KR20130137174A - 기질 메탈로프로테나제 저해제 - Google Patents

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KR20130137174A
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쿠마르 케라 마노즈
사티게리 지텐드라
쿠마르 야다브 네에라즈
레만 압둘 라우프 압둘
에이. 클리페 이안
쿠마르 바트나가르 프라디프
레이 압히지트
스리바스타바 푸니트
고쉬 다스티다르 수난다
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Abstract

본 발명은 MMP 저해제로서의 특정 설폰 아세트산 유도체 및 그 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약리학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 기질 메탈로프로테나제의 과발현 및 과활성화로 특징되는 천식, 류마티스 관절염, COPD, 비염, 퇴행성 관절염, 건선성 관절염, 건선, 폐섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 치주염, 다발성 경화증, 치은염, 죽상 동맥경화증, 안구 건조증, 재협착 및 허혈성 심부전증에 관련된 혈관내막 증식증, 뇌졸중, 신장 질환, 종양 전이 및 다른 염증 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

기질 메탈로프로테나제 저해제{MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본 발명은 MMP 저해제로서의 특정 설폰 아세트산 유도체 및 그 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약리학적 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 기질 메탈로프로테나제의 과발현 및 과활성화로 특징되는 천식(asthma), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), COPD, 비염(rhinitis), 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 건선(psoriasis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐렴(pulmonary inflammation), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 치주염(perodontitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 치은염(gingivitis), 죽상 동맥경화증(atherosclerosis), 안구 건조증(dry eye), 재협착(restenosis) 및 허혈성 심부전증(ischemic heart failure)에 관련된 혈관내막 증식증(neointimal proliferation), 뇌졸중(stroke), 신장 질환(renal disease), 종양 전이(tumor metastasis) 및 다른 염증 질환(inflammatory disorder)을 치료하는 방법을 제공한다.
메탈로프로테나제(MMP)는 대부분의 포유 동물에서 발견되는 자연 발생적 프로테나제(효소)의 상과(superfamily)이다. 상기 상과는 많은 세포 타입에 의해 생성되는 적어도 26 종의 아연 함유 효소로 이루어지며, 이들은 구조 및 기능적 특성을 공유한다. 프로테나제는 구조 및 기능적 고려 사항에 기초하여, 콜라게나제(collagenase)(MMP-1, -8 및 -13), 젤라티나제(gelatinase)(MMP-2 및 -9), 메탈로엘라스타제(metalloelastase)(MMP-12), MT-MMP(MMP-14, -15, -16, -17, -24 및 -25), 마트릴리신(matrilysin)(MMP-7 및 -26), 스트로멜리신(stromelysin)(MMP-3, -10 및 -11) 및 TNF-전환 효소와 같은 쉐다제(sheddase)(TACE 및 ACE)와 같은 상이한 과(family) 및 아과(sub-family)로 분류된다(Vartak et al., J. Drug Targeting, 15, p.1-20(2007); 및 Hopper, FEBS, 354, p.1-6)(1994)).
메탈로프로테나제는 배아 발생, 뼈 형성 및 월경 도중 자궁의 재형성과 같은 재형성 과정(remodeling)에 관여하는 생리적 질병 과정에서 중요하다고 여겨진다. MMP의 주요 생물학적 기능 중 하나는 조직 또는 기질의 다양한 요소를 가수분해하는 능력에 의해, 결합 조직 또는 세포외 기질의 붕괴(breakdown)를 촉매화하는 것이다. MMP는 결합 조직을 분해하는 그들의 역할과는 별개로, 다른 MMP의 자이모겐(zymogen) (전구) 형태의 활성화에 관여하며, 그로 인하여 MMP 활성화를 유도한다. 그들은 또한 많은 병적 상태와 관련하는 TNF-알파의 생합성에도 관여한다.
MMP-9(젤라티나제 B)는 COPD, MS 및 다른 염증 질환의 발병에 관여한다. MMP-9는 전구효소로서 분비되어, 활성화시에 양쪽 질환 상태의 진전에 대해 명시적 역할을 보인다. 예를 들어, COPD 관련 염증 반응 동안 MMP-9의 백혈구 매개 염증 반응이 나타나며, 이는 기도 폐쇄(airway obstruction)에 연관된 일련의 과정에 대한 징표이다. MMP-9는 염증의 1차 예비적 염증 매개자이며, 모든 염증 질병, 예컨데 COPD, MS, 관절염, 건선 등에서 높은 발현을 나타낸다. 다른 MMP들도 또한 일부 생존하며(vital) 조절기능을 하는 세포에 관여하므로, MMP-9 선택적 저해제는 단지 질병의 염증 요소만을 표적화하여, 원치않는 독성으로부터 자유로워질 것이다.
MMP의 과발현 또는 과활성화, 또는 MMP와 기질 메탈로프로테나제의 천연(예를 들어, 내생(endogenous)) 조직 저해제(TIMP) 사이의 불균형은 결합 조직 또는 세포외 기질의 붕괴로 특징되는 병의 발병과 관계가 있다.
하나 이상의 MMP의 활성 저해는 다양한 염증, 자가 질환 및 알레르기 질환, 예컨대 관절 염증, 소화관(GI tract) 염증, 피부 염증, 콜라겐 재형성, 상처 치유 장애(wound healing disorder) 등의 치료에 유리할 수 있다.
MMP 저해제의 고안 및 치료적 응용으로, MMP 계통의 효소에 대한 효과적인 저해제가 될 분자에 대한 요구 조건이 활성 부위 Zn+2 이온과 킬레이팅할 수 있는 작용기(예를 들어, 카르복실산기, 히드록삼산기 또는 살피드릴기)라는 것이 밝혀졌다(Whittaker et al., Chem . Rev ., 99; p. 2735-76(1999)).
WO 03/82841에서는 예를 들어 당뇨병, 대사질환, 비만 및 허혈성 질병을 치료하는데 사용되는, 단백질 티로신 포스파타제 저해제로서의 신규한 5-치환 1,1-디옥소-1,2,5-티아졸리딘-3-온 유도체를 개시하였다. EP 0 507 238에서는 당뇨병, 특히 당뇨병(diabetes millitus)의 치료시의 R- 및 S- 카르복실산을 개시하였다. EP 0 279 162에서는 당뇨, 죽상 동맥경화증(atherosclerosis) 및 지질 대사 질병을 치료하는데 유용한 신규한 2-치환 티오-알칸산 유도체를 개시하였다.
연구를 행하여 예를 들어, 몇몇 MMP 서브타입에 대해 선택적인 저해제를 식별하였다. 개선된 선택성을 갖는 MMP 저해제는 치료되게 될 질병의 발병과 무관한, MMP 저해와 관련된 잠재적 부작용을 피할 수 있다.
나아가, 더욱 선택적인 MMP 저해제를 사용하면, 원래 질병 치료를 위해 요구되는 것보다 저해제의 투여량을 더욱 낮출 수 있고, 이들은 투여 이후에 체내에서 다수의 MMP로 분할된다. 또한, 더욱 소량의 화합물을 투여하면, 치료 활성에 요구되는 저해제의 투여량과 독성이 관찰되는 저해제의 투여량 사이에서 안전성의 차이(margin)를 개선시킬 것이다.
많은 약물이 비대칭적 3차원 분자, 예컨대 키랄성(chiral) 화합물로서 존재하며, 따라서 존재하는 키랄 중심(chiral center)의 수에 따라서 몇가지 광학 이성질체를 갖는다. 단일 이성질체로서 키랄 중심을 갖는 신규 화학 물질(new chemical entities)을 평가할 때 중요한 점은, 약물학적(pharmacological) 및 독성학적(toxicological) 측면에서 미치는 그들의 영향력을 이해하는 것이다. 종종 거울상 이성질체/부분입체이성질체 사이에는 약역학적(pharmacodynamics), 약동학적(pharmacokinetics) 및/또는 독성학적 차이점이 있다. 그들의 목적 환경에 기초하여 천연의 생리적 매개체가 비키랄성(achiral)이라고 하더라도, 그들의 수용체/효소는 작용제(agonist), 길항제(antagonist) 및 저해제에 대한 단지 하나의 순수 거울상 이성질체에 대해서만 선호도를 보인다. 약동학적 관점에서, 키랄성(chirality)은 약물 흡수, 분배, 작용 기작 및 제거에 영향을 미칠 수 있다. 순수한 단일 이성질체는 또한 그들의 약역학적 변수의 관점에서도 유리한 점을 가져서, 약물 후보로서 상기 분자의 개발 가능성(developability)을 개선할 수 있다. 또한 키랄성은 분자의 약역학 및 개발 가능성에 차례로 큰 영향을 갖는 키랄성 분자의 생리화학적 특성 및 결정도에 중요한 영향력을 갖는다고 알려져 있다. 상술한 바와는 별개로, 바람직하지 않은 목적 분자와 원치 않는 이성질체의 상호 작용 때문에 발생하는 약물학적, 약역학적 및 독성 문제를 피하기 위하여, 규제 원칙은 약물 후보로서 바람직하게는 단일 이성질체를 개발하도록 유도한다.
이러한 맥락에서, 순수한 단일 이성질체를 제조하기 위한 합성 전략은 비용 및 효율 면에서 뿐만 아니라 정교한 약학적 시험을 위해 더 많은 양의 화합물을 제조할 수 있다는 점에서 이성질체 분리의 분석 기술에 비하여 장점을 제공한다. 따라서, 단일 키랄성 이성질체인 본 발명에 따른 화합물은 라세미 화합물에 비하여 개선된 효능, 개선된 약역학적 및/또는 개선된 생리화학적 특성을 갖는다.
본 발명은 해당 업계에서 겪게 되는 문제를 극복하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다양한 염증 및 알레르기 질병의 치료에 대해 유효한 치료제 또는 예방제인 기질 메탈로프로테나제-9으로서의, 설폰 아세트산 유도체를 제공한다. 또한 상기 화합물의 합성 방법도 제공한다.
본 발명의 화합물은 염증 및 자가면역 질병의 치료에 유효하다.
상기 화합물을 함유하는 약리학적 조성물은 약리학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 희석제(diluent)와 함께 제공되며, 이는 염증 또는 자가면역 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이들 약리학적 조성물은 예를 들어 경구(oral), 국소적(topical), 직장(rectal), 비강내(intranasal) 또는 비경구(parental) 경로를 포함하는 넓은 범위의 다양한 경로에 의하여 투여되거나 함께 투여될 수 있다. 상기 조성물은 또한 완효성 제형(in slow release dosage form)으로 투여되거나 또는 함께 투여될 수 있다.
특정 거울상 이성질체를 예로서 나타내기는 했지만, 라세미체, 부분입체이성질체 및 약리학적으로 허용가능한 염도 또한 제공된다. 상기 화합물들, 이들의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약리학적 조성물도 또한 포함된다.
치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물은, 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어 단백질 합성 저해제, 아미노 글루코시드, 세포벽 합성 저해제(글루코펩티드, 베타-락탐 등), RNA, 및 DNA 합성 저해제 또는 지방산 합성 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 하기의 상세한 설명에 의하여 설명하며, 부분적으로는 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백하거나, 또는 본 발명의 실시에 의하여 알 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 라세미 화합물, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
(상기 화학식 1에서, X 는 S, SO 또는 SO2 일 수 있고;
L1 은 결합, -O-, -S-, -SO, -SO2, -CH2, -NR4, -NHCO(CH2)n, -(CH2)nCONH-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NHCO(O)-, -O-(CH2)n -(CH2)n-O-, -OC(O)NH-, -C(S)NH-, -NHC(S), -NHC(S)NH-, -COO-로부터 선택될 수 있으며, 상기 n은 0 또는 1 내지 2의 정수 일 수 있으며;
R1은 -OCONHR3, OCSNHR3, OC2R3 일 수 있고;
상기 R1이 OCONHR3 또는 OCSNHR3 일 때, R2은 수소, C1-C6 알킬, 히드록실, C1-C6 알콕시, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노 C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴이고, 상기 C6-C12 아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴은 임의로 한번 이상 R5로 치환되고;
상기 R1이 OCH2R3일 때, R2은 C6-C12 아릴, C3-C8 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴이고;
R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, C6-C12아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴, C3- C12 헤테로시클릴이고, 이들은 임의로 한번 이상 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬아릴일 수 있고;
R5은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, -(CH2)nNHC(=O)-NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)mNRfRq로부터 선택될 수 있음{상기 Rf 및 Rq은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, n은 상기에서 정의한 바와 같으며, m은 0-2의 정수임})
하나의 측면에서, 본 발명의 화합물들은 하기의 화합물을 예로서 포함한다.
4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-클로로페닐)설파닐]부탄산 (화합물 1);
2-[(4-클로로페닐)설파닐]-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 2);
4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-클로로페닐)설포닐]부탄산 (화합물 3);
2-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 4);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(4-플루오로페닐 카바모일]옥시}부탄산 (화합물 5);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 6);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3,5-디메톡시페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 7);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(5-플루오로-2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 8);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 9);
4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 10);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3-에톡시페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 11);
4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 12);
4-{[(4-클로로페닐)카바모티오일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 13);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3-시아노페닐)카바모티오일]옥시}부탄산 (화합물 14);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 15);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 16);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(5-플루오로-2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 17);
4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 18);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)포닐]-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 19);
4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 20);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(3-시아노페닐)카바모티오일]옥시}부탄산 (화합물 21);
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 22;)
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 23);
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 24);
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(4-에틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 25);
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 26);
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(2-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 27)
4-(벤질옥시)-2-[(4-니트로페닐)설포닐]부탄산 (화합물 28);
4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 29);
4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 30);
4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 31);
4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 32);
4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 33);
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 34);
4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 35);
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 36);
4-{[(4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 37);
4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 38);
4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 39);
4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 40);
4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 41);
4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 42);
4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 43);
4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 44);
4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 45);
4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 46);
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 47);
4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노페닐})설포닐]부탄산 (화합물 48);
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 49);
4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 50);
4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 51);
4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 52);
4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 53);
4-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 54);
4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 55);
4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 56);
4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 57);
4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 58);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 59);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 60);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-({[4-(프로판-2-일)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 61);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-메톡시페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 62);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 63);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 64);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 65);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 66);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 67);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 68);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 69);
4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)부탄산 (화합물 70);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 71);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-[(펜틸카바모일)옥시]부탄산 (화합물 72);
4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)부탄산 (화합물 73);
4-[(부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)부탄산 (화합물 74);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 75);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 76);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 77);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(4-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 78);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 79);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 80);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 81);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 82);
4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)부탄산 (화합물 83);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 84);
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-[(펜틸카바모일)옥시]부탄산 (화합물 85);
4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)부탄산 (화합물 86);
4-[(부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)부탄산 (화합물 87);
2-[(4-{[(2-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 88);
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 89);
2-[(4-{[(2,6-디메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 90);
2-({4-[(시클로프로필카보닐)아미노]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐 카바모일}]옥시)부탄산 (화합물 91);
2-[(4-{[(2-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 92);
2-[(4-{[(2-에톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 93);
2-[(4-{[(2,3-디플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 94);
2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 95);
2-[(4-{[(4-에톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 96);
2-({4-[(시클로헥실카보닐)아미노]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 97);
2-[(4-{[(2,4-디클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 98).
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여, 본 명세서에 기재한 하나 이상의 치료 유효량의 화합물들을 포함하는 약리학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서는, 본 발명은 이를 필요로 하는 포유류에, 본 명세서에 기재한 치료 유효량의 하나 이상의 상기 화학식 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 염증 및 알레르기 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다양한 염증 및 알레르기 질병의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 치료제와 조합한, 치료 유효량의 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 상기 치료제의 예로서는 하기의 것들이 포함되나, 이에 제한되지 않는다:
1) 실험용 또는 시판용 항염증제, 즉 (ⅰ) 비스테로이드성 항염증제 피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac), 프로피온산(propionic acid), 페나메이트(fenamate), 피라졸론(pyrazolone), 살리실레이트(salicylate), PDE-4/p38 MAP 키나아제/카텝신(PDE-4/p38 MAP Kinase/Cathepsin) 저해제, (ⅱ)류코트리엔(leukotriene) LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-저해제, 및 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase) 및 PAF-수용체 길항제, (ⅲ) Cox-2 저해제, (ⅳ) MMP 저해제, (ⅴ) 인터류킨-Ⅰ저해제;
2) 항고혈압제, (ⅰ) ACE 저해제, 예를 들어 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan), 및 퀴나프릴(quinapril), (ⅱ) 안지오텐신(angiotensin) Ⅱ 수용체 길항제 및 작용제, 예를 들어 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄(valsartan) 및 에프로사르탄(eprosartan), (ⅲ) β-차단제(blocker), 및 (ⅳ) 칼슘 채널 차단제;
3) 면역억제제, 예를 들어 시클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine) 및 메토트렉세이트(methotrexate), 및 항염증성 코르티코스테로이드(anti-inflammatory corticosteroid).
본 명세서에서 사용될 때, 하기의 정의가 용어에 적용된다.
“알킬(alkyl)”이라 함은, 달리 표시되지 않는 경우, 탄소수가 1 내지 20개인 분지형 또는 비분지형의 포화 탄화수소 사슬의 모노라디칼을 말한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 작용기로서 예를 들 수 있다.
“알케닐(alkenyl)”이라 함은, 달리 표시되지 않는 경우, 탄소 원자가 2 내지 20개이며 시스(cis), 트랜스(trans) 또는 저미널(germinal) 기하 구조를 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 말한다.
“알키닐(alkynyl)”이라 함은, 달리 표시되지 않는 경우, 탄소 원자가 2 내지 20개인 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 말한다.
“시클로알킬(cycloalkyl)”이라 함은, 달리 표시되지 않는 경우, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 1 내지 3개의 환상 고리 또는 다중 축합 고리를 가지며, 달리 제한되지 않으면 임의로 하나 이상의 올레핀 결합을 포함하는 시클릭 알킬기를 말한다. 상기 시클로알킬기는 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로옥틸, 시클로펜틸 등을 포함하는 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵탄을 포함하는 다중 고리 구조, 또는 아릴 기, 예를 들어 인단 등에 융합되는 시클로알킬기 등을 포함할 수 있다. 나선형(spiro) 및 융합형(fused) 고리 구조 또한 포함할 수 있다.
“아릴(aryl)”이라 함은, 달리 표시되지 않는 경우, 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지며, 모노-, 비- 또는 트리시클릭일 수 있고, 카르보시클릭 방향족기인 방향족 시스템을 말한다. 예를 들어, 상기 아릴기는, 제한되지는 않으나 페닐, 바이페닐, 안트릴 또는 나프틸 고리 등을 포함하며, 이는 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I), 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 아실, 아릴옥시, CF3, 시아노, 니트로, COORψ, NHC(=O)Rλ, -NRλRπ, -C(=O)NRλRπ, -NHC(=O)NRλRπ, -O-C(=O)NRλRπ, -SOmRψ, 카르복시, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 아미노 카르보닐 아미노, 머캅토, 할로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 임의의 치환기, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 티오알킬, -CONHRπ, -OCORπ, -CORπ, -NHSO2Rπ 또는 SO2NHRπ을 포함한다(상기 Rλ, Rπ, m 및 Rψ은 상기에서 정의한 바와 같다). 아릴기는 임의로 시클로알킬기와 융합되며, 상기 시클로알킬기는 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함한다. 페닐, 나프틸, 안트릴, 비페닐 등과 같은 작용기를 상기 용어의 예로서 들 수 있다.
“아랄킬(aralkyl)”이라 함은, 달리 표시되지 않으면, 알킬 부분을 통하여 연결된 알킬-아릴을 말하며(여기에서, 알킬은 상기에서 정의한 바와 같음), 상기 알킬 부분은 1- 6개의 탄소 원자를 포함하며, 상기 아릴은 하기에서 정의한다. 아랄킬기의 예로서는, 벤질, 에틸페닐, 프로필페닐, 나프틸메틸 등을 포함한다.
“아릴옥시(aryloxy)”라 함은 0-아릴기를 나타내며, 상기 아릴은 상기에서 정의한 바와 같다.
“헤테로아릴(heteroaryl)”이라 함은, 달리 표시되지 않으면, 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리 구조, 또는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족기를 말하며, 이들은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는다. 달리 정의되지 않으면, 치환기는 고리 원자, 예를 들어 고리 중의 탄소 또는 헤테로원자에 부착된다. 헤테로아릴기의 예로서, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 이족사졸릴, 트리아지닐, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤즈티아지닐, 벤즈티아지노닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 퀴나조닐, 카르바졸릴 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤조티아졸릴 또는 벤족사졸릴 등을 포함한다.
"헤테로시클릴" 이라 함은, 달리 표시되지 않는 한, 5 내지 10개의 원자를 갖는 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 시클로알킬기를 말하며, 여기에서 고리 중의 1 내지 4개의 탄소 원자는 O, S 또는 N로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되며, 임의로 5-6개의 고리 수(members)를 갖는 벤조융합 또는 융합된 헤테로아릴이다. 헤테로시클릴기의 예로서, 벤조트리아지논, 이소인돌디온, 피리미딘디온, 아자-스피로[4.5]데칸디온, 벤조-옥사진디온, 이미다졸리딘디온, 프탈라지논, 옥사졸리디닐, 테트라히드로 퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 벤족사지닐, 벤즈티아지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 카르박솔릴, 인돌릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로이속사졸릴, 디히드로벤조퓨릴, 아자비시클로헥실, 티아졸리디닐, 디히드로인돌릴, 피리디닐, 이소인돌 1,3-디온, 피퍼리디닐, 테트라히드로피라닐, 피퍼라지닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 이소퀴놀리닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 피퍼라지닐 등을 포함한다.
“시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)”이라 함은, 알킬 부분을 통하여 연결된 시클로알킬기를 말하며, 상기 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 상기 시클로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
“시클로아릴알킬(cycloarylalkyl)”이라 함은, 알킬 부분을 통하여 연결된 시클로아릴기를 말하며, 상기 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 상기 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같다.
“헤테로시클릴알킬(heterocyclylalkyl)”이라 함은, 알킬 부분을 통하여 연결된 헤테로시클릴기를 말하며, 상기 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 상기 헤테로시클릴은 상기에서 정의한 바와 같다.
“아미노(amino)”라 함은, -NH2를 말한다.
“할로겐(halogen)” 또는 “할로(halo)”라 함은 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘을 말한다.
“이탈기(leaving group)”라 함은, 합성 조건 하에서 치환되며(libile), 한정 조건 하에서 합성 생성물로부터 쉽게 분리되는 특성을 보이거나 또는 잠재적으로 보이는 작용기를 말한다. 이탈기의 예로서는 제한되지는 않으나, 할로겐(예를 들어 F, Cl, Br, I), 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 알콕시, 티오알콕시 또는 히드록시 라디칼 등을 포함한다.
“보호기(protecting group)”라 함은, 상기 분자의 화학적 개조 도중에 영향을 받지 않고 유지되도록 의도된 분자 부위에서, 화학 반응을 방지하는 잔기를 말한다. 달리 표시되지 않는 경우, 보호기는 히드록시, 아미노 또는 카르복시와 같은 작용기에 대해 사용된다. 상기 보호기의 예로서는 T.W.Greene 및 P.G.W. Wuts, “유기 합성에서의 보호기”, 2판., John Wiley and Sons, New York, N.Y.에서 찾을 수 있으며, 이들은 본 명세서에서 참조로 포함된다. 사용되는 카르복실 보호기, 아미노 보호기 또는 히드록시 보호기의 종류는, 유도된 잔기/잔기들이 연속된 반응 조건에서도 안정되며 분자의 나머지 부분을 붕괴시키지 않고도 제거될 수 있는 경우라면, 중요하지 않다.
본 명세서에서 설명된 화합물은 하나의 비대칭 탄소 원자를 포함하므로, 라세미 화합물, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체로서도 생성된다. 이들 화합물들은 또한 형태이성질체/회전이성질체로서 존재한다. 이들 화합물의 상기 모든 이성질체 형태가 본 명세서에 포함된다. 각각의 입체 탄소 원자는 R 또는 S 구조일 수 있다. 본 출원에서 예시되는 특정 화합물이 특히 입체화학적 구조로 설명되기는 하나, 소정의 키랄 중심에서 반대의 입체화학을 갖는 화합물들 또는 이들의 혼합물도 예상된다.
본 발명의 “약리학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)” 형성 부위는, 해당 염기 부가 염을 제공하기 위하여 상기 화합물과 적당한 염기를 반응시킴으로서 제조되는 카르복실산 잔기의 염을 포함한다. 상기 염기의 예로서는, 포타슘 히드록사이드, 소듐 히드록사이드 및 리튬 히드록사이드를 포함하는 알칼리 금속 수화물과, 마그네슘 히드록사이드 및 칼슘 히드록사이드와 같은 알칼리 토금속 수화물이다. 추가로, 리신, 아르기닌, 구아니딘, 에탄올아민, 콜린 등과 같은 유기 염기의 염과, 암모늄염 또는 치환 암모늄염과 같은 무기 염기의 염도 또한 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 적당한 경우, 상기 화합물과 함께 약리학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드과 같은 히드로할라이드; 다른 무기산들 및 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 그들의 해당 염, 및 에탄 설포네이트, 톨루엔 설포네이트 및 벤젠 설포네이트와 같은 알킬 및 모노-아릴설포네이트; 및 다른 유기산들 및 아세테이트, 타르타레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트 등과 같은 그들의 해당 염을 포함한다.
다른 측면에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 반응식 1 및 2로 기재된 하기의 반응 시퀀스에 의해 제조된다.
(반응식 1)
Figure pct00002
반응식 1에 따라서, 화학식 8(경로 A), 화학식 9(경로 A), 화학식 15(경로 B), 화학식 16(경로 B), 화학식 19(경로 C) 및 화학식 20(경로 C)의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 2(여기에서, Y가 N02, Hal 및 COOH일 때)의 화합물과 알파-브로모 락톤이 반응하여, 화학식 3의 화합물을 제공한다. 화학식 3의 화합물은, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 19 및 화학식 20의 화합물을 제공하기 위해 3가지 방식으로 반응할 수 있다.
경로 A (Y가 COOH 일 때): 화학식 3의 화합물과 화학식 3a(R2는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물의 반응으로 화학식 4의 화합물을 제공하며, 이는 화학식 4a(R'은 알킬, 알릴, 벤질, t-부틸, 실릴이고, Hal은 F, Cl, Br, I임)의 화합물과 반응시 화학식 5의 화합물을 제공한다. 화학식 5의 화합물과 화학식 6(여기에서, R3는 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 O 또는 S임)의 화합물의 반응으로, 화학식 7의 화합물을 제공한다. 화학식 7의 화합물을 가수분해하여 화학식 8의 화합물을 제공하며, 이는 산화시 화학식 9의 화합물을 제공한다.
경로 B (Y가 N0 2 일 때): 화학식 3의 화합물을 환원시킴으로서 화학식 10의 화합물을 제공하며, 이는 화학식 11(상기 R2 는 상기에서 정의한 바와 같고, U는 할라이드, 알킬옥시, 아릴옥시와 같은 이탈기임)의 화합물과 반응하여 화학식 12의 화합물을 제공한다. 화학식 12의 화합물은 화학식 4a(상기 R' 및 할라이드는 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응하여, 화학식 13의 화합물을 제공한다. 화학식 13의 화합물은 화학식 6(상기 R3 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응하여, 화학식 14의 화합물을 제공한다. 상기 화학식 14의 화합물을 가수분해하여 화학식 15의 화합물을 제공하며, 이는 산화시 화학식 16의 화합물을 제공한다.
경로 C (Y가 할로겐일 때): 화학식 3의 화합물은 화학식 4a(상기 R' 및 할라이드는 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응하여, 화학식 17의 화합물을 제공하며, 이는 화학식 6(상기 R3 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 화학식 18의 화합물을 제공한다. 화학식 18의 화합물을 가수분해하여 화학식 19의 화합물을 제공하며, 이는 산화시 화학식 20의 화합물을 제공한다.
화학식 2의 화합물과 알파 브로모 락톤이 반응하여 화학식 3의 화합물을 제공하는 반응은, 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N'-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1-메틸피퍼리딘, N-에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에서, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 실시될 수 있다.
화학식 3의 화합물이 화학식 3a의 화합물과 반응하여(경로 A) 화학식 4의 화합물을 제공하는 반응은, 트리에틸아민, 피리딘, N,N'-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1-메틸피퍼리딘, N-에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린으로부터 선택된 염기를 사용하여, 첨가제, 예를 들어 히드록시벤조트리아졸, 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진, 2-히드록시피리딘, N-히드록시숙신이미드 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 존재 하에서, 적합한 축합제, 예를 들어 디시클로헥실 카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)tris-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트과 함께 실시될 수 있다.
화학식 4의 화합물과 화학식 4a의 화합물이 반응하여 화학식 5의 화합물을 제공하는 반응은, 18-크라운-6의 존재 하에서, 소듐 비카보네이트, 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 리튬 히드록사이드로부터 선택된 하나 이상의 무기 염기를 사용하여, N,N'-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매의 존재 하에서 실시될 수 있다.
화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응하여 화학식 7의 화합물을 제공하는 반응은, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N,N'-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1-메틸피퍼리딘, N-에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린로부터 선택된 유기 염기의 존재 하에서, 테트라히드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 실시될 수 있다.
화학식 7의 화합물을 가수분해하여 화학식 8의 화합물을 제공하는 반응은, 예를 들어, 리튬 히드록사이드, 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 바륨 히드록사이드로부터 선택된 무기 염기의 존재 하에서, 용매 예를 들어, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디메틸설폭사이드, 또는 이들의 혼합물 중에서 실시될 수 있다.
화학식 8의 화합물을 산화하여 화학식 9의 화합물을 제공하는 반응은, 산화제, 예를 들어, 메타-클로로퍼벤조산 또는 옥손과 함께, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 물, 사염화탄소, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 실시될 수 있다.
화학식 3의 화합물을 환원하여(경로 B) 화학식 10의 화합물을 제공하는 반응은, 예를 들어 Pd/C, 리튬 알루미늄 히드라이드, 레이니 니켈로부터 선택된 환원제를 사용하여, 히드라진 히드레이트, 아연, 주석 또는 철의 존재 하에서, 염산의 존재 하에서, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합물로 부터 선택된 용매 중에서 실시될 수 있다.
화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응하여 화학식 12의 화합물을 제공하는 반응은, 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N'-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1-메틸피퍼리딘, N-에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에서, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 실시될 수 있다.
화학식 12의 화합물을 화학식 4a의 화합물과 개환 반응하여 화학식 13의 화합물을 제공하는 반응은, 상기 화학식 4의 화합물을 화학식 4a의 화합물과 반응하여 화학식 5의 화합물을 생성하는 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
화학식 13의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응하여 화학식 14의 화합물을 제공하는 반응은, 상기 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응하여 화학식 7의 화합물을 생성하는 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
화학식 14의 화합물을 가수분해하여 화학식 15의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 8의 화합물을 제공하기 위한 화학식 7의 화합물의 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시된다.
화학식 15의 화합물을 산화하여 화학식 16의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 9의 화합물을 제공하기 위한 화학식 8의 화합물의 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
화학식 3의 화합물을 화학식 4a의 화합물과 반응하여(경로 C) 화학식 17의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 4의 화합물을 화학식 4a의 화합물과 반응하여 화학식 5의 화합물을 제공하는 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
화학식 17의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응하여 화학식 18의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응하여 화학식 7의 화합물을 제공하는 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
화학식 18의 화합물을 가수분해하여 화학식 19의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 7의 화합물을 가수분해하여 화학식 8의 화합물을 제공하는 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
화학식 19의 화합물을 산화하여 화학식 20의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 9의 화합물을 제공하기 위한 화학식 8의 화합물에 대해 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
화학식 27(경로 D) 및 화학식 30(경로 E)의 화합물은, 반응식 2에 의해서 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 21의 화합물은 화학식 22(상기 R' 및 Hal은 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응하여 화학식 23의 화합물을 제공하며, 이는 산화시 화학식 24의 화합물을 제공한다. 상기 화학식 24의 화합물은 화학식 25(Bn은 벤질기이고, Hal은 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응하여, 화학식 26의 화합물을 형성한다. 화학식 26의 화합물은 2가지 방식으로 반응하여, 화학식 27의 화합물 및 화학식 30의 화합물을 제공할 수 있다.
경로 D: 화학식 26의 화합물은 가수분해하여, 화학식 27의 화합물을 제공한다.
경로 E: 화학식 26의 화합물은 환원되어 화학식 28의 화합물을 제공하며, 이는 화학식 11(여기에서 R2 및 U는 상기에서 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시 화학식 29의 화합물을 제공한다. 상기 화학식 29의 화합물은 가수분해시, 화학식 30의 화합물을 제공한다.
화학식 21의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응하여 화학식 23의 화합물을 제공하는 반응은, 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, N,N'-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1-메틸피퍼리딘, N-에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린으로부터 선택된 유기 염기의 존재 하에서, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 실시될 수 있다.
화학식 23의 화합물을 산화하여 화학식 24의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 9의 화합물을 제공하기 위한 화학식 8의 화합물의 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시된다.
화학식 24의 화합물을 화학식 25의 화합물과 반응하여 화학식 26의 화합물을 제공하는 반응은, 테트라부틸 암모늄 아이오다이드를 사용하여, 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 바륨 카보네이트로부터 선택된 무기 염기의 존재 하에서, N,N'-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 사용하여 실시될 수 있다.
화학식 26의 화합물을 가수분해하여(경로 D) 화학식 27의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 8의 화합물을 제공하기 위한 화학식 7의 화합물의 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
화학식 26의 화합물을 환원하여(경로 E) 화학식 28의 화합물을 제공하는 반응은, 예를 들어, 리튬 알루미늄 히드라이드, 히드라진 히드레이트 또는 암모늄 포르메이트 중의 레이니 니켈, 아연, 주석 또는 철로부터 선택된 환원제를 사용하여, 염산의 존재 하에서 또는 부재 하에서 실시될 수 있다.
화학식 28의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응하여 화학식 29의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물이 반응하여 화학식 12의 화합물을 제공하는 반응에서 기재한 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
화학식 29의 화합물을 가수분해하여 화학식 30의 화합물을 제공하는 반응은, 화학식 8의 화합물을 제공하기 위한 화학식 7의 화합물에서 기재된 것과 유사한 조건 하에서 실시될 수 있다.
상기 반응식들에서, 특정 시약, 예를 들어, 염기, 산, 용매, 축합제, 가수분해제, 촉매 등이 언급될 때, 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 시약, 예를 들어, 다른 산, 염기, 용매, 축합제, 환원제, 탈보호제, 가수분해제, 촉매 등도 사용될 수 있다고 이해된다. 유사하게, 반응 온도 및 지속성(durations)은 과도한 실험을 하지 않고도 원하는 필요 사항에 맞게, 당해 기술 분야의 통상의 기술자의 능력 내에서 조정될 수 있다.
본 명세서의 화합물은 치료를 위해 동물에 경구, 국소, 직장, 비강내 또는 비경구적 경로로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 약리학적 조성물은 본 명세서에서 기재된 약리학적으로 유효량의 화합물과 함께 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다.
경구 투여용 고형 제제는 캡슐, 정제(tablet), 알약(pill), 분말, 과립, 캔디(lozenge), 트로키제(troche), 약포(cachet) 및 좌약(suppository)을 포함한다. 고형 제제용으로, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의, 약리학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 혼합될 수 있다. 경구 투여용의 정제 및 캡슐은 종래의 부형제, 예컨대 결합제(binding agent) 및/또한 용해 개선제(dissolution enhancer), 예를 들어, 폴리비닐 피롤리딘, 셀룰로스, 점액질 전분(mucilage of starch), 젤라틴, 소르비톨, 시럽, 아카시아 또는 트레커캔스(tragacanth); 충진제(filler) 또는 벌크제(bulking agent), 예를 들어, 미세결정형 셀룰로스, 당, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 락토오스; 윤활제(lubricant), 예를 들어, 탈크, 실리카, 폴리에틸렌글리콜, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산; 붕해제(disintegrating agent) 및 결합체(binder), 예를 들어, 크로스카르멜레로스(croscarmellose) 소듐, 전구젤라틴화 전분, 소듐 전분 길콜레이트(gylcollate) 또는 감자 전분; 활택제(glidant), 예를 들어, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 또는 탈크; 접착 방지제(antiadherent), 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 루아릴 설페이트; 및 코팅 물질(coating material)을 포함한다.
캡슐, 정제 또는 알약은 또한 완충화제를 포함한다.
정제, 캡슐, 알약 또는 과립은 활성 성분의 유리(release)를 조절하기 위해 하나 이상의 코팅 또는 쉘, 예를 들어, 장형 코팅 또는 당업계의 통상의 기술자들에게 공지된 코팅 또는 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
일반적 실시예
정제형 제제(formulation)는 통상적으로 0.01 mg 내지 500 mg의 활성 화합물을 포함하는 반면, 정제형 알약(pill) 중량은 50 mg 내지 1000 mg의 범위이다. 실시예를 하기에 나타내었다.
성분 양(% w/w)
활성 화합물 0.01 내지 20 mg
미세결정형 셀룰로스 약 50% 내지 약 90%
크로스카르멜로스 소듐 약 1% 내지 약 10%
전구젤라틴화 전분 약 1% 내지 약 15%
폴리비닐피롤리돈(K-30) 약 5% 내지 약 12%
탈크 약 0.1% 내지 약 2%
마그네슘 스테아레이트 약 0.1% 내지 약 2%
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 약 0.1% 내지 약 2%
경구 투여용 액상 제제는 약리학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭시르제를 포함한다. 상기 액상 제제에서, 활성 화합물은 물 또는 하나 이상의 비독성 용매, 용해화제 또는 유화제, 예를 들어, 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예를 들어, 면실유, 땅콩유, 곡물유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 경구 조성물은 또한 하나 이상의 어쥬번트(adjuvant), 예를 들어, 습윤화제(wetting agent), 유화제, 현탁제, 감미제(sweetening agent), 착향료(favoring agent), 방향제(perfuming agent), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
투여 제제, 예를 들어, 멸균 주사, 및 수성 현탁액은 당업계의 통상의 기술자들에게 공지된 방법에 따라서, 특히 하나 이상의 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다.
사용되는 적합한 베히클(vehicles) 및 용매는 물, 링거 용액, 등장성 소듐 클로라이드 중 하나 이상, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 직장내 투여용 좌약은 약물과 함께 적합한 무자극성(nonirritating) 부형제, 예를 들어 코카버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 혼합함으로서 제조되며, 이는 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 내에서 용해되어 약물을 유리시킨다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체 및 필요하다면 임의로 어떠한 방부제 또는 완충제와도 혼합될 수 있다. 안과 제제, 점이액(eardrops), 안연고, 분말 및 용액은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
약리학적 제제는 단위 제형(dosage form)일 수 있다. 상기 단위 제형에서, 제제는 적량의 활성 성분을 함유하는 단위 분량(dose)로 세분화될 수 있다. 단위 제형은 개별 캡슐, 하나 또는 복수의 바이알 또는 앰플 내의 분말, 연고, 캡슐, 약포, 정제, 젤, 크림 또는 및 어떠한 조합 및 수의 상기 포장형 태를 포함하는 포장된 제제일 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명의 대표적 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 방법을 나타내도록 전개된다. 실시예들은 개시된 특정 측면을 나타내도록 제공되며, 본 발명의 범주에 한정되지 않는다.
실험
다양한 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 벤젠, 테트라히드로퓨란 등을 문헌에 기재된 방법에 따른 다양한 건조 시약을 사용하여 건조시켰다.
실시예 1 : 2-({4-[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 페닐 } 설파닐 )-4-{[(4- 플루오로 페닐) 카바모일 } 옥시 }부탄산(화합물 68)의 합성 (반응식 1, 경로 A, 화학식 8)
단계 a: 4-[(2- 옥소테트라히드로퓨란 -3-일) 설파닐 ]벤조산의 제조
아르곤 분위기 하에서4-머캅토벤조산(0.5 g, 0.003몰)의 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 빙냉 용액에, 트리에틸아민(0.909 g, 0.009몰)을 첨가하고, 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 브로모 락톤(0.53 g, 0.003몰) 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 완결 후, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 희석하고, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
수율: 0.800g
LCMS: 239.16 (M+1)
단계 b: N-(4- 클로로페닐 )-4-[(2- 옥소테트라히드로퓨란 -3-일) 설파닐 ] 벤즈아 미드의 제조
단계 a로부터 수득한 화합물(15.0g, 0.0630몰)의 디클로로메탄 (150 ㎖) 중의 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)(EDCI, 18.0g, 0.0942몰), 히드록시벤조트리아졸(HOBT 10.2 g, 0.0689몰), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP 1.5 g, 0.0122몰)를 첨가하고, 약 30분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 30분 후, 4-클로로아닐린(8.0g, 0.0630몰)을 첨가하고, 다시 약 12 시간 동안 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가함으로서 희석하고, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 13.0g
LCMS: 348.05 (M+1)
단계 c: 메틸 2-({4-[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 페닐 } 설파닐 )-4- 히드록시부타 노에이트의 제조
단계 b로부터 수득한 화합물(13.0g, 0.037몰)의 N,N'-디메틸포름아미드 (52 ㎖) 및 물 (13 ㎖) 중의 용액에, 소듐 히드록사이드(1.70g, 0.044몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 상온에서 교반하였다. 30분 후, 소듐 비카보네이트(3.7 g, 0.044몰), 18 크라운 6(0.970g, 0.0037몰) 및 메틸 아이오다이드(7.80g, 0.055몰)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼을 사용하여 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 8.0g
단계 d: 메틸 2-({4-[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 페닐 } 설파닐 )-4-{[(4- 플루오로 페닐) 카바모일 ] 옥시 } 부타노에이트의 제조
단계 c로부터 수득한 화합물(0.500g, 0.0013몰)의 테트라히드로퓨란(5 ㎖) 중의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 트리에틸아민(0.393 g, 0.0038몰) 및 4-플루오로-이소시아네이트(0.213 g, 0016 몰)를 첨가하고, 약 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가함으로서 희석하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성무를 얻고, 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 0.3 g
단계 e: 2-({4-[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 페닐 } 설파닐 )-4-{[(4- 플루오로페닐 )카바모일] 옥시 }부탄산의 제조
단계 d로부터 수득된 화합물(0.300g, 0.0005몰)의 테트라히드로퓨란(5㎖)/메탄올 (5㎖) 중의 용액에, 물 (1 ㎖) 중의 리튬 히드록사이드(0.036 g, 0.0006몰) 용액을 첨가하고, 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 소듐 비설파이트 용액을 첨가하여 산성화하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하여 용리되는 분취용 TLC에 의해 정제하였다.
수율: 0.050g
LCMS: 501.15 (M-1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)-δ: 10.28-10.35(1H, s), 9.67(1H, s), 7.76-7.78(4H, m), 7.53-7.55 (2H, m), 7.32-7.44 (3H, m), 7.07-7.20 (3H, m), 4.18-4.21 (2H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 1.90-2.23 (2H, m).
하기의 화합물은 상기 합성 경로를 따라서 제조할 수 있다.
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 59);
LCMS: 501.17 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 60);
LCMS: 511.22 (M-2)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-({[4-(프로판-2-일)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 61);
LCMS: 525.19 (M-2)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-메톡시페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 62);
LCMS: 513.18 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 63);
LCMS: 497.18 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 64);
LCMS: 501.16 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 65);
LCMS: 417.17 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 66);
LCMS: 551.09 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 67);
LCMS: 519.15 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 69);
LCMS: 553.06 (M)
4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐부탄산 (화합물 70);
LCMS: 463.20 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 71);
LCMS: 553.03 (M)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-[(펜틸카바모일)옥시]부탄산 (화합물 72);
LCMS: 477.19 (M-1)
4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)부탄산 (화합물 73);
LCMS: 519.10 (M)
4-[(부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)부탄산 (화합물 74);
LCMS: 463.17 (M-1)
실시예 2: 2-({4-[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 페닐 } 설포닐 )-4-{[(4- 플루오로페 닐) 카바모일 ] 옥시 }부탄산 (화합물 81)의 합성(반응식 1, 경로 A, 화학식 9)
클로로포름(5 ㎖) 중의 2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산(0.050g, 0.00009몰)의 빙냉 용액에 메타클로로퍼벤조산(0.065g, 0.00037몰)을 첨가하고, 약 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 메타비설파이트 용액을 첨가하여 퀀칭한 후, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄 중의 12% 메탄올로 용리되는 분취용 TLC로 정제하였다.
수율: 0.030g
LCMS: 533.18 (M-1)
1H NMR-(400 MHz, DMSO-d6)-δ: 10.63-10.71(1H, s), 9.10(1H, s), 8.10-8.12(2H, d, J= 8.0 Hz), 7.96-7.98(2H, d, J= 8.0 Hz), 7.83-7.86 (2H, m), 7.41-7.44(4H, m), 7.10-7.21(2H, m), 4.17(2H, m), 3.86(1H, m), 2.11(2H, m).
하기 화합물은 상기 합성 경로에 의해 합성할 수 있다.
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 75);
LCMS: 533.21 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 76);
LCMS: 543.24 (M-2)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 77);
LCMS: 529.22 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(4-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 78);
LCMS: 529.20 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 79);
LCMS: 583.21 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 80);
LCMS: 551.19 (M-1)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 82);
LCMS: 541.11 (M-44)
4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)부탄산 (화합물 83);
LCMS: 451.19 (M-45)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 84);
LCMS: 585.09 (M)
2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-[(펜틸카바모일)옥시]부탄산 (화합물 85);
LCMS: 509.24 (M-1)
4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐 부탄산 (화합물 86);
LCMS: 551.11 (M)
4-[(부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)부탄산 (화합물 87);
LCMS: 495.24
실시예 3: 2-[(4-{[(4- 클로로페닐 ) 카보닐 ]아미노} 페닐 ) 설파닐 ]-4-{[(4- 플루오로 페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }부탄산 (화합물 5)의 합성(반응식 1, 경로 B, 화학식 15)
단계 a: 3-[(4- 니트로페닐 ) 설파닐 ] 디히드로퓨란 -2(3H)-온의 제조
디클로로메탄(75 ㎖) 중의 p-니트로 티오페놀 (10.0g, 0.0645몰)의 빙냉 용액에 트리에틸아민(19.4g, 0.1935몰)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 디클로로메탄(75 ㎖) 중의 브로모-락톤 용액(11.1g, 0.067몰)을 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30 분간 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제함으로서 표제 화합물을 얻었다.
수율: 11 g
단계 b: 3-[(4- 아미노페닐 ) 설파닐 ] 디히드로퓨란 -2(3H)-온의 제조
단계 a로부터 수득된 화합물(10.0g, 0.04184몰)의 테트라히드로퓨란/메탄올 (100 ㎖: 100 ㎖) 중의 용액에 진공 하에서 Pd/C (4 g)를 첨가하고, 풍선을 사용하여 수소 압력을 걸었다. 반응 혼합물을 약 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 5.0g
LCMS: 210 (M+1)
단계 c: 4- 클로로 -N-{4-[(2- 옥소테트라히드로퓨란 -3-일) 설파닐 ] 페닐 } 벤즈아 미드의 제조
단계 b로부터 수득한 화합물(4.86 g, 0.0232몰)의 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 용액에 아르곤 분위기 하에서 트리에틸아민 (7.04g, 0.0697몰)을 첨가하고, 0℃로 냉각한 후, 4-클로로 벤조일 클로라이드(4.27g, 0.024몰)을 천천히 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 유기층을 소듐 비카보네이트로 세척하고, 분리하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼으로 정제하였다.
수율: 4.0g
LCMS: 348 (M+1)
단계 d: 메틸 2-[(4-{[(4- 클로로페닐 ) 카보닐 ]아미노} 페닐 ) 설파닐 ]-4- 히드록 시부타노에이트의 제조
단계 c로부터 수득한 화합물(8.2 g, 0.0236몰)의 N,N'-디메틸포름아미드(32 ㎖) 및 물(8 ㎖) 중의 용액에, 소듐 히드록사이드(1.12 g, 0.0283몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30 분동안 상온에서 교반하였다. 30 분 후, 소듐 비카보네이트 (2.3 g, 0.0283몰), 18 크라운 6(0.620g, 0.0023몰) 및 메틸 아이오다이드(5.02 g, 0.0354몰)를 반응 혼합물에 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 완결 후, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 희석하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 8% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제하였다.
수율: 8.0g
단계 e: 메틸 4-{[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }-2-[(4-{[(4- 클로로페닐 ) 카 보닐]아미노} 페닐 ) 설파닐 ] 부타노에이트의 제조
단계 d로부터 수득된 화합물(0.500g, 0.00131몰)의 테트라히드로퓨란(10 ㎖) 중의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 트리에틸아민(0.266 g, 0.0026몰) 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠(0.211 g, 0.0015몰)을 첨가하고, 약 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 완결 후, 물을 첨가함으로서 반응 혼합물을 희석하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 용리액으로서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제하였다.
수율: 0.4 g
단계 f: 4-{[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }-2-[(4-{[(4- 클로로페닐 ) 카보닐 ] 아미노} 페닐 ) 설파닐 ] 부탄산의 제조
단계 e로부터 수득된 화합물(0.300g, 0.0005몰)의 테트라히드로퓨란/메탄올 (5 ㎖: 5 ㎖) 중의 용액에 물 중의 리튬 히드록사이드 (0.034 g, 0.0008몰)의 용액을 첨가하고, 상온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 소듐 비설파이트 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다.
수율: 0.080g
LCMS: 503 (M+1), 520 (M+18)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4(1H, s), 9.66(1H, s), 7.95-7.97(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.73 - 7.76 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.59-7.61(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.43-7.49(4H, d, J= 8.4 Hz), 7.06-7.15(2H, d, J= 4.0 Hz), 5.7(1H, s), 4.12-4.23(2H, m), 3.72-3.76(1H, m), 2.07-2.12(1H, m), 1.89-1.96(1H, m).
하기 화합물은 상기 합성 경로에 의해 제조할 수 있다..
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로 메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 6);
LCMS: 571.11 (M+1)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3,5-디메톡시페닐카바모일]옥시}부탄산 (화합물 7);
LCMS: 545.11 (M)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(5-플루오로-2-메틸 페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 8);
LCMS: 517.17 (M+1)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 9);
LCMS: 503.11 (M+1)
4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 10);
LCMS: 549.03 (M)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3-에톡시페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 11);
LCMS: 529.15 (M), 546.19 (M+17)
4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 12);
LCMS: 519.07 (M), 536.11 (M+17)
4-{[(4-클로로페닐)카바모티오일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 13);
LCMS: 535.03 (M)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3-시아노페닐)카바모티오일]옥시}부탄산 (화합물 14);
LCMS: 527.12 (M+1)
4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 29) ;
LCMS: 483.14 (M+1)
4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 30);
LCMS: 483.21 (M+1)
4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 32);
LCMS: 513.22 (M-1)
4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 33);
LCMS: 507.28 (M-1)
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 34);
LCMS: 547.20 (M-1)
4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 35);
LCMS: 547.3 (M-2)
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 36);
LCMS: 493.22 (M-1)
4-{[(4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 37);
LCMS: 509.26 (M-1)
4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 38);
LCMS: 459.24 (M-1)
4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 39);
LCMS: 515.20 (M-1)
4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노} 페닐)설파닐]부탄산 (화합물 40);
LCMS: 497.25 (M-1)
4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노} 페닐)설파닐]부탄산 (화합물 41);
LCMS: 497.25 (M-1)
4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 42);
LCMS: 547.14 (M-2)
4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 43);
LCMS: 535.09 (M+2)
4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 44);
LCMS: 501.15 (M+1)
2-[(4-{[(2-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 88);
LCMS: 535.27 (M-1)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 89);
LCMS: 551.27 (M-1)
2-[(4-{[(2,6-디메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 90);
LCMS: 577.29 (M-1)
2-({4-[(시클로프로필카보닐)아미노]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 91);
LCMS: 483.19 (M+1)
2-[(4-{[(2-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 92);
LCMS: 531.25 (M-1)
2-[(4-{[(2-에톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 93);
LCMS: 561.27 (M-1)
2-[(4-{[(2,3-디플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 94);
LCMS: 553.21 (M-1)
2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 95);
LCMS: 585.21 (M-2)
2-[(4-{[(4-에톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 96);
LCMS: 561.28
2-({4-[(시클로헥실카보닐)아미노]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 97);
LCMS: 523.33 (M-1)
2-[(4-{[(2,4-디클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 98);
LCMS: 585.19 (M-2), 587.15 (M).
실시예 4: 2-[(4-{[(4- 클로로페닐 ) 카보닐 ]아미노} 페닐 ) 설포닐 ]-4-{[(4- 플루오로 페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }부탄산 (화합물 15)의 합성(반응식 1, 경로 B, 화학식 16)
4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (0.080g, 0.00015몰)의 빙냉 용액에 메타-클로로퍼벤조산 (0.101 g, 0.00059몰)을 첨가하고, 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 소듐 메타비설파이트 용액을 첨가함으로서 퀀칭한 후, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 농축 및 건조하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 분취용 TLC에 의해 정제하였다.
수율: 0.020g
LCMS: 535 (M+1), 557 (M+23)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)-δ 11.00(IH, s), 9.67(1H, s), 7.98-8.05(4H, d, J= 8.4 Hz), 7.78-7.80(2H, d, J= 9.2 Hz), 7.57-7.60(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.42-7.45(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.05-7.10(2H, d, J= 8.8 Hz), 4.17-4.19(IH, m), 3.97-4.03(IH, m), 3.70-3.79(1H, m), 2.07-2.11(2H, m).
하기 화합물은 상기 합성 경로에 의해 제조할 수 있다.
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 16);
LCMS: 603.22 (M+1), 620.22 (M+18)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(5-플루오로-2-메틸 페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 17);
LCMS: 548.03 (M)
4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 18);
LCMS: 581.33 (M), 603.08 (M+1)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 19);
LCMS: 535.22 (M+1), 552.28 (M+18)
4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 20);
LCMS: 552.01 (M+1), 573.14 (M+22)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(3-시아노페닐)카바모티오일]옥시}부탄산 (화합물 21);
LCMS: 564.12 (M+6), 542.24 (M-16)
4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 31);
LCMS: 515.09 (M+1)
4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 45);
LCMS: 547.20 (M+1)
4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 46);
LCMS: 540.25 (M)
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 47);
LCMS: 579.24 (M-1)
4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 48);
LCMS: 579.18 (M-20)
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 49);
LCMS: 525.24 (M-1)
4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 50);
LCMS: 491.29 (M-1)
4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 51);
LCMS: 547.22 (M-1)
4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노} 페닐)설포닐]부탄산 (화합물 52);
LCMS: 529.22 (M-1)
4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노} 페닐)설포닐]부탄산 (화합물 53);
LCMS: 529.25 (M-1)
4-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 54);
LCMS: 575.23 (M-2), 577.17 (M)
4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 55);
LCMS: 579.14 (M-2), 581.16 (M)
4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 56);
LCMS: 565.06 (M)
4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 57);
LCMS: 533.10 (M+1)
4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 58);
LCMS: 515.15 (M+1)
실시예 5: 4-{[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 옥시 )-2-[(4- 클로로페닐 ) 설파닐 ]부탄산 (화합물 1)의 합성(반응식 1, 경로 C, 화학식 19)
단계 a: 3-[(4- 클로로페닐 ) 설파닐 ] 디히드로퓨란 -2(3H)-온의 제조
디클로로메탄(75 ㎖) 중의 p-클로로 티오페놀(10.0g, 0.069몰)의 빙냉 용액에, 아르곤 분위기 하에서 트리에틸아민(21.0g, 0.208몰) 및 디클로로메탄(75 ㎖) 중의 브로모 락톤(12.0g, 0.072몰) 용액을 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하였다.
수율: 13.9 g
단계 b: 메틸 2-[(4- 클로로페닐 ) 설파닐 ]-4-히드록시 부타노에이트의 제조
단계 a로부터 수득된 화합물(5.0g, 0.0219몰)의 N,N'-디메틸포름아미드(20㎖) 및 물(5㎖) 중의 용액에 소듐 히드록사이드 (1.05 g, 0.0263몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 상온에서 교반하였다. 30분 후, 소듐 비카보네이트(1.74 g, 0.0208몰), 18 크라운 6(0.45 g, 0.0017몰) 및 메틸 아이오다이드 (3.68 g, 0.0259몰)을 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 상온에서 밤새 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 8% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.5 g
단계 c: 메틸 4-{[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }-2-[(4- 클로로페닐 ) 설파닐 ]부타노에이트의 제조
단계 b로부터 수득한 화합물(0.425 g, 0.0016몰)의 테트라히드로퓨란(10 ㎖) 중의 용액에 아르곤 분위기 하에서 트리에틸아민(0.323 g, 0.0032몰) 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠(0.293 g, 0.0019몰)을 첨가하고, 약 2 시간동안 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 0.600g
단계 d: 4-{[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 옥시 }-2-[(4- 클로로페닐 ) 설파닐 ]부탄산의 제조
단계 c로부터 수득한 화합물(0.600g, 0.0014몰)의 테트라히드로퓨란/메탄올(5㎖: 5㎖) 중의 용액에 물 (1 ㎖) 중의 리튬 히드록사이드(0.090g, 0.0021몰) 용액을 첨가하고, 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 소듐 비설파이트 용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 분취용 TLC에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 0.100g
LCMS: 401.23(M+1)
NMR-(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.73(1H, s), 7.45 - 7.53(6H, d, J= 8.4 Hz), 7.15 - 7.19(2H, d, J= 8.4 Hz), 4.17 - 4.30(2H, m), 3.91 - 3.95(1H, t, J= 7.2 Hz), 2.15 - 2.24(1H, m), 1.97 - 2.06(1H, m).
하기 화합물은 상기 합성 경로에 의해 제조할 수 있다..
2-[(4-클로로페닐)설파닐]-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산(화합물 2);
1CMS: 384.22 (M++1)
실시예 6: 4-{[(4- 클로로페닐 ) 카바모일 ] 옥시 )-2-[(4- 클로로페닐 ) 설포닐 ]부탄산(화합물 3)의 합성(반응식 1, 경로 C, 화학식 20)
클로로포름(10 ㎖) 중의 4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-클로로페닐)설파닐]부탄산 (0.100g, 0.0002몰)의 빙냉 용액에 메타-클로로퍼벤조산(0.172 g, 0.001몰)을 첨가하고, 상온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 소듐 메타비설파이트 용액에 의해 퀸칭하고, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 분취용 TLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
수율: 0.090g
LCMS: 432.12 (M), 434 (M+2), 449.17 (M+18)
NMR-(400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.79(1H, s), 7.73-7.82(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.60-7.63(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.44-7.46(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.29-7.31(2H, d, J= 8.8 Hz), 4.07-4.19(1H, m), 3.97-4.03(1H, m), 3.75-3.76(1H, m), 2.03-2.10(2H, m).
하기 화합물은 상기 합성 경로에 의해 제조할 수 있다.
2-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 4);
LCMS: 416.13 (M+1)
실시예 7: 4-( 벤질옥시 )-2-[(4- 니트로페닐 ) 설포닐 ]부탄산의 합성(화합물 28) (반응식 2, 경로 D, 화학식 27)
단계 a: 에틸[(4- 니트로페닐 ) 설파닐 ]아세테이트의 합성
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 p-니트로 티오페놀(5 g, 0.0322몰)의 빙냉 용액에 아르곤 분위기 하에서 트리에틸아민(9.7 g, 0.0967몰) 및 에틸 브로모아세테이트(6.4 g, 0.0387몰)의 용액을 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 5 시간 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼에 의해 정제하였다.
수율: 6.5 g
LCMS: 242 (M+1)
단계 b: 에틸 [(4- 니트로페닐 ) 설포닐 ]아세테이트의 제조
클로로포름(70 ㎖) 중의 단계 a로부터 수득한 화합물(6.5 g, 0.0269몰)의 빙냉 용액에 메타-클로로퍼벤조산(18 g, 0.107몰)을 첨가하고, 상온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 소듐 메타비설파이트 용액으로 퀀칭한 후, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 분취용 TLC에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 6.7 g
LCMS: 274 (M+1)
단계 c: 에틸 4-( 벤질옥시 )-2-[(4- 니트로페닐 ) 설포닐 ] 부타노에이트의 제조
단계 b로부터 수득된 화합물(0.500g, 0.0018몰)의 N,N'-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 용액에 아르곤 분위기 하에서 포타슘 카보네이트(0.745 g, 0.0054몰), 테트라부틸암모늄아이오다이드(0.067g, 0.00018몰) 및 O-벤질 에틸 브로마이드 (0.550g, 0.0027몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 약 4 시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 8% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.450g
LCMS: 408 (M+1)
단계 d: 4-( 벤질옥시 )-2-[(4- 니트로페닐 ) 설포닐 ]부탄산의 제조
테트라히드로퓨란/메탄올(5㎖: 5㎖) 중의 단계 c로부터 수득된 화합물(0.100g, 0.00024몰)의 용액에 물 (1 ㎖) 중의 리튬 히드록사이드 (0.015 g, 0.00036몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 소듐 비설파이트 용액으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 0.040g
LCMS: 402.12 (M+23)
NMR-(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35-8.46(2H, d, J= 8.8 Hz), 8.07-8.20(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.28-7.33(5H, m, J= 5.6 Hz), 4.41(2H, s), 3.80-3.84(1H m), 3.45-3.51(4H, m), 2.05-2.09(3H, m), 1.83(1H, m).
실시예 8: 4-( 벤질옥시 )-2-[(4-{[(4- 메틸페닐 ) 카보닐 ]아미노} 페닐 ) 설포닐 ]부탄산(화합물 22)의 합성(반응식 2, 경로 E, 화학식 30)
단계 a: 에틸 2-[(4- 아미노페닐 ) 설포닐 ]-4-( 벤질옥시 ) 부타노에이트의 제조
에틸 아세테이트 (10 ㎖) 중의 에틸 4-(벤질옥시)-2-[(4-니트로페닐)설포닐]부타노에이트(0.500g, 0.0012몰)의 용액에 염화제1주석(0.829 g, 0.0036몰)을 첨가하고, 80℃에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 소듐 비카보네이트 용액을 첨가하여 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 0.450g
LCMS: 378 (M+1)
단계 b: 에틸 4-( 벤질옥시 )-2-[(4-{[(4-메틸페닐) 카보닐 ]아미노} 페닐 ) 설포 닐] 부타노에이트의 제조
단계 a로부터 수득한 화합물(0.500g, 0.0013몰)의 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 용액에 아르곤 분위기 하에서 피리딘 (0.314 g, 0.0039몰)을 첨가하고, 0℃까지 냉각하였다. 상기 냉각된 용액에 4-메틸벤조일 클로라이드 (0.220g, 0.0014몰)을 천천히 적하 첨가하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 퀀칭하고, 디클로로메탄 중에서 추출하였다. 유기층을 소듐 비카보네이트로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 0.400g
LCMS: 348 (M+1)
단계 c: 4-( 벤질옥시 )-2-[(4-{[(4- 메틸페닐 ) 카보닐 ]아미노} 페닐 ) 설포닐 ]부탄산의 제조
단계 b로부터 수득한 화합물(0.100g, 0.00020몰)의 테트라히드로퓨란/메탄올(5 ㎖:5㎖) 중의 용액에 물(1 ㎖) 중의 리튬 히드록사이드(0.012 g, 0.00030몰)를 첨가하고, 상온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물에 소듐 비설파이트 용액을 첨가하여 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 분취용 TLC에 의해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
수율: 0.050g
LCMS: 467.93 (M), 484.95 (M+17)
1H NMR(400 MHZ, DMSO-d6) δ: 10.6(1H, s), 7.98-8.00(2H, d, J= 8.8 Hz), 7.89-7.91(2H, d, J= 8.0 Hz), 7.76-7.78(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.24-7.35(7H, d. J= 8.0 Hz), 4.36(2H, s), 3.77(1H, m), 3.46-3.49(1H, m), 2.38(3H, s), 1.99-2.01(2H, t, J= 6.8 Hz), 1.21-1.22(3H, t, J= 4.0Hz).
하기 화합물은 상기 합성 경로에 의해 제조할 수 있다.
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 23);
LCMS: 470.07 (M-1)
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 24);
LCMS: 486.04 (M-1)
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(4-에틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 25);
LCMS: 480.14 (M-1)
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 26);
LCMS: 483.98 (M), 500.97 (M+17)
4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(2-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 27)
LCMS: 470.07 (M-1)
기질 메탈로프로티나제(MMPs)에 대한 분석( essay )
NCE/표준물질을 100% DMSO 중의 (스톡 10 mM)으로 제조하고, 50% DMSO-50% TCNB (50 mM 트리스, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35, pH 7.5) 중에서 연속으로 희석하였다. 1 ㎕의 화합물 및 88 ㎕의 TCNB을 96 플레이트의 웰에 첨가하여, 원하는 최종 농도의 NCE(최종 DMSO 농도는 0.5%를 초과하지 않아야 함)를 수득하였다. 1 ㎕의 활성, 재조합 MMP를 음성 대조군 웰을 제외한 각 웰에 첨가하였다(20-100 ng/100 ㎕ 반응 혼합물). (활성화에 앞서 MMP-1, 9 및 14 효소가 요구된다. 이를 위하여, 공급된 효소를 어느 하나의 APMA와 함께, 최종 농도 1 mM에서 1 시간 간격으로 37℃에서 배양하였다). 상온(~ 25℃)에서 4 분 내지 5 분 동안 배양하였다. 반응은 10 ㎕의 100 μM 기질(ES001: 각 할당량을 신선하게 TCNB(스톡: 2 mM) 중에서 희석하고, 320 nm의 흥분 파장 및 이어서 405 nm 방출 파장에서 25 내지 30 사이클 동안 형광 상의 증가(increase in florescence) 모니터링하였다. 형광 증가(RFU)를 양성 대조군, 음성 대조군 및 NCE/표준 물질의 웰에 대하여 계산하였다. 대조군에 대한 퍼센트 저해도를 계산하고, IC50 값을 그래프-프리즘(Graph-prism) 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
MMP-9에 대한 활성은 10 나노몰 내지 10 마이크로몰 농도 미만에서 IC50 값을 제공한다.

Claims (9)

  1. 하기의 화학식 1의 화합물, 이의 라세미 화합물, 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체, 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염:
    (화학식 1)
    Figure pct00004

    (상기 화학식 1에서, X가 S, SO 또는 SO2이고;
    L1 은 결합, -O-, -S-, -SO, -SO2, -CH2, -NR4, -NHCO(CH2)n-, -(CH2)nCONH-, -NHCONH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NHCO(O)-, -O-(CH2)n, -(CH2)nO-, -OC(O)NH-, -C(S)NH-, -NHC(S), -NHC(S)NH-, -COO-로부터 선택되며, 상기 n은 0 또는 1 내지 2의 정수이며;
    R1은 -OCONHR3, OCSNHR3, OCH2R3 이고;
    상기 R1이 OCONHR3 또는 OCSNHR3일 때, R2은 수소, C1-C6알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노 C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴이고, 상기 C6-C12 아릴, C3-C8시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴은 임의로 한번 이상 R5로 치환되고;
    R1이 OCH2R3일 때, R2은 C6-C12 아릴, C3-C8 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴이고;
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, C6-C12아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이고, 이들은 임의로 한번 이상 R5로 치환되며;
    R4는 H, C1-C6알킬, C1-C4 알킬아릴이고;
    R5은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, -(CH2)nNHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)mNRfRq 로부터 선택됨{상기 Rf 및 Rq은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고, n은 상기에서 정의한 바와 같으며, m은 0-2의 정수임})
  2. 하기와 같은 화합물인 화학식 1의 화합물:
    4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-클로로페닐)설파닐]부탄산(화합물 1);
    2-[(4-클로로페닐)설파닐]-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산(화합물 2);
    4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-클로로페닐)설포닐]부탄산(화합물 3);
    2-[(4-클로로페닐)설포닐]-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산(화합물 4);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(4-플루오로페닐카바모일]옥시}부탄산 (화합물 5);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 6);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3,5-디메톡시페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 7);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(5-플루오로-2-메틸 페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 8);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(2-플루오로 페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 9);
    4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 10);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3-에톡시페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 11);
    4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 12);
    4-{[(4-클로로페닐)카바모티오일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 13);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(3-시아노페닐)카바모티오일]옥시}부탄산 (화합물 14);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 15);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 16);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(5-플루오로-2-메틸 페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 17);
    4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 18);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 19);
    4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노} 페닐)설포닐]부탄산 (화합물 20);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(3-시아노페닐)카바모티오일]옥시}부탄산 (화합물 21);
    4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 22);
    4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 23);
    4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 24);
    4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(4-에틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 25);
    4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(3-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산)화합물 26);
    4-(벤질옥시)-2-[(4-{[(2-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산(화합물 27)
    4-(벤질옥시)-2-[(4-니트로페닐)설포닐]부탄산 (화합물 28);
    4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 29);
    4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 30);
    4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 31);
    4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 32);
    4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 33);
    2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 34);
    4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 35);
    2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 36);
    4-{[(4-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 37);
    4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 38);
    4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 39);
    4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 40);
    4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 41);
    4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 42);
    4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 43);
    4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]부탄산 (화합물 44);
    4-{[(4-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 45);
    4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 46);
    2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 47);
    4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노페닐)}설포닐]부탄산 (화합물 48);
    2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 49);
    4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 50);
    4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 51);
    4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 52);
    4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 53);
    4-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 54);
    4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 55);
    4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 56);
    4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 57);
    4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설포닐]부탄산 (화합물 58);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 59);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 60);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-({[4-(프로판-2-일)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 61);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-메톡시페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 62);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 63);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(3-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 64);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 65);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 66);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 67);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 68);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 69);
    4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)부탄산 (화합물 70);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 71);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)-4-[(펜틸카바모일)옥시]부탄산 (화합물 72);
    4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)부탄산 (화합물 73);
    4-[(부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설파닐)부탄산 (화합물 74);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 75);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(4-에틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 76);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 77);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(4-메틸페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 78);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 79);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2,4-디플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 80);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(4-플루오로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 81);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(2,6-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 82);
    4-[(tert-부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)부탄산 (화합물 83);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-{[(3,4-디클로로페닐)카바모일]옥시}부탄산 (화합물 84);
    2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)-4-[(펜틸카바모일)옥시]부탄산 (화합물 85);
    4-{[(3-클로로페닐)카바모일]옥시}-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)부탄산 (화합물 86);
    4-[(부틸카바모일)옥시]-2-({4-[(4-클로로페닐)카바모일]페닐}설포닐)부탄산 (화합물 87);
    2-[(4-{[(2-플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 88);
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 89);
    2-[(4-{[(2,6-디메톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 90);
    2-({4-[(시클로프로필카보닐)아미노]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐카바모일}옥시)부탄산 (화합물 91);
    2-[(4-{[(2-메틸페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 92);
    2-[(4-{[(2-에톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 93);
    2-[(4-{[(2,3-디플루오로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 94);
    2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 95);
    2-[(4-{[(4-에톡시페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 96);
    2-({4-[(시클로헥실카보닐)아미노]페닐}설파닐)-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 97);
    2-[(4-{[(2,4-디클로로페닐)카보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}옥시)부탄산 (화합물 98).
  3. 치료 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 함께, 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는 약리학적 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화합물로서, 염증 또는 알레르기 질병을 겪고 있는 동물 또는 인간의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 염증 질병 또는 알레르기 질병이 천식(asthma), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), COPD, 비염(rhinitis), 퇴행성 관절염(osteoarthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 건선(psoriasis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐렴(pulmonary inflammation), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 치주염(perodontitis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 치은염(gingivitis), 죽상 동맥경화증(atherosclerosis), 안구 건조증(dry eye), 재협착(restenosis) 및 허혈성 심부전증(ischemic heart failure)과 관련된 혈관내막 증식증(neointimal proliferation), 뇌졸중(stroke), 신장 질환(renal disease) 또는 종양 전이(tumor metastasis)인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    하기의 것들로부터 선택된 하나 이상의 부가적 활성 성분을 추가로 함유하는 약리학적 조성물:
    (a) 하기로부터 선택된 실험용 또는 시판용 항염증제, (ⅰ) 비스테로이드성 항염증제 피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac), 프로피온산(propionic acid), 페나메이트(fenamate), 피라졸론(pyrazolone), 살리실레이트(salicylate), PDE-4/p38 MAP 키나아제/카텝신(MAP Kinase/Cathepsin) 저해제, (ⅱ)류코트리엔(leukotriene) LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-저해제, 5-리폭시저네이즈 저해제 및 PAF-수용체 길항제, (ⅲ) Cox-2 저해제, (ⅳ) 다른 MMP 저해제 및 (ⅴ) 인터류킨-Ⅰ저해제;
    b) 하기로부터 선택되는 항고혈압제, (ⅰ) ACE 저해제, 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 발사르탄(valsartan), 텔미사르탄(telmisartan), 및 퀴나프릴(quinapril), (ⅱ) 안지오텐신(angiotensin) Ⅱ 수용체 길항제 및 작용제, 로사르탄(losartan), 칸데사르탄(candesartan), 이르베사르탄(irbesartan), 발사르탄(valsartan) 및 에프로사르탄(eprosartan), (ⅲ) β-차단제(blocker), 및 (ⅳ) 칼슘 채널 차단제;
    c) 하기로부터 선택되는 면역억제제: 시클로스포린(cyclosporine), 아자티오프린(azathioprine) 및 메토트렉세이트(methotrexate), 및 항염증성 코르티코스테로이드(anti-inflammatory corticosteroid).
  7. 하기의 단계를 포함하는 화학식 9(L1이 -CONH-이고, X가 SO2이고, R1이 -OC(Z)NHR3 일 때의 화학식 1)의 화합물의 제조 방법:
    (a) 화학식 3의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 2의 화합물과 알파 브로모락톤을 반응시키는 단계;
    [화학식 2]
    Figure pct00005

    [화학식 3]
    Figure pct00006

    (b) 화학식 4의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 3(Y가 COOH 일 때)의 화합물과 화학식 3a의 화합물을 반응시키는 단계;
    [화학식 3a]
    Figure pct00007

    [화학식 4]
    Figure pct00008

    (c) 화학식 5의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 4의 화합물과 화학식 4a의 화합물을 커플링시키는 단계;
    [화학식 4a]
    Figure pct00009

    [화학식 5]
    Figure pct00010

    (d) 화학식 7의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시키는 단계;
    [화학식 6]
    Figure pct00011

    [화학식 7]
    Figure pct00012

    (e) 화학식 8의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 7의 화합물을 가수분해시키는 단계;
    [화학식 8]
    Figure pct00013

    (f) 화학식 9의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 8의 화합물을 산화시키는 단계;
    [화학식 9]
    Figure pct00014

    (상기 화학식들에서, R2은 수소, C1-C6알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노 C1-C6 알킬, C6-C12아릴, C3-C8시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴이고, 상기 C6-C12 아릴, C3-C8시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴은 임의로 한번 이상 R5로 치환되고;
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, C6-C12아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이고, 이들은 임의로 한번 이상 R5로 치환되며;
    R5은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, -(CH2)nNHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq 로부터 선택되고{상기 Rf 및 Rq은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택됨};
    n은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
    m은 0-2의 정수이고;
    R'은 알킬, 알릴, 벤질, t-부틸, 실릴이고;
    Hal은 F, Cl, Br, I이고; 및
    Z은 O, S임).
  8. 하기의 단계를 포함하는 화학식 16(L1이 -NHCO-이고, X가 SO2이고, R1이 OC(Z)NHR3일 때의 화학식 1)의 화합물 및 화학식 20(L1이 결합이고, X가 SO2이고, R1이 OC(Z)NHR3일 때의 화학식 1)의 화합물의 제조 방법:
    (a) 화학식 10의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 3(여기에서, Y가 NO2임)의 화합물을 환원시키는 단계;
    [화학식 3]
    Figure pct00015

    [화학식 10]
    Figure pct00016

    (b) 화학식 12의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 커플링시키는 단계;
    [화학식 11]
    Figure pct00017

    [화학식 12]
    Figure pct00018

    (c) 화학식 13의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 12의 화합물과 화학식 4a의 화합물을 반응시키는 단계;
    [화학식 4a]
    Figure pct00019

    [화학식 13]
    Figure pct00020

    (d) 화학식 14의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 13의 화합물과 화학식 6의 화합물을 커플링시키는 단계;
    [화학식 6]
    Figure pct00021

    [화학식 14]
    Figure pct00022

    (e) 화학식 15의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 14의 화합물을 가수분해시키는 단계;
    [화학식 15]
    Figure pct00023

    (f) 화학식 16의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 15의 화합물을 산화시키는 단계; 또는
    [화학식 16]
    Figure pct00024

    (g) 화학식 17의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 3(여기에서 Y가 Hal임)의 화합물과 화학식 4a의 화합물을 반응시키는 단계;
    [화학식 3]
    Figure pct00025

    [화학식 4a]
    Figure pct00026

    [화학식 17]
    Figure pct00027

    (h) 화학식 18의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 17의 화합물과 화학식 6의 화합물을 커플링시키는 단계;
    [화학식 6]
    Figure pct00028

    [화학식 18]
    Figure pct00029

    (i) 화학식 19의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 18의 화합물을 가수분해시키는 단계;
    [화학식 19]
    Figure pct00030

    (j) 화학식 20의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 19의 화합물을 산화시키는 단계;
    [화학식 20]
    Figure pct00031

    (상기 화학식들에서, R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, C6-C12아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴, C3-C12 헤테로시클릴이고, 이들은 임의로 한번 이상 R5로 치환되며;
    R2은 수소, C1-C6알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노 C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴이고, 상기 C6-C12 아릴, C3-C8시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴은 임의로 한번 이상 R5로 치환되고;
    R5은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, -(CH2)nNHC(=O)-NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq로부터 선택되고{상기 Rf 및 Rq은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 독립적으로 나타냄};
    n은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
    m은 0-2의 정수이고;
    Hal은 F, Cl, Br, I이고;
    U는 할라이드, 알킬옥시, 아릴옥시이고;
    R'은 알킬, 알릴, 벤질, t-부틸, 실릴이고; 및
    Z은 O, S임).
  9. 하기의 단계를 포함하는 화학식 27(L1이 결합이고, X가 SO2이고, R2이 NO2이고, R1이 -OBn일 때의 화학식 1)의 화합물 및 화학식 30(L1이 -NHCO이고, X가 SO2이고, R1이 -OBn일 때의 화학식 1)의 화합물의 제조 방법에 있어서,
    (a) 화학식 23의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 22의 화합물과 화학식 21의 화합물을 반응시키는 단계;
    [화학식 21]
    Figure pct00032

    [화학식 22]
    Figure pct00033

    [화학식 23]
    Figure pct00034

    (b) 화학식 24의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 23의 화합물을 산화시키는 단계;
    [화학식 24]
    Figure pct00035

    (c) 화학식 26의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 24의 화합물과 화학식 25의 화합물을 커플링시키는 단계;
    [화학식 25]
    Figure pct00036

    [화학식 26]
    Figure pct00037

    (d) 화학식 27의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 26의 화합물을 가수분해시키는 단계; 또는
    [화학식 27]
    Figure pct00038

    (e) 화학식 28의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 26의 화합물을 환원시키는 단계;
    [화학식 26]
    Figure pct00039

    [화학식 28]
    Figure pct00040

    (f) 화학식 29의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 28의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시키는 단계;
    [화학식 11]
    Figure pct00041

    [화학식 29]
    Figure pct00042

    (g) 화학식 30의 화합물을 제공하기 위해, 화학식 29의 화합물을 가수분해시키는 단계;
    [화학식 30]
    Figure pct00043

    (상기 화학식들에서, R2은 수소, C1-C6알킬, 히드록실, C1-C6알콕시, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노 C1-C6 알킬, C6-C12 아릴, C3-C8 시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴이고, 상기 C6-C12 아릴, C3-C8시클로알킬, C5-C12 헤테로아릴은 임의로 한번 이상 R5로 치환되고;
    R5은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, -(CH2)nNHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=0)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq 로부터 선택되고{상기 Rf 및 Rq은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타냄};
    n은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
    m은 0-2의 정수이고;
    Hal은 F, Cl, Br, I이고;
    U는 할라이드, 알킬옥시, 아릴옥시이고;
    Bn은 벤질이고; 및
    R'은 알킬, 알릴, 벤질, t-부틸, 실릴임).
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