CN103221386A - 基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉某些磺酰乙酸衍生物如MMP抑制剂以及其合成方法。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物和用所述化合物治疗以下疾病的方法：哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、内膜增生（导致再狭窄和缺血性心力衰竭）、中风、肾脏疾病、肿瘤转移、和其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病。

Description

基质金属蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉某些磺酰乙酸衍生物如MMP抑制剂以及其合成方法。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物和用所述化合物治疗以下疾病的方法：哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、内膜增生（导致再狭窄和缺血性心力衰竭）、中风、肾脏疾病、肿瘤转移、和其他表征为过量表达和过度激活基质金属蛋白酶的炎性疾病。
背景技术
金属蛋白酶（MMP）是大部分哺乳动物中发现的天然产生蛋白酶（酶）超家族。所述超家族由至少26个含锌酶成员构成，所述酶由许多细胞类型生成；共有结构和功能特性。基于结构和功能考虑，蛋白酶分类成不同家族和亚家族（Vartak等,J.Drug Targeting,15,第1-20页(2007),和Hopper,FEBS,354,第1-6页(1994)），如胶原酶（MMP-1、-8和-13）、明胶酶（MMP-2和9）、金属弹性蛋白酶（MMP-12）、MT-MMP（MMP-14、-15、-16、-17、-24和25）、基质溶解因子（MMP-7和-26）、间质溶解素（MMP-3、-10和-11）和脱落酶如TNF转化酶（TACE和ACE）。
认为金属蛋白酶在涉及重塑的生理疾病过程中重要，所述生理疾病过程如胚胎发育、骨形成和月经期间子宫重建。MMP的一个主要生物学功能是通过其水解多种组织或基质组分的能力来催化结缔组织或胞外基质降解。除了在降解结缔组织中的作用，MMP还参与激活其他MMP的酶原（前）形式，从而诱导MMP活化。其还参与涉及许多病理状态的TNF-α的生物合成。
MMP-9（明胶酶B）参与COPD、MS和其他炎性疾病的发病机理。MMP-9作为酶原分泌且激活后显示在2种疾病状态发展中的不同作用。例如，白细胞介导的MMP-9活化显示在炎性反应期间与COPD关联，标志与气道阻塞相关的进程开始。MMP-9是炎症的促炎调节剂且其在所有炎性疾病如COPD、MS、关节炎、银屑病等中的表达更高。其他MMP也参与一些细胞生命和调节功能，因此MMP-9选择性抑制剂可仅靶向疾病的炎症组分且没有需不要的毒性。
过量表达或过度激活MMP或者MMP和天然（即内源）基质金属蛋白酶（TIMP）组织抑制剂之间的失衡与疾病发病机理相关，所述疾病表征为结缔组织或胞外基质的破坏。
抑制一种或多种MMP活性可能在治疗多种炎性、自身免疫和过敏疾病中具有益处，所述疾病如关节炎症、胃肠道炎症、皮肤炎症、胶原重塑、伤口愈合障碍等。
MMP抑制剂的设计和治疗应用显示分子成为MMP类酶有效抑制剂的要求是官能团（例如羧酸、异羟肟酸或巯基）能螯合活性位点Zn2+离子（(Whittaker等.,Chem.Rev.,99;第2735-76页(1999)）。
WO03/82841公开了作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的新型5-取代的1,1-二氧-1,2,5-噻唑-3酮衍生物，用于治疗例如糖尿病、代谢紊乱、肥胖和缺血性疾病。EP0507238公开了用于治疗糖尿病（特别是糖尿病（diabetes mellitus））的R-和S-羧酸。EP0279162公开了用于治疗糖尿病、动脉粥样硬化、和脂质代谢疾病的新型2-取代硫代烷醇衍生物。
进行研究鉴定对例如数个MMP亚型有选择性的抑制剂。选择性改善的MMP抑制剂会避免与不参与所治疗疾病发病机理的MMP的抑制相关的可能副作用。
此外，使用更高选择性MMP抑制剂在疾病治疗时需要给予的抑制剂量低于其它情况下所需的量，且给予后，在多个MMP间体内分配。此外，给予较低量的化合物会改善治疗活性所需的抑制剂剂量和观察到毒性的抑制剂剂量之间的安全边际。
许多药物以不对称三维分子即手性形式存在，并因此根据存在的手性中心数目而具有数个立体异构体。评价有手性中心的新化学实体作为单独异构体的重要性应理解其对药理学和毒物学方面的影响。对映异构体/非对映异构体间通常有药效学、药代动力学和/或毒物学差异。即使天然生理调节剂是非手性的，根据其靶标环境，其受体/酶可显示对激动剂、拮抗剂或抑制剂的仅一个光学纯对映异构体有优先性。从药代动力学角度，手性可对药物吸收、分布、代谢和消除有影响。纯的单一异构体还可在这些药代动力学参数方面提供优势，从而能更好开发这些分子作为药物候选。还已知手性具有显著的物理化学特性和手性分子结晶度效果，其进而对分子的药代动力学和可开发性产生深远影响。除了上面所述，管理原则引导人优选开发单一异构体作为药物候选以避免任何药理学、药代动力学和毒物学问题，所述问题可能由于不需要的异构体与不良分子靶标相互作用引起。
此情况下，生成纯单一异构体的合成策略与分离异构体的分析技术相比提供一些优势，不仅在成本和效率方面，而且更大量化合物能制备用于完善的药物测试。因此，本发明的化合物是单一手性异构体，相较外消旋化合物具有改善的效能、改善的药代动力学和/或改善的物理化学特性。
本发明针对克服本领域遇到的问题。
发明内容
本发明提供磺酰乙酸衍生物作为基质金属蛋白酶-9抑制剂，其就治疗多种炎性和过敏疾病而言是有效的治疗或预防试剂。还提供合成这类化合物的方法。
本发明的化合物用于治疗炎性和自身免疫疾病。
提供含有所述化合物以及药学上可接受运载体或稀释剂的药物组合物，其能用于治疗或预防炎性和自身免疫疾病。这些药物组合物可通过多种途径给予或共同给予，包括例如口服、局部、直肠、鼻内或胃肠外途径。所述组合物还可以缓释剂型给予或共同给予。
尽管特定对映异构体通过举例方式显示，还提供外消旋体、非对映体、和药学上可接受盐。还包括含所述化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映体、和药学上可接受盐的药物组合物。
治疗有效量的一种或多种本发明化合物能与一种或多种其他治疗剂联用，所述其他治疗剂例如蛋白合成抑制剂、氨基糖苷、细胞壁合成抑制剂（糖肽、β-内酰胺等）、RNA和DNA合成抑制剂或脂肪酸合成抑制剂。
其他目的在所附描述中列出且部分通过该描述或可通过实施本发明而显而易见。
发明详述
根据一方面，提供具有式I结构的化合物：
Figure BDA00003236689700031
式I
包括其外消旋体、对映异构体和非对映体；或其药学上可接受盐。
其中，
X可以是S、SO或SO2；
L1能选自键、-O-、-S-、-SO、-SO2、-CH2、-NR4、-NHCO(CH2)n-、-(CH2)nCONH-、-NHCONH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NHCO(O)-、-O-(CH2)n、-(CH2)n-O-、-OC(O)NH-、-C(S)NH-、-NHC(S)、-NHC(S)NH-、-COO-，其中n可以是零或1-2的整数；
R1可以是–OCONHR3、OCSNHR3、OCH2R3；
当R1是OCONHR3或OCSNHR3时，R2可以是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基，其中C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基可选用R5取代一次或多次；
当R1是OCH2R3时，R2可以是C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C6-C12杂芳基；
R3是烷基、烯基、炔基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基，其可选用R5取代一次或多次；
R4可以是H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基；
R5能选自烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq,-(CH2)n-C(=O)NRfRq,-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基，n如前所定义且m是0-2的整数}；
一方面，本发明涵盖化合物，所述化合物包括例如，
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)硫烷]丁酸(化合物号1);
2-[(4-氯苯基)硫烷]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号2);
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)磺酰]丁酸(化合物号3);
2-[(4-氯苯基)磺酰]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号4);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(4-氟苯基氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号5);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号6);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号7);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号8);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号9);
4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号10);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3-乙氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号11);
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号12);
4-{[(4-氯苯基)氨甲硫酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号13);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3-氰基苯基)氨甲硫酰]氧基}丁酸(化合物号14);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号15);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号16);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号17);
4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号18);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号19);
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号20);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(3-氰基苯基)氨甲硫酰]氧基}丁酸(化合物号21);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号22;)
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号23);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号24);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号25);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号26);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号27)
4-(苄氧基)-2-[(4-硝基苯基)磺酰]丁酸(化合物号28);
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号29);
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号30);
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号31);
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号32);
4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号33);
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号34);
4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号35);
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号36);
4-{[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号37);
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号38);
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号39);
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号40);
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号41);
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号42);
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号43);
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号44);
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号45);
4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号46);
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号47);
4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基苯基)}磺酰]丁酸(化合物号48);
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号49);
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号50);
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号51);
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号52);
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号53);
4-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号54);
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号55);
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号56);
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号57);
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号58);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号59);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号60);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-({[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号61);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号62);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号63);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号64);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号65);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号66);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号67);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号68);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号69);
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号70);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号71);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-[(戊基氨甲酰)氧基]丁酸(化合物号72);
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号73);
4-[(丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号74);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号75);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号76);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号77);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号78);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号79);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号80);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号81);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号82);
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号83);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号84);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-[(戊基氨甲酰)氧基]丁酸(化合物号85);
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号86);
4-[(丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号87);
2-[(4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号88);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号89);
2-[(4-{[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号90);
2-({4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基氨甲酰}]氧基)丁酸(化合物号91);
2-[(4-{[(2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号92);
2-[(4-{[(2-乙氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号93);
2-[(4-{[(2,3-二氟苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号94);
2-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号95);
2-[(4-{[(4-乙氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号96);
2-({4-[(环己基羰基)氨基]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号97);
2-[(4-{[(2,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号98).
另一方面，本文提供含治疗有效量的一种或多种本文所述化合物以及一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
另一方面，本文提供治疗或预防多种炎性和过敏疾病的方法，所述方法包含将治疗有效量的一种或多种本文所述式1化合物给予需要的哺乳动物。
另一方面，本发明涉及联用治疗有效剂量的式I化合物与一种或多种其他治疗剂来治疗多种炎性和过敏疾病。这种治疗剂示例包括但不限于：
a)抗炎剂，实验或市售(i)如非甾体抗炎剂吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸、芬那酯、吡唑酮类、水杨酸盐类、PDE-4/p38MAP激酶/组织蛋白酶抑制剂，(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制剂，5-脂肪氧合酶抑制剂和PAF-受体拮抗剂，(iii)Cox-2抑制剂，(iv)MMP抑制剂，和(v)白介素-I抑制剂；
b)抗高血压剂，(i)ACE抑制剂，例如依那普利、赖诺普利、缬沙坦、替米沙坦和喹那普利，(ii)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和激动剂，例如洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、和依普沙坦，(iii)β-阻断剂，和(iv)钙通道阻断剂。
c)免疫抑制剂如环孢霉素、咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤，和抗炎性皮质类固醇。
如本文所用，将下列定义应用于术语。
除非另有说明，术语“烷基”指具有1-20个碳原子的单价基团分支或不分支饱和烃链。此术语由诸如以下基团示例：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正癸基、十四基等。
除非另有说明，术语“烯基”指具有2-20个碳原子的分支或不分支不饱和烃基单价基团，有顺式、反式或成对几何结构。
除非另有说明，术语“炔基”指具有2-20个碳原子的不饱和烃单价基团。
除非另有说明，术语“环烷基”指具有单个环或多个缩合环的3-20碳原子的环烷基，其可选包含一个或多个烯键，除非另有定义约束。例如，这种环烷基能包括单环结构或者多环结构，所述单环结构包含环丙基、环丁基、环辛基、环戊烯基等，所述多环结构包含金刚烷基、双环[2.2.1]庚烷或与芳基融合的环烷基，例如茚满等。还能包括螺和稠环结构。
除非另有说明，术语“芳基”指具有6-14个碳原子的芳族体系，其中所述环体系可以是单、二或三环且是碳环芳族基团。例如，芳基包括但不限于苯基、联苯、蒽基或萘基环等，可选用1-3个选自以下的取代基来取代：卤素（如F、Cl、Br、I）、羟基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、酰基、芳氧基、CF3、氰基、硝基COORψ、NHC(=O)Rλ、-NRλRπ、-C(=O)NRλRπ、-NHC(=O)NRλRπ、-O-C(=O)NRλRπ、-SOmRψ、羧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基或氨基羰基氨基、巯基、卤代烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂环基烷基、硫代烷基、-CONHRπ、-OCORπ、-CORπ、-NHSO2Rπ或–SO2NHRπ（其中Rλ、Rπ、m和Rψ与前面所定义相同）。芳基可选与环烷基融合，其中所述环烷基可选包含选自O、N或S的杂原子。此术语示例为诸如苯基、萘基、蒽基、联苯等基团。
除非另有说明，术语“芳烷基”指经烷基部分连接的烷基-芳基（其中烷基如上所定义），烷基部分包含1-6个碳原子且芳基如上所定义。芳烷基示例包括苄基、乙基苯基、丙基苯基、萘基甲基等。
术语“芳氧基”表示基团O-芳基，其中芳基与上面所定义相同。
除非另有说明，术语“杂芳基”指含有5或6个环原子的芳族环结构或者具有8-10个环原子的双环或三环芳族基团，其中一个或多个杂原子独立选自N、O或S。除非另有定义约束，所述取代基结合环原子，即环中的碳或杂原子。杂芳基示例包括噁唑基、咪唑基、吡咯基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、噁二唑基、苯并咪唑、噻二唑、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酰基（benzthiazinonyl）、苯并噁嗪基、苯并噁嗪基酰基（benzoxazinonyl）、quinazonyl、咔唑基吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。
除非另有说明，术语“杂环基”指具有5-10个原子的非芳族单环或双环环烷基，其中环内的1-4个碳原子由选自O、S或N的杂原子取代，且可选是有5-6个环成员的苯并稠合或融合杂芳基。杂环基示例包括苯并三嗪酮、异吲哚二酮、嘧啶二酮、氮-螺[4.5]癸二酮、苯并-噁嗪二酮、咪唑烷二酮、二氮杂萘酮基、噁唑烷基、四氢呋喃、二氢呋喃、苯并噁嗪、苯并噻嗪、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、咔唑基（carbaxolyl）、吲哚基、吩噁嗪、吩噻嗪基、二氢吡啶基、二氢异噁唑、二氢苯并呋喃基、氮杂双环己基、四氢噻唑基、二氢吲哚、吡啶基、异吲哚1,3-二酮、哌啶、四氢吡喃、哌嗪基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、异喹啉、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或哌嗪基等。
术语“环烷基烷基”指经烷基部分而连接的环烷基，其中具有1-6个碳原子的烷基和环烷基与前面所定义相同。
术语“杂芳烷基”指经烷基部分而连接的杂芳基，其中具有1-6个碳原子的烷基和杂芳基与前面所定义相同。
术语“杂环基烷基”指经烷基部分而连接的杂环基，其中具有1-6个碳原子的烷基和杂环基与前面所定义相同。
术语“氨基”指–-NH2。
术语“卤素或卤代”指氟、氯、溴或碘。
术语“离去基团”指显示或潜在显示某些特性的基团，所述特性指合成条件下不稳定的特性和在确定条件下易从合成产品中分离的特性。离去基团的示例包括但不限于卤素（如F、Cl、Br、I）、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、烷氧基、硫代烷氧基、或羟基自由基等。
术语“保护基团”指所述分子化学修饰期间在计划不受影响的分子位置处防止化学反应的部分。除非另有说明，保护基团可在基团如羟基、氨基或羧基上使用。保护基团的示例参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis（《有机合成中的保护基团》）”,第2版.,纽约州纽约的约翰威利父子出版公司（John Wiley and Sons），其通过引用纳入本文。使用的羧基保护基团、氨基保护基团或羟基保护基团种类不重要，只要一种/多种衍化部分对后续反应条件稳定且能移除而不破坏剩余分子。
本文所述化合物能包含一种或多种不对称碳原子并因而可作为外消、旋混合物、对映异构体和非对映体出现。这些化合物还能作为构象异构体/旋转异构体存在。本文包括这些化合物的所有这类同分异构形式。各立体碳原子可具有R或S构象。尽管此申请中示例的特定化合物可以特定立体化学构象显示，在任何给定手性中心有任一相反立体化学的化合物或其混合物视作发明一部分。。
形成本发明一部分的术语“药学上可接受盐”包括羧酸部分的盐，其可通过使所述化合物与合适碱反应提供相应碱加成盐来制备。所述碱的示例是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠、和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化镁和氢氧化钙。此外，还包括有机碱的盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、乙醇胺、胆碱等，以及无机碱的盐例如铵或取代的铵盐。合适时，化合物有药学上可接受有机和无机酸，例如氢卤化物，如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物；其他矿物酸和其对应盐，如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；和烷基及单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其他有机酸及其对应盐，如乙酸盐、酒石酸盐（tartaratae）、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等。
另一方面，本文所公开化合物可根据方案I和II所示反应顺序制备。
方案I
Figure BDA00003236689700141
式8的化合物（途径A）、式9的化合物（途径A）、式15的化合物（途径B）、式16的化合物（途径B）、式19的化合物（途径C）和式20的化合物（途径C）能根据方案I制备。因此，式2的化合物（其中Y是NO2、Hal和COOH）与α溴代内酯反应产生式3的化合物。式3的化合物能以3种方式反应从而产生式8、式9、式15、式16、式19和式20的化合物。
途径A（当Y是COOH时）：式3的化合物与式3’的化合物（其中R2与前面所定义相同）反应产生式4的化合物，其与式4’的化合物（其中R’是烷基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基且Hal是F、Cl、Br、I）反应后产生式5的化合物。式5的化合物与式6的化合物（其中R3与前面所定义相同且Z是O或S）反应产生式7的化合物。式7的化合物水解产生式8的化合物，其在氧化后产生式9的化合物。
途径B（当Y是NO2时）：式3的化合物还原产生式10的化合物，其与式11的化合物（其中R2与前面所定义相同且U是离去基团，例如卤化物、烷氧基、芳氧基）反应后产生式12的化合物。式12的化合物与式4’的化合物（其中R’和Hal与前面所定义相同）反应后产生式13的化合物。式13的化合物与式6的化合物（其中R3和Z与前面所定义相同）反应产生式14的化合物。式14的化合物水解产生式15的化合物，其在氧化后产生式16的化合物。
途径C（当Y是卤素时）：式3的化合物与式4’的化合物（其中R’和Hal与前面所定义相同）反应产生式17的化合物，其与式6的化合物（其中R3和Z与前面所定义相同）反应后产生式18的化合物。式18的化合物水解产生式19的化合物，其在氧化后产生式20的化合物。
式2的化合物与α溴代内酯反应产生式3的化合物能在有机碱存在下于溶剂中完成，所述有机碱例如三乙胺、吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、1-甲基哌啶、N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、或其混合物。
式3的化合物（途径A）与式3’的化合物反应产生式4的化合物能用选自以下的碱和合适的缩合剂完成：三乙胺、吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、1-甲基哌啶、N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，存在添加剂例如羟基苯并三唑、3-羟基-3,4-二氢-4-氧-1,2,3-苯并三嗪、2-羟基吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，所述缩合剂例如二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐或(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)膦六氟磷酸盐。
式4的化合物与式4’的化合物反应产生式5的化合物能在18-冠-6和溶剂存在下用一种或多种选自碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的无机碱完成，所述溶剂选自：N,N’-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙腈、水、或其混合物。
式5的化合物与式6的化合物反应产生式7的化合物能在有机碱存在下于溶剂中完成，所述有机碱选自例如三乙胺、吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、1-甲基哌啶、N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，所述溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺、或其混合物。
式7的化合物水解产生式8的化合物能在无机碱存在下于溶剂中完成，所述无机碱选自例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，所述溶剂例如四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、二甲亚砜、或其混合物。
式8的化合物氧化产生式9的化合物能用氧化剂在溶剂中完成，所述氧化剂例如间氯过氧苯甲酸或硫酸氢钾，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲醇、水、四氯甲烷、或其混合物。
还原式3的化合物（途径B）产生式10的化合物能用还原剂在溶剂中完成，所述还原剂选自例如Pd/C、氢化铝锂、雷尼镍（存在水合肼）、锌、锡或铁（存在盐酸），所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、或其混合物。
式10的化合物与式11的化合物反应产生式12的化合物能在有机碱存在下于溶剂中完成，所述有机碱选自例如三乙胺、吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、1-甲基哌啶、N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、或其混合物。
使式12的化合物开环与式4’的化合物产生式13的化合物能在式4化合物与式4’化合物反应产生式5化合物所述的相似的条件下完成。
式13的化合物与式6的化合物反应产生式14的化合物能在式5化合物与式6化合物反应产生式7化合物所述的相似的条件下完成。
式14的化合物水解产生式15的化合物能在式7化合物反应产生式8化合物所述的相似的条件下完成。
式15的化合物氧化产生式16的化合物能在式8化合物产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
式3的化合物（途径C）与式4’的化合物反应产生式17的化合物能在式4化合物与式4’化合物反应产生式5化合物所述的相似的条件下完成。
式17的化合物与式6的化合物反应产生式18的化合物能在式5化合物与式6化合物反应产生式7化合物所述的相似的条件下完成。
式18的化合物水解产生式19的化合物能在式7化合物水解产生式8化合物所述的相似的条件下完成。
式19的化合物氧化产生式20的化合物能在式8化合物产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
方案II
Figure BDA00003236689700171
式27的化合物（途径D）和式30的化合物（途径E）能根据方案II制备。因此，式21的化合物与式22的化合物（其中R’和Hal与前面所定义相同）反应产生式23的化合物，其在氧化后产生式24的化合物。式24的化合物与式25的化合物反应（Bn是苄基且Hal与前面所定义相同）形成式26的化合物。式26的化合物能以2种方式反应从而产生式27和式30的化合物。
途径D：式26的化合物水解产生式27的化合物。
途径E：式26的化合物还原产生式28的化合物，其与式11的化合物（其中R2和U与前面所定义相同）反应后产生式29的化合物。式29的化合物在水解后产生式30的化合物。
式21的化合物与式22的化合物反应产生式23的化合物能在有机碱存在下于溶剂中完成，所述有机碱选自例如三乙胺、吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、1-甲基哌啶、N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺、或其混合物。
式23的化合物氧化形成式24的化合物能在式8化合物产生式9化合物所述的相似的条件下完成。
式24的化合物与式25的化合物反应产生式26的化合物能用四丁基碘化铵在无机碱存在下完成，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡，使用选自N,N’-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、或其混合物的溶剂。
式26的化合物水解（途径D）产生式27的化合物能在式7化合物产生式8化合物所述的相似的条件下完成。
式26的化合物还原（途径E）产生式28的化合物能用还原剂在有或没有盐酸下完成，所述还原剂选自例如氢化铝锂、含雷尼镍的水合肼或甲酸铵、锌、锡或铁。
式28的化合物与式11的化合物反应产生式29的化合物能在式10化合物与式11化合物反应产生式12化合物所述的相似的条件下完成。
式29的化合物水解产生式30的化合物能在式7化合物产生式8化合物所述的相似的条件下完成。
上面方案中，提到特定试剂如碱、酸、溶剂、缩合剂、水解剂、催化剂等时应理解可使用其他试剂，如本领域普通技术人员已知的其他酸、碱、溶剂、缩合剂、还原剂、脱保护剂、水解剂、催化剂等。类似地，反应温度和持续时间可根据期望要求调整而不需过度实验且在本领域普通技术人员能力范围内。
本文所述化合物可给予动物以通过口服、局部、直肠、鼻间或胃肠外途径给予。本文公开的药物组合物包含药学上有效量的本文所述化合物，其与一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂一起配制。
用于口服给予的固体形式制品包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、糖锭、锭剂、扁囊剂和栓剂。对于固体形式制品，活性化合物能与一种或多种惰性、药学上可接受的赋形剂或运载体混合。用于口服给予的片剂和胶囊可包含常规赋形剂，如粘合剂和/或促溶剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉粘液、明胶、山梨醇、糖浆、阿拉伯胶或黄芪胶；填充剂或膨胀剂，例如微晶纤维素、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或乳糖；润滑剂，例如滑石、硅土、聚乙二醇、硬脂酸镁或硬脂酸；崩解剂和粘合剂，例如交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、羧基乙酸淀粉钠或马铃薯淀粉；助流剂，例如胶态二氧化硅或滑石；抗粘合剂，例如硬脂酸镁或十二烷基硫酸钠；和包被材料。
胶囊、片剂或丸剂还可包含缓冲剂。
片剂、胶囊、丸剂或颗粒能用一种或多种包被或壳制备以调节活性成分释放，所述活性成分例如肠溶衣或本领域普通技术人员已知的其他包被。
一般示例
片剂制剂通常可包含0.01mg-500mg活性化合物，而片剂填充重量范围可为50mg-1000mg。示例如下所述。
成分 含量%w/w
活性化合物 0.01-20mg
微晶纤维素 约50%-约90%
交联羧甲基纤维素钠 约1%-约10%
预胶化淀粉 约1%-约15%
聚乙烯吡咯烷酮(K-30) 约5%-约12%
滑石 约0.1%-约2%
硬脂酸镁 约0.1%-约2%
胶态二氧化硅 约0.1%-约2%
用于口服给予的液体形式制品包括药学上可接受的乳液、溶液、悬液、糖浆或酏剂。在这种液体形式制品中，活性化合物能混合水或者一种或多种无毒溶剂、增溶剂或乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、山梨糖醇酐的脂肪酸酯、或其混合物。口服组合物还可包括一种或多种佐剂，例如湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、增味剂、香料、或其混合物。
注射制品例如无菌注射和水性悬液可根据本领域普通技术人员已知方法配制，特定使用一种或多种合适分散或湿润和助悬剂。能使用的可接受载剂和溶剂包括一种或多种水、林格溶液、等渗氯化钠、或其混合物。
用于经直肠给予本发明化合物的栓剂可通过混合药物与合适无刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂例如可可油和聚乙二醇，其在常温为固体且在体温为液体并因而于直肠内溶化和释放药物。
用于局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括油膏、糊、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。活性化合物能在无菌条件下混合一种或多种药学上可接受运载体和可选的任何防腐剂或缓冲剂（可能需要）。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉末和溶液也包括在本发明范围内。
药物制品可采用单位剂型。在单位剂型中，所述制品能再分成含合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是含单独胶囊、药瓶或安瓶中的粉末、油膏、胶囊、小袋、片剂、凝胶、乳膏的包装制品，或任意组合和数目的所述包装形式。
列出下列实施例以显示制备本发明代表性化合物的一般合成过程。提供所述实施例以说明本公开的特定方面且不对本发明范围构成限制。
实验
各种溶剂例如二甲基甲酰胺、苯、四氢呋喃等用多种干燥试剂根据文献所述过程干燥。
实施例1：合成2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧 基}丁酸(化合物号68)(方案I，途径A，式8)
步骤a：制备4-[(2-氧四氢呋喃-3-基)硫烷]苯甲酸
在氩气氛下向4-巯基苯甲酸（0.5g,0.003摩尔）的二氯甲烷（5mL）冰冷溶液逐滴加入三乙胺（0.909g,0.009摩尔）和溴代内酯（0.53g,0.003摩尔）的二氯甲烷（5mL）溶液。使反应混合物搅拌约30分钟。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在二氯甲烷中提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含70%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而获得所需化合物。
产量:0.800g
LCMS:239.16(M+1)
步骤b：制备N-(4-氯苯基)-4-[(2-氧四氢呋喃-3-基)硫烷]苯甲酰胺
在氩气氛下向步骤a所得化合物（15.0g,0.0630摩尔）的二氯甲烷（150mL）溶液加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺（EDCI,18.0g,0.0942摩尔）、羟基苯并三唑（HOBT10.2g,0.0689摩尔）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP1.5g,0.0122摩尔）并搅拌约30分钟。30分钟后，加入4-氯苯胺（8.0g,0.0630摩尔）且室温再搅拌约12小时。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在二氯甲烷中提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗化合物，所述粗化合物通过柱色谱纯化，用含40%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而获得所需化合物。
产量:13.0g
LCMS:348.05(M+1)
步骤c：制备2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-羟基丁酸甲酯
向步骤b所得化合物（13.0g,0.037摩尔）的N,N’-二甲基甲酰胺（52mL）和水（13mL）溶液加入氢氧化钠（1.70g,0.044摩尔）。使反应混合物室温搅拌约30分钟。30分钟后，加入碳酸氢钠（3.7g,0.044摩尔）、18冠6（0.970g,0.0037摩尔）和甲基碘（7.80g,0.055摩尔）并搅拌过夜。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在乙酸乙酯中提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含30%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而得到所需化合物。
产量:8.0g
步骤d：制备2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸甲酯
在氩气氛下向步骤c所得化合物（0.500g,0.0013摩尔）的四氢呋喃（5mL）溶液加入三乙胺（0.393g,0.0038摩尔）和4-氟-异氰酸酯（0.213g,0016摩尔）并室温搅拌约2小时。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在乙酸乙酯中提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含30%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而提供所需化合物。
产量:0.3g
步骤e：制备2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸
向步骤d所得化合物（0.300g,0.0005摩尔）的四氢呋喃（5mL）/甲醇（5mL）溶液加入氢氧化锂（0.036g,0.0006摩尔）的水（1mL）溶液并室温搅拌约1小时。完成后，反应混合物通过加入硫酸氢钠溶液酸化并在乙酸乙酯中提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到化合物，所述化合物通过制备TLC来纯化，用含10%甲醇的二氯甲烷洗脱。
产量:0.050g
LCMS:501.15(M-1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)-δ:10.28-10.35(1H,s),9.67(1H,s),7.76-7.78(4H,m),7.53-7.55(2H,m),7.32-7.44(3H,m),7.07-7.20(3H,m),4.18-4.21(2H,m),3.98-4.02(1H,m),1.90-2.23(2H,m).
下列化合物能根据上面的合成途径制备。
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号59);
LCMS:501.17(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号60);
LCMS:511.22(M-2)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-({[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号61);
LCMS:525.19(M-2)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号62);
LCMS:513.18(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号63);
LCMS:497.18(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号64);
LCMS:501.16(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号65);
LCMS:417.17(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号66);
LCMS:551.09(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号67);
LCMS:519.15(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号69);
LCMS:553.06(M)
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号70);
LCMS:463.20(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号71);
LCMS:553.03(M)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-[(戊基氨甲酰)氧基]丁酸(化合物号72);
LCMS:477.19(M-1)
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号73);
LCMS:519.10(M)
4-[(丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号74);
LCMS:463.17(M-1)
实施例2：合成2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧 基}丁酸(化合物号81)(方案I，途径A，式9)
向2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸（0.050g,0.00009摩尔）的氯仿（5mL）冰冷溶液加入间氯过氧苯甲酸（0.065g,0.00037摩尔）并室温搅拌1小时。反应混合物通过加入焦亚硫酸钠溶液淬灭，然后二氯甲烷提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过制备TLC来纯化，在含12%甲醇的二氯甲烷中洗脱。
产量:0.030g
LCMS:533.18(M-1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)-δ:10.63-10.71(1H,s),9.10(1H,s),8.10-8.12(2H,d,J=8.0Hz),7.96-7.98(2H,d,J=8.0Hz),7.83-7.86(2H,m),7.41-7.44(4H,m),7.10-7.21(2H,m),4.17(2H,m),3.86(1H,m),2.11(2H,m).
下列化合物能根据上面的合成途径制备。
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号75);
LCMS:533.21(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号76);
LCMS:543.24(M-2)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号77);
LCMS:529.22(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号78);
LCMS:529.20(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号79);
LCMS:583.21(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号80);
LCMS:551.19(M-1)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号82);
LCMS:541.11(M-44)
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号83);
LCMS:451.19(M-45)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号84);
LCMS:585.09(M)
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-[(戊基氨甲酰)氧基]丁酸(化合物号85);
LCMS:509.24(M-1)
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号86);
LCMS:551.11(M)
4-[(丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号87);
LCMS:495.24
实施例3：合成2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰] 氧基}丁酸(化合物号5)(方案I，途径B，式15)
步骤a：制备3-[(4-硝基苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮
在氩气氛下向对硝基苯硫酚（10.0g,0.0645摩尔）的二氯甲烷（75mL）溶液加入三乙胺（19.4g,0.1935摩尔），逐滴加入溴代内酯（11.1g,0.067摩尔）的二氯甲烷（75mL）溶液。使反应混合物室温搅拌约30分钟。完成后，反应混合物用水稀释并在二氯甲烷中提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物。所得粗产物通过硅胶柱纯化，用含30%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量:11g
步骤b：制备3-[(4-氨基苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮
在真空下向步骤a所得化合物（10.0g,0.04184摩尔）的四氢呋喃/甲醇（100mL:100mL）溶液加入Pd/C（4g）并用气囊应用氢压。使反应混合物室温搅拌约2小时。完成后，反应混合物经硅藻土过滤并浓缩得到所需化合物。
产量:5.0g
LCMS:210(M+1)
步骤c：制备4-氯-N-{4-[(2-氧四氢呋喃-3-基)硫烷]苯基}苯甲酰胺
在氩气氛下向步骤b所得化合物（4.86g,0.0232摩尔）的二氯甲烷（100mL）溶液加入三乙胺（7.04g,0.0697摩尔）并冷却至0℃，然后缓慢逐滴加入4-氯苯甲酰氯（4.27g,0.024摩尔）。使反应混合物室温搅拌约10分钟。完成后，反应混合物用水稀释并在二氯甲烷中提取。有机层用碳酸氢钠洗涤且分离。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩或得粗产物。所得粗产物通过硅胶柱纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂。
产量:4.0g
LCMS:348(M+1)
步骤d：制备2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-羟基丁酸甲酯
向步骤c所得化合物（8.2g,0.0236摩尔）的N,N’-二甲基甲酰胺（32mL）和水（8mL）溶液加入氢氧化钠（1.12g,0.0283摩尔）。使反应混合物室温搅拌约30分钟。30分钟后，向反应混合物中加入碳酸氢钠（2.3g,0.0283摩尔）、18冠6（0.620g,0.0023摩尔）和甲基碘（5.02g,0.0354摩尔）并室温搅拌过夜。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在乙酸乙酯中提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含8%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂。
产量:8.0g
步骤e：制备4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸甲酯
在氩气氛下向步骤d所得化合物（0.500g,0.00131摩尔）的四氢呋喃（10mL）溶液加入三乙胺（0.266g,0.0026摩尔）和1-氯-4-苯异氰酸酯（0.211g,0.0015摩尔）并室温搅拌约2小时。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在乙酸乙酯中提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含15%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂。
产量:0.4g
步骤f：制备4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸
向步骤e所得化合物（0.300g,0.0005摩尔）的四氢呋喃/甲醇（5mL:5mL）溶液加入氢氧化锂（0.034g,0.0008摩尔）的水溶液并室温搅拌约1小时。完成后，反应混合物用硫酸氢钠溶液酸化，然后乙酸乙酯提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过制备TLC来纯化，用10%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。
产量:0.080g
LCMS:503(M+1),520(M+18)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(1H,s),9.66(1H,s),7.95-7.97(2H,d,J=8.4Hz),7.73-7.76(2H,d,J=8.4Hz),7.59-7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.43-7.49(4H,d,J=8.4Hz),7.06-7.15(2H,d,J=4.0Hz),5.7(1H,s),4.12-4.23(2H,m),3.72-3.76(1H,m),2.07-2.12(1H,m),1.89-1.96(1H,m).
下列化合物根据上面的合成途径制备。
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号6);
LCMS:571.11(M+1)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号7);
LCMS:545.11(M)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号8);
LCMS:517.17(M+1)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号9);
LCMS:503.11(M+1)
4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号10);
LCMS:549.03(M)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3-乙氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号11);
LCMS:529.15(M),546.19(M+17)
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号12);
LCMS:519.07(M),536.11(M+17)
4-{[(4-氯苯基)氨甲硫酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号13);
LCMS:535.03(M)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3-氰基苯基)氨甲硫酰]氧基}丁酸(化合物号14);
LCMS:527.12(M+1)
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号29);
LCMS:483.14(M+1)
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号30);
LCMS:483.21(M+1)
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号32);
LCMS:513.22(M-1)
4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号33);
LCMS:507.28(M-1)
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号34);
LCMS:547.20(M-1)
4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号35);
LCMS:547.3(M-2)
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号36);
LCMS:493.22(M-1)
4-{[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号37);
LCMS:509.26(M-1)
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号38);
LCMS:459.24(M-1)
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号39);
LCMS:515.20(M-1)
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号40);
LCMS:497.25(M-1)
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号41);
LCMS:497.25(M-1)
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号42);
LCMS:547.14(M-2)
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号43);
LCMS:535.09(M+2)
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号44);
LCMS:501.15(M+1)
2-[(4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号88);
LCMS:535.27(M-1)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号89);
LCMS:551.27(M-1)
2-[(4-{[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号90);
LCMS:577.29(M-1)
2-({4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基氨甲酰}]氧基)丁酸(化合物号91);
LCMS:483.19(M+1)
2-[(4-{[(2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号92);
LCMS:531.25(M-1)
2-[(4-{[(2-乙氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号93);
LCMS:561.27(M-1)
2-[(4-{[(2,3-二氟苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号94);
LCMS:553.21(M-1)
2-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号95);
LCMS:585.21(M-2)
2-[(4-{[(4-乙氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号96);
LCMS:561.28
2-({4-[(环己基羰基)氨基]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号97);
LCMS:523.33(M-1)
2-[(4-{[(2,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号98);
LCMS:585.19(M-2),587.15(M).
实施例4：合成2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(4-氟苯基)氨甲 酰]氧基}丁酸(化合物号15)(方案I，途径B，式16)
向4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸（0.080g,0.00015摩尔）冰冷溶液加入间氯过氧苯甲酸（0.101g,0.00059摩尔）并室温搅拌约1小时。完成后，反应混合物通过加入焦亚硫酸钠溶液淬灭，然后二氯甲烷提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩获得粗产物，所述粗产物通过制备TLC来纯化，用含10%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂。
产量:0.020g
LCMS:535(M+1),557(M+23)
NMR(400MHz,DMSO-d6)-δ11.00(1H,s),9.67(1H,s),7.98-8.05(4H,d,J=8.4Hz),7.78-7.80(2H,d,J=9.2Hz),7.57-7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.42-7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.05-7.10(2H,d,J=8.8Hz),4.17-4.19(1H,m),3.97-4.03(1H,m),3.70-3.79(1H,m),2.07-2.11(2H,m).
下列化合物能根据上面的合成途径制备。
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号16);
LCMS:603.22(M+1),620.22(M+18)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号17);
LCMS:548.03(M)
4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号18);
LCMS:581.33(M),603.08(M+1)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号19);
LCMS:535.22(M+1),552.28(M+18)
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号20);
LCMS:552.01(M+1),573.14(M+22)
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(3-氰基苯基)氨甲硫酰]氧基}丁酸(化合物号21);
LCMS:564.12(M+6),542.24(M-16)
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号31);
LCMS:515.09(M+1)
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号45);
LCMS:547.20(M+1)
4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号46);
LCMS:540.25(M)
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号47);
LCMS:579.24(M-1)
4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基苯基)}磺酰]丁酸(化合物号48);
LCMS:579.18(M-20)
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号49);
LCMS:525.24(M-1)
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号50);
LCMS:491.29(M-1)
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号51);
LCMS:547.22(M-1)
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号52);
LCMS:529.22(M-1)
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号53);
LCMS:529.25(M-1)
4-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号54);
LCMS:575.23(M-2),577.17(M)
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号55);
LCMS:579.14(M-2),581.16(M)
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号56);
LCMS:565.06(M)
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号57);
LCMS:533.10(M+1)
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号58);
LCMS:515.15(M+1)
实施例5：合成4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)硫烷]丁酸(化合物 号1)(方案I，途径C，式19)
步骤a：制备3-[(4-氯苯基)硫烷]二氢呋喃-2(3H)-酮
在氩气氛下向对氯苯硫酚对氯苯硫酚（10.0g,0.069摩尔）的二氯甲烷（75mL）冰冷溶液加入三乙胺（21.0g,0.208摩尔），逐滴加入溴代内酯溶液（12.0g,0.072摩尔）的二氯甲烷（75mL）溶液。使反应混合物在0℃搅拌约30分钟。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在二氯甲烷中提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂。
产量:13.9g
步骤b：制备2-[(4-氯苯基)硫烷]-4-羟基丁酸甲酯
向步骤a所得化合物（5.0g,0.0219摩尔）的N,N’-二甲基甲酰胺（20mL）和水（5mL）溶液加入氢氧化钠（1.05g,0.0263摩尔）。使反应混合物室温搅拌约30分钟。30分钟后，向反应混合物中加入碳酸氢钠（1.74g,0.0208摩尔）、18冠6（0.45g,0.0017摩尔）和甲基碘（3.68g,0.0259摩尔）并室温搅拌过夜。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在乙酸乙酯中提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩获得粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含8%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而得到标题化合物。
产量:3.5g
步骤c：制备4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)硫烷]丁酸甲酯
在氩气氛下向步骤b所得化合物（0.425g,0.0016摩尔）的四氢呋喃（10mL）溶液加入三乙胺（0.323g,0.0032摩尔）和1-氯-4-苯异氰酸酯（0.293g,0.0019摩尔）并室温搅拌约2小时。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在乙酸乙酯中提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含15%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而获得所需化合物。
产量:0.600g
步骤d：制备4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)硫烷]丁酸
向步骤c所得化合物（0.600g,0.0014摩尔）的四氢呋喃/甲醇（5mL:5mL）溶液加入氢氧化锂（0.090g,0.0021摩尔）的水（1mL）溶液并室温搅拌约1小时。完成后，反应混合物用硫酸氢钠溶液酸化，然后乙酸乙酯提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过制备TLC来纯化，用含10%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，从而获得所需化合物。
产量:0.100g
LCMS:401.23(M+1)
NMR-(400MHz,DMSO-d6)δ:9.73(1H,s),7.45-7.53(6H,d,J=8.4Hz),7.15-7.19(2H,d,J=8.4Hz),4.17-4.30(2H,m),3.91-3.95(1H,t,J=7.2Hz),2.15-2.24(1H,m),1.97-2.06(1H,m).
下列化合物能根据上面的合成途径制备。
2-[(4-氯苯基)硫烷]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号2);
LCMS:384.22(M++1)
实施例6：合成4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)磺酰]丁酸(化合物 号3)(方案I，途径C，式20)
向4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)磺酰]丁酸（0.100g,0.0002摩尔）的氯仿（10mL）溶液加入间氯过氧苯甲酸（0.172g,0.001摩尔）并室温搅拌约1小时。完成后，反应混合物通过加入焦亚硫酸钠溶液淬灭，二氯甲烷提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩获得粗产物，所述粗产物通过制备TLC来纯化，用含10%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，从而获得所需化合物。
产量:0.090g
LCMS:432.12(M),434(M+2),449.17(M+18)
NMR-(400MHz,DMSO-d6)δ:9.79(1H,s),7.73-7.82(2H,d,J=8.8Hz),7.60-7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.44-7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.29-7.31(2H,d,J=8.8Hz),4.07-4.19(1H,m),3.97-4.03(1H,m),3.75-3.76(1H,m),2.03-2.10(2H,m).
下列化合物能根据上面的合成途径制备。
2-[(4-氯苯基)磺酰]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号4);
LCMS:416.13(M+1)
实施例7：合成4-(苄氧基)-2-[(4-硝基苯基)磺酰]丁酸(化合物号28)(方案II， 途径D，式27)
步骤a：合成[(4-硝基苄基)硫烷]乙酸乙酯
在氩气氛下向对硝基苯硫酚（5g,0.0322摩尔）的二氯甲烷（50mL）冰冷溶液加入三乙胺（9.7g,0.0967摩尔），逐滴加入溴乙酸乙酯溶液（6.4g,0.0387摩尔）。使反应混合物室温搅拌约5小时。完成后，反应混合物用水稀释并在二氯甲烷中提取。有机层在硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物。所得粗产物通过硅胶柱纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂。
产量:6.5g
LCMS:242(M+1)
步骤b：制备[(4-硝基苯基)磺酰]乙酸乙酯
向步骤a所得化合物（6.5g,0.0269摩尔）的氯仿（70mL）溶液加入间氯过氧苯甲酸（18g,0.107摩尔）并室温搅拌约1小时。完成后，反应混合物用焦亚硫酸钠溶液淬灭，然后二氯甲烷提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩获得粗产物，所述粗产物通过制备TLC来纯化，用含10%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，从而获得粗产物。
产量:6.7g
LCMS:274(M+1)
步骤c：制备4-(苄氧基)-2-[(4-硝基苯基)磺酰]丁酸乙酯
在氩气氛下向步骤b所得化合物（0.500g,0.0018摩尔）的N,N’-二甲基甲酰胺（5mL）溶液加入碳酸钾（0.745g,0.0054摩尔）、四丁基碘化铵（0.067g,0.00018摩尔）和O-苄基乙基溴（0.550g,0.0027摩尔）。反应混合物加热至50℃并在相同温度搅拌约4小时。完成后，反应混合物通过加入水稀释并在乙酸乙酯中提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含8%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量:0.450g
LCMS:408(M+1)
步骤d：制备4-(苄氧基)-2-[(4-硝基苯基)磺酰]丁酸
向步骤c所得化合物（0.100g,0.00024摩尔）的四氢呋喃/甲醇（5mL:5mL）溶液加入氢氧化锂（0.015g,0.00036摩尔）的水（1mL）溶液。使反应混合物室温搅拌约1小时。完成后，反应混合物用硫酸氢钠溶液酸化，然后乙酸乙酯提取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过制备TLC来纯化，用含10%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，从而获得标题化合物。
产量:0.040g
LCMS:402.12(M+23)
NMR-(400MHz,DMSO-d6)δ:8.35-8.46(2H,d,J=8.8Hz),8.07-8.20(2H,d,J=8.8Hz),7.28-7.33(5H,m,J=5.6Hz),4.41(2H,s),3.80-3.84(1H,m),3.45-3.51(4H,m),2.05-2.09(3H,m),1.83(1H,m).
实施例8：合成4-(苄氧基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化 合物号22)(方案II，途径E，式30)
步骤a：制备2-[(4-氨基苯基)磺酰]-4-(苄氧基)丁酸乙酯
向4-(苄氧基)-2-[(4-硝基苯基)磺酰]丁酸乙酯（0.500g,0.0012摩尔）的乙酸乙酯（10mL）溶液加入氯化亚锡（0.829g,0.0036摩尔）并在80℃搅拌约2小时。完成后，反应混合物通过加入碳酸氢钠溶液淬灭，然后乙酸乙酯提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩以获得所需化合物。
产量:0.450g
LCMS:378(M+1)
步骤b：制备4-(苄氧基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸乙酯
在氩气氛下向步骤a所得化合物（0.500g,0.0013摩尔）的二氯甲烷（10mL）溶液加入吡啶（0.314g,0.0039摩尔）并冷却至0℃。向此冷却溶液中缓慢逐滴加入4-甲基苯甲酰氯（0.220g,0.0014摩尔）。完成后，反应混合物通过加入水淬灭并在二氯甲烷中提取。有机层用碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶柱纯化，用含10%乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，从而获得所需化合物。
产量:0.400g
LCMS:348(M+1)
步骤c：制备4-(苄氧基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸
向步骤b所得化合物（0.100g,0.00020摩尔）的四氢呋喃/甲醇（5mL:5mL）溶液加入氢氧化锂（0.012g,0.00030摩尔）的水（1mL）溶液并室温搅拌约1小时。完成后，反应混合物通过加入硫酸氢钠溶液酸化，然后乙酸乙酯提取。有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物，所述粗产物通过制备TLC来纯化，用含10%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，从而提供所需化合物。
产量:0.050g
LCMS:467.93(M),484.95(M+17)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.6(1H,s),7.98-8.00(2H,d,J=8.8Hz),7.89-7.91(2H,d,J=8.0Hz),7.76-7.78(2H,d,J=8.4Hz),7.24-7.35(7H,d.J=8.0Hz),4.36(2H,s),3.77(1H,m),3.46-3.49(1H,m),2.38(3H,s),1.99-2.01(2H,t,J=6.8Hz),1.21-1.22(3H,t,J=4.0Hz).
下列化合物能根据上面的合成途径制备。
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号23);
LCMS:470.07(M-1)
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号24);
LCMS:486.04(M-1)
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号25);
LCMS:480.14(M-1)
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号26);
LCMS:483.98(M),500.97(M+17)
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号27)
LCMS:470.07(M-1)
基质金属蛋白酶（MMP）试验
NCE/标准品在100%DMSO中制备（储液10mM），后续稀释在50%DMSO-50%TCNB（50mM Tris,10mM CaCl2,150mM NaCl,0.05%苄泽(Brij)-35,pH7.5中完成。向96孔板的孔中加入1μl化合物和88μl TCNB以达到所需NCE终浓度（终DMSO浓度不应超过0.5%）。向各孔加入1μl活化的重组MMP（20-100ng/100μl反应混合物），“阴性孔”除外。（MMP-1、9和14酶需要预激活。为此，提供的酶用终浓度1mM的任一APMA在37℃孵育1小时）。孵育在室温（～25℃）进行4-5分钟。反应用10μl100μM底物（ES001：等分样品在TCNB中新鲜稀释；储液：2mM）启动，在激发波长320然后发射波长405nm监控25-30个循环的荧光增加。就阳性、阴性和NCE/标准孔计算荧光增加（RFU）。相较对照计算抑制百分比且IC50值用Graph-prism软件测定。
MMP-9活性提供的IC50值低于10纳摩尔-10微摩尔。

Claims (9)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA00003236689600011
式I
包括其外消旋体、对映异构体和非对映体；或其药学上可接受盐；其中，
X是S、SO或SO2；
L1选自键、-O-、-S-、-SO、-SO2、-CH2、-NR4、-NHCO(CH2)n-、-(CH2)nCONH-、-NHCONH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NHCO(O)-、-O-(CH2)n、-(CH2)n-O-、-OC(O)NH-、-C(S)NH-、-NHC(S)、-NHC(S)NH-、-COO-，其中n是零或1-2的整数；
R1是–OCONHR3、OCSNHR3、OCH2R3；
当R1是OCONHR3或OCSNHR3时，R2是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基，其中C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基可选用R5取代一次或多次；
当R1是OCH2R3时，R2是C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C6-C12杂芳基；
R3是烷基、烯基、炔基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基，其可选用R5取代一次或多次；
R4是H、C1-6烷基、C1-4烷基芳基；
R5选自烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq,-(CH2)n-C(=O)NRfRq,-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基，n如前所定义且m是0-2的整数}。
2.一种式I的化合物，所述化合物是：
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)硫烷]丁酸(化合物号1);
2-[(4-氯苯基)硫烷]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号2);
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-氯苯基)磺酰]丁酸(化合物号3);
2-[(4-氯苯基)磺酰]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号4);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(4-氟苯基氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号5);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号6);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3,5-二甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号7);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号8);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号9);
4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号10);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3-乙氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号11);
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号12);
4-{[(4-氯苯基)氨甲硫酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号13);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(3-氰基苯基)氨甲硫酰]氧基}丁酸(化合物号14);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号15);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号16);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号17);
4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号18);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号19);
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号20);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(3-氰基苯基)氨甲硫酰]氧基}丁酸(化合物号21);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号22;)
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号23);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-氯苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号24);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(4-乙基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号25);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(3-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号26);
4-(苄氧基)-2-[(4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号27)
4-(苄氧基)-2-[(4-硝基苯基)磺酰]丁酸(化合物号28);
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号29);
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号30);
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号31);
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号32);
4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号33);
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号34);
4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号35);
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号36);
4-{[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号37);
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号38);
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号39);
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号40);
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号41);
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号42);
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号43);
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]丁酸(化合物号44);
4-{[(4-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号45);
4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号46);
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号47);
4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基苯基)}磺酰]丁酸(化合物号48);
2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号49);
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号50);
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号51);
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号52);
4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号53);
4-{[(5-氯-2-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号54);
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号55);
4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号56);
4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号57);
4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}-2-[(4-{[(4-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)磺酰]丁酸(化合物号58);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号59);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号60);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-({[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号61);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号62);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号63);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(3-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号64);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号65);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号66);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号67);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号68);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号69);
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号70);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号71);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)-4-[(戊基氨甲酰)氧基]丁酸(化合物号72);
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号73);
4-[(丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}硫烷)丁酸(化合物号74);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号75);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-乙基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号76);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号77);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-甲基苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号78);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号79);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2,4-二氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号80);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(4-氟苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号81);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(2,6-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号82);
4-[(叔丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号83);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-{[(3,4-二氯苯基)氨甲酰]氧基}丁酸(化合物号84);
2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)-4-[(戊基氨甲酰)氧基]丁酸(化合物号85);
4-{[(3-氯苯基)氨甲酰]氧基}-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号86);
4-[(丁基氨甲酰)氧基]-2-({4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}磺酰)丁酸(化合物号87);
2-[(4-{[(2-氟苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号88);
2-[(4-{[(4-氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号89);
2-[(4-{[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号90);
2-({4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基氨甲酰}]氧基)丁酸(化合物号91);
2-[(4-{[(2-甲基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号92);
2-[(4-{[(2-乙氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号93);
2-[(4-{[(2,3-二氟苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号94);
2-[(4-{[(3,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号95);
2-[(4-{[(4-乙氧基苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号96);
2-({4-[(环己基羰基)氨基]苯基}硫烷)-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号97);
2-[(4-{[(2,4-二氯苯基)羰基]氨基}苯基)硫烷]-4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}氧基)丁酸(化合物号98)。
3.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种如权利要求1和2所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂。
4.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治疗或预防患有炎性或过敏疾病的动物或人。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述炎性疾病或过敏疾病是哮喘、风湿性关节炎、COPD、鼻炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、肺纤维化、肺部炎症、急性呼吸窘迫综合征、牙周炎、多发性硬化、齿龈炎、动脉粥样硬化、干眼、与再狭窄和缺血性心力衰竭相关的内膜增生、中风、肾脏疾病或肿瘤转移。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种选自以下的其他活性成分：
a)抗炎剂，实验或市售，选自(i)非甾体抗炎剂吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸、芬那酯、吡唑酮类、水杨酸盐类、PDE-4/p38MAP激酶/组织蛋白酶抑制剂，(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制剂，5-脂肪氧合酶抑制剂和PAF-受体拮抗剂，(iii)Cox-2抑制剂，(iv)其他MMP抑制剂，和(v)白介素-I抑制剂；
b)抗高血压剂，选自(i)ACE抑制剂，依那普利、赖诺普利、缬沙坦、替米沙坦和喹那普利，(ii)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和激动剂，洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、和依普沙坦，(iii)β-阻断剂，和(iv)钙通道阻断剂；
c)免疫抑制剂，选自环孢霉素、咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤，和抗炎性皮质类固醇。
7.一种制备式9的化合物（当L1是–CONH-、X是SO2和R1是OC(Z)NHR3H时的式I）的方法，所述方法包含：
a)使式2的化合物与α溴代内酯反应以产生式3的化合物；
Figure FDA00003236689600081
b)使式3的化合物（其中Y是COOH）与式3’的化合物反应以产生式4的化合物；
R2NH2
式3’               式4
c)使式4的化合物与式4’的化合物偶联以产生式5的化合物；
R'-Hal
式4’               式5
d)使式5的化合物与式6的化合物反应以产生式7的化合物；
R3N=C=Z
Figure FDA00003236689600093
式6                  式7
e)水解式7的化合物以产生式8的化合物；
Figure FDA00003236689600094
式8
f)氧化式8的化合物以产生式9的化合物；
Figure FDA00003236689600095
式9
其中，
R2是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基，其中C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C6-C12杂芳基可选用R5取代一次或多次；
R3是烷基、烯基、炔基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基，其可选用R5取代一次或多次；
R5选自烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq,-(CH2)n-C(=O)NRfRq,-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq独立选自氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
m是0-2的整数；
R’是烷基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基；
Hal是F、Cl、Br、I；和
Z是O、S。
8.一种制备式16（当L1是–NHCO-、X是SO2和R1是OC(Z)NHR3时的式I）、式20（当L1是键、X是SO2和R1是OC(Z)NHR3时的式I）的化合物的方法，所述方法包含：
a)还原式3的化合物（当Y是NO2时）以产生式10的化合物；
Figure FDA00003236689600101
式3                 式10
b)使式10的化合物与式11的化合物偶联以产生式12的化合物；
Figure FDA00003236689600102
式11              式12
c)使式12的化合物与式4’的化合物反应以产生式13的化合物；
R'-Hal
Figure FDA00003236689600111
式4’             式13
d)使式13的化合物与式6的化合物偶联以产生式14的化合物；
R3N=C=Z
式6                 式14
e)水解式14的化合物以产生式15的化合物；
Figure FDA00003236689600113
式15
f)氧化式15的化合物以产生式16的化合物；
式16
或
g)使式3的化合物（其中Y是HaI）与式4’的化合物反应；
Figure FDA00003236689600115
R'-Hal
式3                式4’
以产生式17的化合物；
式17
h)使式17的化合物与式6的化合物偶联以产生式18的化合物；
R3N=C=Z
式6                  式18
i)水解式18的化合物以产生式19的化合物；
式19
j)氧化式19的化合物以产生式20的化合物；
Figure FDA00003236689600124
式20
其中
R3是烷基、烯基、炔基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基、C3-C12杂环基，其可选用R5取代一次或多次；
R2是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基，其中C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C6-C12杂芳基可选用R5取代一次或多次；
R5选自烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq、-(CH2)n-C(=O)NRfRq、-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
m是0-2的整数；
Hal是F、Cl、Br、I；
U是卤化物、烷氧基、芳氧基；
R’是烷基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基；和
Z是O、S。
9.一种制备式27的化合物[当L1是键、X是SO2、R2是NO2和R1是–OBn时的式I]和30的化合物[当L1是–NHCO、X是SO2和R1是–OBn时的式I]的方法，所述方法包含：
a)使式21的化合物与式22的化合物反应
Figure FDA00003236689600131
式21                式22
以产生式23的化合物；
Figure FDA00003236689600132
式23
b) 氧化式23的化合物以产生式24的化合物；
Figure FDA00003236689600133
式24
c)使式24的化合物与式25的化合物偶联以产生式26的化合物；
式25              式26
d)水解式26的化合物以产生式27的化合物；
Figure FDA00003236689600141
式27
或
e)还原式26的化合物以产生式28的化合物；
Figure FDA00003236689600142
式26                 式28
f)使式28的化合物与式11的化合物反应以产生式29的化合物；
Figure FDA00003236689600143
式11               式29
g)水解式29的化合物以产生式30的化合物；
Figure FDA00003236689600144
式30
其中
R2是氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C5-C12杂芳基，其中C6-C12芳基、C3-C8环烷基、C6-C12杂芳基可选用R5取代一次或多次；
R5选自烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷氧基、叠氮基、硫醇、烷基硫醇、-(CH2)n-ORf、-C(=O)-Rf、-COORf、-NRfRq,-(CH2)n-C(=O)NRfRq,-(CH2)n-NHC(=O)-Rf、-(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、-(CH2)n-O-C(=O)-Rf、-(CH2)n-NH-C(=O)-Rf或-(CH2)nS(=O)m-NRfRq，{其中Rf和Rq各独立表示氢、烷基、烯基、环烷基芳基、杂芳基、杂环基、烷基芳基、烷基杂芳基和烷基杂环基}；
n是零或1-2的整数；
m是0-2的整数；
Hal是F、Cl、Br、I；
U是卤化物、烷氧基、芳氧基；
Bn是苄基；和
R’是烷基、烯丙基、苄基、叔丁基、甲硅烷基。
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