,所述溶剂选自四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、或其混合物。
使式12的化合物脱保护产生式13的化合物能在式9化合物产生式10化合物所述相似的条件下完成。
方案II
式20的化合物能根据方案II制备。因此,式14的化合物(其中是杂芳基环,R5与前面所定义相同)α卤素化产生式15的化合物(其中Hal是F、Cl、Br、I),其在保护后产生式16的化合物(其中Rp与前面所定义相同)。式16的化合物与式17的化合物(其中Ak是C1-6烷基且Rk是烷基、卤素、芳基、杂芳基)反应能以2种方式发生。
途径C(当Rk是卤素时):式16的化合物与式17的化合物反应形成式18的化合物,其在偶联式2的化合物(其中是芳基或杂芳基环且R6与前面所定义相同)后产生式19的化合物。使式19的化合物脱保护时产生式20的化合物。
途径D(当Rk是用R6取代的芳基/杂芳基时):式16的化合物与式17的化合物反应形成式19的化合物,其在脱保护后产生式20的化合物。
式14的化合物α卤素化形成式15的化合物能在红磷/Br2和溶剂存在下完成,所述溶剂选自例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、或其混合物。
式15的化合物的O-保护产生式16的化合物能用羧基保护基团于有机碱存在下完成,所述羧基保护基团例如甲基、苄基、烯丙基、叔丁基、甲硅烷基、BOC酸酐,所述有机碱选自例如三乙胺,N,N’-二甲氨基吡啶,2,6-二甲基吡啶,1-甲基哌啶,N-二异丙基乙胺,N,N’-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉,使用选自四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、或其混合物的溶剂。
或者,式15的化合物的O-保护产生式16的化合物能用羧基保护基团于无机碱存在下完成,所述羧基保护基团例如甲基、苄基、烯丙基、叔丁基、甲硅烷基、BOC酸酐,所述无机碱选自例如碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾,有一种或多种选自例如N,N’-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、水、或其混合物的溶剂。
式16的化合物与式17的化合物反应(途径C)产生式18的化合物能在无机碱存在下完成,所述无机碱选自例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钡,使用溶剂例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或其混合物。
使式18的化合物与式2的化合物偶联产生式19的化合物能在存在无机催化剂、含合适碱且存在溶剂的条件下完成,所述无机催化剂选自例如双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯II(Pd(dppf)Cl2)、四(三苯基膦)钯(0)[Pd(Ph3P)4]、乙酸钯或二氯三苯基膦钯(II),所述碱选自例如碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾,所述溶剂选自四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、或其混合物。
使式19的化合物脱保护产生式20的化合物能在就式9化合物产生式10化合物所述的相似的条件下完成。
式16的化合物与式17的化合物反应(途径D)产生式19的化合物能在无机碱存在下于溶剂中完成,所述无机碱选自例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钡,所述溶剂例如乙腈、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或其混合物。
方案III
式26b(途径E)、式29(途径F)、式31(途径G)、式36(途径H)的化合物能根据方案III制备。因此,式17a的化合物(其中Rk’是氢、卤素、烷氧基、芳氧基、芳基、羧基)与α-羟基内酯反应产生式21的化合物,其在开环后产生式22的化合物。式22化合物的羧基保护产生式23的化合物(其中Rp与前面所定义相同)。
途径E(当Rk’是卤素时):式23的化合物在羧基保护后产生式24的化合物(其中Rp’是羟基保护基团)。使式24的化合物与式24a的化合物(其中R6’是烷基、芳基、杂芳基)偶联产生式25的化合物,其在脱保护后产生式26的化合物。式26的化合物与式27的化合物反应产生式26a的化合物。式26a的化合物脱保护产生式26b的化合物。
途径F(当Rk’是烷氧基/芳氧基/卤素/氢时):式23的化合物与式27的化合物反应产生式28的化合物,其在脱保护后产生式29的化合物。
途径G(当Rk’是用卤素取代的芳基且Rp是烯丙基时):式23的化合物与式27的化合物反应产生式30的化合物,其在脱保护后产生式31的化合物。
途径H(当Rk’是COORp时):使式23的化合物与式27的化合物偶联产生式32的化合物,其在脱保护后产生式33的化合物。使式33的化合物与式34的化合物偶联产生式35的化合物,其在脱保护后最终形成式36的化合物。
式17a的化合物与α-羟基内酯反应产生式21的化合物能在式7化合物与式8化合物反应产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式21的化合物开环产生式22的化合物能如式6化合物产生式7化合物所述完成。
式22化合物的羧基保护产生式23的化合物能在式15化合物产生式16化合物所述的相似的条件下完成。
式23化合物的羟基保护产生式24的化合物(途径E)能用保护基团在碱存在下完成,所述保护基团选自例如叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、三甲基氯硅烷(TMSCl)、叔丁基二甲硅氧基甲基氯(TOMCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、苯甲酰氯,所述碱例如咪唑、N-甲基咪唑、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、N,N’二甲氨基吡啶,存在溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、二氯甲烷、或其混合物。
使式24的化合物与式24a的化合物偶联产生式25的化合物能在式18化合物与式2化合物反应产生式19化合物的相似条件下完成。
使式25的化合物脱保护产生式26的化合物能用脱保护剂在溶剂存在下完成,所述脱保护剂选自例如三氟化硼醚化物(BF3.OEt2)、HF-吡啶、三氯化硼、三溴化硼、氟化铯(CsF)、氟化钾(KF)、n-四丁基氟化铵、溶于H2的Pd/C、碳酸钾,所述溶剂例如二氯甲烷、N,N’-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、或其混合物。
式26的化合物与式27的化合物反应产生式26a的化合物能在式7化合物与式8化合物反应产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式26a的化合物脱保护产生式26b的化合物能在式9化合物脱保护产生式10化合物所述的相似的条件下完成。
式23的化合物(途径F)与式27的化合物反应产生式28的化合物能在式7化合物与式8化合物反应产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式28的化合物脱保护产生式29的化合物能在式9化合物脱保护产生式10化合物所述的相似的条件下完成。
式23的化合物(途径G)与式27的化合物反应产生式30的化合物能在式7化合物与式8化合物反应产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式30的化合物脱保护产生式31的化合物能在式9化合物脱保护产生式10化合物所述的相似的条件下完成。
式23的化合物(途径H)与式27的化合物反应产生式32的化合物能在式7化合物与式8化合物反应产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式32的化合物脱保护产生式33的化合物能如式9化合物产生式10化合物所述完成。
使式33的化合物与式34的化合物偶联产生式35的化合物能使用碱在添加剂存在下完成,所述碱选自三乙胺,N,N-二甲氨基吡啶,2,6-二甲基吡啶,1-甲基哌啶、N-二异丙基乙胺、N,N’-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉,所述添加剂例如羟基苯并三唑、3-羟基-3,4-二氢-4-氧-1,2,3-苯并三嗪、2-羟基吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑,有合适缩合剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐或(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)膦六氟磷酸盐,存在选自例如N,N’二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、或其混合物的溶剂。
使式35的化合物脱保护产生式36的化合物能在式9化合物产生式10化合物所述的相似的条件下完成。
方案IV
式43的化合物能根据方案IV制备。因此,保护式37的化合物(其中Rp与前面所定义相同)产生式38的化合物(其中Rp’与前面所定义相同),其与式39的化合物(其中R6是烷基且Ak与前面所定义相同)反应时产生式40的化合物。使式40的化合物脱保护产生式41的化合物,其与式27的化合物(其中R5与前面所定义相同)反应形成式42的化合物。使式42的化合物脱保护产生式43的化合物。
保护式37的化合物产生式38的化合物能在式23化合物产生式24化合物所述的相似的条件下完成。
式38的化合物与式39的化合物反应产生式40的化合物能在式7化合物与式8化合物反应产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式40的化合物脱保护产生式41的化合物能在式25化合物产生式26化合物所述的相似的条件下完成。
式41的化合物与式27的化合物反应产生式42的化合物能在式7化合物与式8化合物反应产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式42的化合物脱保护产生式43的化合物能在如式9化合物产生式10化合物所述完成。
方案V
式52的化合物能根据方案V制备。因此,4-(2-羟乙基)-2,2-二甲基1,3-二氧戊环与式44的化合物反应产生式45的化合物,其开环后产生式46的化合物。式46的化合物在O-保护时产生式47的化合物(其中Rp’与前面相同),其与式48的化合物(其中Hal和Ak与前面所定义相同)反应后产生式49的化合物。使式49的化合物与式2的化合物偶联产生式50的化合物。式50的化合物在脱保护时形成式51的化合物,其氧化后最终产生式52的化合物。
4-(2-羟乙基)-2,2-二甲基1,3-二氧戊环与式44的化合物反应产生式45的化合物能在就式7化合物与式8化合物产生式9化合物所述相似的条件下完成。
使式45化合物的开环产生式46的化合物能在矿物酸存在下完成,所述矿物酸选自例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸,或者存在催化量的铈(IV)硝酸铵(CAN)、铈(III)三氟甲磺酸,使用溶剂例如丙酮、硝基甲烷、乙腈、水或其混合物。
保护式46的化合物产生式47的化合物能在式23化合物产生式24化合物所述的相似的条件下完成。
式47的化合物与式48的化合物反应产生式49的化合物能在式7化合物与式8化合物反应产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式49的化合物与式2的化合物偶联产生式50的化合物能在式18化合物与式2化合物偶联产生式19化合物所述的相似的条件下完成。
使式50的化合物脱保护产生式51的化合物能在使式25化合物脱保护产生式26化合物所述的相似的条件下完成。
使式51的化合物氧化产生式52的化合物能用氧化剂完成,所述氧化剂例如氯化钠和次氯酸钠(存在2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基)(TEMPO)时)、高碘酸钠(存在三氯化钌时)、重铬酸钾、高锰酸钾,使用选自乙腈、四氯化碳、水或其混合物的溶剂。
方案VI
式61的化合物能根据方案VI制备。因此,保护4-(2-羟乙基)-2,2-二甲基1,3-二氧戊环可产生式53的化合物(其中Rp与前面所定义相同),其在开环后形成式54的化合物。式54的化合物在进一步保护后产生式55的化合物(其中Rp’与前面所定义相同),其与式48的化合物(其中Hal与前面所定义相同)反应产生式56的化合物。使式56的化合物偶联式2的化合物产生式57的化合物,其在脱保护时形成式58的化合物。式58的化合物与式27的化合物(其中R5与前面所定义相同)反应产生式59的化合物。使式59的化合物在脱保护时产生式60的化合物,其氧化时形成式61的化合物。
保护4-(2-羟乙基)-2,2-二甲基1,3-二氧戊环产生式53的化合物能用烷基/芳基卤化物通过无机碱或有机碱完成,所述无机碱选自氢化锂、氢化钠,所述有机碱选自吡啶、三乙胺、三甲胺、三丁胺、N-二异丙基乙胺、4-N,N-二甲氨基吡啶,N-甲基吗啉或2,6-二甲基吡啶,存在溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、或其混合物。
使式53的化合物开环产生式55的化合物能在式45化合物产生式46化合物所述的相似的条件下完成。
保护式54的化合物产生式55的化合物能在保护式23化合物产生式24化合物所述的相似的条件下完成。
式55的化合物与式48的化合物反应产生式56的化合物能在式7化合物与式8化合物产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式56的化合物偶联式2的化合物产生式57的化合物能在式18化合物偶联式2化合物产生式19化合物所述的相似的条件下完成。
使式57的化合物脱保护产生式58的化合物能如使式9化合物脱保护产生式10化合物所述完成。
使式58的化合物偶联式27的化合物产生式59的化合物能在式7化合物与式8化合物产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
使式59的化合物脱保护产生式60的化合物能在式25化合物产生式26化合物所述的相似的条件下完成。
使式60的化合物氧化产生式61的化合物能在式51化合物产生式52化合物所述的相似的条件下完成。
上面方案中,提到特定试剂如碱、酸、溶剂、缩合剂、还原剂、脱保护剂、水解剂、催化剂等时应理解可使用其他试剂,如本领域普通技术人员已知的其他酸、碱、溶剂、缩合剂、还原剂、脱保护剂、水解剂、催化剂等。类似地,反应温度和持续时间可根据期望要求调整而不需过度实验且在本领域普通技术人员能力范围内。
本文所述化合物可给予动物以通过口服、局部、直肠、鼻间或胃肠外途径给予。本文公开的药物组合物包含药学上有效量本文所述化合物,其与一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂一起配制。
用于口服给予的固体形式制品包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、糖锭、锭剂、扁囊剂和栓剂。对于固体形式制品,活性化合物能与一种或多种惰性、药学上可接受的赋形剂或运载体混合。用于口服给予的片剂和胶囊可包含常规赋形剂,如粘合剂和/或促溶剂,例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉粘液、明胶、山梨醇、糖浆、阿拉伯胶或黄芪胶;填充剂或膨胀剂,例如微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或乳糖;润滑剂,例如滑石、硅土、聚乙二醇、硬脂酸镁或硬脂酸;崩解剂和粘合剂,例如交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、羧基乙酸淀粉钠或马铃薯淀粉;助流剂,例如胶态二氧化硅或滑石;抗粘合剂,例如硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠和包被材料。
胶囊、片剂或丸剂还可包含缓冲剂。
片剂、胶囊、丸剂或颗粒能用一种或多种包被或壳制备以调节活性成分释放,所述活性成分例如肠溶衣或本领域普通技术人员已知的其他包被。
一般示例
片剂制剂通常可包含0.01mg-500mg活性化合物,而片剂填充重量范围可为50mg-1000mg。示例如下所述:
成分 | 含量%w/w |
活性化合物 | 0.01-20mg |
微晶纤维素 | 约50%-约90% |
交联羧甲基纤维素钠 | 约1%-约10% |
预胶化淀粉 | 约1%-约15% |
聚乙烯吡咯烷酮(K-30) | 约5%-约12% |
滑石 | 约0.1%-约2% |
硬脂酸镁 | 约0.1%-约2% |
胶态二氧化硅 | 约0.1%-约2% |
用于口服给予的液体形式制品包括药学上可接受的乳液、溶液、悬液、糖浆或酏剂。在这种液体形式制品中,活性化合物能混合水或者一种或多种无毒溶剂、增溶剂或乳化剂,例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、山梨糖醇酐的脂肪酸酯、或其混合物。口服组合物还可包括一种或多种佐剂,例如湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、增味剂、香料、或其混合物。
注射制品例如无菌注射和水性悬液可根据本领域普通技术人员已知方法配制,特定使用一种或多种合适分散或湿润和助悬剂。能使用的可接受载剂和溶剂包括一种或多种水、林格溶液、等渗氯化钠、或其混合物。
用于经直肠给予本发明化合物的栓剂可通过混合药物与合适无刺激性赋形剂来制备,所述赋形剂例如可可油和聚乙二醇,其在常温为固体且在体温为液体并因而于直肠内溶化和释放药物。
用于局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括油膏、糊、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。活性化合物能在无菌条件下混合一种或多种药学上可接受运载体和可选的任何防腐剂或缓冲剂(可能需要)。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉末和溶液也包括在本发明范围内。
药物制品可采用单位剂型。在单位剂型中,所述制品能再分成含合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是含单独胶囊、药瓶或安瓶中的粉末、油膏、胶囊、小袋、片剂、凝胶、乳膏的包装制品,或任意组合和数目的所述包装形式。
表I
式1
列出下列实施例以显示制备本发明代表性化合物的一般合成过程。提供所述实施例以说明本公开的特定方面且不对本发明范围构成限制。
实验
各种溶剂例如二甲基甲酰胺、苯、四氢呋喃等用多种干燥试剂根据文献所述过程干燥。
合成中间物
合成6-甲基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
标题化合物根据J.Med.Chem.,35(14),第2626-2630页(1992)所概括过程制备。
类似制备下列苯并三嗪-4(3H)-酮的类似物:
7-甲氧基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮;
7-甲基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮;
6-甲氧基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮;
5-氯-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮;
7-氯-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮;
5-甲氧基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮;
5-氟-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮;
8-甲氧基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮;
6-氟-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮。
合成5-甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
标题化合物根据Chem.Ber.1877,10,1163所概括过程制备。
合成4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸
向γ-氨基丁酸(20.68g,0.199摩尔)和邻苯二甲酸酐(29.6g,0.199摩尔)的甲苯(300mL)溶液中加入三乙胺(3mL,0.0215摩尔)并在110°C加热约18小时。完成后,使反应混合物冷却至室温。反应混合物用1N HCl溶液(20mL)在40°C洗涤且固体从有机层中结晶。过滤剩余物,用水洗涤并真空干燥过夜以获得所需产物。
产量:31.64g
LCMS:234.2(M+1)
合成N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺
向4-溴苯胺(100g,581摩尔)的二氯甲烷(75mL)和吡啶(75mL)溶液中缓慢加入甲磺酰氯(99g,872摩尔)。使反应混合物在相同温度搅拌约1小时。1小时后,向反应混合物中加入稀盐酸以移出吡啶。收集有机层,在无水硫酸钠上干燥并于减压下蒸发以获得粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用60%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而提供所需化合物。
产量:110g
LCMS:267.03,268.97(M+Na)
合成N-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]甲烷磺酰胺
向4-(4-甲基苯氧基)苯胺(3.5g,17.6摩尔)的吡啶(20mL)和二氯甲烷(20mL)溶液0°C加入甲磺酰氯(2.2mL,26.4摩尔)。使反应混合物室温搅拌约2小时。反应完成后,蒸发吡啶并用乙酸乙酯提取反应混合物。收集有机层,用水洗涤,在无水硫酸钠上干燥并蒸发以获得粗产物。所得粗产物在硅胶柱上纯化,用25%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而提供所需化合物。
产量:3.1g
可相应制备下列化合物:N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
合成2,4-二羟基丁酸苯甲酯
向α-羟基内酯(10g,0.098摩尔)的甲醇(50mL)溶液加入含氢氧化钠(5.88g,0.147摩尔)的水(10mL)并能在室温搅拌约1小时。浓缩反应混合物并吸收于N,N’-二甲基甲酰胺(40mL),逐滴加入苄基溴(14mL,0.117摩尔)。使反应混合物再次室温搅拌过夜。反应完成后,真空蒸发溶剂并用乙酸乙酯提取反应混合物。有机层用水、盐水洗涤,在无水硫酸钠上干燥并真空蒸发以获得粗产物。所得粗产物在硅胶柱上纯化,用80%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而提供标题化合物。
产量:10.4g
LCMS:211.47(M+1),233.5(M+Na)
合成N-(联苯-4-基)甲烷磺酰胺
向4-联苯胺(1g,0.0059摩尔)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(1.63g,0.0118摩尔)并搅拌约10分钟,然后缓慢加入甲磺酰氯(3.64mL,0.0472摩尔)。使反应混合物室温搅拌约30分钟。完成后,反应混合物用乙酸乙酯提取,同时用水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并于减压下蒸发以获得粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化以产生所需产物。
产量:0.75g
合成4-{[4-羟基-1-氧-1-(丙-2-烯-1-基氧基)丁-2-基](甲基磺酰基)氨基}苯甲酸
叔丁酯
步骤a:制备4-硝基苯甲酸叔丁酯
向对硝基苯酚(10g,59.88摩尔)的叔丁醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)溶液室温加入N,N’-二甲氨基吡啶(1.4g,11.97摩尔)和Boc酸酐(38.4mL,179.64摩尔)。使反应混合物室温搅拌约10小时。温度缓慢增加至35°C且反应混合物搅拌约6小时。完成后,溶剂在减压下蒸发且反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤,真空蒸发以获得粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用20%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而提供所需化合物。
产量12g
步骤b:制备4-氨基苯甲酸叔丁酯
向步骤a所得化合物(11g)的四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)溶液加入10%Pd/C(3g)且在Parr仪器中以60psi提供H2约2小时。完成后,反应混合物经硅藻土垫过滤且剩余物用乙酸乙酯洗涤。所得滤液真空浓缩以产生所需化合物。
产量:10g
LCMS:194.47(M+1)
步骤c:制备4-[(甲磺酰)氨基]苯甲酸叔丁酯
向步骤b所得化合物(10g,51.81摩尔)的吡啶(50mL)和二氯甲烷(50mL)冰冷溶液加入甲磺酰氯(8.86g,77.72摩尔)。使反应混合物在相同温度搅拌约1小时。1小时后,加入HCl(11N)溶液以使反应混合物的pH为中性且随后用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并真空蒸发以获得粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用50%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而提供所需产物。
产量:10g
LCMS:293.76(M+Na)
步骤d:制备4-[(甲磺酰)(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基]苯甲酸叔丁酯
向α-羟基内酯(1g,9.80摩尔)的四氢呋喃(30mL)冰冷溶液加入步骤c所得化合物(2.6g,9.80摩尔)和三苯基膦(13.6g,14.70摩尔)。反应混合物搅拌约15分钟且偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(2.9g,14.70摩尔)在相同温度加入。使反应混合物室温搅拌约2小时。原料完全转化后,溶剂真空蒸发以获得粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而提供所需产物。
产量:6g
LCMS:354.82(M)
步骤e:制备N-[4-(叔丁氧羰基)苯基]-N-(甲磺酰)高丝氨酸
向步骤d所得化合物(4g,11.26摩尔)的乙醇(30mL)和甲醇(10mL)冰冷溶液加入含氢氧化钠(0.495g,12.39摩尔)的水(5mL)。使反应混合物在相同温度搅拌约30分钟。30分钟后,蒸发溶剂且用乙酸乙酯提取反应混合物,同时用水洗涤。水层用硫酸氢钠的水溶液酸化并用乙酸乙酯提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发获得所需化合物。
产量:3g
步骤f:制备4-{[4-羟基-1-氧-1-(丙-2-烯-1-基氧基)丁-2-基](甲磺酰)氨基}苯甲酸叔丁酯
向步骤e所得化合物(3g,8.04摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(25mL)溶液室温加入碳酸氢钠(1g,12.06摩尔)和烯丙基溴(1.07g,8.84摩尔)。使反应混合物在相同温度搅拌约12小时。反应完成后,蒸发溶剂且用乙酸乙酯提取反应混合物。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上用40%乙酸乙酯:己烷纯化,从而提供所需化合物。
产量:1.4g
LCMS:413.87(M+1)
合成丙-2-烯-1-基N-(4'-氯联苯-4-基)-N-(甲磺酰)高丝氨酸酯
步骤a:制备N-(4'-氯联苯-4-基)甲烷磺酰胺
向N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(2g,0.008摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(15mL)和水(15mL)溶液加入4-氯苯硼酸(2.49g,0.016摩尔)、碳酸钾(3.3g,0.024摩尔)和四(三苯基膦)(277mg,0.002摩尔)。将反应混合物加热至100°C持续约14小时。完成后,反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水、盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用25%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而提供标题化合物。
产量:1.8g
步骤b:制备N-(4'-氯联苯-4-基)-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)甲烷磺酰胺
向含步骤a所得化合物(10g,0.035摩尔)的四氢呋喃(70mL)0°C加入α-羟基内酯(8.8g,0.05摩尔)和三苯基膦(13.9g,0.05摩尔)。使反应混合物搅拌约10分钟且偶氮二甲酸二异丙酯DIAD(10.7mL,0.05摩尔)在0°C加入。使反应混合物再次室温搅拌约2小时。完成后,蒸发溶剂以获得粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用20%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而提供所需产物。
产量:10g
LCMS:365.71(M+1)
步骤c:制备N-(4'-氯联苯-4-基)-N-(甲磺酰)高丝氨酸
向步骤b所得化合物(10g,0.0273摩尔)的乙醇:水混合物(10:1)(100ml:10mL)溶液0°C加入含氢氧化钠(1.2g,0.037摩尔)的水(2mL)。使反应混合物在0°C搅拌约2小时。2小时后,溶剂在减压下蒸发且所得剩余物在水中吸收并用乙酸乙酯提取。所得水层用亚硫酸氢钠水溶液酸化,然后乙酸乙酯提取。合并的有机层用水、盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发以获得标题化合物。
产量:10g
步骤d:制备丙-2-烯-1-基N-(4'-氯联苯-4-基)-N-(甲磺酰)高丝氨酸酯
向含步骤c所得化合物(10g,0.026摩尔)的乙醇:水:DMF混合物(60mL:6mL:60mL)室温加入碳酸氢钠(2.1g,0.026摩尔)。使反应混合物室温搅拌约30分钟。30分钟后,反应混合物在减压下浓缩并用甲苯处理。蒸发甲苯且所得剩余物在干N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)中室温吸收。向此反应混合物中缓慢加入烯丙基溴(3.4g,0.028摩尔)并室温搅拌过夜。完成后,向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取。收集有机层,减压下蒸发以获得粗产物。所述粗产物在硅胶柱上用30%乙酸乙酯:己烷纯化,从而提供标题化合物。
产量:5.2g
实施例1:合成2-[甲酰(4'-甲基联苯-4-基)氨基]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪
-3(4H)-基)丁酸(化合物号1)(方案I,途径A)
步骤a:制备4-甲基-4'-硝基联苯
在氩气氛下向4-溴-硝基苯(5g,0.0247摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(25mL)溶液加入碳酸钾(10.2g,0.0741摩尔)和4-甲基硼酸(4g,0.0297摩尔)并在100°C加热约3小时。完成后,反应混合物通过加入水来淬灭并用乙酸乙酯提取。分离有机层,无水硫酸钠上干燥并真空浓缩以得到粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用15%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:5.3g
LCMS:236.07(M+23)
步骤b:制备4'-甲基联苯-4-胺
向步骤a所得化合物(5.2g,0.0244摩尔)的四氢呋喃(25mL)和甲醇(25mL)溶液真空加入10%Pd/C(5.2g),然后由气囊提供氢气。使反应混合物室温搅拌约2小时。完成后,反应混合物经硅藻土垫过滤且滤液真空浓缩以获得标题化合物。
产量:5g
LCMS:184.01(M+1)
步骤c:制备3-[(4'-甲基联苯-4-基)氨基]二氢呋喃-2(3H)-酮
向α-羟基内酯(3g,0.018摩尔)加入步骤b所得化合物(4.9g,0.027摩尔)并加热至100°C-110°C持续约3小时。原料消耗完成后,反应混合物在减压下蒸发并于硅胶柱上纯化,用20%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:4g
LCMS:268.11(M+1)
步骤d:制备N-(4'-甲基联苯-4-基)-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)甲酰胺
向步骤c所得化合物(2g,0.00749摩尔)的甲苯(30mL)溶液加入甲酸(0.4g,0.0089摩尔)并回流约9小时。完成后,反应混合物在减压下蒸发得到粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用15%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得标题化合物。
产量:1.9g
LCMS:295.94(M+1)
步骤e:制备N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸甲酯
向步骤d所得化合物(1.9g,0.0064摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)溶液加入氢氧化钠(0.309g,0.0077摩尔)并室温搅拌约30分钟。30分钟后,向反应混合物中加入碳酸氢钠(0.624g,0.0074摩尔)、18-冠-6(0.168g,0.00064摩尔)和碘甲烷(1.3g,0.0914摩尔)并再次室温搅拌过夜。完成后,反应混合物通过加入水来淬灭并用乙酸乙酯提取。分离有机层,无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩以得到粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用8%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂。
产量:2.1g
步骤f:制备2-[甲酰(4'-甲基联苯-4-基)氨基]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸甲酯
在氩气氛下向含步骤e所得化合物(0.3g,0.0009摩尔)的四氢呋喃(5mL)加入6-甲基苯并三嗪酮(0.177g,0.0011摩尔)和三苯基膦(0.353g,0.0013摩尔)。使反应混合物冷却至0°C并向其中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.272g,0.0013摩尔)且室温搅拌约30分钟。完成后,反应混合物通过加入水来淬灭并用乙酸乙酯提取。分离有机层,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发以得到粗化合物,所述粗化合物在硅胶柱上纯化,用70%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:0.15g
LCMS:470(M+1)
步骤g:制备2-[甲酰(4'-甲基联苯-4-基)氨基]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向含步骤f所得化合物(0.15g,0.0003摩尔)的四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)加入氢氧化锂(0.018g,0.0004摩尔)的水(1mL)溶液。使反应混合物室温搅拌约1小时。完成后,反应混合物用硫酸氢钠溶液(pH~2)酸化并用乙酸乙酯提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩得到粗化合物,所述粗化合物通过制备TLC纯化,用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相。
产量:0.030g
LCMS-455.35(M-1)
1H NMR(400MHz)δ8.40(1H,s),8.03-8.05(1H,m),7.87(2H,m),7.61-7.63(2H,m),7.52-7.54(2H,m),7.40-7.42(2H,m),7.24-7.26(2H,m),4.84(1H,m),4.39(2H,m),2.51(2H,m),2.28-2.33(6H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[甲酰(4'-甲基联苯-4-基)氨基]丁酸(化合物号2);
LCMS-447.23(M-28)
2-[(4'-乙基联苯-4-基)(甲酰)氨基]-4-(5-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号3)。
LCMS-469.34(M-1)
实施例2:合成O-[(4-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸(化
合物号4)(方案I,途径B)
步骤a:制备O-[(4-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸甲酯
在氩气氛下向N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸甲酯(0.3g,0.0009摩尔)的四氢呋喃(5mL)溶液室温加入三乙胺(0.3g,0.0009摩尔)和1-氟-4-苯异氰酸酯(0.147g,0.0010摩尔)。使反应混合物室温搅拌约2小时。完成后,反应混合物通过加入水来淬灭并用乙酸乙酯提取。所得有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩得到粗化合物。所述粗化合物在硅胶柱上纯化,用15%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:0.15g
LCMS:464.93(M+1)
步骤b:制备O-[(4-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸
向含步骤a所得化合物(0.15g,0.0003摩尔)的四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)加入氢氧化锂(0.018g,0.0004摩尔)的水溶液,室温搅拌约1小时。完成后,反应混合物用硫酸氢钠溶液(pH~2)酸化并用乙酸乙酯提取。分离有机层,无水硫酸钠上干燥并真空浓缩得到粗化合物,所述粗化合物通过制备TLC纯化,用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相,从而获得所需产物。
产量:0.03g
LCMS-449.28(M-1)
1H NMR(400MHz)-δ9.63(1H,s),8.45(1H,s),7.67-7.69(2H,m),7.53-7.55(4H,m),7.26-7.28(2H,m),7.12-7.14(4H,m),4.89-4.93(1H,m),4.06-4.10(2H,s),2.45(2H,m),2.41-2.43(3H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)-O-[(4-甲基联苯)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号5);
LCMS-417.27(M-28)
O-[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸(化合物号6);
LCMS-501.15(M)
N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-{[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}高丝氨酸(化合物号7);
LCMS-487.35(M-1)
N-(4'-乙基联苯-4-基)-O-[(3-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号8);
LCMS-463.33(M-1)
O-[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]-N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰高丝氨酸(化合物号9);
LCMS-481.32(M-1)
N-(4'-乙基联苯-4-基)-O-[(2-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号10);
LCMS-463.33(M-1)
N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-{[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}高丝氨酸(化合物号11);
LCMS-513.32(M-1)
N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-[(2-甲基苯基)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号12);
LCMS-459.33(M-1)
N-(4'-乙基联苯-4-基)-O-[(4-乙基联苯)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号13);
LCMS-473.30(M-1)
N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号14);
LCMS-475.35(M-1)
O-[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]-N-(4'-乙基联苯-4-基)-N-甲酰高丝氨酸(化合物号15);
LCMS-515.29(M-1)
实施例3:合成4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4'-甲氧基联苯-4-
基)(甲基)氨基]丁酸(化合物号18)(方案II,途径C)
步骤a:制备2-溴-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸
向4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(11.7g,0.050摩尔)的四氯化碳(60mL)溶液加入红磷(5.2g,0.167摩尔)并在约60°C加热。在约1小时内向此反应混合物缓慢加入溴(40mL,0.792摩尔),再次加热至60°C持续约8小时然后冷却到0°C。之后,向反应混合物中加入水(50mL)。反应混合物进行固化并用乙酸乙酯提取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤。所得水层用盐酸水溶液酸化(pH~2)并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并蒸发得到所需产物。
产量:10.8g
LCMS:313.4(M+1)
步骤b:制备2-溴-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸叔丁酯
向步骤a所得化合物(180mg,0.576摩尔)的四氢呋喃(5mL)溶液加入Boc酸酐(1mL,0.461摩尔)和N,N’-二甲基氨基吡啶(7mg,0.057摩尔)。使反应混合物室温搅拌约18小时。反应完成后,溶剂用甲苯和乙酸乙酯共沸蒸馏以获得粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用20%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:180mg
步骤c:制备2-[(4-溴苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸叔丁酯
向N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(1g,0.04摩尔)的乙腈(20mL)溶液室温加入碳酸钾(0.276g,0.002摩尔)。使反应混合物搅拌约15分钟,然后加入步骤b所得化合物(1.472g,0.004摩尔)。反应混合物加热至约80°C持续约56小时。完成后,浓缩反应混合物且所得剩余物在乙酸乙酯中吸收。有机层用水、盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗化合物通过制备TLC纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为流动相,从而获得所需产物。
产量:1.7g
LCMS:555.9(M+NH4 +)
步骤d:制备4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸叔丁酯
向步骤c所得化合物(0.205g,0.381摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)溶液室温加入四(三苯基膦)(8mg,0.007摩尔)、碳酸钾(0.21g,1.527摩尔)和4-甲氧基苯基硼酸(0.191g,1.259摩尔)。反应混合物加热至105°C持续约4.5小时。4.5小时后,其能冷却至室温,蒸发N,N’-二甲基甲酰胺且剩余物在乙酸乙酯中吸收。有机层用水、盐水洗涤,真空蒸发得到粗产物,所述粗产物通过制备TLC纯化,
用30%乙酸乙酯:己烷作为流动相,从而获得所需产物。
产量:0.161g
LCMS:587.1(M+Na)
步骤e:制备4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸
向步骤d所得化合物(0.144g,0.00025摩尔)的二氯甲烷(5mL)溶液0°C加入三氟乙酸(1.2mL)。使反应混合物在0°C搅拌约3小时,然后室温持续约4小时。完成后,反应混合物用二氯甲烷提取,用水、盐水洗涤。有机层在减压下蒸发得到粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用50%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:0.113g
LCMS:509.1(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.84(2H,m),7.71(2H,m),7.62(4H,m),7.51(2H,d,J=8Hz),6.97(2H,d,J=8Hz),5.04(1H,m),4.12(2H,m),3.85(3H,s),3.13(3H,s),2.36(1H,m),1.95(1H,m).
实施例4:合成2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲
哚-2-基)丁酸(化合物号16)(方案II,途径D)
步骤a:制备2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸叔丁酯
向2-溴-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸叔丁酯(300mg,0.815摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入N-(联苯-4-基)甲烷磺酰胺(161mg,0.652摩尔)和碳酸钾(112mg,0.815摩尔)。反应混合物加热至80°C持续约7.5小时。完成后,使反应混合物冷却至室温并向其中加入水。反应混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用40%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:152mg
LCMS:552.1(M+NH4 +)
步骤b:制备2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸
向步骤a所得化合物(152mg,0.0002摩尔)的二氯甲烷(10mL)冰冷溶液加入三氟乙酸(0.7mL)并室温搅拌约2.5小时。反应完成后,蒸发溶剂且反应混合物在二氯甲烷中吸收,用水洗涤。分离有机层,无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用40%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:41.6mg
LCMS:479.0(M+1)
1H NMR(MeOH-d6,400MHz):δ7.85(4H,m),7.78(4H,m),7.63(2H,m),7.45(2H,m),7.36(1H,m),4.88(1H,m),3.86(2H,m),3.15(3H,s),2.36(1H,m),1.89(1H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号17);
LCMS:510.1(M+1)
实施例5:合成2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧
-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号19)(当R
k
是卤素时)(方案III,途径E)
步骤a:制备N-(4-溴苯基)-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)甲烷磺酰胺
向α-羟基内酯(673mg,0.0072摩尔)溶液0°C加入N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(1.5g,0.006摩尔)和三苯基膦(2.35g,0.009摩尔)。使反应混合物在0°C搅拌约15分钟,加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.8g,0.0009摩尔)。反应混合物在0°C再搅拌约30分钟。完成后,反应混合物浓缩得到粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用40%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:920mg
LCMS:351.18and353.12(M+NH4 +)
步骤b:制备2-[(4-溴苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-羟基丁酸钠
向步骤a所得化合物(1.5g,0.0044摩尔)的甲醇(10mL)溶液加入氢氧化钠(79mg,0.0044摩尔)并室温搅拌约1小时。完成后,浓缩反应混合物并加入乙酸乙酯,倒出以获得所需产物。
产量:850mg
步骤c:制备N-(4-溴苯基)-N-(甲基磺酰基)高丝氨酸苯甲酯
向步骤b所得化合物(800mg,0.0022摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(5mL)溶液0°C加入苄基溴(388mg,0.0022摩尔)。使反应混合物室温搅拌过夜。完成后,反应混合物用乙酸乙酯提取,同时用水洗涤。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物。所得粗产物在硅胶柱上用70%乙酸乙酯:己烷纯化,从而获得所需化合物。
产量:850mg
步骤d:制备N-(4-溴苯基)-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-N-(甲基磺酰基)高丝氨酸苯甲酯
向步骤c所得化合物(800mg,0.0018摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(8mL)溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷(325mg,0.0021摩尔)和咪唑(369mg,0.0054摩尔)。使反应混合物室温搅拌约1小时。完成后,反应混合物通过加入水来淬灭并用乙酸乙酯提取。收集有机层,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到所需产物。
产量:1.2g
LCMS:556.77和558.78(M+1)
步骤e:制备O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-N-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-N-(甲基磺酰基)高丝氨酸苯甲酯
向步骤d所得化合物(1.7g,0.0045摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入5-甲氧基吡啶硼酸(929mg,0.0061摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(176mg,0.0008摩尔)和碳酸钾(1.26g,0.0091摩尔)。加入完成后,反应混合物加热至110°C持续约3小时。3小时后,蒸发溶剂且反应混合物用乙酸乙酯提取,同时用水洗涤。收集合并的有机层,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所得粗产物在硅胶柱上用40%乙酸乙酯纯化,从而获得所需化合物。
产量:1.3g
步骤f:制备N-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-N-(甲基磺酰基)高丝氨酸苯甲酯
向步骤e所得化合物(1.1g,0.0019摩尔)的二氯甲烷(20mL)溶液室温缓慢加入三氟化硼醚化物BF3.OEt(1.1g,0.0095摩尔)。使反应混合物室温搅拌约1小时。完成后,反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷提取。有机层用水、盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用40%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:750mg
LCMS:471.30(M+1)
步骤g:制备2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸苯甲酯
向步骤f所得化合物(250mg,0.531摩尔)的四氢呋喃(15mL)溶液0°C加入苯并三嗪酮(78mg,0.531摩尔)和三苯基膦(278mg,1.063摩尔)。使反应混合物在0°C搅拌约15分钟且偶氮二甲酸二异丙酯(161mg,0.797摩尔)在相同温度加入。反应混合物在同一温度再搅拌约1小时。反应完成后,溶剂在减压下蒸发以获得粗产物。所述粗产物在硅胶柱上用40%乙酸乙酯:己烷纯化,从而得到所需产物。
产量:200mg
LCMS:600.88(M+1)
步骤h:制备2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向步骤g所得化合物(200mg)的四氢呋喃(10mL)溶液加入10%Pd/C(200mg)且在Parr仪器中以55psi室温提供氢约8小时。完成后,反应混合物经硅藻土垫过滤且剩余物用20%甲醇:二氯甲烷洗涤。滤液浓缩得到固体材料,所述材料用乙酸乙酯处理。倒出乙酸乙酯层以获得所需产物。
产量:18mg
LCMS:510.70(M+1)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.52(1H,s),8.25(1H,d,J=8Hz),8.18(1H,d,J=8Hz),8.05(2H,m),7.92(1H,m),7.76(2H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=8Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),4.48(3H,m),3.90(3H,s),3.29(3H,s),2.3(1H,m),1.90(1H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号20);
LCMS:540.71(M+1)
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号21);
LCMS:578.74(M+1)
实施例6:合成2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪
-3(4H)-基)丁酸(化合物号32)(方案III,途径F)
步骤a:制备2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸苯甲酯
向N-(4-甲氧基苯基)-N-(甲基磺酰基)高丝氨酸苯甲酯(200mg,0.508摩尔)的四氢呋喃(15mL)溶液0°C加入三苯基膦(200mg,0.763摩尔)和苯并三嗪酮(82mg,0.550摩尔)。使反应混合物搅拌约15分钟,且偶氮二甲酸二异丙酯(154mg,0.763摩尔)在0°C加入其中。反应混合物在室温再搅拌约2小时。完成后,蒸发溶剂得到粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:180mg
步骤b:制备2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向含步骤a所得化合物(180mg)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)加入10%Pd/C(60mg)且在Parr仪器中以50psi室温提供氢约1小时。1小时后,反应混合物经硅藻土垫过滤且所得剩余物用10%甲醇:二氯甲烷洗涤。滤液在减压下浓缩获得所需化合物。
产量:24mg
LCMS:433.69(M+1)
1H NMR(MeOD,400MHz):δ8.31(1H,d,J=8Hz),8.14(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,m),7.88(1H,m),7.58(2H,d,J=8Hz),6.92(2H,d,J=8Hz),4.92(1H,m),4.57-4.67(2H,m),3.79(3H,s),3.14(3H,s),2.48(1H,m),2.02(1H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号23);
LCMS:539.84(M+1)
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号24);
LCMS:523.78(M+1)
2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号25);
LCMS:572.86(M+1)
2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号26);
LCMS:509.74(M+1)
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号33);
LCMS:463.79(M+1)
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号34);
LCMS:433.63(M+1)
2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号35);
LCMS:469.70(M+1)
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号36);
LCMS:539.84(M+1)
4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号37);
LCMS:523.85(M+1)
2-[(甲基磺酰基)(苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号58);
LCMS:402.85(M+1)
4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号104);
LCMS:473.67(M+1)
2-[(4-溴苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号105);
LCMS:481.54和483.51(M+1)
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号106);
LCMS:437.33(M+1)
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号107);
LCMS:451.70(M+1)
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号108)。
LCMS:467.75(M+1)
实施例7:合成2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-
二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号59)(方案III,途径G)
步骤a:制备丙-2-烯-1-基2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸酯
向羟基衍生物(0.250g,0.591摩尔)的四氢呋喃(10mL)溶液0°C加入三苯基膦(0.232g,0.88摩尔)和4-甲基苯邻二甲酰亚胺(0.104g,0.65摩尔)。使反应混合物搅拌约15分钟且偶氮二甲酸二异丙酯(0.179g,0.0.88摩尔)在0°C加入其中。反应混合物在室温再搅拌约2小时。完成后,蒸发溶剂得到粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:0.25g
步骤b:制备2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸
向含步骤a所得化合物(250mg,0.441摩尔)的乙腈(10mL)0°C加入四(三苯基膦)(51mg,0.044摩尔)和吗啉(384mg,4.4摩尔)。使反应混合物在0°C搅拌约3小时。3小时后,反应混合物通过加入水稀释并用乙酸乙酯提取。所得水层用亚硫酸氢钠酸化,乙酸乙酯提取。合并的有机层用水、盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物通过制备TLC纯化,用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相,从而获得所需产物。
产量:35mg
LCMS:526.84(M+1)
1H NMR(MeOH-d6,400MHz)δ:7.78(2H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=4Hz),7.61(6H,m),7.43(2H,m),4.73(1H,m),3.72-3.90(2H,m),3.20(3H,s),2.48(3H,s),2.31(1H,m),1.77(1H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号60);
LCMS:546.66(M)
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号61);
LCMS:546.73和548.68(M+1
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号62);
LCMS:526.70和528.72(M+1)
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号63);
LCMS:580.74(M+1)
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号64);
LCMS:542.76(M+1)
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号65);
LCMS:530.73(M+1)
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)丁酸(化合物号66);
LCMS:543.6(M+1)
实施例8:合成2-[{4-[(4-甲基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧
-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号68)(方案III,途径H)
步骤a:制备4-{(甲基磺酰基)[1-氧-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-1-(丙-2-烯-1-基氧基)丁-2-基]氨基}苯甲酸叔丁酯
在0°C加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.027g,5.084摩尔)后5分钟,于同一温度向羟基衍生物(1.4g,3.389摩尔)的四氢呋喃(20mL)溶液加入三苯基膦(1.77g,6.779摩尔)和1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-酮(0.498g,3.389摩尔)。然后,反应混合物在相同温度搅拌30分钟。蒸发溶剂且纯化在硅胶60-120目柱上进行,用40%EtOAc:己烷作为洗脱剂,从而获得3gm产物。
LCMS:542.83(M+1)
步骤b:制备4-{(甲基磺酰基)[1-氧-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-1-(丙-2-烯-1-基氧基)丁-2-基]氨基}苯甲酸
向步骤a所得化合物(3g,5.535摩尔)的二氯甲烷(30mL)溶液室温加入三氟乙酸(6mL,28.782摩尔)。使反应混合物室温搅拌约2小时。2小时后,蒸发溶剂且反应混合物由碳酸氢钠水溶液中和。反应混合物用乙酸乙酯提取,无水硫酸钠上干燥并真空蒸发得到所需产物。
产量:1g
LCMS:486.78(M+1)
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
4-{(甲基磺酰基)[1-氧-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-1-(丙-2-烯-1-基氧基)丁-2-基]氨基}苯甲酸(化合物号67);
LCMS:486.78(M+1)
步骤c:制备丙-2-烯-1-基2-[{4-[(4-甲基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸酯
向步骤b所得化合物(400mg,0.823摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)冰冷溶液加入对甲苯胺(88mg,0.823摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(236mg,1.234摩尔)、N,N’-二甲基氨基吡啶(20mg,0.164摩尔)和羟基苯并三唑(111mg,0.823摩尔)。使反应混合物室温搅拌12小时。完成后,蒸发溶剂且反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并真空蒸发得到所需粗产物。所得粗产物在硅胶柱上纯化,用80%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:520mg
步骤d:制备2-[{4-[(4-甲基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向步骤c所得化合物(520mg,0.904摩尔)的乙腈(25mL)冰冷溶液加入四(三苯基膦)钯(0)(208mg,0.180摩尔)和吗啉(786mg,9.043摩尔)。使反应混合物在相同温度搅拌约30分钟。30分钟后,蒸发溶剂且反应混合物用亚硫酸氢钠水溶液酸化,乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并蒸发得到粗产物。所述粗产物通过制备TLC纯化,用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相,从而获得所需化合物。
产量:250mg
LCMS:535.84(M+1),557.82(M+Na)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.3(1H,s),8.25(2H,m),8.20(1H,m),8.06-8.10(3H,m),7.96(4H,m),7.15(2H,d,J=8Hz),4.78(1H,m).4.51(2H,m),3.16(3H,s),2.42(1H,m),2.20(3H,s),1.95(1H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
2-[{4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号69);
LCMS:555.74和557.72(M+1)
2-{(甲基磺酰基)[4-(苯基氨甲酰)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号70);
LCMS:521.80(M+1)
2-[{4-[(3-氟苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号71);
LCMS:539.74(M+1)
2-[(甲基磺酰基)(4-{[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号72);
LCMS:563.80(M+1)
2-[{4-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号73);
LCMS:551.77(M+1)
2-[{4-[(4-氟苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号74);
LCMS:539.74(M+1)
2-[(甲基磺酰基)(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号75)。
LCMS:589.75(M+1)
实施例9:合成4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-
基)苯基]氨基}丁酸(化合物号51)(方案IV)
步骤a:制备4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丁酸苯甲酯
向2,4-二羟基丁酸苯甲酯(10.4g,49.52摩尔)的二氯甲烷(100mL)冰冷溶液加入三乙胺(8.3mL,59.42摩尔),然后是叔丁基二甲基氯硅烷(8.20g,54.47摩尔)和N,N’-二甲基氨基吡啶(241mg,1.98摩尔)。使反应混合物室温搅拌约1小时。完成后,反应混合物通过加入水来淬灭并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并真空浓缩产生粗化合物。所得粗化合物通过柱色谱用硅胶纯化,使用10%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂来洗脱,从而获得所需化合物。
产量:9.6g
LCMS:325.67(M+1),347.64(M+Na)
步骤b:制备O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-N-(甲基磺酰基)-N-[4-(丙-2-基)苯基]高丝氨酸苯甲酯
在氩气氛下向步骤a所得化合物(1g,3.08摩尔)的四氢呋喃(5mL)冰冷溶液加入N-[4-(丙-2-基)苯基]甲烷磺酰胺(722mg,3.39摩尔)和三苯基膦(1.21g,4.62摩尔)。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.67mL,3.39摩尔),使反应混合物在相同温度搅拌约30分钟。完成后,溶剂真空蒸发且所得粗化合物在硅胶上纯化,使用20%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:1.7g
步骤c:制备N-(甲基磺酰基)-N-[4-(丙-2-基)苯基]高丝氨酸苯甲酯
向步骤b所得化合物(1.7g,3.27摩尔)的二氯甲烷(10mL)溶液室温缓慢加入三氟化硼醚化物BF3.OEt2(2mL,16.35摩尔)。使反应混合物室温搅拌约1小时。完成后,反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷提取。有机层用水、盐水洗涤,无水硫酸钠上干燥并真空浓缩得到粗化合物。所述粗化合物在硅胶柱纯化,用40%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:510mg
步骤d:制备4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸苯甲酯
向步骤c所得化合物所得化合物(170mg,0.41摩尔)的四氢呋喃(10mL)冰冷溶液加入苯邻二甲酰亚胺(67mg,0.46摩尔)、三苯基膦(161mg,0.61摩尔)。向反应混合物中加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.09mL,0.46摩尔)并在相同温度搅拌约30分钟。完成后,蒸发溶剂且粗产物通过硅胶柱色谱纯化,用50%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:150mg
步骤e:制备4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸
向步骤d所得化合物(150mg,0.280摩尔)的四氢呋喃(10mL)溶液室温加入10%Pd/C(100mg)并由气囊提供氢气。使反应混合物在相同温度搅拌约30分钟。完成后,反应混合物用硅藻土垫过滤且所得剩余物用10%甲醇:二氯甲烷溶液洗涤。浓缩滤液且通过制备TLC进行纯化,用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相,从而获得所需产物。
产量:30mg
LCMS:445.79(M+1),467.75(M+Na)
1H NMR(MeOD-d6,400MHz)δ:7.78-7.85(2H,m),7.52(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=8Hz),4.90(1H,m),3.74-3.91(2H,m),3.29(3H,s),2.93(1H,m),2.20(1H,m),1.79(1H,m),1.25(6H,dd,J=8Hz).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸(化合物号52);
LCMS:475.82(M+1)
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸(化合物号53);
LCMS:459.83(M+1)
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号54);
LCMS:431.75(M+1)
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号55);
LCMS:445.79(M+1)
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号56);
LCMS:445.79(M+1)
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号57);
LCMS:461.79(M+1)
实施例10:合成2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并
三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号27)(方案V)
步骤a:制备3-[2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙基]-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
向4-(2-羟乙基)-2,2-二甲基1,3-二噁烷(3.8g,0.025摩尔)的四氢呋喃(50mL)冰冷溶液加入苯并三嗪酮(4.2g,0.028摩尔)和三苯基膦(13.6g,0.051摩尔)。使反应混合物在0°C搅拌约15分钟且将偶氮二甲酸二异丙酯(7.3mL,0.038摩尔)加入其中。使反应混合物室温再搅拌约2小时。反应完成后,溶剂真空蒸发获得粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:11g
LCMS:294.99(M+Na)
步骤b:制备3-(3,4-二羟基丁基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
向步骤a所得化合物(11g,39.954摩尔)的丙酮(60mL)溶液加入浓HCl(12mL),使反应混合物室温搅拌约1小时。1小时后,溶剂在减压下蒸发且反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并真空蒸发得到粗化合物。所得粗化合物在硅胶柱上纯化,用70%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:4.5g
LCMS:236.49(M+1)
步骤c:制备2-羟基-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)苯甲酸丁酯
向步骤b所得化合物(1g,0.0042摩尔)的二氯甲烷(150mL)冰冷溶液加入三乙胺(1.1mL,0.0085摩尔)和苯甲酰氯(0.5mL,0.0042摩尔)并在相同温度搅拌约2小时和室温搅拌约3小时。完成后,反应混合物用水稀释并用二氯甲烷提取。收集有机层,无水硫酸钠上干燥并真空蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用70%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:1.8g
LCMS:340.59(M+1)
步骤d:制备2-[(4-溴苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)苯甲酸丁酯
向步骤c所得化合物(1.8g,0.0053摩尔)的四氢呋喃(20mL)冰冷溶液加入三苯基膦(2.78g,0.0161摩尔)和N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(1.46g,0.00584摩尔)。使反应混合物搅拌约15分钟,然后在相同温度加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.5mL,0.00796摩尔)。反应混合物在室温再搅拌约1小时。1小时后,溶剂在减压下蒸发获得粗产物。所得粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而得到所需产物。
产量:1.3g
步骤e:制备2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)苯甲酸丁酯
向步骤d所得化合物(400mg,0.0007摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入四(三苯基膦)钯(0)(40mg,0.000035摩尔)、碳酸钾(290mg,0.0021摩尔)和3,4-二氟苯硼酸(221mg,0.0014摩尔)。将反应加热至110°C持续约3小时。3小时后,蒸发溶剂且反应混合物在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上用50%乙酸乙酯:己烷纯化,从而获得所需产物。
产量:300mg
LCMS:606.27(M+2).
步骤f:制备N-(3',4'-二氟联苯-4-基)-N-[1-羟基-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁-2-基]甲烷磺酰胺
向步骤e所得化合物(300mg,0.496摩尔)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液加入碳酸钾(102mg,0.745摩尔)并室温搅拌约1小时。1小时后,蒸发溶剂且反应混合物在乙酸乙酯中吸收。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所得粗产物在硅胶柱上纯化,用60%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:200mg
LCMS:501.81(M+1)
步骤g:制备2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向步骤f所得化合物(200mg,0.4摩尔)的乙腈(10mL)溶液加入2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(6mg,0.04摩尔)、亚氯酸钠(72mg,0.8摩尔)和5%次氯酸钠水溶液(59mg,0.8摩尔)。将反应加热至35°C持续约6小时。6小时后,蒸发溶剂且反应混合物在乙酸乙酯中吸收。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物通过制备TLC纯化,用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相,从而获得所需产物。
产量:30mg
LCMS:515.72(M+1)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.28(2H,d,J=4Hz),8.22(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=8and4Hz),7.96(1H,m),7.85(4H,m),7.58(2H,m),4.74(1H,d,J=8HZ),4.56(2H,m,-NCH2),3.21(3H,s),2.48(2H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号22);
LCMS:510.69(M+1)
2-[(4'-乙基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号28);
LCMS:507.79(M+1)
2-{[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号29);
LCMS:511.76(M+1)
2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号30);
LCMS:511.76(M+1)
2-[(2',4'-二甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号31);
LCMS:539.84(M+1)
2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号38);
LCMS:509.81(M+1)
2-[(4'-氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号39);
LCMS:497.78(M+1)
2-{(甲基磺酰基)[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号40);
LCMS:521.82(M+1)
2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号41);
LCMS:479.78(M+1)
2-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号42);
LCMS:494.83(M+1)
2-{(甲基磺酰基)[4-(嘧啶-5-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号43);
LCMS:481.79(M+1)
2-{(甲基磺酰基)[4-(吡啶-3-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号44);
LCMS:480.79(M+1)
2-{(甲基磺酰基)[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号45);
LCMS:547.83(M+1)
2-{(甲基磺酰基)[4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号46);
LCMS:480.7969(M+1)
2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号47);
LCMS:547.76和549.71(M+1)
2-[(4'-叔丁基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号48);
LCMS:535.87(M+1)
2-[(2',3'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号49);
LCMS:515.79(M+1)
2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号50);
LCMS:527.81(M+1)
实施例11:合成(2R)-2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-
苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号79);方案V
步骤a:制备3-[2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙基]-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
向4-(2-羟乙基)-2,2-二甲基1,3-二噁烷(20g,0.136摩尔)的四氢呋喃(200mL)冰冷溶液加入苯并三嗪酮(22g,0.150摩尔)和三苯基膦(71g,0.273摩尔)。使反应混合物在0°C搅拌约15分钟且将偶氮二甲酸二异丙酯(41.5g,0.205摩尔)加入其中。使反应混合物室温再搅拌2小时。反应完成后,溶剂真空蒸发获得粗产物,所述粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:69g
步骤b:制备3-(3,4-二羟丁基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
向步骤a所得化合物(69g,0.250摩尔)的丙酮(200mL)溶液加入浓HCl(12mL),使反应混合物室温搅拌约1小时。1小时后,溶剂在减压下蒸发且反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并真空蒸发得到粗化合物。所得粗化合物在硅胶柱上纯化,用70%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:21g
步骤c:制备2-羟基-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)苯甲酸丁酯
向步骤b所得化合物(21g,0.089摩尔)的二氯甲烷(100mL)冰冷溶液加入三乙胺(27g,0.268摩尔)和苯甲酰氯(15.5mL,0.134摩尔)并在相同温度搅拌约3小时。完成后,反应混合物用水稀释并用二氯甲烷提取。收集有机层,无水硫酸钠上干燥并真空蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用70%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:16g
步骤d:制备2-[(4-溴苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)苯甲酸丁酯
向步骤c所得化合物(11g,0.032摩尔)的四氢呋喃(100mL)冰冷溶液加入三苯基膦(17g,0.064摩尔)和N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(8.95g,0.035摩尔)。使反应混合物搅拌约15分钟,然后在相同温度加入偶氮二甲酸二异丙酯(9.8g,0.048摩尔)。反应混合物在室温再搅拌约1小时。1小时后,溶剂在减压下蒸发获得粗产物。所得粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而得到所需产物。
产量:1.3g
步骤e:制备2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)苯甲酸丁酯
向步骤d所得化合物(0.8g,0.0014摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)溶液加入四(三苯基膦)钯(0)(0.08g,0.00007摩尔)、碳酸钾(.58g,0.0042摩尔)和3,4-氯苯硼酸(0.535g,0.0028摩尔)。将反应加热至110°C持续约3小时。3小时后,蒸发溶剂且反应混合物在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上用50%乙酸乙酯:己烷纯化,从而获得所需产物。
产量:850mg
步骤f:制备N-(3',4'-二氟联苯-4-基)-N-[1-羟基-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁-2-基]甲烷磺酰胺
向步骤e所得化合物(0.85g,0.00133摩尔)的甲醇(15mL)溶液加入碳酸钾(0.276g,0.0020摩尔)并室温搅拌约1小时。1小时后,蒸发溶剂且反应混合物在乙酸乙酯中吸收。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所得粗产物在硅胶柱上纯化,用60%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:0.430g
LCMS:533.13(M+)
步骤g:制备2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸
向步骤f所得化合物(0.43g0.0008摩尔)的乙腈(15mL)溶液加入2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(0.012g,0.000007摩尔)、亚氯酸钠(0.145g,0.0016摩尔)和5%次氯酸钠水溶液(0.12g,0.0016摩尔)。将反应加热至35°C持续约6小时。6小时后,蒸发溶剂且反应混合物在乙酸乙酯中吸收。有机层用水洗涤,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物通过制备TLC纯化,用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相,从而获得所需产物。
产量:0.15g.
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):8.22(2H,m),8.16(1H,m),8.03-8.05(2H,m),7.67-7.71(6H,m),4.63(1H,m),4.55(2H,m),3.15(3H,s),2.14(1H,m),1.99(1H,m)
LCMS:547.11(M+1)
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
(2R)-2-[(4'-氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号76);
LCMS:497.19(M+1)
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4-(嘧啶-5-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号77);
LCMS:481.21(M+1)
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4'-(丙-2-基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号78);
LCMS:521.29(M+1)
(2R)-2-[(3',4'-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号80);
LCMS:515.22(M+1)
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号81);
LCMS:511.32(M+1)
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号82);
LCMS:513.71(M+1)
(2R)-2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号83);
LCMS:509.25(M+1)
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号84);
LCMS:527.22(M+1)
(2R)-2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号85);
LCMS:479.25(M+1)
(2R)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号86);
LCMS:510.169(M+1)
(2S)-2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号87);
LCMS:513.23(M+1)
(2S)-2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号88);
LCMS:547.22和549.11(M+1)
(2S)-2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号89);
LCMS:511.27(M+1)
(2S)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号90);
LCMS:527.28(M+1)
(2R)-2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号91);
LCMS:537.5(M-1)
(2R)-2-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号92);
LCMS:537.30(M+1)
(2R)-2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号93);
LCMS:545.22(M+1)
(2R)-2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号94);
LCMS:533.27(M+1)
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号95);
LCMS:563.16(M+1)
(2R)-2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号96);
LCMS:581.9(M+1)
实施例12:合成(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-氧
-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号97)(方案VI)
步骤a:制备(4S)-4-[2-(苄氧基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷
向2-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙醇(5g,34.24摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(50mL)冰冷溶液加入氢化钠(1.06g,44.52摩尔)并搅拌约15分钟。15分钟后,在相同温度加入苄基溴(7.02g,41.09摩尔)并再搅拌约1小时。反应完成后,加入氯化铵水溶液并真空蒸发溶剂。反应混合物在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤。收集有机层,无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用20%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:8g
LCMS:237.30(M+1)
步骤b:制备(2S)-4-(苄氧基)丁-1,2-二醇
向步骤a所得化合物(8g)的丙酮(50mL)溶液室温加入HCl(12mL,11N)并室温搅拌约3小时。反应完成后,溶剂在减压下蒸发且pH通过加入碳酸氢钠水溶液调整至中性。反应混合物用乙酸乙酯提取,同时用水洗涤。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用20%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:5g
LCMS:197.24(M+1)
步骤c:制备(2S)-4-(苄氧基)-2-羟基苯甲酸丁酯
向步骤b所得化合物(5g,31.05摩尔)的二氯甲烷(100mL)冰冷溶液加入三乙胺(9.4g,93.16摩尔)和苯甲酰氯(3.9g,27.95摩尔)。使反应混合物在相同温度搅拌约45分钟。45分钟后,反应混合物用二氯甲烷提取,同时用水洗涤。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用60%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:5g
LCMS:301.25(M+1)
步骤d:制备(2R)-4-(苄氧基)-2-[(4-溴苯基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸丁酯
向步骤c所得化合物(5g,16.66摩尔)的四氢呋喃(100mL)溶液0°C加入三苯基膦(8.7g,33.33摩尔)和N-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺(4.58g,18.33摩尔)和偶氮二甲酸二异丙酯(5g,25摩尔)。使反应混合物在相同温度搅拌约1小时。之后,反应混合物浓缩得到粗产物,所述粗产物在硅胶柱上通过柱色谱纯化,用60%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而得到所需产物。
产量:14g
LCMS:534.04(M+2)
步骤e:制备(2R)-4-(苄氧基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸丁酯
向步骤d所得化合物(5g,9.398摩尔)的N,N’-二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入3-氟-4-甲氧基苯硼酸(3.19g,18.796摩尔)、碳酸钾(3.89g,28.195摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(542mg,0.469摩尔)。将反应混合物加热至110°C持续约3小时。3小时后,蒸发溶剂且反应混合物用乙酸乙酯提取,同时用水洗涤。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:4.3g
步骤f:制备(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-羟基苯甲酸丁酯
在用气囊提供氢气情况下,向步骤e所得化合物(4.39g,0.008摩尔)的四氢呋喃(60mL)和甲醇(40mL)溶液加入Pd/C(2.5g)。使反应混合物室温搅拌过夜。完成后,反应混合物经硅藻土过滤且所得剩余物用10%甲醇:二氯甲烷(200mL)洗涤。收集滤液并干燥得到所需化合物。
产量:2.5g
LCMS:488.16
步骤g:制备(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]苯甲酸丁酯
在氮气氛下向步骤f所得化合物(2.5g,0.0051摩尔)的四氢呋喃(30mL)溶液室温加入7-三氟甲氧基苯并三嗪酮(1.21g,0.00564摩尔)和三苯基膦(2.68g,0.010摩尔)。5分钟后,在氮气氛下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.55g,0.0077摩尔)且反应混合物在相同温度搅拌约1小时。完成后,反应混合物用乙酸乙酯提取并用水洗涤。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用30%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需产物。
产量:4.2g
LCMS:685.15(M+1)
步骤h:制备N-(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)-N-{(2R)-1-羟基-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁-2-基}甲烷磺酰胺
在氩气氛下向步骤g所得化合物(4.2g,0.00614摩尔)的甲醇(40mL)溶液室温加入碳酸钾(1.27g,0.00921摩尔)。使反应混合物在相同温度搅拌约1小时。完成后,蒸发溶剂且反应混合物用乙酸乙酯提取,同时用水洗涤。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物在硅胶柱上纯化,用40%乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂,从而获得所需化合物。
产量:3.1g
LCMS:581.04
步骤i:制备(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸
向步骤h所得化合物(900mg,1.552摩尔)的乙腈:四氯化碳:水(12ml:12ml:16ml)溶液室温加入三氯化钌(13mg,0.062摩尔)和高碘酸钠(996mg,4.66摩尔)。使反应混合物在相同温度搅拌约30分钟。完成后,蒸发溶剂且反应混合物用乙酸乙酯提取,同时用水洗涤。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下蒸发得到粗产物。所述粗产物通过制备TLC纯化,用10%甲醇:二氯甲烷作为流动相,从而获得所需产物。
产量:107mg.
LCMS:595(M+1)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.59(1H,s),8.44(1H,d,J=8Hz),8.22(1H,d,J=8Hz),7.71(2H,d,J=8Hz),7.59(3H,m),7.50(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),4.82(1H,m),4.55(2H,m),3.88(3H,s,-OCH3),3.17(3H,s,S-CH3),2.4(1H,m),1.90(1H,m).
下列化合物可根据上面的合成途径制备。
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号98);
LCMS:541.11(M+1)
(2R)-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号99);
LCMS:561.00(M+1)
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号100);
LCMS:557.10(M+1)
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号101);
LCMS:541.05(M+1)
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(8-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号102);
LCMS:557.10(M+1)
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号103)。
基质金属蛋白酶(MMP)试验
本发明的新化学实体(NCE)和本发明使用的相应标准在100%DMSO中制备(储液10mM),后续稀释在50%DMSO-50%TCNB(50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl,0.05%苄泽(Brij)-35,pH7.5)中完成。向96孔板中加入1μl化合物和88μl TCNB以达到所需NCE终浓度(终DMSO浓度不应超过0.5%)。除了“阴性孔”,向各孔加入1μl活化、重组MMP(20-100ng/100μl反应混合物)。(MMP-1、9和14酶需要预活化。为此,提供的酶用终浓度为1mM的任一APMA在37°C孵育1小时)。孵育在室温(~25°C)进行4-5分钟。反应用10μl100μM底物(ES001:等分样品在TCNB中新鲜稀释;储液:2mM)启动,在激发波长320nm然后发射波长405nm监控25-30轮循环的荧光增加。就阳性、阴性和NCE/标准孔计算荧光增加(RFU)。计算相较对照的抑制百分数,IC50值用Graph-prism软件测定。
MMP9活性提供低于10微摩尔的IC50值。MMP12活性提供35纳摩尔-10微摩尔的IC50值。
Claims (13)
1.一种式I的化合物:
式1
包括其外消旋体、对映异构体或非对映体;或其药学上可接受盐,其中,
L1选自键、O、S、CH2、NR4、NHCO(CH2)n、(CH2)nCONH、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHCO(O)、-O-(CH2)n、-(CH2)n-O-、-OC(O)NH-、C(S)NH、NHC(S)、NHC(S)NH或-COO-,其中n是零或1-2的整数;
R1选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C5-C12芳基、C6-C12杂芳基、C3-C6环烷基,其中芳基、杂芳基、环烷基可选地由一个或多个独立选自R5的取代基来取代;
R2是CHO或SO2C1-6烷基;
R3是未取代或取代的杂芳基或-OCONHR’,其中R’是C6-C12芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基,各自可选地由一个或多个独立选自R5的取代基来取代;
R4是H或C1-6烷基;
R5选自烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf,-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq,{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基,n如前所定义且m是0-2的整数}。
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述化合物是:
2-[甲酰(4’-甲基联苯-4-基)氨基]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号1);
4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[甲酰(4’-甲基联苯-4-基)氨基]丁酸(化合物号2);
2-[(4'-乙基联苯-4-基)(甲酰)氨基]-4-(5-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号3),
O-[(4-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4’-甲基联苯-4-基)高丝氨酸(化合物号4);
N-甲酰-N-(4’-甲基联苯-4-基)-O-[(4-甲基联苯)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号5);
O-[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4'-甲基联苯-4-基)高丝氨酸(化合物号6);
N-(4’-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-{[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}高丝氨酸(化合物号7);
N-(4’-乙基联苯-4-基)-O-[(3-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号8);
O-[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]-N-(4’-乙基联苯-4-基)-N-甲酰高丝氨酸(化合物号9);
N-(4’-乙基联苯-4-基)-O-[(2-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号10);
N-(4’-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-{[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}高丝氨酸(化合物号11);
N-(4’-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-[(2-甲基苯基)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号12);
N-(4’-乙基联苯-4-基)-O-[(4-乙基联苯)氨甲酰]-N-甲酰高丝氨酸(化合物号13);
N-(4’-乙基联苯-4-基)-N-甲酰-O-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]高丝氨酸(化合物号14);
O-[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]-N-(4’-乙基联苯-4-基)-N-甲酰高丝氨酸(化合物号15);
2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号16);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号17);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4’-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号18);
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号19);
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号20);
2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号21);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号22);
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号23);
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号24);
2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号25);
2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号26);
2-[(3’,4’-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号27);
2-[(4’-乙基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号28);
2-{[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号29);
2-[(3’-氟-4’-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号30);
2-[(2’,4’-二甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号31);
2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号32);
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号33);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号34);
2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号35);
4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{[4-(4-甲氧基苯基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号36);
4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基}丁酸(化合物号37),
2-[(3’-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号38);
2-[(4'-氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号39);
2-{(甲基磺酰基)[4’-(丙-2-基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号40);
2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号41);
2-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号42);
2-{(甲基磺酰基)[4-(嘧啶-5-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号43);
2-{(甲基磺酰基)[4-(吡啶-3-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-l,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号44);
2-{(甲基磺酰基)[4’-(三氟甲基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号45);
2-{(甲基磺酰基)[4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号46);
2-[(3’,4’-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号47);
2-[(4’-叔丁基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号48);
2-[(2’,3’-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号49);
2-[(3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号50);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸(化合物号51);
4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸(化合物号52);
4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-{(甲基磺酰基)[4-(丙-2-基)苯基]氨基}丁酸(化合物号53);
4-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-开吲哚-2-基)-2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号54);
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号55);
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号56);
2-[(4-乙基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号57);
2-[(甲基磺酰基)(苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号58);
2-[(4’-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲基-1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁酸(化合物号59);
2-[(4’-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号60);
2-[(4’-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号61);
2-[(4’-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号62);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号63);
2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号64);
2-[(4’-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(5-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号65);
2-[(4’-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(1-甲基-2,4-二氧-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)丁酸(化合物号66);
4-{(甲基磺酰基)[1-氧-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-1-(丙-2-烯-1-基氧基)丁-2-基]氨基}苯甲酸(化合物号67);
2-[{4-[(4-甲基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号68);
2-[{4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号69);
2-{(甲基磺酰基)[4-(苯基氨甲酰)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号70);
2-[{4-[(3-氟苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号71);
2-[(甲基磺酰基)(4-{[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号72);
2-[{4-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号73);
2-[{4-[(4-氟苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号74);
2-[(甲基磺酰基)(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}苯基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号75);
(2R)-2-[(4’-氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号76);
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4-(嘧啶-5-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号77);
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4’-(丙-2-基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号78);
(2R)-2-[(3’,4’-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号79);
(2R)-2-[(3’,4’-二氟联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号80);
(2R)-2-[(3’-氟-4’-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号81);
(2R)-2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号82);
(2R)-2-[(3'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号83);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号84);
(2R)-2-[联苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号85);
(2R)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号86);
(2S)-2-[(4'-氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号87);
(2S)-2-[(3',4'-二氯联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号88);
(2S)-2-[(3'-氟-4'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号89);
(2S)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号90);
(2R)-2-[(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号91);
(2R)-2-{[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号92);
(2R)-2-[(4'-甲氧基-3'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号93);
(2R)-2-[(4'-氟-3'-甲基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号94);
(2R)-2-{(甲基磺酰基)[4'-(三氟甲氧基)联苯-4-基]氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号95);
(2R)-2-{[4'-氯-3'-(三氟甲基)联苯-4-基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号96);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基]丁酸(化合物号97);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(8-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号98);
(2R)-4-(7-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号99);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号100);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号101);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(8-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号102);
(2R)-2-[(3'-氟-4'-甲氧基联苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-氟-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号103);
4-(5-氯-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)-2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物号104);
2-[(4-溴苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号105);
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号106);
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号107);
2-[(4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)丁酸(化合物号108)
包括其外消旋体或非对映体;或其药学上可接受盐。
3.一种药物组合物,所述组合物包含治疗有效量的权利要求1和2所述化合物以及一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂。
4.如权利要求1和2所述的化合物,其特征在于,所述化合物用于治疗或预防患有炎性或过敏疾病的动物或人。
5.如权利要求4所述的化合物,其特征在于,所述炎性或过敏疾病是哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、与再狭窄和缺血性心力衰竭相关的内膜增生、中风、肾脏疾病、肿瘤转移。
6.如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述组合物还包含一种或多种选自以下的其他活性成分:
a)抗炎剂,选自(i)非甾体抗炎剂吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸、芬那酯、吡唑酮类、水杨酸盐类、PDE-4抑制剂、p38MAP激酶/组织蛋白酶抑制剂,(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制剂,5-脂肪氧合酶抑制剂和PAF-受体拮抗剂,(iii)Cox-2抑制剂,(iv)其它MMP抑制剂和(v)白介素-I抑制剂;
b)抗高血压剂,选自(i)ACE抑制剂,例如依那普利、赖诺普利、缬沙坦、替米沙坦和喹那普利,(ii)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和激动剂,洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、和依普沙坦,(iii)β-阻断剂和(iv)钙通道阻断剂。
c)免疫抑制剂,选自环孢霉素、咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤,以及抗炎性皮质类固醇。
7.一种制备式10的化合物(当R3是杂芳基、L1是键、R2是CHO和R1是取代芳基或杂芳基时的式1)和式13的化合物(当R3是-OCONHR’、L1是键、R2是CHO和R1是取代芳基或杂芳基时的式1)的方法,所述方法包含:
a)使4-溴-4-硝基苯与式2的化合物反应
式2
以产生式3的化合物;
b)还原式3的化合物以产生式4的化合物
c)使式4的化合物与α-溴代内酯反应以产生式5的化合物
d)甲酰化式5的化合物以形成式6的化合物
e)使式6的化合物开环产生式7的化合物
f)使式7的化合物与式8的化合物反应
以产生式9的化合物
g)使式9的化合物脱保护产生式10的化合物
式10
或
h)使式7的化合物与式11的化合物反应
以产生式12的化合物
式12
i)使式12的化合物脱保护产生式13的化合物
式13
其中
R6是氢、烷基、卤素、烷氧基或卤代-C1-C6烷基;
Rp是羧基保护基团,如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基、BOC-酸酐;
R’是C6-C12芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基,各自可选由一个或多个独立选自R5的取代基来取代;
R5是烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq,{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基,n可以是零或1-2的整数且m是0-2的整数}。
8.一种制备式20的化合物(当R3是杂芳基、L1是键、R2是SO2-C1-6-烷基和R1是取代芳基或杂芳基时的式1)的方法,所述方法包含:
a)在α位置卤素化式14的化合物
式14
以产生式15的化合物
式15
b)保护式15的化合物以产生式16的化合物
式16
c)使式16的化合物与式17的化合物反应(其中Rk是卤素)以产生式18的化合物
d)使式18的化合物与式2的化合物偶联产生式19的化合物
e)使式19的化合物脱保护产生式20的化合物
式20
或
f)使式16的化合物与式17的化合物反应(其中Rk是用R6取代的芳基/杂芳基)
以产生式19的化合物
式19
g)使式19的化合物脱保护产生式20的化合物
式20
其中
是杂芳基环;
Rp是羧基保护基团,如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基、BOC-酸酐;
R5是烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq,{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基,n可以是零或1-2的整数且m是0-2的整数};
Hal是F、Cl、Br、I;
Ak是C1-6烷基;
R6是氢、烷基、卤素、烷氧基或卤代-C1-C6烷基。
9.一种制备式26b的化合物(当R3是杂芳基、L1是键、R2是SO2-C1-6-烷基和R1是用OR6’取代的芳基/杂芳基时的式1)和式29的化合物(当R3是杂芳基、L1是键、R2是SO2-C1-6-烷基和R1是卤素/氢、烷氧基/芳氧基时的式1)的方法,所述方法包含:
a)使式17a的化合物与α-羟基内酯反应产生式21的化合物
b)使式21的化合物开环产生式22的化合物
式22
c)在羧基处保护式22的化合物以产生式23的化合物
式23
d)在羟基处保护式23的化合物(当Rk’是卤素时)以产生式24的化合物
式24
e)使式24的化合物与式24a的化合物偶联以产生式25的化合物
f)使式25的化合物脱保护以产生式26的化合物
g)使式26的化合物与式27的化合物反应以产生式26a的化合物
h)使式26a的化合物脱保护以产生式26b的化合物
式26b
或
i)使式23的化合物(当Rk’是烷氧基/芳氧基/卤素/氢时)与式27的化合物反应
以产生式28的化合物
式28
j)使式28的化合物脱保护以产生式29的化合物;
式29
其中
Ak是C1-6烷基;
Rp是羧基保护基团,如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基、BOC-酸酐;
Rp’是羟基保护基团,如苯甲酰基、甲硅烷基叔丁基二甲基硅烷、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅氧基、三异丙基硅烷;
Rk’是氢、卤素、烷氧基、芳氧基、芳基、羧基;
R5是烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq,{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基,n可以是零或1-2的整数且m是0-2的整数};
OR6’,其中R6’是氢、烷基、卤素、烷氧基或卤代-C1-C6烷基。
10.一种制备式31的化合物(当R3是杂芳基、L1是键、R2是SO2-C1-6-烷基和R1是用卤素取代的芳基/杂芳基时的式1)和式36的化合物(当R3是杂芳基、L1是-CONH-、R2是SO2-AK和R1是芳基/杂芳基时的式1)的方法,所述方法包含:
a)使式23的化合物(当Rk’是用卤素取代的芳基/杂芳基且Rp是烯丙基时)与式27的化合物反应
以产生式30的化合物
式30
b)使式30的化合物脱保护以产生式31的化合物;
式31
或
c)使式23的化合物(当Rk’是-COORP时)与式27的化合物反应
以产生式32的化合物;
式32
d)使式32的化合物脱保护以产生式33的化合物;
式33
e)使式33的化合物与式34的化合物偶联
式34
以产生式35的化合物
式35
f)使式35的化合物脱保护以产生式36的化合物;
式36
其中
Ak是C1-6烷基;
Hal是F、Cl、Br、I;
Rp是羧基保护基团,如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基、BOC-酸酐;
R5是烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq,{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基,n可以是零或1-2的整数且m是0-2的整数};
R6是氢、烷基、卤素、烷氧基或卤代-C1-C6烷基。
11.一种制备式43的化合物(当R3是杂芳基、L1是键、R2是SO2-C1-6-烷基和R1是芳基/杂芳基时的式1)的方法,所述方法包含:
a)保护式37的化合物以产生式38的化合物
c)使式38的化合物与式39的化合物反应以产生式40的化合物
d)使式40的化合物脱保护以产生式41的化合物
式41
e)使式41的化合物与式27的化合物反应以产生式42的化合物
f)使式42的化合物脱保护以产生式43的化合物
其中
Ak是C1-6烷基;
Rp是羧基保护基团,如甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基、BOC-酸酐;
Rp’是羟基保护基团,如苯甲酰基、甲硅烷基叔丁基二甲基硅烷、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅氧基、三异丙基硅烷;
R5是烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq,{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基,n可以是零或1-2的整数且m是0-2的整数};
R6是氢、烷基、卤素、烷氧基或卤代-C1-C6烷基。
12.一种制备式52的化合物(当R3是杂芳基、L1是键、R2是SO2-C1-6-烷基和R1是取代的芳基/杂芳基时的式1)的方法,所述方法包含:
a)使式44的化合物与4-(2-羟乙基)-2,2-二甲基1,3-二氧戊环反应以产生式45的化合物
b)使式45的化合物开环以产生式46的化合物
式46
c)保护式46的化合物以产生式47的化合物
式47
d)使式47的化合物与式48的化合物反应以产生式49的化合物
e)使式49的化合物与式2的化合物偶联以产生式50的化合物
f)使式50的化合物脱保护以产生式51的化合物
式51
g)氧化式51的化合物以产生式52的化合物
式52
其中
Ak是C1-6烷基;
是芳基或杂芳基环;
Rp’是羟基保护基团,如苯甲酰基、甲硅烷基,包括叔丁基二甲基硅烷、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅氧基、三异丙基硅烷;
Hal是F,Cl,Br,I;和
R6是氢、烷基、卤素、烷氧基或卤代-C1-C6烷基。
13.一种制备式61的化合物(当R3是杂芳基、L1是键、R2是SO2-C1-6-烷基和R1是取代的芳基/杂芳基时的式1)的方法,所述方法包含:
a)保护4-(2-羟乙基)-2,2-二甲基1,3-二氧戊环可产生式53的化合物;
式53
b)使式53的化合物开环以产生式54的化合物;
式54
c)保护式54的化合物以产生式55的化合物;
式55
d)使式55的化合物与式48的化合物反应以产生式56的化合物;
e)使式56的化合物与式2的化合物偶联以产生式57的化合物
f)使式57的化合物脱保护以产生式58的化合物
式58
g)使式58的化合物与式27的化合物反应以产生式59的化合物
h)使式59的化合物脱保护以产生式60的化合物
式60
i)氧化式60的化合物以产生式61的化合物
式61
其中
Ak是C1-6烷基;
Rp’和Rp’’是羟基保护基团,如苯甲酰基、甲硅烷基叔丁基二甲基硅烷、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅氧基、三异丙基硅烷;
R5是烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq,{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基,n可以是零或1-2的整数且m是0-2的整数};
Hal是F、Cl、Br、I;和
R6是氢、烷基、卤素、烷氧基或卤代-C1-C6烷基。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN2279/DEL/2010 | 2010-09-24 | ||
IN2279DE2010 | 2010-09-24 | ||
PCT/IB2011/054229 WO2012038944A1 (en) | 2010-09-24 | 2011-09-26 | Matrix metalloproteinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103249719A true CN103249719A (zh) | 2013-08-14 |
Family
ID=44903306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011800564244A Pending CN103249719A (zh) | 2010-09-24 | 2011-09-26 | 基质金属蛋白酶抑制剂 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2619179A1 (zh) |
JP (1) | JP2013538821A (zh) |
KR (1) | KR20140045287A (zh) |
CN (1) | CN103249719A (zh) |
AU (1) | AU2011306398A1 (zh) |
BR (1) | BR112013008008A2 (zh) |
CA (1) | CA2812362A1 (zh) |
MX (1) | MX2013003362A (zh) |
SG (1) | SG188641A1 (zh) |
WO (1) | WO2012038944A1 (zh) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
KR102310775B1 (ko) | 2012-05-03 | 2021-10-07 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자 |
CA2871745C (en) | 2012-05-03 | 2023-01-24 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
WO2014127214A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
US9353123B2 (en) | 2013-02-20 | 2016-05-31 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
WO2015066482A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
EP3509423A4 (en) | 2016-09-08 | 2020-05-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
KR20190051010A (ko) | 2016-09-08 | 2019-05-14 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도 |
WO2022175752A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Sudo Biosciences Limited | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ288299A (en) | 1994-06-22 | 1998-06-26 | British Biotech Pharm | Substituted (hetero)aryl-sulphonylaminomethyl-hydroxamic acid and medicaments |
US5863915A (en) * | 1996-05-15 | 1999-01-26 | Bayer Corporation | Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease |
NZ509439A (en) | 1998-07-30 | 2002-10-25 | Warner Lambert Co | Tricyclic sulfonamides and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6366675B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-04-02 | Kohji Toda | Sound pressure detecting system |
GB0314488D0 (en) | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
-
2011
- 2011-09-26 CN CN2011800564244A patent/CN103249719A/zh active Pending
- 2011-09-26 MX MX2013003362A patent/MX2013003362A/es unknown
- 2011-09-26 EP EP11776885.3A patent/EP2619179A1/en not_active Withdrawn
- 2011-09-26 WO PCT/IB2011/054229 patent/WO2012038944A1/en active Application Filing
- 2011-09-26 BR BR112013008008A patent/BR112013008008A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-09-26 JP JP2013529763A patent/JP2013538821A/ja not_active Withdrawn
- 2011-09-26 CA CA2812362A patent/CA2812362A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-26 KR KR1020137010369A patent/KR20140045287A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-09-26 AU AU2011306398A patent/AU2011306398A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-26 SG SG2013021654A patent/SG188641A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2619179A1 (en) | 2013-07-31 |
MX2013003362A (es) | 2013-06-05 |
CA2812362A1 (en) | 2012-03-29 |
AU2011306398A1 (en) | 2013-05-02 |
JP2013538821A (ja) | 2013-10-17 |
WO2012038944A1 (en) | 2012-03-29 |
BR112013008008A2 (pt) | 2016-06-21 |
KR20140045287A (ko) | 2014-04-16 |
SG188641A1 (en) | 2013-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103249719A (zh) | 基质金属蛋白酶抑制剂 | |
CN103228634A (zh) | 基质金属蛋白酶抑制剂 | |
JPH0660144B2 (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
JPH10265452A (ja) | フェニルスルホンアミド誘導体 | |
CN103221386A (zh) | 基质金属蛋白酶抑制剂 | |
CN103119030A (zh) | 基质金属蛋白酶抑制剂 | |
ES2220061T3 (es) | Nuevas amidas substituidas, su obtencion y aplicacion. | |
JP2004516286A (ja) | ベンジルアミン誘導体およびそれのトロンビン阻害薬としての使用 | |
JPH05140063A (ja) | ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤 | |
CZ145598A3 (cs) | Merkaptoalkylpeptidylová sloučenina, její použití pro výrobu přípravku pro léčení nebo prevenci stavu souvisejícího s metalloproteinázou nebo TNF alfa a farmaceutický přípravek ji obsahující | |
KR20010101730A (ko) | 매트릭스 금속단백질분해효소 억제제로서의2,3,4,5-테트라하이드로-1에이치-[1,4]벤조디아제핀-3-하이드록삼산 | |
JP2000514043A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター | |
JP3621884B2 (ja) | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 | |
AU1982500A (en) | Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases | |
KR20010034406A (ko) | 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제로서의2,3,4,5-테트라하이드로-1h-[1,4]-벤조디아제핀-3-하이드록삼산 | |
JP2003300886A (ja) | 3−トリフルオロメチルアニリド誘導体 | |
ES2266806T3 (es) | Derivados de piridazina, su utilizacion como medicamentos y su procedimiento de preparacion. | |
JP2003522723A (ja) | メタロプロテイナーゼ阻害剤 | |
JPH07149761A (ja) | カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する薬剤 | |
MXPA01007575A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-[1,4]benzodiazepine-3-hydroxamic acid as matrix metalloproteinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130814 |