JP2013538821A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のメチルスルホンアミドおよびN−ホルムアミド誘導体、ならびにそれらの合成方法に関する。本発明はまた、これらの誘導体を含有する医薬組成物、および該化合物を使用して喘息、関節リウマチ、COPD、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖(これは再狭窄および虚血性心不全を招く)、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、メチルスルホンアミドおよびN−ホルムアミド誘導体、ならびにそれらの合成方法に関する。本発明はまた、これらの誘導体を含有する医薬組成物、および該化合物を使用して、喘息、関節リウマチ、COPD、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖(これは再狭窄および虚血性心不全を招く)、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。
メタロプロテイナーゼ(MMP)は、ほとんどの哺乳動物において認められる天然に存在するプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。このスーパーファミリーは、多くの細胞種によって産生され且つ構造的および機能的特徴を共有する亜鉛含有酵素の少なくとも26メンバーから構成される。構造的および機能的考察に基づいて、プロテイナーゼは、種々のファミリーおよびサブファミリー(Vartakら、J.Drug Targeting、15、p.1−20(2007)、およびHopper、FEBS、354、p.1−6(1994))、例えばコラゲナーゼ(MMP−1、MMP−8およびMMP−13)、ゼラチナーゼ(MMP−2およびMMP−9)、メタロエラスターゼ(MMP−12)、MT−MMP(MMP−14、MMP−15、MMP−16、MMP−17、MMP−24およびMMP−25)、マトリリシン(MMP−7およびMMP−26)、ストロメライシン(MMP−3、MMP−10およびMMP−11)およびシェダーゼ、例えばTNF変換酵素(TACE、およびACE)に分類されている。
メタロプロテイナーゼは、リモデリング、例えば気道疾患、胚発生、骨形成および生理中の子宮リモデリングに関与する生理学的疾患プロセスにおいて重要であると考えられている。MMPの重要な生物学的機能の一つは、組織またはマトリックスの種々の成分を加水分解するその能力によって、結合組織または細胞外マトリックスの分解を触媒することである。結合組織の分解におけるその役割とは別に、MMPは、その他のMMPの酵素原(前駆体)型の活性化に関与し、それによってMMPの活性化を誘導する。MMPはまた、多数の病理学的状態に関係するTNF−αの生合成にも関与する。
ゼラチナーゼファミリーに属するMMP−9は、COPD、喘息および関節リウマチのような慢性炎症性疾患において主な役割を果たす。MMP−9の濃度は、喘息、間質性肺線維症(IPF)、成人呼吸促迫症候群(ARDS)のような疾患において、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)において上昇すると報告されている。MMP−9は、そのタンパク質分解能のために、慢性炎症性疾患、例えば重篤な喘息およびCOPDにおける気道および肺の組織リモデリングに関与している。MMP−9はまた、細胞外マトリックスの成分の消化ならびにその他のプロテイナーゼおよびサイトカインの活性を調節するその能力のために、生理学的に重要であると思われる。MMP−9は、サイトカインおよび増殖因子によって容易に誘導される好中球、マクロファージ、および破骨細胞において分泌され、種々の生理学的および病理学的プロセスにおいて役割を果たす。
マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても知られているMMP−12は、活性化マクロファージにおいて発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから分泌されること、およびアテローム性動脈硬化症の泡沫細胞において分泌されることが示されている。MMP−12ノックアウトマウスの研究により、顕著な気腫の発症が示され、したがってCOPDにおけるその役割が裏付けられている。MMP−9(ゼラチナーゼB、92kDaのIV型コラゲナーゼ)は、酵素前駆体として放出され、その後に生体内でプロテアーゼカスケードによって活性化されるMMPファミリーの一員である。
MMPの過剰発現もしくは過剰活性化、またはMMPとマトリックスメタロプロテイナーゼの天然(すなわち、内因性)組織阻害剤(TIMP)との間の不均衡は、結合組織または細胞外マトリックスの分解に特徴がある疾患の病因に関連している。
1種またはそれ以上のMMPの活性の阻害は、種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、例えば関節の炎症、胃腸管の炎症、皮膚の炎症、コラーゲンリモデリング、創傷治癒障害などの処置に有益であり得る。
MMP阻害剤の設計および治療応用により、分子が酵素のMMPクラスの有効な阻害剤である必要条件は、活性部位Zn2+イオンにキレート化することができる官能基(例えば、カルボン酸、ヒドロキサム酸、またはスルフヒドリル)であることが明らかにされている(Whittakerら、Chem.Rev.、99、p.2735−76(1999))。
国際公開第95/35276号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、N−置換アリールスルホニルアミノ酸およびそのヒドロキサム酸誘導体が開示されている。国際公開第00/06561号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼとして、三環系スルホンアミド化合物が開示されている。米国特許第6,366,675号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として使用されるN−スルホニル−ジアミノ:カルボン酸誘導体が開示されている。国際公開第2004/113279号明細書には、炎症状態または自己免疫疾患を処置するのに有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、置換グリシン誘導体が開示されている。
Chem.Rev.、99、p.2735−76(1999)
研究が、例えば、数種のMMPサブタイプに対して選択性である阻害剤の同定について行われている。改良された選択性をもつMMP阻害剤は、処置される疾患の病因に関与していないMMP類の阻害に伴う潜在的な副作用を回避するであろう。
また、より選択性のMMP阻害剤の使用は、多数のMMPの間で、別の方法で必要とされ、投与後に生体内で分配されるよりも少ない量の疾患処置用の阻害剤の投与を必要とするであろう。さらにまた、より少ない量の化合物の投与は、治療活性に必要とされる阻害剤の用量と、毒性が認められる阻害剤の用量との間の安全性の限界を高めるであろう。
多くの薬物は、不斉三次元分子、すなわちキラルとして存在し、したがって、存在するキラル中心の数に応じていくつかの立体異性体を有するであろう。キラル中心を有する新たな化学物質を単一の異性体として評価することの重要性は、薬理学的および毒物学的な観点に対するその影響を理解することにある。鏡像異性体/ジアステレオマーの間には、薬力学的相違、薬物動態的相違および/または毒性学的相違が存在する場合が多い。たとえ天然の生理学的メディエータがアキラルであるとしても、その標的環境に基づいて、その受容体/酵素は、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤の唯一の光学的に純粋な鏡像異性体に対する選好を実証し得る。薬物動態の観点から、キラリティーは、薬物の吸収、分布、代謝および排泄に影響を及ぼし得る。純粋な単一の異性体は、また、これらの薬物動態パラメーターの観点から利点を提供し得るため、薬物候補としてのこのような分子の開発可能性をより良くすることができる。キラリティーは、キラル分子の物理化学的特性および結晶性に著しい影響を及ぼし、そして、これらが分子の薬物動態および開発可能性に重大な影響を及ぼすことも知られている。前述の事柄の他に、望ましくない異性体と望ましくない分子標的との相互作用により生じ得る薬理学的な問題、薬物動態的な問題および毒性学的な問題を回避するために、調節原理に基づいて、薬物候補として単一の異性体を開発することが好ましい。
これに関連して、純粋な単一の異性体を製造するための合成法は、費用および効率の観点ばかりではなく、多量の化合物を入念な薬剤試験のために調製できるという観点でも、異性体の分離の分析法に勝る利点を提供する。したがって、単一のキラル異性体である本発明の化合物は、ラセミ化合物に比べて改善された効能、改善された薬物動態および/または改善された物理化学的性質を有する。
本発明は、当技術分野で遭遇する問題を克服することを対象とする。
発明の概要
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてメチルスルホンアミドおよびホルムアミド誘導体、本発明の化合物の対応する合成方法および本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、該化合物を使用した種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患の処置において有効な治療または予防薬として有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤に関する。
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてメチルスルホンアミドおよびホルムアミド誘導体、本発明の化合物の対応する合成方法および本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、該化合物を使用した種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患の処置において有効な治療または予防薬として有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤に関する。
本発明は、二重MMP−9/12阻害剤であり、望ましい活性プロファイルを有する新規のクラスの化合物を開示する。本発明の化合物は、有益な効能および/または選択性を有する。
このような化合物を含有する医薬組成物は、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置または予防に使用できる、製薬学的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に提供される。これらの医薬組成物は、例えば、経口、局所、直腸、鼻腔内または非経口経路などの多種多様な経路によって投与または同時投与し得る。組成物は、持続放出剤形でも投与または同時投与し得る。
例として具体的な鏡像異性体を示したが、ラセミ体、ジアステレオマー、および製薬学的に許容し得る塩も提供される。これらの化合物、その鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物も包含される。
治療有効量の1種またはそれ以上の本発明の化合物は、1種またはそれ以上のその他の治療剤、例えば、その他の抗炎症薬、降圧剤および免疫抑制剤と併用できる。
その他の目的は説明に伴って記載し、当該部分において当該説明から明らかであるか、または本発明の実施によってなされ得る。
発明の詳細な説明
一つの態様によれば、式1の構造を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー;またはそれらの製薬学的に許容し得る塩が提供される。
一つの態様によれば、式1の構造を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー;またはそれらの製薬学的に許容し得る塩が提供される。
(式中、
L1は、結合、O、S、CH2、NR4、NHCO(CH2)n、(CH2)nCONH、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHCO(O)、−O−(CH2)n、−(CH2)n−O−、−OC(O)NH−、C(S)NH、NHC(S)、NHC(S)NHまたは−COO−(式中、nは、0または1〜2の整数であり得る)から選択でき;
R1は、水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノC1−C6アルキル、C5−C12アリール、C6−C12ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル(式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルは、場合により、R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される)から選択でき;
R2は、CHOまたはSO2C1−6アルキルであり得;
R3は、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは−OCONHR’(式中、R’は、C6−C12アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらはそれぞれ、場合により、R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される)であり得;
R4は、HまたはC1−6アルキルであり得;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、nは、先に定義した通りであり、mは、0〜2の整数である}から選択できる)
L1は、結合、O、S、CH2、NR4、NHCO(CH2)n、(CH2)nCONH、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHCO(O)、−O−(CH2)n、−(CH2)n−O−、−OC(O)NH−、C(S)NH、NHC(S)、NHC(S)NHまたは−COO−(式中、nは、0または1〜2の整数であり得る)から選択でき;
R1は、水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノC1−C6アルキル、C5−C12アリール、C6−C12ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル(式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルは、場合により、R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される)から選択でき;
R2は、CHOまたはSO2C1−6アルキルであり得;
R3は、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは−OCONHR’(式中、R’は、C6−C12アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらはそれぞれ、場合により、R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される)であり得;
R4は、HまたはC1−6アルキルであり得;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、nは、先に定義した通りであり、mは、0〜2の整数である}から選択できる)
一つの態様において、本発明は、例えば、
2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号1);
4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]ブタン酸(化合物番号2);
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(ホルミル)アミノ]−4−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号3);
O−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号4);
N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号5);
O−[(3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号6);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号7);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号8);
O−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号9);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(2−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号10);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号11);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(2−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号12);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−エチルフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号13);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号14);
O−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号15);
2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号16);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号17);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号18);
2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号19);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号20);
2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号21);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号22);
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号23);
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号24);
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号25);
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号26);
2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号27);
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号28);
2−{[4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号29);
2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号30);
2−[(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号31);
2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号32);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号33);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号34);
2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインド−2−イル)ブタン酸(化合物番号35);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号36);
4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号37);
2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号38);
2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号39);
2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号40);
2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号41);
2−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号42);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号43);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号44);
2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号45);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号46);
2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号47);
2−[(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号48);
2−[(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号49);
2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号50);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号51);
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号52);
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号53);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号54);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号55);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号56);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号57);
2−[(メチルスルホニル)(フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号58);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号59);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号60);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号61);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号62);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号63);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号64);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号65);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ブタン酸(化合物番号66);
4−{(メチルスルホニル)[1−オキソ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル]アミノ}安息香酸(化合物番号67);
2−[{4−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号68);
2−[{4−[(4−クロロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号69);
2−{(メチルスルホニル)[4−(フェニルカルバモイル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号70);
2−[{4−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号71);
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号72);
2−[{4−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号73);
2−[{4−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号74);
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号75);
(2R)−2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号76);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号77);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号78);
(2R)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号79);
(2R)−2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号80);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号81);
(2R)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号82);
(2R)−2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号83);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号84);
(2R)−2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号85);
(2R)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号86);
(2S)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号87);
(2S)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号88);
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号89);
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号90);
(2R)−2−[(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号91);
(2R)−2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号92);
(2R)−2−[(4’−メトキシ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号93);
(2R)−2−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号94);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号95);
(2R)−2−{[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号96);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号97);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号98);
(2R)−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号99);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号100);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号101);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号102);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号103);
4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号104);
2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号105);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号106);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号107);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号108)
を含む化合物を包含する。
2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号1);
4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]ブタン酸(化合物番号2);
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(ホルミル)アミノ]−4−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号3);
O−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号4);
N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号5);
O−[(3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号6);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号7);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号8);
O−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号9);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(2−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号10);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号11);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(2−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号12);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−エチルフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号13);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号14);
O−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号15);
2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号16);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号17);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号18);
2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号19);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号20);
2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号21);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号22);
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号23);
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号24);
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号25);
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号26);
2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号27);
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号28);
2−{[4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号29);
2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号30);
2−[(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号31);
2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号32);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号33);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号34);
2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインド−2−イル)ブタン酸(化合物番号35);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号36);
4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号37);
2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号38);
2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号39);
2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号40);
2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号41);
2−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号42);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号43);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号44);
2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号45);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号46);
2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号47);
2−[(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号48);
2−[(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号49);
2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号50);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号51);
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号52);
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号53);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号54);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号55);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号56);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号57);
2−[(メチルスルホニル)(フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号58);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号59);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号60);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号61);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号62);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号63);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号64);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号65);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ブタン酸(化合物番号66);
4−{(メチルスルホニル)[1−オキソ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル]アミノ}安息香酸(化合物番号67);
2−[{4−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号68);
2−[{4−[(4−クロロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号69);
2−{(メチルスルホニル)[4−(フェニルカルバモイル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号70);
2−[{4−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号71);
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号72);
2−[{4−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号73);
2−[{4−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号74);
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号75);
(2R)−2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号76);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号77);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号78);
(2R)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号79);
(2R)−2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号80);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号81);
(2R)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号82);
(2R)−2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号83);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号84);
(2R)−2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号85);
(2R)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号86);
(2S)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号87);
(2S)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号88);
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号89);
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号90);
(2R)−2−[(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号91);
(2R)−2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号92);
(2R)−2−[(4’−メトキシ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号93);
(2R)−2−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号94);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号95);
(2R)−2−{[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号96);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号97);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号98);
(2R)−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号99);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号100);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号101);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号102);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号103);
4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号104);
2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号105);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号106);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号107);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号108)
を含む化合物を包含する。
別の態様において、治療有効量の1種またはそれ以上の本明細書に記載の化合物と、1種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の態様において、種々の炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患を患う動物もしくはヒトを処置または予防するための方法であって、治療有効量の1種またはそれ以上の本明細書に記載の式1の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
一つの実施形態において、炎症の疾患または状態および関連病状は、喘息、関節リウマチ、COPD、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖(これは再狭窄および虚血性心不全を招く)、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、およびその他の炎症性疾患から選択される。
さらに別の態様において、本発明は、種々の炎症性疾患およびアレルギー疾患を処置するのに使用される1種またはそれ以上のその他の治療剤と組み合わせた治療有効量の式Iの化合物に関する。このような治療剤の例としては、以下に限定されないが、
1)抗炎症薬(実験または市販抗炎症薬)、(i)例えば、非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、PDE−4/p38MAPキナーゼ/カテプシン阻害剤、(ii)ロイコトリエン類LTC4/LTD4/LTE4/LTB4−阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤およびPAF−受容体アンタゴニスト、(iii)Cox−2阻害剤、(iv)MMP阻害剤、および(v)インターロイキン−I阻害剤;
2)降圧薬、(i)ACE阻害剤、例えば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル、(ii)アンギオテンシンII受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびエプロサルタン、(iii)β遮断薬、および(iv)カルシウムチャネル遮断薬、
3)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性コルチコステロイド
が挙げられる。
1)抗炎症薬(実験または市販抗炎症薬)、(i)例えば、非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、PDE−4/p38MAPキナーゼ/カテプシン阻害剤、(ii)ロイコトリエン類LTC4/LTD4/LTE4/LTB4−阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤およびPAF−受容体アンタゴニスト、(iii)Cox−2阻害剤、(iv)MMP阻害剤、および(v)インターロイキン−I阻害剤;
2)降圧薬、(i)ACE阻害剤、例えば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル、(ii)アンギオテンシンII受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびエプロサルタン、(iii)β遮断薬、および(iv)カルシウムチャネル遮断薬、
3)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性コルチコステロイド
が挙げられる。
以下の定義が、本明細書で使用される用語に適用される。
「アルキル」という用語は、特に明記しない限りは、1〜20個の炭素原子を有する1価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシルなどの基で例示される。
「アルケニル」という用語は、特に明記しない限りは、2〜20個の炭素原子を有し、シス配置、トランス配置またはジェミナル配置を有する1価の分岐または非分岐不飽和炭化水素基を指す。
「アルキニル」という用語は、特に明記しない限りは、2〜20個の炭素原子を有する1価の不飽和炭化水素を指す。
「シクロアルキル」という用語は、特に明記しない限りは、単一の環を有するかまたは多数の縮合した環を有する3〜20個の炭素原子の環状アルキル基を指し、定義によって制約されない限りは、場合により1個またはそれ以上のオレフィン結合を含有していてもよい。このようなシクロアルキル基としては、例えば単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロペンテニルなど、または多重環構造、例えばアダマンタニルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタン、またはアリール基が縮合している環状アルキル基、例えばインダンなどを挙げることができる。スピロおよび縮合環構造も挙げることができる。
「アリール」という用語は、特に明記しない限りは、6〜14個の炭素原子を有する芳香族系を指し、この場合に前記環系は、単環式、二環式または三環式であることができかつ炭素環式芳香族基である。例えば、アリール基としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、アントリルまたはナフチル環などが挙げられる。
「アリールオキシ」という用語は、基O−アリールを表し、この場合のアリールは前記で定義したものと同じである。
「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限りは、5個または6個の環原子を含有する芳香族環構造を指すかあるいは8〜10個の環原子を有する二環式または三環式芳香族基を指し、N、OまたはSから独立して選択される1個またはそれ以上の異種原子を有しかつ場合によって5〜6個の環メンバーを有するベンゾ縮合または縮合ヘテロアリールである。
「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限りは、5〜10個の原子を有する非芳香族単環式または二環式シクロアルキル基を指し、この場合の環中の1〜4個の炭素原子は、O、SまたはNから選択される異種原子で置換され、かつ場合によって5〜6個の環メンバーを有するベンゾ縮合または縮合ヘテロアリールである。
「シクロアルキルアルキル」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基を介して分子の残部に連結されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基をそれぞれ指す。
「アミノ」という用語は、−NH2を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「脱離基」という用語は、合成条件下で不安定であり且つ定義された条件下で合成生成物から容易に分離される性質を示すかまたは示す可能性がある基を指す。脱離基の例としては、以下に限定されないが、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、トリフラート基、トシラート基、メシラート基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはヒドロキシ基などが挙げられる。
「保護基」という用語は、その分子の化学修飾中に、影響を受けない状態にしておくことを意図した分子の位置で化学反応を防止する部分を指す。特に明記しない限りは、保護基は、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシなどの基に使用し得る。保護基の例は、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、John Wiley and Sons、New York、N.Y.に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基の種類は、その誘導体化された複数個または1個の部分がその後の反応の条件に対して安定であり且つ分子の残部を分解させることなく除去できる限りは、重要ではない。
本発明の化合物は、1個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、したがってラセミ混合物、鏡像異性体、およびジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物はまた、立体配座異性体/回転異性体として存在することもできる。これらの化合物のこのような異性体はすべて、本発明に包含される。それぞれの立体性を有する炭素原子は、R配置またはS配置であり得る。本出願において例示される具体的な化合物は特定の立体化学的配置で表示し得るが、任意の所定のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物が、本発明の一部として意図される。
本発明の一部を形成する「製薬学的に許容し得る塩」という用語は、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって調製し得るカルボン酸部分の塩を包含する。このような塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムである。また、有機塩基、例えばリシン、アルギニン、グアニジン、エタノールアミン、コリンなどの塩;無機塩基の塩、例えば、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩も包含される。適切ならば、製薬学的に許容し得る有機酸および無機酸を有する化合物、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩;その他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など;ならびにアルキルおよびモノ−アリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート;ならびにその他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩など。
別の態様において、本明細書において開示される化合物は、スキームI、II、III、IV、VおよびVIに示される反応順序にしたがって製造できる。
式10(経路A)および式13(経路B)の化合物は、スキームIにしたがって製造できる。したがって、4−ブロモ−ニトロベンゼンを式2(式中、
は、アリールまたはヘテロアリール環であり、R6は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−C1−C6アルキルである)の化合物と反応させて式3の化合物を得て、これを還元して式4の化合物を形成させる。式4の化合物をα−ブロモラクトンと反応させて式5の化合物を得て、これをホルミル化して式6の化合物を形成させる。式6の化合物を開環して式7(式中、Rpは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、t−ブチル、シリル、BOC−無水物などのカルボキシ保護基である)の化合物を形成させ、これを式8(式中、
は、ヘテロアリール環であり、R5は、先に定義したものと同じである)の化合物と反応させて式9の化合物を得て、最後にこれを脱保護して式10の化合物を得る。式7の化合物を式11(式中、R’は、先に定義したものと同じである)の化合物と反応させて式12の化合物を得て、これを脱保護して式13の化合物を得る。
式3の化合物を得るための4−ブロモ−ニトロベンゼンと式2の化合物とのカップリングは、テトラヒドロフラン、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムから選択される無機塩基の存在下で行うことができる。
式4の化合物を得るための式3の化合物の還元は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはそれらの混合物の存在下、例えば、ラネーニッケル(ヒドラジン水和物またはギ酸アンモニウム中)、亜鉛、スズまたは鉄(塩酸または水素化アルミニウムリチウムの存在下)、Pd/C(H2中)から選択される還元剤を使用して行うことができる。
式5の化合物を得るための式4の化合物とα−ブロモラクトンとのカップリングは、例えば、アセトニトリル、水またはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、重炭酸ナトリウムから選択される無機塩基を使用して行うことができる。
式6の化合物を得るための式5の化合物のホルミル化は、例えば、トルエン、ジメトキシメタン、キシレンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、活性化ギ酸エステル、ギ酸アンモニウムを使用して、例えば、ギ酸、酢酸ギ酸無水物、クロラール、活性化ギ酸から選択されるホルミル化剤を使用して行うことができる。
式7の化合物を得るための式6の化合物の開環は、溶媒、例えば、N,N’−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムから選択される1種またはそれ以上の無機塩基を使用して、18−クラウン−6の存在下、ハロゲン化アルキル/アリールを用いて行うことができる。
式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物とのカップリングは、レドックス対の存在下で行うことができる。レドックス対の酸化部分は、例えば、1,1’−(アゾジカルボニル)ピペリジン(ADDP)、4,7−ジメチル−3,5,7−ヘキサヒドロ−1,2,4,7−テラゾシン−3,8−ジオン(DHTD)、N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(TMAD)、N,N,N’,N’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド(TIPA)、ジエチルアゾジカルボキシラート(DEAD)、ジ−t−ブチルアゾジカルボキシラートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)から選択される。レドックス対の還元部分は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはそれらの混合物の存在下、例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、p−(ジメチルアミノフェニル)またはトリスシクロヘキシルホスフィンから選択される。
式10の化合物を得るための式9の化合物の脱保護は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、鉱酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸の存在下で行うことができる。
または別の方法として、式10の化合物を得るための式9の化合物の脱保護は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、1種またはそれ以上の有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸またはショウノウスルホン酸の存在下で行うことができる。
または別の方法として、式10の化合物を得るための式9の化合物の脱保護は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、無機塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸カリウムの存在下で行うことができる。
または別の方法として、式10の化合物を得るための式9の化合物の脱保護は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、脱保護剤、例えば、Pd/C(H2の存在下)、ギ酸アンモニウムと一緒にしたPd/C、Pd/C(トリエチルシランの存在下)、オゾン、三塩化ホウ素ジメチルスルフィド(BCl3.SMe2)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)、テトラキストリフェニルホスフィン(モルホリンの存在下)の存在下で行うことができる。
式12の化合物を得るための式7の化合物と式11の化合物との反応は、テトラヒドロフラン、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、例えば、トリエチルアミン、N,N’−ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジン、1−メチルピペリジン、N−エチルジイソプロピル(proyl)アミン、N,N’−ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンから選択される塩基の存在下で行うことができる。
式13の化合物を得るための式12の化合物の脱保護は、式10の化合物を得るために式9の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式20の化合物は、スキームIIにしたがって製造できる。したがって、式14(式中、
は、ヘテロアリール環であり、R5は、先に定義したものと同じである)の化合物をαハロゲン化して式15(式中、Halは、F、Cl、Br、Iである)の化合物を得て、これを保護して式16(式中、Rpは、先に定義したものと同じである)の化合物を得る。式16の化合物と式17(式中、Akは、C1−6アルキルであり、Rkは、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールである)の化合物との反応は、2つの経路で起こすことができる。
経路C(Rkがハロゲンである場合):式16の化合物を式17の化合物と反応させて式18の化合物を形成させ、これを式2(式中、
は、アリールまたはヘテロアリール環であり、R6は、先に定義したものと同じである)の化合物とカップリングして式19の化合物を得る。式19の化合物を脱保護して式20の化合物を得る。
経路D(RkがR6で置換されたアリール/ヘテロアリールである場合):式16の化合物を式17の化合物と反応させて式19の化合物を得て、これを脱保護して式20の化合物を得る。
式15の化合物を形成させるための式14の化合物のαハロゲン化は、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、赤リン/Br2の存在下で行うことができる。
式16の化合物を得るための式15の化合物のO−保護は、テトラヒドロフラン、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、例えば、トリエチルアミン、N,N’−ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジン、1−メチルピペリジン、N−エチルジイソプロピル(proyl)アミン、N,N’−ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンから選択される有機塩基の存在下、カルボキシ保護基、例えば、メチル、ベンジル、アリル、t−ブチル、シリル、BOC無水物を用いて行うことができる。
または別の方法として、式16の化合物を得るための式15の化合物のO−保護は、例えば、N,N’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物から選択される1種またはそれ以上の溶媒中、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウム、重炭酸カリウムから選択される無機塩基の存在下、カルボキシ保護基、例えば、メチル、ベンジル、アリル、t−ブチル、シリル、BOC無水物を用いて行うことができる。
式18の化合物を得るための式16の化合物と式17の化合物との反応(経路C)は、溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物を使用して、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウムから選択される無機塩基の存在下で行うことができる。
式19の化合物を得るための式18の化合物と式2の化合物とのカップリングは、テトラヒドロフラン、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、例えば、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムから選択される適切な塩基を用いて、例えば、ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムIIジクロリド(Pd(dppf)Cl2)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(Ph3P)4]、酢酸パラジウムまたはジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム(II)から選択される無機触媒の存在下で行うことができる。
式20の化合物を得るための式19の化合物の脱保護は、式10の化合物を得るために式9の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式19の化合物を得るための式16の化合物と式17の化合物との反応(経路D)は、溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物中、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸バリウムから選択される無機塩基の存在下で行うことができる。
式19の化合物を得るための式16の化合物と式17の化合物との反応(経路D)は、溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物中、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸バリウムから選択される無機塩基の存在下で行うことができる。
式26b(経路E)、式29(経路F)、式31(経路G)、式36(経路H)の化合物は、スキームIIIにしたがって製造できる。したがって、式17a(式中、Rkは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、カルボキシである)の化合物をα−ヒドロキシラクトンと反応させて式21の化合物を得て、これを開環して式22の化合物を得る。式22の化合物をカルボキシ保護して式23(式中、Rpは、先に定義したものと同じである)の化合物を得る。
経路E(Rk’がハロゲンである場合):式23の化合物をヒドロキシ保護して式24(式中、Rp’は、ヒドロキシ保護基である)の化合物を得る。式24の化合物を式24a(式中、R6’は、アルキル、アリール、ヘテロアリールである)の化合物とカップリングして式25の化合物を得て、これを脱保護して式26の化合物を得る。式26の化合物を式27の化合物と反応させて式26aの化合物を得る。式26aの化合物を脱保護して式26bの化合物を得る。
経路F(Rk’がアルコキシ/アリールオキシ/ハロゲン/水素である場合):式23の化合物を式27の化合物と反応させて式28の化合物を得て、これを脱保護して式29の化合物を得る。
経路G(Rk’がハロゲンで置換されたアリールであり、Rpがアリルである場合):式23の化合物を式27の化合物と反応させて式30の化合物を得て、これを脱保護して式31の化合物を得る。
経路H(Rk’がCOORpである場合):式23の化合物を式27の化合物とカップリングして式32の化合物を得て、これを脱保護して式33の化合物を得る。式33の化合物を式34の化合物とカップリングして式35の化合物を得て、最後にこれを脱保護して式36の化合物を形成させる。
式21の化合物を得るための式17aの化合物とα−ヒドロキシラクトンとの反応は、式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式22の化合物を得るための式21の化合物の開環は、式7の化合物を得るために式6の化合物に関して記載したように行うことができる。
式23の化合物を得るための式22の化合物のカルボキシ保護は、式16の化合物を得るために式15の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式24の化合物を得るための式23の化合物のヒドロキシ保護(経路E)は、溶媒、例えば、N,N’−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはそれらの混合物の存在下、塩基、例えば、イミダゾール、N−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N’ジメチルアミノピリジンの存在下、例えば、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMSCl)、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチルクロリド(TOMCl)、トリイソプロピルシリルクロリド(TIPSCl)、塩化ベンゾイルから選択される保護基を使用して行うことができる。
式25の化合物を得るための式24の化合物と式24aの化合物とのカップリングは、式19の化合物を得るための式18の化合物と式2の化合物との反応と同様の条件下で行うことができる。
式26の化合物を得るための式25の化合物の脱保護は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、N,N’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物の存在下、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート(BF3.OEt2)、HF−ピリジン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、フッ化セシウム(CsF)、フッ化カリウム(KF)、n−テトラブチルアンモニウムフルオリド、Pd/C(H2中)、炭酸カリウムから選択される脱保護剤を使用して行うことができる。
式26aの化合物を得るための式26の化合物と式27の化合物との反応は、式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式26bの化合物を得るための式26aの化合物の脱保護は、式10の化合物を得るための式9の化合物の脱保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式28の化合物を得るための式23の化合物と式27の化合物との反応(経路F)は、式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式29の化合物を得るための式28の化合物の脱保護は、式10の化合物を得るための式9の化合物の脱保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式30の化合物を得るための式23の化合物と式27の化合物との反応(経路G)は、式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式31の化合物を得るための式30の化合物の脱保護は、式10の化合物を得るための式9の化合物の脱保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式32の化合物を得るための式23の化合物と式27の化合物との反応(経路H)は、式9の化合物を得るために式7の化合物と式8の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式33の化合物を得るための式32の化合物の脱保護は、式10の化合物を得るために式9の化合物に関して記載したように行うことができる。
式35の化合物を得るための式33の化合物と式34の化合物とのカップリングは、例えば、N,N’ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、適切な縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、添加剤、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン、2−ヒドロキシピリジン、N−ヒドロキシスクシンイミドまたは1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールの存在下、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジン、1−メチルピペリジン、N−エチルジイソプロピル(proyl)アミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンから選択される塩基を使用して行うことができる。
式36の化合物を得るための式35の化合物の脱保護は、式10の化合物を得るために式9の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式43の化合物は、スキームIVにしたがって製造できる。したがって、式37(式中、Rpは、先に定義したものと同じである)の化合物を保護して式38(式中、Rp’は、先に定義したものと同じである)の化合物を得て、これを式39(式中、R6は、アルキルであり、Akは、先に定義したものと同じである)の化合物と反応させて式40の化合物を得る。式40の化合物を脱保護して式41の化合物を得て、これを式27(式中、R5は、先に定義したものと同じである)の化合物と反応させて式42の化合物を形成させる。式42の化合物を脱保護して式43の化合物を得る。
式38の化合物を得るための式37の化合物の保護は、式24の化合物を得るために式23の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式40の化合物を得るための式38の化合物と式39の化合物との反応は、式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式41の化合物を得るための式40の化合物の脱保護は、式26の化合物を得るために式25の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式42の化合物を得るための式41の化合物と式27の化合物との反応は、式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式43の化合物を得るための式42の化合物の脱保護は、式10の化合物を得るために式9の化合物に関して記載したように行うことができる。
式52の化合物は、スキームVにしたがって製造できる。したがって、4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソランを式44の化合物と反応させて式45の化合物を得て、これを開環して式46の化合物を得る。式46の化合物をO−保護して式47(式中、Rp’は、先と同じである)の化合物を得て、これを式48(式中、HalおよびAkは、先に定義したものと同じである)の化合物と反応させて式49の化合物を得る。式49の化合物を式2の化合物とカップリングして式50の化合物を得る。式50の化合物を脱保護して式51の化合物を形成させ、最後にこれを酸化して式52の化合物を得る。
式45の化合物を形成させるための4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソランと式44の化合物との反応は、式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物に関するものと同様の条件下で行うことができる。
式46の化合物を得るための式45の化合物の開環は、溶媒、例えば、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物を使用して、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸から選択される鉱酸の存在下、または触媒量のセリウム(IV)硝酸アンモニウム(CAN)、セリウム(III)トリフルオロメタンスルホネートの存在下で行うことができる。
式47の化合物を得るための式46の化合物の保護は、式24の化合物を得るために式23の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式49の化合物を得るための式47の化合物と式48の化合物との反応は、式9の化合物を得るための式7の化合物と式8の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式50の化合物を得るための式49の化合物と式2の化合物とのカップリングは、式19の化合物を得るための式18の化合物と式2の化合物とのカップリングに関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式51の化合物を得るための式50の化合物の脱保護は、式26の化合物を得るための式25の化合物の脱保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式52の化合物を得るための式51の化合物の酸化は、アセトニトリル、四塩化炭素、水またはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、酸化剤、例えば、亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウム(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシル)(TEMPO)の存在下)、過ヨウ素酸ナトリウム(三塩化ルテニウムの存在下)、重クロム酸カリウム、過マンガン酸カリウムを使用して行うことができる。
式61の化合物は、スキームVIにしたがって製造できる。したがって、4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソランを保護して式53(式中、Rpは、先に定義したものと同じである)の化合物を得て、これを開環して式54の化合物を形成させる。式54の化合物をさらに保護して式55(式中、Rp’は、先に定義したものと同じである)の化合物を得て、これを式48(式中、Halは、先に定義したものと同じである)の化合物と反応させて式56の化合物を得る。式56の化合物を式2の化合物とカップリングして式57の化合物を得て、これを脱保護して式58の化合物を形成させる。式58の化合物を式27(式中、R5は、先に定義したものと同じである)の化合物と反応させて式59の化合物を得る。式59の化合物を脱保護して式60の化合物を得て、これを酸化して式61の化合物を形成させる。
式53の化合物を得るための4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソランの保護は、溶媒、例えば、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物の存在下、水素化リチウム、水素化ナトリウムから選択される無機塩基、またはピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリンもしくは2,6−ルチジンから選択される有機塩基を使用して、ハロゲン化アルキル/アリールを使用して行うことができる。
式55の化合物を得るための式53の化合物の開環は、式46の化合物を得るために式45の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式55の化合物を得るための式54の化合物の保護は、式24の化合物を得るための式23の化合物の保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式56の化合物を得るための式55の化合物と式48の化合物との反応は、式9の化合物を得るために式7の化合物と式8の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式57の化合物を得るための式56の化合物と式2の化合物とのカップリングは、式19の化合物を得るための式18の化合物と式2の化合物とのカップリングに関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式58の化合物を得るための式57の化合物の脱保護は、式10の化合物を得るための式9の化合物の脱保護に関して記載したように行うことができる。
式59の化合物を得るための式58の化合物と式27の化合物とのカップリングは、式9の化合物を得るために式7の化合物と式8の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式60の化合物を得るための式59の化合物の脱保護は、式26の化合物を得るために式25の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式61の化合物を得るための式60の化合物の酸化は、式52の化合物を得るために式51の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
上記のスキームにおいて、特定の試薬、例えば、塩基、酸、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、触媒などについて述べられている場合には、当業者に公知のその他の試薬、例えば、その他の酸、塩基、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、触媒なども使用し得ると理解されるべきである。同様に、反応温度および反応の時間は、過度な実験を行わずに当業者の能力内で、求められる必要性にしたがって調節し得る。
本明細書に記載の化合物は、処置のために、動物に対し、経口的、局所、直腸内、鼻腔内、または非経口経路によって投与し得る。本明細書において開示される医薬組成物は、1種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に製剤化される、本明細書に記載の化合物の製薬学的有効量を含む。
経口投与用固形調製物としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒、ドロップ、トローチ、カシェ剤および坐剤が挙げられる。固形調製物のために、活性化合物は、1種またはそれ以上の不活性の、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体と混合し得る。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えば結合剤および/または溶解促進剤、例えばポリビニルピロリジン、セルロース、でん粉の粘液、ゼラチン、ソルビトール、シロップ、アカシアゴムまたはトラガカント;充填剤または増量剤、例えば微結晶性セルロース、糖、トウモロコシでん粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはラクトース;湿潤剤、例えばタルク、シリカ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸;崩壊剤および結合剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、αでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウムまたはじゃが芋でん粉;流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素またはタルク;抗接着剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、およびコーティング材料を含有し得る。
カプセル、錠剤、または丸剤はまた、バッファー剤を含み得る。
錠剤、カプセル、丸剤、または顆粒は、有効成分の放出を調節するための1種またはそれ以上のコートまたはシェル、例えば、腸コート、または当業者に公知のその他のコートを使用して調製できる。
一般例
錠剤製剤は、典型的には、0.01mg〜500mgの活性化合物を含有し得るが、錠剤の充填重量は、50mg〜1000mgの範囲であり得る。一例を以下に示す:
錠剤製剤は、典型的には、0.01mg〜500mgの活性化合物を含有し得るが、錠剤の充填重量は、50mg〜1000mgの範囲であり得る。一例を以下に示す:
経口投与用液状調製物としては、製薬学的に許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシル剤が挙げられる。このような液状調製物では、活性化合物は、水または1種もしくはそれ以上の非毒性溶媒、可溶化剤または乳化剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油、グリセロール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの混合物と混合し得る。経口組成物はまた、1種またはそれ以上の補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、香料、またはそれらの混合物を含み得る。
注入調製物、例えば、無菌注入剤、および水性懸濁液は、当業者に公知の方法にしたがって、特に、1種またはそれ以上の適切な分散剤、または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化し得る。使用され得る許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム、またはそれらの混合物の1種またはそれ以上が挙げられる。
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、薬物と、常温では固形であるが体温では液体であるため直腸中で溶けて薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な無刺激性賦形剤とを混合することによって調製できる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、1種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、および必要な場合は場合により任意の防腐剤またはバッファーと混合し得る。眼科製剤、点耳剤、眼科軟膏、粉剤、および溶液も、本発明の範囲内に含まれる。
医薬調製物は、単位剤形で存在し得る。単位剤形では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割し得る。単位剤形は、個別のカプセル、粉剤、バイアルまたはアンプル入りの、軟膏、カプセル、サシェ剤、錠剤、ゲル、クリーム、またはこのような包装形態の任意の組み合わせおよび数を含有する包装調製物であり得る。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造するための一般的な合成手順を示すために記載するものである。実施例は、本開示の特定の態様を説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実験
文献に記載されている手順にしたがって、種々の乾燥試薬を使用して、種々の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどを乾燥させた。
文献に記載されている手順にしたがって、種々の乾燥試薬を使用して、種々の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどを乾燥させた。
中間体の合成
6−メチル−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの合成
J.Med.Chem.,35(14),p.2626−2630(1992)に概説されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。
ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの以下の類似体を同様に製造した:
7−メトキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン
7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
7−メチル−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
6−メトキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
5−クロロ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
7−クロロ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
5−メトキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
5−フルオロ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
8−メトキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
6−フルオロ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン。
6−メチル−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの合成
J.Med.Chem.,35(14),p.2626−2630(1992)に概説されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。
ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの以下の類似体を同様に製造した:
7−メトキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン
7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
7−メチル−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
6−メトキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
5−クロロ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
7−クロロ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
5−メトキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
5−フルオロ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
8−メトキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン;
6−フルオロ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン。
5−メチル−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの合成
Chem.Ber.1877,10,1163に概説されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。
Chem.Ber.1877,10,1163に概説されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸の合成
γ−アミノ酪酸(20.68g、0.199モル)および無水フタル酸(29.6g、0.199モル)をトルエン(300mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(3mL、0.0215モル)を添加し、110℃で約18時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を40℃で1N HCl溶液(20mL)で洗浄し、固形物を有機層から晶出させた。残留物をろ過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物を得た。
収量:31.64g
LCMS:234.2(M+1)
γ−アミノ酪酸(20.68g、0.199モル)および無水フタル酸(29.6g、0.199モル)をトルエン(300mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(3mL、0.0215モル)を添加し、110℃で約18時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を40℃で1N HCl溶液(20mL)で洗浄し、固形物を有機層から晶出させた。残留物をろ過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物を得た。
収量:31.64g
LCMS:234.2(M+1)
N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミドの合成
4−ブロモアニリン(100g、581mモル)をジクロロメタン(75mL)およびピリジン(75mL)に溶解させた溶液に、メタンスルホニルクロリド(99g、872mモル)をゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。1時間後、希塩酸を反応混合物に添加して、ピリジンを除去した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:110g
LCMS:267.03,268.97(M+Na)
4−ブロモアニリン(100g、581mモル)をジクロロメタン(75mL)およびピリジン(75mL)に溶解させた溶液に、メタンスルホニルクロリド(99g、872mモル)をゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。1時間後、希塩酸を反応混合物に添加して、ピリジンを除去した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:110g
LCMS:267.03,268.97(M+Na)
N−[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル]メタンスルホンアミドの合成
4−(4−メチルフェノキシ)アニリン(3.5g、17.6mモル)をピリジン(20mL)およびジクロロメタン(20mL)に0℃で溶解させた溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.2mL、26.4mモル)を添加した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。反応終了後、ピリジンを蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで25%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:3.1g
4−(4−メチルフェノキシ)アニリン(3.5g、17.6mモル)をピリジン(20mL)およびジクロロメタン(20mL)に0℃で溶解させた溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.2mL、26.4mモル)を添加した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。反応終了後、ピリジンを蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで25%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:3.1g
したがって、以下の化合物を製造できる:N−(4−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド。
ベンジル2,4−ジヒドロキシブタノアートの合成
α−ヒドロキシラクトン(10g、0.098モル)をメタノール(50mL)に溶解させた溶液に、水(10mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(5.88g、0.147モル)を添加し、室温で約1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、N,N’−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解させ、臭化ベンジル(14mL、0.117モル)を一滴ずつ添加した。反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで80%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量:10.4g
LCMS:211.47(M+1),233.5(M+Na)
α−ヒドロキシラクトン(10g、0.098モル)をメタノール(50mL)に溶解させた溶液に、水(10mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(5.88g、0.147モル)を添加し、室温で約1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、N,N’−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解させ、臭化ベンジル(14mL、0.117モル)を一滴ずつ添加した。反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで80%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量:10.4g
LCMS:211.47(M+1),233.5(M+Na)
N−(ビフェニル−4−イル)メタンスルホンアミドの合成
4−ビフェニルアミン(1g、0.0059モル)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(1.63g、0.0118モル)を添加し、約10分間撹拌し、次いで、メタンスルホニルクロリド(3.64mL、0.0472モル)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約30分間撹拌した。完了後、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.75g
4−ビフェニルアミン(1g、0.0059モル)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(1.63g、0.0118モル)を添加し、約10分間撹拌し、次いで、メタンスルホニルクロリド(3.64mL、0.0472モル)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約30分間撹拌した。完了後、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.75g
tert−ブチル4−{[4−ヒドロキシ−1−オキソ−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル](メチルスルホニル)アミノ}ベンゾアートの合成
工程a:tert−ブチル4−ニトロベンゾアートの製造
p−ニトロフェノール(10g、59.88mモル)をtert−ブタノール(100mL)およびテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた溶液に、N,N’−ジメチルアミノピリジン(1.4g、11.97mモル)およびBoc無水物(38.4mL、179.64mモル)を室温で添加した。反応混合物を室温で約10時間撹拌した。温度を35℃にゆっくりと上昇させ、反応混合物を約6時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:12g
工程a:tert−ブチル4−ニトロベンゾアートの製造
p−ニトロフェノール(10g、59.88mモル)をtert−ブタノール(100mL)およびテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた溶液に、N,N’−ジメチルアミノピリジン(1.4g、11.97mモル)およびBoc無水物(38.4mL、179.64mモル)を室温で添加した。反応混合物を室温で約10時間撹拌した。温度を35℃にゆっくりと上昇させ、反応混合物を約6時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:12g
工程b:tert−ブチル4−アミノベンゾアートの製造
工程aから得られた化合物(11g)をテトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(50mL)に溶解させた溶液に、10%Pd/C(3g)を添加し、Parr装置において、H2を60psiで約2時間供給した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ過物を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
収量:10g.
LCMS:194.47(M+1)
工程aから得られた化合物(11g)をテトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(50mL)に溶解させた溶液に、10%Pd/C(3g)を添加し、Parr装置において、H2を60psiで約2時間供給した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ過物を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
収量:10g.
LCMS:194.47(M+1)
工程c:tert−ブチル4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾアートの製造
工程bから得られた化合物(10g、51.81mモル)をピリジン(50mL)およびジクロロメタン(50mL)に溶解させた氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド(8.86g、77.72mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。1時間後、HCl(11N)溶液を添加して、反応混合物のpHを中性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで50%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:10g
LCMS:293.76(M+Na)
工程bから得られた化合物(10g、51.81mモル)をピリジン(50mL)およびジクロロメタン(50mL)に溶解させた氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド(8.86g、77.72mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。1時間後、HCl(11N)溶液を添加して、反応混合物のpHを中性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで50%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:10g
LCMS:293.76(M+Na)
工程d:tert−ブチル4−[(メチルスルホニル)(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]ベンゾアートの製造
α−ヒドロキシラクトン(1g、9.80mモル)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた氷冷溶液に、工程cから得られた化合物(2.6g、9.80mモル)およびトリフェニルホスフィン(13.6g、14.70mモル)を添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)(2.9g、14.70mモル)を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。出発物質が完全に変換した後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:6g
LCMS:354.82(M).
α−ヒドロキシラクトン(1g、9.80mモル)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた氷冷溶液に、工程cから得られた化合物(2.6g、9.80mモル)およびトリフェニルホスフィン(13.6g、14.70mモル)を添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)(2.9g、14.70mモル)を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。出発物質が完全に変換した後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:6g
LCMS:354.82(M).
工程e:N−[4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル]−N−(メチルスルホニル)ホモセリンの製造
工程dから得られた化合物(4g、11.26mモル)をエタノール(30mL)およびメタノール(10mL)に溶解させた氷冷溶液に、水(5mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(0.495g、12.39mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。30分後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。水層を重硫酸ナトリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、所望の化合物を得た。
収量:3g
工程dから得られた化合物(4g、11.26mモル)をエタノール(30mL)およびメタノール(10mL)に溶解させた氷冷溶液に、水(5mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(0.495g、12.39mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。30分後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。水層を重硫酸ナトリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、所望の化合物を得た。
収量:3g
工程f:tert−ブチル4−{[4−ヒドロキシ−1−オキソ−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル](メチルスルホニル)アミノ}ベンゾアートの製造
工程eから得られた化合物(3g、8.04mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させた溶液に、重炭酸ナトリウム(1g、12.06mモル)および臭化アリル(1.07g、8.84mモル)を室温で添加した。反応混合物を室温で約12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:1.4g.
LCMS:413.87(M+1).
工程eから得られた化合物(3g、8.04mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させた溶液に、重炭酸ナトリウム(1g、12.06mモル)および臭化アリル(1.07g、8.84mモル)を室温で添加した。反応混合物を室温で約12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:1.4g.
LCMS:413.87(M+1).
プロパ−2−エン−1−イルN−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(メチルスルホニル)ホモセリネートの合成
工程a:N−(4’−クロロビフェニル−4−イル)メタンスルホンアミドの製造
N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(2g、0.008モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)および水(15mL)に溶解させた溶液に、4−クロロフェニルボロン酸(2.49g、0.016モル)、炭酸カリウム(3.3g、0.024モル)およびテトラキストリフェニルホスフィン(277mg、0.002モル)を添加した。反応混合物を100℃に約14時間加熱した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで25%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量:1.8g
工程a:N−(4’−クロロビフェニル−4−イル)メタンスルホンアミドの製造
N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(2g、0.008モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)および水(15mL)に溶解させた溶液に、4−クロロフェニルボロン酸(2.49g、0.016モル)、炭酸カリウム(3.3g、0.024モル)およびテトラキストリフェニルホスフィン(277mg、0.002モル)を添加した。反応混合物を100℃に約14時間加熱した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで25%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量:1.8g
工程b:N−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メタンスルホンアミドの製造
工程aから得られた化合物(10g、0.035モル)を溶解させたテトラヒドロフラン(70mL)に、α−ヒドロキシラクトン(8.8g、0.05モル)およびトリフェニルホスフィン(13.9g、0.05モル)を0℃で添加した。反応混合物を約10分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートDIAD(10.7mL、0.05モル)をそれに0℃で添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:10g
LCMS:365.71(M+1)
工程aから得られた化合物(10g、0.035モル)を溶解させたテトラヒドロフラン(70mL)に、α−ヒドロキシラクトン(8.8g、0.05モル)およびトリフェニルホスフィン(13.9g、0.05モル)を0℃で添加した。反応混合物を約10分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートDIAD(10.7mL、0.05モル)をそれに0℃で添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:10g
LCMS:365.71(M+1)
工程c:N−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(メチルスルホニル)ホモセリンの製造
工程bから得られた化合物(10g、0.0273モル)をエタノール:水混合液(10:1)(100ml:10mL)に0℃で溶解させた溶液に、水(2mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(1.2g、0.037モル)を添加した。反応混合物を0℃で約2時間撹拌した。2時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を重亜硫酸ナトリウム水溶液で酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
収量:10g
工程bから得られた化合物(10g、0.0273モル)をエタノール:水混合液(10:1)(100ml:10mL)に0℃で溶解させた溶液に、水(2mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(1.2g、0.037モル)を添加した。反応混合物を0℃で約2時間撹拌した。2時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を重亜硫酸ナトリウム水溶液で酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
収量:10g
工程d:プロパ−2−エン−1−イルN−(4’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(メチルスルホニル)ホモセリネートの製造
工程cから得られた化合物(10g、0.026モル)を室温で溶解させたエタノール:水:DMF混合液(60mL:6mL:60mL)に、重炭酸ナトリウム(2.1g、0.026モル)を添加した。反応混合物を室温で約30分間撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで処理した。トルエンを蒸発させ、このようにして得られた残留物を乾燥N,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)に室温で溶解させた。この反応混合物に、臭化アリル(3.4g、0.028モル)をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌した。完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量:5.2g
工程cから得られた化合物(10g、0.026モル)を室温で溶解させたエタノール:水:DMF混合液(60mL:6mL:60mL)に、重炭酸ナトリウム(2.1g、0.026モル)を添加した。反応混合物を室温で約30分間撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで処理した。トルエンを蒸発させ、このようにして得られた残留物を乾燥N,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)に室温で溶解させた。この反応混合物に、臭化アリル(3.4g、0.028モル)をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌した。完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量:5.2g
実施例1:2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号1)(スキームI、経路A)の合成
工程a:4−メチル−4’−ニトロビフェニルの製造
4−ブロモ−ニトロベンゼン(5g、0.0247モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(10.2g、0.0741モル)および4−メチルボロン酸(4g、0.0297モル)をアルゴン雰囲気下で添加し、100℃で約3時間加熱した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで15%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:5.3g
LCMS:236.07(M+23)
工程a:4−メチル−4’−ニトロビフェニルの製造
4−ブロモ−ニトロベンゼン(5g、0.0247モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(10.2g、0.0741モル)および4−メチルボロン酸(4g、0.0297モル)をアルゴン雰囲気下で添加し、100℃で約3時間加熱した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで15%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:5.3g
LCMS:236.07(M+23)
工程b:4’−メチルビフェニル−4−アミンの製造
工程aから得られた化合物(5.2g、0.0244モル)をテトラヒドロフラン(25mL)およびメタノール(25mL)に溶解させた溶液に、10%Pd/C(5.2g)を真空下で添加し、次いで、バルーンによって水素ガスを供給した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過物を真空下で濃縮して、標記化合物を得た。
収量:5g
LCMS:184.01(M+1)
工程aから得られた化合物(5.2g、0.0244モル)をテトラヒドロフラン(25mL)およびメタノール(25mL)に溶解させた溶液に、10%Pd/C(5.2g)を真空下で添加し、次いで、バルーンによって水素ガスを供給した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過物を真空下で濃縮して、標記化合物を得た。
収量:5g
LCMS:184.01(M+1)
工程c:3−[(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]ジヒドロフラン−2(3H)−オンの製造
α−ブロモラクトン(3g、0.018モル)に、工程bから得られた化合物(4.9g、0.027モル)を添加し、100℃〜110℃に約3時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:4g
LCMS:268.11(M+1)
α−ブロモラクトン(3g、0.018モル)に、工程bから得られた化合物(4.9g、0.027モル)を添加し、100℃〜110℃に約3時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:4g
LCMS:268.11(M+1)
工程d:N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)ホルムアミドの製造
工程cから得られた化合物(2g、0.00749モル)をトルエン(30mL)に溶解させた溶液に、ギ酸(0.4g、0.0089モル)を添加し、約9時間還流した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで15%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量:1.9g
LCMS:295.94(M+1)
工程cから得られた化合物(2g、0.00749モル)をトルエン(30mL)に溶解させた溶液に、ギ酸(0.4g、0.0089モル)を添加し、約9時間還流した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで15%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量:1.9g
LCMS:295.94(M+1)
工程e:メチルN−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリネートの製造
工程dから得られた化合物(1.9g、0.0064モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(4mL)および水(1mL)に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(0.309g、0.0077モル)を添加し、室温で約30分間撹拌した。30分後、重炭酸ナトリウム(0.624g、0.0074モル)、18−クラウン−6(0.168g、0.00064モル)およびヨウ化メチル(1.3g、0.0914モル)を反応混合物に添加し、再度室温で一晩撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで8%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製した。
収量:2.1g
工程dから得られた化合物(1.9g、0.0064モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(4mL)および水(1mL)に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(0.309g、0.0077モル)を添加し、室温で約30分間撹拌した。30分後、重炭酸ナトリウム(0.624g、0.0074モル)、18−クラウン−6(0.168g、0.00064モル)およびヨウ化メチル(1.3g、0.0914モル)を反応混合物に添加し、再度室温で一晩撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで8%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製した。
収量:2.1g
工程f:メチル2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタノアートの製造
工程eから得られた化合物(0.3g、0.0009モル)を溶解させたテトラヒドロフラン(5mL)に、6−メチルベンゾトリアジノン(0.177g、0.0011モル)およびトリフェニルホスフィン(0.353g、0.0013モル)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、それにジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.272g、0.0013モル)を添加し、室温で約30分間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得て、これを、シリカゲルカラムで7%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.15g
LCMS:470(M+1)
工程eから得られた化合物(0.3g、0.0009モル)を溶解させたテトラヒドロフラン(5mL)に、6−メチルベンゾトリアジノン(0.177g、0.0011モル)およびトリフェニルホスフィン(0.353g、0.0013モル)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、それにジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.272g、0.0013モル)を添加し、室温で約30分間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得て、これを、シリカゲルカラムで7%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.15g
LCMS:470(M+1)
工程g:2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸の製造
工程fから得られた化合物(0.15g、0.0003モル)を溶解させたテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)に、水酸化リチウム(0.018g、0.0004モル)を水(1mL)に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を重硫酸ナトリウム溶液(pH〜2)で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、分取TLCにより10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製した。
収量:0.030g
LCMS−455.35(M−1)
1H NMR(400MHz)δ8.40(1H,s),8.03−8.05(1H,m),7.87(2H,m),7.61−7.63(2H,m),7.52−7.54(2H,m),7.40−7.42(2H,m),7.24−7.26(2H,m),4.84(1H,m),4.39(2H,m),2.51(2H,m),2.28−2.33(6H,m).
工程fから得られた化合物(0.15g、0.0003モル)を溶解させたテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)に、水酸化リチウム(0.018g、0.0004モル)を水(1mL)に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を重硫酸ナトリウム溶液(pH〜2)で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、分取TLCにより10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製した。
収量:0.030g
LCMS−455.35(M−1)
1H NMR(400MHz)δ8.40(1H,s),8.03−8.05(1H,m),7.87(2H,m),7.61−7.63(2H,m),7.52−7.54(2H,m),7.40−7.42(2H,m),7.24−7.26(2H,m),4.84(1H,m),4.39(2H,m),2.51(2H,m),2.28−2.33(6H,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]ブタン酸(化合物番号2);
LCMS−447.23(M−28)
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(ホルミル)アミノ]−4−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号3);
LCMS−469.34(M−1)
4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]ブタン酸(化合物番号2);
LCMS−447.23(M−28)
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(ホルミル)アミノ]−4−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号3);
LCMS−469.34(M−1)
実施例2:O−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号4)(スキームI、経路B)の合成
工程a:メチルO−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリネートの製造
メチルN−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリネート(0.3g、0.0009モル)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(0.272g、0.0027モル)および1−フルオロ−4−イソシアナトベンゼン(0.147g、0.0010モル)を、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで15%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.15g
LCMS:464.93(M+1)
工程a:メチルO−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリネートの製造
メチルN−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリネート(0.3g、0.0009モル)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(0.272g、0.0027モル)および1−フルオロ−4−イソシアナトベンゼン(0.147g、0.0010モル)を、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で約2時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで15%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.15g
LCMS:464.93(M+1)
工程b:O−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリンの製造
工程aから得られた化合物(0.15g、0.0003モル)を溶解させたテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)に、水酸化リチウム(0.018g、0.0004モル)を水に溶解させた溶液を添加し、室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム(pH〜2)で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、分取TLCにより10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.03g
LCMS−449.28(M−1)
1H NMR(400ΜΗz)−δ9.63(1H,s),8.45(1H,s),7.67−7.69(2H,m),7.53−7.55(4H,m),7.26−7.28(2H,m),7.12−7.14(4H,m),4.89−4.93(1H,m),4.06−4.10(2H,s),2.45(2H,m),2.41−2.43(3H,m).
工程aから得られた化合物(0.15g、0.0003モル)を溶解させたテトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)に、水酸化リチウム(0.018g、0.0004モル)を水に溶解させた溶液を添加し、室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム(pH〜2)で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、分取TLCにより10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.03g
LCMS−449.28(M−1)
1H NMR(400ΜΗz)−δ9.63(1H,s),8.45(1H,s),7.67−7.69(2H,m),7.53−7.55(4H,m),7.26−7.28(2H,m),7.12−7.14(4H,m),4.89−4.93(1H,m),4.06−4.10(2H,s),2.45(2H,m),2.41−2.43(3H,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号5);
LCMS−417.27(M−28)
O−[(3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号6);
LCMS−501.15(M)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号7);
LCMS−487.35(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号8);
LCMS−463.33(M−1)
O−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号9);
LCMS−481.32(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(2−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号10);
LCMS−463.33(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号11);
LCMS−513.32(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(2−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号12);
LCMS−459.33(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−エチルフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号13);
LCMS−473.30(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号14);
LCMS−475.35(M−1)
O−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号15);
LCMS−515.29(M−1)
N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号5);
LCMS−417.27(M−28)
O−[(3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号6);
LCMS−501.15(M)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号7);
LCMS−487.35(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号8);
LCMS−463.33(M−1)
O−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号9);
LCMS−481.32(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(2−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号10);
LCMS−463.33(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号11);
LCMS−513.32(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(2−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号12);
LCMS−459.33(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−エチルフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号13);
LCMS−473.30(M−1)
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号14);
LCMS−475.35(M−1)
O−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号15);
LCMS−515.29(M−1)
実施例3:4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチル)アミノ]ブタン酸(化合物番号18);(スキームII、経路C)の合成
工程a:2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸の製造
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(11.7g、0.050モル)を四塩化炭素(60mL)に溶解させた溶液に、赤リン(5.2g、0.167モル)を添加し、約60℃で加熱した。この反応混合物に、臭素(40mL、0.792モル)を約1時間にわたってゆっくりと添加し、再度60℃に約8時間加熱し、次いで、0℃に冷却した。その後、水(50mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を凝固させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた水層を、塩酸水溶液を使用して酸性(pH〜2)にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量:10.8g
LCMS:313.4(M+1)
工程a:2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸の製造
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(11.7g、0.050モル)を四塩化炭素(60mL)に溶解させた溶液に、赤リン(5.2g、0.167モル)を添加し、約60℃で加熱した。この反応混合物に、臭素(40mL、0.792モル)を約1時間にわたってゆっくりと添加し、再度60℃に約8時間加熱し、次いで、0℃に冷却した。その後、水(50mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を凝固させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた水層を、塩酸水溶液を使用して酸性(pH〜2)にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量:10.8g
LCMS:313.4(M+1)
工程b:tert−ブチル2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタノアートの製造
工程aから得られた化合物(180mg、0.576mモル)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた溶液に、Boc無水物(1mL、0.461mモル)およびN,N’−ジメチルアミノピリジン(7mg、0.057mモル)を添加した。反応混合物を室温で約18時間撹拌した。反応終了後、トルエンおよび酢酸エチルを使用して溶媒を共沸蒸留して、粗生成物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:180mg
工程aから得られた化合物(180mg、0.576mモル)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた溶液に、Boc無水物(1mL、0.461mモル)およびN,N’−ジメチルアミノピリジン(7mg、0.057mモル)を添加した。反応混合物を室温で約18時間撹拌した。反応終了後、トルエンおよび酢酸エチルを使用して溶媒を共沸蒸留して、粗生成物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:180mg
工程c:tert−ブチル2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタノアートの製造
N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(1g、0.04モル)をアセトニトリル(20mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(0.276g、0.002モル)を室温で添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、次いで、工程bから得られた化合物(1.472g、0.004モル)を添加した。反応混合物を約80℃で約56時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCにより30%酢酸エチル:ヘキサンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.7g
LCMS:555.9(M+NH4 +)
N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(1g、0.04モル)をアセトニトリル(20mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(0.276g、0.002モル)を室温で添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、次いで、工程bから得られた化合物(1.472g、0.004モル)を添加した。反応混合物を約80℃で約56時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCにより30%酢酸エチル:ヘキサンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.7g
LCMS:555.9(M+NH4 +)
工程d:tert−ブチル4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタノアートの製造
工程cから得られた化合物(0.205g、0.381モル)を乾燥N,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン(8mg、0.007モル)、炭酸カリウム(0.21g、1.527モル)および4−メトキシフェニルボロン酸(0.191g、1.259モル)を室温で添加した。反応混合物を105℃に約4.5時間加熱した。4.5時間後、それを室温に冷却し、N,N’−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、分取TLCにより30%酢酸エチル:ヘキサンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.161g
LCMS:587.1(M+Na)
工程cから得られた化合物(0.205g、0.381モル)を乾燥N,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン(8mg、0.007モル)、炭酸カリウム(0.21g、1.527モル)および4−メトキシフェニルボロン酸(0.191g、1.259モル)を室温で添加した。反応混合物を105℃に約4.5時間加熱した。4.5時間後、それを室温に冷却し、N,N’−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、分取TLCにより30%酢酸エチル:ヘキサンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.161g
LCMS:587.1(M+Na)
工程e:4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸の製造
工程dから得られた化合物(0.144g、0.00025モル)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2mL)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で約3時間撹拌し、次いで、室温で約4時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで50%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.113g
LCMS:509.1(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.84(2H,m),7.71(2H,m),7.62(4H,m),7.51(2H,d,J=8Hz),6.97(2H,d,J=8Hz),5.04(1H,m),4.12(2H,m),3.85(3H,s),3.13(3H,s),2.36(1H,m),1.95(1H,m).
工程dから得られた化合物(0.144g、0.00025モル)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2mL)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で約3時間撹拌し、次いで、室温で約4時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで50%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.113g
LCMS:509.1(M+1)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.84(2H,m),7.71(2H,m),7.62(4H,m),7.51(2H,d,J=8Hz),6.97(2H,d,J=8Hz),5.04(1H,m),4.12(2H,m),3.85(3H,s),3.13(3H,s),2.36(1H,m),1.95(1H,m).
実施例4:2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号16)(スキームII、経路D)の合成
工程a:tert−ブチル2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタノアートの製造
tert−ブチル2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタノアート(300mg、0.815mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた溶液に、N−(ビフェニル−4−イル)メタンスルホンアミド(161mg、0.652mモル)および炭酸カリウム(112mg、0.815mモル)を添加した。反応混合物を80℃で約7.5時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水をそれに添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:152mg
LCMS:552.1(Μ+ΝΗ4 +)
工程a:tert−ブチル2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタノアートの製造
tert−ブチル2−ブロモ−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタノアート(300mg、0.815mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させた溶液に、N−(ビフェニル−4−イル)メタンスルホンアミド(161mg、0.652mモル)および炭酸カリウム(112mg、0.815mモル)を添加した。反応混合物を80℃で約7.5時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水をそれに添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:152mg
LCMS:552.1(Μ+ΝΗ4 +)
工程b:2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸の製造
工程aから得られた化合物(152mg、0.0002モル)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(0.7mL)を添加し、室温で約2.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:41.6mg
LCMS:479.0(M+1)
1H NMR(MeOH−d6,400MHz):δ7.85(4H,m),7.78(4H,m),7.63(2H,m),7.45(2H,m),7.36(1H,m),4.88(1H,m),3.86(2H,m),3.15(3H,s),2.36(1H,m),1.89(1H,m).
工程aから得られた化合物(152mg、0.0002モル)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(0.7mL)を添加し、室温で約2.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:41.6mg
LCMS:479.0(M+1)
1H NMR(MeOH−d6,400MHz):δ7.85(4H,m),7.78(4H,m),7.63(2H,m),7.45(2H,m),7.36(1H,m),4.88(1H,m),3.86(2H,m),3.15(3H,s),2.36(1H,m),1.89(1H,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号17);
LCMS:510.1(M+1)
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号17);
LCMS:510.1(M+1)
実施例5:2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号19)(R k がハロゲンである場合)(スキームIII、経路E)の合成
工程a:N−(4−ブロモフェニル)−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メタンスルホンアミドの製造
0℃のα−ヒドロキシラクトン(673mg、0.0072モル)溶液に、N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(1.5g、0.006モル)およびトリフェニルホスフィン(2.35g、0.009モル)を添加した。反応混合物を0℃で約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.8g、0.0009モル)を添加した。反応混合物を再度0℃で約30分間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:920mg
LCMS:351.18および353.12(Μ+ΝΗ4 +)
工程a:N−(4−ブロモフェニル)−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)メタンスルホンアミドの製造
0℃のα−ヒドロキシラクトン(673mg、0.0072モル)溶液に、N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(1.5g、0.006モル)およびトリフェニルホスフィン(2.35g、0.009モル)を添加した。反応混合物を0℃で約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.8g、0.0009モル)を添加した。反応混合物を再度0℃で約30分間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:920mg
LCMS:351.18および353.12(Μ+ΝΗ4 +)
工程b:ナトリウム2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−ヒドロキシブタノアートの製造
工程aから得られた化合物(1.5g、0.0044モル)をメタノール(10mL)に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(79mg、0.0044モル)を添加し、室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、酢酸エチルを添加し、デカントして、所望の生成物を得た。
収量:850mg.
工程aから得られた化合物(1.5g、0.0044モル)をメタノール(10mL)に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム(79mg、0.0044モル)を添加し、室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、酢酸エチルを添加し、デカントして、所望の生成物を得た。
収量:850mg.
工程c:ベンジルN−(4−ブロモフェニル)−N−(メチルスルホニル)ホモセリネートの製造
工程bから得られた化合物(800mg、0.0022モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)に0℃で溶解させた溶液に、臭化ベンジル(388mg、0.0022モル)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:850mg.
工程bから得られた化合物(800mg、0.0022モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)に0℃で溶解させた溶液に、臭化ベンジル(388mg、0.0022モル)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:850mg.
工程d:ベンジルN−(4−ブロモフェニル)−O−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−N−(メチルスルホニル)ホモセリネートの製造
工程cから得られた化合物(800mg、0.0018モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させた溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(325mg、0.0021モル)およびイミダゾール(369mg、0.0054モル)を添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量:1.2g
LCMS:556.77および558.78(M+1)
工程cから得られた化合物(800mg、0.0018モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させた溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(325mg、0.0021モル)およびイミダゾール(369mg、0.0054モル)を添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量:1.2g
LCMS:556.77および558.78(M+1)
工程e:ベンジルO−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−N−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−N−(メチルスルホニル)ホモセリネートの製造
工程dから得られた化合物(1.7g、0.0045モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた溶液に、5−メトキシピリジンボロン酸(929mg、0.0061モル)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(176mg、0.0008モル)および炭酸カリウム(1.26g、0.0091モル)を添加した。添加終了後、反応混合物を110℃に約3時間加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチルを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.3g
工程dから得られた化合物(1.7g、0.0045モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた溶液に、5−メトキシピリジンボロン酸(929mg、0.0061モル)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(176mg、0.0008モル)および炭酸カリウム(1.26g、0.0091モル)を添加した。添加終了後、反応混合物を110℃に約3時間加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチルを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.3g
工程f:ベンジルN−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−N−(メチルスルホニル)ホモセリネートの製造
工程eから得られた化合物(1.1g、0.0019モル)をジクロロメタン(20mL)に溶解させた溶液に、三フッ化ホウ素エーテラートBF3.OEt(1.1g、0.0095モル)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:750mg
LCMS:471.30(M+1)
工程eから得られた化合物(1.1g、0.0019モル)をジクロロメタン(20mL)に溶解させた溶液に、三フッ化ホウ素エーテラートBF3.OEt(1.1g、0.0095モル)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:750mg
LCMS:471.30(M+1)
工程g:ベンジル2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタノアートの製造
工程fから得られた化合物(250mg、0.531mモル)をテトラヒドロフラン(15mL)に0℃で溶解させた溶液に、ベンゾトリアジノン(78mg、0.531mモル)およびトリフェニルホスフィン(278mg、1.063mモル)を添加した。反応混合物を0℃で約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(161mg、0.797mモル)を同じ温度で添加した。反応混合物を再度同じ温度で約1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:200mg.
LCMS:600.88(M+1)
工程fから得られた化合物(250mg、0.531mモル)をテトラヒドロフラン(15mL)に0℃で溶解させた溶液に、ベンゾトリアジノン(78mg、0.531mモル)およびトリフェニルホスフィン(278mg、1.063mモル)を添加した。反応混合物を0℃で約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(161mg、0.797mモル)を同じ温度で添加した。反応混合物を再度同じ温度で約1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:200mg.
LCMS:600.88(M+1)
工程h:2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸の製造
工程gから得られた化合物(200mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液に、10%Pd/C(200mg)を添加し、Parr装置において、水素を55psi、室温で約8時間供給した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、残留物を20%メタノール:ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を濃縮して、固形物を得て、これを酢酸エチルで処理した。酢酸エチル層をデカントして、所望の生成物を得た。
収量:18mg
LCMS:510.70(M+1)
1HNMR(DMSO−d6,400MHz)δ:8.52(1H,s),8.25(1H,d,J=8Hz),8.18(1H,d,J=8Hz),8.05(2H,m),7.92(1H,m),7.76(2H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=8Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),4.48(3H,m),3.90(3H,s),3.29(3H,s),2.3(1H,m),1.90(1H,m).
工程gから得られた化合物(200mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液に、10%Pd/C(200mg)を添加し、Parr装置において、水素を55psi、室温で約8時間供給した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、残留物を20%メタノール:ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を濃縮して、固形物を得て、これを酢酸エチルで処理した。酢酸エチル層をデカントして、所望の生成物を得た。
収量:18mg
LCMS:510.70(M+1)
1HNMR(DMSO−d6,400MHz)δ:8.52(1H,s),8.25(1H,d,J=8Hz),8.18(1H,d,J=8Hz),8.05(2H,m),7.92(1H,m),7.76(2H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=8Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),4.48(3H,m),3.90(3H,s),3.29(3H,s),2.3(1H,m),1.90(1H,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号20);
LCMS:540.71(M+1)
2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号21);
LCMS:578.74(M+1)
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号20);
LCMS:540.71(M+1)
2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号21);
LCMS:578.74(M+1)
実施例6:2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号32)(スキームIII、経路F)の合成
工程a:ベンジル2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタノアートの製造
ベンジルN−(4−メトキシフェニル)−N−(メチルスルホニル)ホモセリネート(200mg、0.508モル)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン(200mg、0.763モル)およびベンゾトリアジノン(82mg、0.550モル)を0℃で添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(154mg、0.763モル)をそれに0℃で添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:180mg
工程a:ベンジル2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタノアートの製造
ベンジルN−(4−メトキシフェニル)−N−(メチルスルホニル)ホモセリネート(200mg、0.508モル)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン(200mg、0.763モル)およびベンゾトリアジノン(82mg、0.550モル)を0℃で添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(154mg、0.763モル)をそれに0℃で添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:180mg
工程b:2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸の製造
工程aから得られた化合物(180mg)を溶解させたテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(10mL)に、10%Pd/C(60mg)を添加し、Parr装置において、水素ガスを50psi、室温で約1時間供給した。1時間後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、得られた残留物を10%メタノール:ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
収量:24mg
LCMS:433.69(M+1)
1HNMR(MeOD,400MHz):δ8.31(1H,d,J=8Hz),8.14(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,m),7.88(1H,m),7.58(2H,d,J=8Hz),6.92(2H,d,J=8Hz),4.92(1H,m),4.57−4.67(2H,m),3.79(3H,s),3.14(3H,s),2.48(1H,m),2.02(1H,m).
工程aから得られた化合物(180mg)を溶解させたテトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(10mL)に、10%Pd/C(60mg)を添加し、Parr装置において、水素ガスを50psi、室温で約1時間供給した。1時間後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、得られた残留物を10%メタノール:ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
収量:24mg
LCMS:433.69(M+1)
1HNMR(MeOD,400MHz):δ8.31(1H,d,J=8Hz),8.14(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,m),7.88(1H,m),7.58(2H,d,J=8Hz),6.92(2H,d,J=8Hz),4.92(1H,m),4.57−4.67(2H,m),3.79(3H,s),3.14(3H,s),2.48(1H,m),2.02(1H,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号23);
LCMS:539.84(M+1)
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号24);
LCMS:523.78(M+1)
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号25);
LCMS:572.86(M+1)
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号26);
LCMS:509.74(M+1)
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号33);
LCMS:463.79(M+1)
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号34);
LCMS:433.63(M+1)
2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号35);
LCMS:469.70(M+1)
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号36);
LCMS:539.84(M+1)
4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号37);
LCMS:523.85(M+1)
2−[(メチルスルホニル)(フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号58);
LCMS:402.85(M+1)
4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号104);
LCMS:473.67(M+1)
2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号105);
LCMS:481.54および483.51(M+1)
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号106);
LCMS:437.33(M+1)
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号107);
LCMS:451.70(M+1)
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号108)
LCMS:467.75(M+1)
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号23);
LCMS:539.84(M+1)
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号24);
LCMS:523.78(M+1)
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号25);
LCMS:572.86(M+1)
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号26);
LCMS:509.74(M+1)
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号33);
LCMS:463.79(M+1)
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号34);
LCMS:433.63(M+1)
2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号35);
LCMS:469.70(M+1)
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号36);
LCMS:539.84(M+1)
4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号37);
LCMS:523.85(M+1)
2−[(メチルスルホニル)(フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号58);
LCMS:402.85(M+1)
4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号104);
LCMS:473.67(M+1)
2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号105);
LCMS:481.54および483.51(M+1)
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号106);
LCMS:437.33(M+1)
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号107);
LCMS:451.70(M+1)
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号108)
LCMS:467.75(M+1)
実施例7:2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号59)(スキームIII、経路G)の合成
工程a:プロパ−2−エン−1−イル2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタノアートの製造
ヒドロキシル誘導体(0.250g、0.591モル)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン(0.232g、0.88モル)および4−メチルフタルイミド(0.104g、0.65モル)を0℃で添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.179g、0.0.88モル)をそれに0℃で添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:0.25g.
工程a:プロパ−2−エン−1−イル2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタノアートの製造
ヒドロキシル誘導体(0.250g、0.591モル)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン(0.232g、0.88モル)および4−メチルフタルイミド(0.104g、0.65モル)を0℃で添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.179g、0.0.88モル)をそれに0℃で添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:0.25g.
工程b:2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸の製造
工程aから得られた化合物(250mg、0.441モル)を0℃で溶解させたアセトニトリル(10mL)に、テトラキストリフェニルホスフィン(51mg、0.044モル)およびモルホリン(384mg、4.4モル)を添加した。反応混合物を0℃で約3時間撹拌した。3時間後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を重亜硫酸ナトリウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCにより10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:35mg
LCMS:526.84(M+1)
1HNMR (MeOH−d6,400MHz)δ:7.78(2H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=4Hz),7.61(6H,m),7.43(2H,m),4.73(1H,m),3.72−3.90(2H,m),3.20(3H,s),2.48(3H,s),2.31(1H,m),1.77(1H,m).
工程aから得られた化合物(250mg、0.441モル)を0℃で溶解させたアセトニトリル(10mL)に、テトラキストリフェニルホスフィン(51mg、0.044モル)およびモルホリン(384mg、4.4モル)を添加した。反応混合物を0℃で約3時間撹拌した。3時間後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を重亜硫酸ナトリウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCにより10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:35mg
LCMS:526.84(M+1)
1HNMR (MeOH−d6,400MHz)δ:7.78(2H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=4Hz),7.61(6H,m),7.43(2H,m),4.73(1H,m),3.72−3.90(2H,m),3.20(3H,s),2.48(3H,s),2.31(1H,m),1.77(1H,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号60);
LCMS:546.66(M)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号61);
LCMS:546.73および548.68(M+1
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号62);
LCMS:526.70および528.72(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号63);
LCMS:580.74(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号64);
LCMS:542.76(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号65);
LCMS:530.73(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ブタン酸(化合物番号66);
LCMS:543.6(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号60);
LCMS:546.66(M)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号61);
LCMS:546.73および548.68(M+1
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号62);
LCMS:526.70および528.72(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号63);
LCMS:580.74(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号64);
LCMS:542.76(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号65);
LCMS:530.73(M+1)
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ブタン酸(化合物番号66);
LCMS:543.6(M+1)
実施例8:2−[{4−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号68)スキームIII、経路H)の合成
工程a:tert−ブチル4−{(メチルスルホニル)[1−オキソ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル]アミノ}ベンゾアートの製造
ヒドロキシル誘導体(1.4g、3.389mモル)をテトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)(20mL)に0℃で溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン(1.77g、6.779mモル)および1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(0.498g、3.389mモル)を添加し、5分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.027g、5.084mモル)を同じ温度で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル60〜120メッシュカラムで40%EtOAc:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、3gmの生成物を得た。
LCMS:542.83(M+1)
工程a:tert−ブチル4−{(メチルスルホニル)[1−オキソ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル]アミノ}ベンゾアートの製造
ヒドロキシル誘導体(1.4g、3.389mモル)をテトラヒドロフラン(tetrahyrofuran)(20mL)に0℃で溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン(1.77g、6.779mモル)および1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン(0.498g、3.389mモル)を添加し、5分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.027g、5.084mモル)を同じ温度で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル60〜120メッシュカラムで40%EtOAc:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、3gmの生成物を得た。
LCMS:542.83(M+1)
工程b:4−{(メチルスルホニル)[1−オキソ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル]アミノ}安息香酸の製造
工程aから得られた化合物(3g、5.535mモル)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL、28.782mmol)を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で約2時間撹拌した。2時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液によって中性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量:1g
LCMS:486.78(M+1)
工程aから得られた化合物(3g、5.535mモル)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL、28.782mmol)を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で約2時間撹拌した。2時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液によって中性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量:1g
LCMS:486.78(M+1)
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
4−{(メチルスルホニル)[1−オキソ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル]アミノ}安息香酸(化合物番号67);
LCMS:486.78(M+1)
4−{(メチルスルホニル)[1−オキソ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル]アミノ}安息香酸(化合物番号67);
LCMS:486.78(M+1)
工程c:プロパ−2−エン−1−イル2−[{4−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタノアートの製造
工程bから得られた化合物(400mg、0.823mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた氷冷溶液に、p−トルイジン(toludine)(88mg、0.823mモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(236mg、1.234mモル)、N,N’−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.164mモル)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(111mg、0.823mモル)を添加した。反応混合物を室温で約12時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで80%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:520mg
工程bから得られた化合物(400mg、0.823mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた氷冷溶液に、p−トルイジン(toludine)(88mg、0.823mモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(236mg、1.234mモル)、N,N’−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.164mモル)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(111mg、0.823mモル)を添加した。反応混合物を室温で約12時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで80%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:520mg
工程d:2−[{4−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸の製造
工程cから得られた化合物(520mg、0.904mモル)をアセトニトリル(25mL)に溶解させた氷冷溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(208mg、0.180mモル)およびモルホリン(786mg、9.043mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。30分後、溶媒を蒸発させ、重硫酸ナトリウム水溶液を使用して反応混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:250mg.
LCMS:535.84(M+1),557.82(M+Na)
1HNMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.3(1H,s),8.25(2H,m),8.20(1H,m),8.06−8.10(3H,m),7.96(4H,m),7.15(2H,d,J=8Hz),4.78(1H,m).4.51(2H,m),3.16(3H,s),2.42(1H,m),2.20(3H,s),1.95(lH,m).
工程cから得られた化合物(520mg、0.904mモル)をアセトニトリル(25mL)に溶解させた氷冷溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(208mg、0.180mモル)およびモルホリン(786mg、9.043mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。30分後、溶媒を蒸発させ、重硫酸ナトリウム水溶液を使用して反応混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:250mg.
LCMS:535.84(M+1),557.82(M+Na)
1HNMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.3(1H,s),8.25(2H,m),8.20(1H,m),8.06−8.10(3H,m),7.96(4H,m),7.15(2H,d,J=8Hz),4.78(1H,m).4.51(2H,m),3.16(3H,s),2.42(1H,m),2.20(3H,s),1.95(lH,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
2−[{4−[(4−クロロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号69);
LCMS:555.74および557.72(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4−(フェニルカルバモイル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号70);
LCMS:521.80(M+1)
2−[{4−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号71);
LCMS:539.74(M+1)
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号72);
LCMS:563.80(M+1)
2−[{4−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号73);
LCMS:551.77(M+1)
2−[{4−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号74);
LCMS:539.74(M+1)
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号75);
LCMS:589.75(M+1)
2−[{4−[(4−クロロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号69);
LCMS:555.74および557.72(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4−(フェニルカルバモイル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号70);
LCMS:521.80(M+1)
2−[{4−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号71);
LCMS:539.74(M+1)
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号72);
LCMS:563.80(M+1)
2−[{4−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号73);
LCMS:551.77(M+1)
2−[{4−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号74);
LCMS:539.74(M+1)
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号75);
LCMS:589.75(M+1)
実施例9:4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号51)(スキームIV)の合成
工程a:ベンジル4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシブタノアートの製造
ベンジル2,4−ジヒドロキシブタノアート(10.4g、49.52mモル)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン(8.3mL、59.42mモル)を添加し、その後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(8.20g、54.47mモル)およびN,N’−ジメチルアミノピリジン(241mg、1.98mモル)を添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。シリカゲルを使用し、10%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗化合物を精製して、所望の化合物を得た。
収量:9.6g
LCMS:325.67(M+1),347.64(M+Na)
工程a:ベンジル4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシブタノアートの製造
ベンジル2,4−ジヒドロキシブタノアート(10.4g、49.52mモル)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン(8.3mL、59.42mモル)を添加し、その後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(8.20g、54.47mモル)およびN,N’−ジメチルアミノピリジン(241mg、1.98mモル)を添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。シリカゲルを使用し、10%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗化合物を精製して、所望の化合物を得た。
収量:9.6g
LCMS:325.67(M+1),347.64(M+Na)
工程b:ベンジルO−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−N−(メチルスルホニル)−N−[4−(プロパン−2−イル)フェニル]ホモセリネートの製造
工程aから得られた化合物(1g、3.08mモル)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた氷冷溶液に、N−[4−(プロパン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド(722mg、3.39mモル)およびトリフェニルホスフィン(1.21g、4.62mモル)をアルゴン雰囲気下で添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.67mL、3.39mモル)を一滴ずつ添加し、反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗化合物を、シリカゲルで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:1.7g.
工程aから得られた化合物(1g、3.08mモル)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた氷冷溶液に、N−[4−(プロパン−2−イル)フェニル]メタンスルホンアミド(722mg、3.39mモル)およびトリフェニルホスフィン(1.21g、4.62mモル)をアルゴン雰囲気下で添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.67mL、3.39mモル)を一滴ずつ添加し、反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗化合物を、シリカゲルで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:1.7g.
工程c:ベンジルN−(メチルスルホニル)−N−[4−(プロパン−2−イル)フェニル]ホモセリネートの製造
工程bから得られた化合物(1.7g、3.27mモル)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた溶液に、三フッ化ボランエーテラートBF3.OEt2(2mL、16.35mモル)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として用いる溶出で精製して、所望の生成物を得た。
収量:510mg
工程bから得られた化合物(1.7g、3.27mモル)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた溶液に、三フッ化ボランエーテラートBF3.OEt2(2mL、16.35mモル)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として用いる溶出で精製して、所望の生成物を得た。
収量:510mg
工程d:ベンジル4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタノアートの製造
工程cから得られた化合物(170mg、0.41mモル)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた氷冷溶液に、フタルイミド(67mg、0.46mモル)およびトリフェニルホスフィン(161mg、0.61mモル)を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.09mL、0.46mモル)を反応混合物に添加し、同じ温度で約30分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで50%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:150mg
工程cから得られた化合物(170mg、0.41mモル)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた氷冷溶液に、フタルイミド(67mg、0.46mモル)およびトリフェニルホスフィン(161mg、0.61mモル)を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.09mL、0.46mモル)を反応混合物に添加し、同じ温度で約30分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで50%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:150mg
工程e:4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸の製造
工程dから得られた化合物(150mg、0.280mモル)をテトラヒドロフラン(10mL)に室温で溶解させた溶液に、10%Pd/C(100mg)を添加し、バルーンによって水素ガスを供給した。反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドを使用してろ過し、得られた残留物を10%メタノール:ジクロロメタン溶液で洗浄した。ろ過物を濃縮して、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:30mg.
LCMS:445.79(M+1),467.75(M+Na)
1HNMR(MeOO−d6,400MHz)δ:7.78−7.85(2H,m),7.52(1H, d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=8Hz),4.90(1H,m),3.74−3.91 (2H,m),3.29(3H,s),2.93(1H,m),2.20(1H,m),1.79(1H,m),1.25(6H,dd,J=8Hz).
工程dから得られた化合物(150mg、0.280mモル)をテトラヒドロフラン(10mL)に室温で溶解させた溶液に、10%Pd/C(100mg)を添加し、バルーンによって水素ガスを供給した。反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドを使用してろ過し、得られた残留物を10%メタノール:ジクロロメタン溶液で洗浄した。ろ過物を濃縮して、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:30mg.
LCMS:445.79(M+1),467.75(M+Na)
1HNMR(MeOO−d6,400MHz)δ:7.78−7.85(2H,m),7.52(1H, d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=8Hz),4.90(1H,m),3.74−3.91 (2H,m),3.29(3H,s),2.93(1H,m),2.20(1H,m),1.79(1H,m),1.25(6H,dd,J=8Hz).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号52);
LCMS:475.82(M+1)
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号53);
LCMS:459.83(M+1)
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号54);
LCMS:431.75(M+1)
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号55);
LCMS:445.79(M+1)
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号56);
LCMS:445.79(M+1)
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号57);
LCMS:461.79(M+1)
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号52);
LCMS:475.82(M+1)
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号53);
LCMS:459.83(M+1)
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号54);
LCMS:431.75(M+1)
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号55);
LCMS:445.79(M+1)
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号56);
LCMS:445.79(M+1)
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号57);
LCMS:461.79(M+1)
実施例10:2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号27)(スキームV)の合成
工程a:3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル]−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの製造
4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソラン(3.8g、0.025モル)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた氷冷溶液に、ベンゾトリアジノン(4.2g、0.028モル)およびトリフェニルホスフィン(13.6g、0.051モル)を添加した。反応混合物を0℃で約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(7.3mL、0.038モル)をそれに添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:11g
LCMS:294.99(M+Na)
工程a:3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル]−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの製造
4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソラン(3.8g、0.025モル)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた氷冷溶液に、ベンゾトリアジノン(4.2g、0.028モル)およびトリフェニルホスフィン(13.6g、0.051モル)を添加した。反応混合物を0℃で約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(7.3mL、0.038モル)をそれに添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:11g
LCMS:294.99(M+Na)
工程b:3−(3,4−ジヒドロキシブチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの製造
工程aから得られた化合物(11g、39.954mモル)をアセトン(60mL)に溶解させた溶液に、濃HCl(12mL)を添加し、反応混合物を室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:4.5g
LCMS:236.49(M+1)
工程aから得られた化合物(11g、39.954mモル)をアセトン(60mL)に溶解させた溶液に、濃HCl(12mL)を添加し、反応混合物を室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:4.5g
LCMS:236.49(M+1)
工程c:2−ヒドロキシ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブチルベンゾアートの製造
工程bから得られた化合物(1g、0.0042モル)をジクロロメタン(150mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、0.0085モル)および塩化ベンゾイル(0.5mL、0.0042モル)を添加し、同じ温度で約2時間撹拌し、室温で約3時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.8g
LCMS:340.59(M+1)
工程bから得られた化合物(1g、0.0042モル)をジクロロメタン(150mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、0.0085モル)および塩化ベンゾイル(0.5mL、0.0042モル)を添加し、同じ温度で約2時間撹拌し、室温で約3時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.8g
LCMS:340.59(M+1)
工程d:2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブチルベンゾアートの製造
工程cから得られた化合物(1.8g、0.0053モル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン(2.78g、0.0161モル)およびN−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(1.46g、0.00584モル)を添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.5mL、0.00796モル)を同じ温度で添加した。反応混合物を再度室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.3g.
工程cから得られた化合物(1.8g、0.0053モル)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン(2.78g、0.0161モル)およびN−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(1.46g、0.00584モル)を添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.5mL、0.00796モル)を同じ温度で添加した。反応混合物を再度室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.3g.
工程e:2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブチルベンゾアートの製造
工程dから得られた化合物(400mg、0.0007モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(40mg、0.000035モル)、炭酸カリウム(290mg、0.0021モル)および3,4−ジフルオロベンゼンボロン酸(221mg、0.0014モル)を添加した。反応物を110℃に約3時間加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで50%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:300mg
LCMS:606.27(M+2).
工程dから得られた化合物(400mg、0.0007モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(40mg、0.000035モル)、炭酸カリウム(290mg、0.0021モル)および3,4−ジフルオロベンゼンボロン酸(221mg、0.0014モル)を添加した。反応物を110℃に約3時間加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで50%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:300mg
LCMS:606.27(M+2).
工程f:N−(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)−N−[1−ヒドロキシ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造
工程eから得られた化合物(300mg、0.496モル)をメタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(102mg、0.745モル)を添加し、室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:200mg
LCMS:501.81(M+1)
工程eから得られた化合物(300mg、0.496モル)をメタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(102mg、0.745モル)を添加し、室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:200mg
LCMS:501.81(M+1)
工程g:2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸の製造
工程fから得られた化合物(200mg、0.4モル)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた溶液に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシル(6mg、0.04モル)、亜塩素酸ナトリウム(72mg、0.8モル)および5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(59mg、0.8モル)を添加した。反応物を35℃に約6時間加熱した。6時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:30mg.
LCMS:515.72(M+1)
1HNMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.28(2H,d,J=4Hz),8.22(1H, d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=8および4Hz),7.96(1H,m),7.85 (4H,m),7.58(2H,m),4.74(1H,d,J=8HZ),4.56(2H,m,−NCH2),3.21(3H,s),2.48(2H,m).
工程fから得られた化合物(200mg、0.4モル)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた溶液に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシル(6mg、0.04モル)、亜塩素酸ナトリウム(72mg、0.8モル)および5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(59mg、0.8モル)を添加した。反応物を35℃に約6時間加熱した。6時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:30mg.
LCMS:515.72(M+1)
1HNMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.28(2H,d,J=4Hz),8.22(1H, d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=8および4Hz),7.96(1H,m),7.85 (4H,m),7.58(2H,m),4.74(1H,d,J=8HZ),4.56(2H,m,−NCH2),3.21(3H,s),2.48(2H,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号22);
LCMS:510.69(M+1)
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号28);
LCMS:507.79(M+1)
2−{[4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号29);
LCMS:511.76(M+1)
2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号30);
LCMS:511.76(M+1)
2−[(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号31);
LCMS:539.84(M+1)
2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号38);
LCMS:509.81(M+1)
2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号39);
LCMS:497.78(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号40);
LCMS:521.82(M+1)
2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号41);
LCMS:479.78(M+1)
2−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号42);
LCMS:494.83(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号43);
LCMS:481.79(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号44);
LCMS:480.79(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号45);
LCMS:547.83(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号46);
LCMS:480.7969(M+1)
2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号47);
LCMS:547.76および549.71(M+1)
2−[(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号48);
LCMS:535.87(M+1)
2−[(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号49);
LCMS:515.79(M+1)
2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号50);
LCMS:527.81(M+1)
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号22);
LCMS:510.69(M+1)
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号28);
LCMS:507.79(M+1)
2−{[4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号29);
LCMS:511.76(M+1)
2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号30);
LCMS:511.76(M+1)
2−[(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号31);
LCMS:539.84(M+1)
2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号38);
LCMS:509.81(M+1)
2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号39);
LCMS:497.78(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号40);
LCMS:521.82(M+1)
2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号41);
LCMS:479.78(M+1)
2−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号42);
LCMS:494.83(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号43);
LCMS:481.79(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号44);
LCMS:480.79(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号45);
LCMS:547.83(M+1)
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号46);
LCMS:480.7969(M+1)
2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号47);
LCMS:547.76および549.71(M+1)
2−[(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号48);
LCMS:535.87(M+1)
2−[(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号49);
LCMS:515.79(M+1)
2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号50);
LCMS:527.81(M+1)
実施例11:(2R)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号79);スキームVの合成
工程a:3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル]−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの製造
4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソラン(20g、0.136モル)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解させた氷冷溶液に、ベンゾトリアジノン(22g、0.150モル)およびトリフェニルホスフィン(71g、0.273モル)を添加した。反応混合物を0℃で約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(41.5g、0.205モル)をそれに添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:69g
工程a:3−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル]−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの製造
4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソラン(20g、0.136モル)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解させた氷冷溶液に、ベンゾトリアジノン(22g、0.150モル)およびトリフェニルホスフィン(71g、0.273モル)を添加した。反応混合物を0℃で約15分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(41.5g、0.205モル)をそれに添加した。反応混合物を再度室温で約2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:69g
工程b:3−(3,4−ジヒドロキシブチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オンの製造
工程aから得られた化合物(69g、0.250モル)をアセトン(200mL)に溶解させた溶液に、濃HCl(70mL)を添加し、反応混合物を室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:21g
工程aから得られた化合物(69g、0.250モル)をアセトン(200mL)に溶解させた溶液に、濃HCl(70mL)を添加し、反応混合物を室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:21g
工程c:2−ヒドロキシ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブチルベンゾアートの製造
工程bから得られた化合物(21g、0.089モル)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン(27g、0.268モル)および塩化ベンゾイル(15.5mL、0.134モル)を添加し、同じ温度で約3時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム溶液で脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:16g
工程bから得られた化合物(21g、0.089モル)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン(27g、0.268モル)および塩化ベンゾイル(15.5mL、0.134モル)を添加し、同じ温度で約3時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム溶液で脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで70%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:16g
工程d:2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブチルベンゾアートの製造
工程cから得られた化合物(11g、0.032モル)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン(17g、0.064モル)およびN−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(8.95g、0.035モル)を添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(9.8g、0.048モル)を同じ温度で添加した。反応混合物を再度室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.3g.
工程cから得られた化合物(11g、0.032モル)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン(17g、0.064モル)およびN−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(8.95g、0.035モル)を添加した。反応混合物を約15分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(9.8g、0.048モル)を同じ温度で添加した。反応混合物を再度室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:1.3g.
工程e:2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブチルベンゾアートの製造
工程dから得られた化合物(0.8g、0.0014モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.08g、0.00007モル)、炭酸カリウム(.58g、0.0042モル)および3,4−クロロベンゼンボロン酸(0.535g、0.0028モル)を添加した。反応物を110℃に約3時間加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで50%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:850mg
工程dから得られた化合物(0.8g、0.0014モル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.08g、0.00007モル)、炭酸カリウム(.58g、0.0042モル)および3,4−クロロベンゼンボロン酸(0.535g、0.0028モル)を添加した。反応物を110℃に約3時間加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで50%酢酸エチル:ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:850mg
工程f:N−(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)−N−[1−ヒドロキシ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン−2−イル]メタンスルホンアミドの製造
工程eから得られた化合物(0.85g、0.00133モル)をメタノール(15mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(0.276g、0.0020モル)を添加し、室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.430g.
LCMS:533.13(M+)
工程eから得られた化合物(0.85g、0.00133モル)をメタノール(15mL)に溶解させた溶液に、炭酸カリウム(0.276g、0.0020モル)を添加し、室温で約1時間撹拌した。1時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.430g.
LCMS:533.13(M+)
工程g:2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸の製造
工程fから得られた化合物(0.43g0.0008モル)をアセトニトリル(15mL)に溶解させた溶液に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシル(0.012g、0.000007モル)、亜塩素酸ナトリウム(0.145g、0.0016モル)および5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.12g、0.0016モル)を添加した。反応物を35℃に約6時間加熱した。6時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.15g.
1HNMR(DMSO−d6,400MHz):8.22(2H,m),8.16(1H,m),8.03−8.05(2H,m),7.67−7.71(6H,m),4.63(1H,m),4.55(2H,m),3.15(3H,s),2.14(1H,m),1.99(1H,m)
LCMS:547.11(M+1)
工程fから得られた化合物(0.43g0.0008モル)をアセトニトリル(15mL)に溶解させた溶液に、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシル(0.012g、0.000007モル)、亜塩素酸ナトリウム(0.145g、0.0016モル)および5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.12g、0.0016モル)を添加した。反応物を35℃に約6時間加熱した。6時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:0.15g.
1HNMR(DMSO−d6,400MHz):8.22(2H,m),8.16(1H,m),8.03−8.05(2H,m),7.67−7.71(6H,m),4.63(1H,m),4.55(2H,m),3.15(3H,s),2.14(1H,m),1.99(1H,m)
LCMS:547.11(M+1)
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
(2R)−2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号76);
LCMS:497.19(M+1)
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号77);
LCMS:481.21(M+1)
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号78);
LCMS:521.29(M+1)
(2R)−2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号80);
LCMS:515.22(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号81);
LCMS:511.32(M+1)
(2R)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号82);
LCMS:513.71(M+1)
(2R)−2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号83);
LCMS:509.25(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号84);
LCMS:527.22(M+1)
(2R)−2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号85);
LCMS:479.25(M+1)
(2R)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号86);
LCMS:510.169(M+1)
(2S)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号87);
LCMS:513.23(M+1)
(2S)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号88);
LCMS:547.22および549.11(M+1)
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号89);
LCMS:511.27(M+1)
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号90);
LCMS:527.28(M+1)
(2R)−2−[(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号91);
LCMS:537.5(M−1)
(2R)−2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号92);
LCMS:537.30(M+1)
(2R)−2−[(4’−メトキシ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号93);
LCMS:545.22(M+1)
(2R)−2−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号94);
LCMS:533.27(M+1)
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号95);
LCMS:563.16(M+1)
(2R)−2−{[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号96);
LCMS:581.9(M+1)
(2R)−2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号76);
LCMS:497.19(M+1)
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号77);
LCMS:481.21(M+1)
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号78);
LCMS:521.29(M+1)
(2R)−2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号80);
LCMS:515.22(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号81);
LCMS:511.32(M+1)
(2R)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号82);
LCMS:513.71(M+1)
(2R)−2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号83);
LCMS:509.25(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号84);
LCMS:527.22(M+1)
(2R)−2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号85);
LCMS:479.25(M+1)
(2R)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号86);
LCMS:510.169(M+1)
(2S)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号87);
LCMS:513.23(M+1)
(2S)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号88);
LCMS:547.22および549.11(M+1)
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号89);
LCMS:511.27(M+1)
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号90);
LCMS:527.28(M+1)
(2R)−2−[(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号91);
LCMS:537.5(M−1)
(2R)−2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号92);
LCMS:537.30(M+1)
(2R)−2−[(4’−メトキシ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号93);
LCMS:545.22(M+1)
(2R)−2−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号94);
LCMS:533.27(M+1)
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号95);
LCMS:563.16(M+1)
(2R)−2−{[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号96);
LCMS:581.9(M+1)
実施例12:(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号97)(スキームVI)の合成
工程a:(4S)−4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランの製造
2−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エタノール(5g、34.24mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させた氷冷溶液に、水素化ナトリウム(1.06g、44.52mモル)を添加し、約15分間撹拌した。15分後、臭化ベンジル(7.02g、41.09mモル)を添加し、再度同じ温度で約1時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:8g
LCMS:237.30(M+l)
工程a:(4S)−4−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランの製造
2−[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]エタノール(5g、34.24mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させた氷冷溶液に、水素化ナトリウム(1.06g、44.52mモル)を添加し、約15分間撹拌した。15分後、臭化ベンジル(7.02g、41.09mモル)を添加し、再度同じ温度で約1時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:8g
LCMS:237.30(M+l)
工程b:(2S)−4−(ベンジルオキシ)ブタン−1,2−ジオールの製造
工程aから得られた化合物(8g)をアセトン(50mL)に溶解させた溶液に、塩酸(12mL、11N)を室温で添加し、室温で約3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって、pHを中性に調整した。反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:5g
LCMS:197.24(M+l)
工程aから得られた化合物(8g)をアセトン(50mL)に溶解させた溶液に、塩酸(12mL、11N)を室温で添加し、室温で約3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって、pHを中性に調整した。反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで20%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:5g
LCMS:197.24(M+l)
工程c:(2S)−4−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシブチルベンゾアートの製造
工程bから得られた化合物(5g、31.05mモル)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン(9.4g、93.16mモル)および塩化ベンゾイル(3.9g、27.95mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約45分間撹拌した。45分後、反応混合物を水で洗浄しながらジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:5g
LCMS:301.25(M+l)
工程bから得られた化合物(5g、31.05mモル)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン(9.4g、93.16mモル)および塩化ベンゾイル(3.9g、27.95mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約45分間撹拌した。45分後、反応混合物を水で洗浄しながらジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:5g
LCMS:301.25(M+l)
工程d:(2R)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブチルベンゾアートの製造
工程cから得られた化合物(5g、16.66mモル)をテトラヒドロフラン(100mL)に0℃で溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン(8.7g、33.33モル)、N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(4.58g、18.33mモル)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(5g、25mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィーで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:14g
LCMS:534.04(M+2)
工程cから得られた化合物(5g、16.66mモル)をテトラヒドロフラン(100mL)に0℃で溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン(8.7g、33.33モル)、N−(4−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(4.58g、18.33mモル)およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(5g、25mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィーで60%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:14g
LCMS:534.04(M+2)
工程e:(2R)−4−(ベンジルオキシ)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブチルベンゾアートの製造
工程dから得られた化合物(5g、9.398mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させた溶液に、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(3.19g、18.796mモル)、炭酸カリウム(3.89g、28.195mモル)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(542mg、0.469mモル)を添加した。反応混合物を110℃に約3時間加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチルヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:4.3g
工程dから得られた化合物(5g、9.398mモル)をN,N’−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させた溶液に、3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(3.19g、18.796mモル)、炭酸カリウム(3.89g、28.195mモル)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(542mg、0.469mモル)を添加した。反応混合物を110℃に約3時間加熱した。3時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチルヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:4.3g
工程f:(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−ヒドロキシブチルベンゾアートの製造
工程eから得られた化合物(4.39g、0.008モル)をテトラヒドロフラン(60mL)およびメタノール(40mL)に溶解させた溶液に、Pd/C(2.5g)を、バルーンを使用して供給した水素ガスの存在下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通してろ過し、このようにして得られた残留物を10%メタノール:ジクロロメタン(200mL)で洗浄した。ろ過物を回収し、乾燥させて、所望の化合物を得た。
収量:2.5g
LCMS:488.16
工程eから得られた化合物(4.39g、0.008モル)をテトラヒドロフラン(60mL)およびメタノール(40mL)に溶解させた溶液に、Pd/C(2.5g)を、バルーンを使用して供給した水素ガスの存在下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通してろ過し、このようにして得られた残留物を10%メタノール:ジクロロメタン(200mL)で洗浄した。ろ過物を回収し、乾燥させて、所望の化合物を得た。
収量:2.5g
LCMS:488.16
工程g:(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブチルベンゾアートの製造
工程fから得られた化合物(2.5g、0.0051モル)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた溶液に、7−トリフルオロメトキシベンゾトリアジノン(1.21g、0.00564モル)およびトリフェニルホスフィン(2.68g、0.010モル)を、窒素雰囲気下、室温で添加した。5分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.55g、0.0077モル)を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:4.2g
LCMS:685.15(M+1)
工程fから得られた化合物(2.5g、0.0051モル)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた溶液に、7−トリフルオロメトキシベンゾトリアジノン(1.21g、0.00564モル)およびトリフェニルホスフィン(2.68g、0.010モル)を、窒素雰囲気下、室温で添加した。5分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.55g、0.0077モル)を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで30%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:4.2g
LCMS:685.15(M+1)
工程h:N−(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)−N−{(2R)−1−ヒドロキシ−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン−2−イル}メタンスルホンアミドの製造
工程gから得られた化合物(4.2g、0.00614モル)をメタノール(40mL)に室温で溶解させた溶液に、炭酸カリウム(1.27g、0.00921モル)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:3.1g
LCMS:581.04
工程gから得られた化合物(4.2g、0.00614モル)をメタノール(40mL)に室温で溶解させた溶液に、炭酸カリウム(1.27g、0.00921モル)をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を同じ温度で約1時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで40%酢酸エチル:ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量:3.1g
LCMS:581.04
工程i:(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸の製造
工程hから得られた化合物(900mg、1.552mモル)をアセトニトリル:四塩化炭素:水(12ml:12ml:16ml)に室温で溶解させた溶液に、三塩化ルテニウム(13mg、0.062mモル)および過ヨウ素酸ナトリウム(996mg、4.66mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:107mg
LCMS:595(M+l)
1HNMR (DMSO−d6,400MHz):δ8.59(1H,s),8.44(1H,d,J= 8Hz),8.22(1H,d,J=8Hz),7.71(2H,d,J=8Hz),7.59(3H, m),7.50(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),4.82(1H,m), 4.55(2H,m),3.88(3H,s,−OCH3),3.17(3H,s,S−CH3),2.4(1H,m),1.90(lH,m).
工程hから得られた化合物(900mg、1.552mモル)をアセトニトリル:四塩化炭素:水(12ml:12ml:16ml)に室温で溶解させた溶液に、三塩化ルテニウム(13mg、0.062mモル)および過ヨウ素酸ナトリウム(996mg、4.66mモル)を添加した。反応混合物を同じ温度で約30分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取TLCで10%メタノール:ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量:107mg
LCMS:595(M+l)
1HNMR (DMSO−d6,400MHz):δ8.59(1H,s),8.44(1H,d,J= 8Hz),8.22(1H,d,J=8Hz),7.71(2H,d,J=8Hz),7.59(3H, m),7.50(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,t,J=8Hz),4.82(1H,m), 4.55(2H,m),3.88(3H,s,−OCH3),3.17(3H,s,S−CH3),2.4(1H,m),1.90(lH,m).
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号98);
LCMS:541.11(M+1)
(2R)−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号99);
LCMS:561.00(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号100);
LCMS:557.10(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号101);
LCMS:541.05(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号102);
LCMS:557.10(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号103);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号98);
LCMS:541.11(M+1)
(2R)−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号99);
LCMS:561.00(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号100);
LCMS:557.10(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号101);
LCMS:541.05(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号102);
LCMS:557.10(M+1)
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号103);
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)のアッセイ
本発明の新規化学物質(NCE)および本発明で使用する対応する標準は、100%DMSO中で調製し(原液10mM)、その後に50%DMSO−50%TCNB(50mMトリス、10mM CaCl2、150mM NaCl、0.05%ブリッジ−35、pH7.5)で希釈を行った。1μlの化合物および88μlのTCNBを96ウェルプレートのウェルに添加し、NCEの所望の最終濃度を達成した(最終DMSO濃度は、0.5%を超えるべきではない)。1μlの活性化した組換えMMPを、「陰性ウェル」を除く各ウェルに添加した(20〜100ng/100μl反応混合物)。(MMP−1、MMP−9およびMMP−14酵素は、予備活性化を必要とする。このために、供給した酵素を、APMA(最終濃度1mM)と共に、37℃で1時間インキュベートした)。インキュベーションを、室温(〜25℃)で4分間〜5分間行った。反応は、10μlの100μM基質(ES001:アリコートをTCNBで新たに希釈した;原液:2mM)を用いて開始し、蛍光の増加を、励起波長320nmで監視し、次いで405nmでの発光を25〜30サイクルについて監視した。蛍光の増加(RFU)を、陽性ウェル、陰性ウェル、およびNCE/標準ウェルについて算出した。対照と比べた%阻害を算出し、IC50値をGraph−prismソフトウエアを使用して決定した。
本発明の新規化学物質(NCE)および本発明で使用する対応する標準は、100%DMSO中で調製し(原液10mM)、その後に50%DMSO−50%TCNB(50mMトリス、10mM CaCl2、150mM NaCl、0.05%ブリッジ−35、pH7.5)で希釈を行った。1μlの化合物および88μlのTCNBを96ウェルプレートのウェルに添加し、NCEの所望の最終濃度を達成した(最終DMSO濃度は、0.5%を超えるべきではない)。1μlの活性化した組換えMMPを、「陰性ウェル」を除く各ウェルに添加した(20〜100ng/100μl反応混合物)。(MMP−1、MMP−9およびMMP−14酵素は、予備活性化を必要とする。このために、供給した酵素を、APMA(最終濃度1mM)と共に、37℃で1時間インキュベートした)。インキュベーションを、室温(〜25℃)で4分間〜5分間行った。反応は、10μlの100μM基質(ES001:アリコートをTCNBで新たに希釈した;原液:2mM)を用いて開始し、蛍光の増加を、励起波長320nmで監視し、次いで405nmでの発光を25〜30サイクルについて監視した。蛍光の増加(RFU)を、陽性ウェル、陰性ウェル、およびNCE/標準ウェルについて算出した。対照と比べた%阻害を算出し、IC50値をGraph−prismソフトウエアを使用して決定した。
MMP9に対する活性は、10マイクロモル未満のIC50値を提供した。MMP12に対する活性は、35ナノモル〜10マイクロモルのIC50値を提供した。
Claims (13)
- 式I:
L1は、結合、O、S、CH2、NR4、NHCO(CH2)n、(CH2)nCONH、NHCONH、SO2NH、NHSO2、NHCO(O)、−O−(CH2)n、−(CH2)n−O−、−OC(O)NH−、C(S)NH、NHC(S)、NHC(S)NHまたは−COO−(式中、nは、0または1〜2の整数である)から選択され;
R1は、水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノC1−C6アルキル、C5−C12アリール、C6−C12ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル(式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルは、場合により、R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される)から選択され;
R2は、CHOまたはSO2C1−6アルキルであり;
R3は、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは−OCONHR’(式中、R’は、C6−C12アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらはそれぞれ、場合により、R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換される)であり;
R4は、HまたはC1−6アルキルであり;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、nは、先に定義した通りであり、mは、0〜2の整数である}から選択される)
の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー;またはそれらの製薬学的に許容し得る塩。 - 2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号1);
4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[ホルミル(4’−メチルビフェニル−4−イル)アミノ]ブタン酸(化合物番号2);
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(ホルミル)アミノ]−4−(5−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号3);
O−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号4);
N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号5);
O−[(3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミル−N−(4’−メチルビフェニル−4−イル)ホモセリン(化合物番号6);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号7);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号8);
O−[(2,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号9);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(2−フルオロフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号10);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}ホモセリン(化合物番号11);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(2−メチルフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号12);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−O−[(4−エチルフェニル)カルバモイル]−N−ホルミルホモセリン(化合物番号13);
N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミル−O−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]ホモセリン(化合物番号14);
O−[(2,6−ジクロロフェニル)カルバモイル]−N−(4’−エチルビフェニル−4−イル)−N−ホルミルホモセリン(化合物番号15);
2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号16);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号17);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号18);
2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号19);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号20);
2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号21);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号22);
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号23);
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号24);
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号25);
2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号26);
2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号27);
2−[(4’−エチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号28);
2−{[4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号29);
2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号30);
2−[(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号31);
2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号32);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号33);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号34);
2−[(4−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインド−2−イル)ブタン酸(化合物番号35);
4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号36);
4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{[4−(4−メチルフェノキシ)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}ブタン酸(化合物番号37);
2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号38);
2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号39);
2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号40);
2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号41);
2−{[4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号42);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号43);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−3−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号44);
2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号45);
2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号46);
2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号47);
2−[(4’−tert−ブチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号48);
2−[(2’,3’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号49);
2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号50);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号51);
4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号52);
4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−{(メチルスルホニル)[4−(プロパン−2−イル)フェニル]アミノ}ブタン酸(化合物番号53);
4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号54);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号55);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号56);
2−[(4−エチルフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号57);
2−[(メチルスルホニル)(フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号58);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(化合物番号59);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号60);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号61);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号62);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号63);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号64);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(5−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号65);
2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(1−メチル−2,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ブタン酸(化合物番号66);
4−{(メチルスルホニル)[1−オキソ−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−1−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ブタン−2−イル]アミノ}安息香酸(化合物番号67);
2−[{4−[(4−メチルフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号68);
2−[{4−[(4−クロロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号69);
2−{(メチルスルホニル)[4−(フェニルカルバモイル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号70);
2−[{4−[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号71);
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(プロパン−2−イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号72);
2−[{4−[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号73);
2−[{4−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号74);
2−[(メチルスルホニル)(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号75);
(2R)−2−[(4’−フルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号76);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4−(ピリミジン−5−イル)フェニル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号77);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(プロパン−2−イル)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号78);
(2R)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号79);
(2R)−2−[(3’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号80);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号81);
(2R)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号82);
(2R)−2−[(3’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号83);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号84);
(2R)−2−[ビフェニル−4−イル(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号85);
(2R)−2−{[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号86);
(2S)−2−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号87);
(2S)−2−[(3’,4’−ジクロロビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号88);
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号89);
(2S)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号90);
(2R)−2−[(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号91);
(2R)−2−{[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)フェニル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号92);
(2R)−2−[(4’−メトキシ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号93);
(2R)−2−[(4’−フルオロ−3’−メチルビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号94);
(2R)−2−{(メチルスルホニル)[4’−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−4−イル]アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号95);
(2R)−2−{[4’−クロロ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル](メチルスルホニル)アミノ}−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号96);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−[4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル]ブタン酸(化合物番号97);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号98);
(2R)−4−(7−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号99);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号100);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号101);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(8−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号102);
(2R)−2−[(3’−フルオロ−4’−メトキシビフェニル−4−イル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−フルオロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号103);
4−(5−クロロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)−2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]ブタン酸(化合物番号104);
2−[(4−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号105);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号106);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(7−メチル−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号107);
2−[(4−クロロフェニル)(メチルスルホニル)アミノ]−4−(6−メトキシ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル)ブタン酸(化合物番号108)
である、式Iの化合物、そのラセミ体、もしくはジアステレオマー;またはそれらの製薬学的に許容し得る塩。 - 治療有効量の請求項1および2に記載の化合物と、1種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含有する、医薬組成物。
- 炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患を患う動物もしくはヒトの処置または予防における使用のための、請求項1および2に記載の化合物。
- 炎症性疾患またはアレルギー性疾患が、喘息、関節リウマチ、COPD、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖であって再狭窄および虚血性心不全に関連する新生内膜増殖、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移である、請求項4に記載の化合物。
- 請求項3に記載の医薬組成物であって:
a)抗炎症薬であって、(i)非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、PDE−4阻害剤、p38MAPキナーゼ/カテプシン阻害剤、(ii)ロイコトリエン類LTC4/LTD4/LTE4/LTB4−阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤およびPAF−受容体アンタゴニスト、(iii)Cox−2阻害剤、(iv)その他のMMP阻害剤、および(v)インターロイキン−I阻害剤から選択される抗炎症薬;
b)降圧薬であって、(i)エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリルのようなACE阻害剤、(ii)アンギオテンシンII受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびエプロサルタン、(iii)β遮断薬、および(iv)カルシウムチャネル遮断薬から選択される降圧薬;
c)免疫抑制剤であって、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、および抗炎症性コルチコステロイド類から選択される免疫抑制剤;
から選択される1種またはそれ以上の追加の有効成分をさらに含有する、請求項3に記載の医薬組成物。 - 式10(R3がヘテロアリールであり、L1が結合であり、R2がCHOであり、R1が置換アリールまたはヘテロアリールである場合の式1)および式13(R3が−OCONHR’であり、L1が結合であり、R2がCHOであり、R1が置換アリールまたはヘテロアリールである場合の式1)の化合物の製造方法であって、
a)4−ブロモ−4−ニトロベンゼンを式2の化合物と反応させて式3の化合物を得ること;
h)式7の化合物を式11の化合物と反応させて式12の化合物を得ること;
R6は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−C1−C6アルキルであり;
Rpは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、t−ブチル、シリル、BOC無水物などのカルボキシ保護基であり;
R’は、C6−C12アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらはそれぞれ、場合により、R5から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換され;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され;nは、0または1〜2の整数であり得、mは、0〜2の整数である}である)
を含む、製造方法。 - 式20(R3がヘテロアリールであり、L1が結合であり、R2がSO2−C1−6−アルキルであり、R1が置換アリールまたはヘテロアリールである場合の式1)の化合物の製造方法であって、
a)式14の化合物をα位でハロゲン化して式15の化合物を得ること;
f)式16の化合物を式17(式中、Rkは、R6で置換されたアリール/ヘテロアリールである)の化合物と反応させて式19の化合物を得ること;
Rpは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、t−ブチル、シリル、BOC無水物などのカルボキシ保護基であり;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され;nは、0または1〜2の整数であり得、mは、0〜2の整数である}であり;
Halは、F、Cl、Br、Iであり;
Akは、C1−6アルキルであり;
R6は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−C1−C6アルキルである)
を含む、製造方法。 - 式26b(R3がヘテロアリールであり、L1が結合であり、R2がSO2−C1−6−アルキルであり、R1がOR6’で置換されたアリール/ヘテロアリールである場合の式1)および式29(R3がヘテロアリールであり、L1が結合であり、R2がSO2−C1−6−アルキルであり、R1がハロゲン/水素、アルコキシ/アリールオキシである場合の式1)の化合物の製造方法であって、
a)式17aの化合物をαヒドロキシラクトンと反応させて式21の化合物を得ること;
i)式23(式中、Rk’は、アルコキシ/アリールオキシ/ハロゲン/水素である)の化合物を式27の化合物と反応させて式28の化合物を得ること;
Akは、C1−6アルキルであり;
Rpは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、t−ブチル、シリル、BOC無水物などのカルボキシ保護基であり;
Rp’は、ベンゾイル、シリル基tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリルなどのヒドロキシル保護基であり;
Rk’は、水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、カルボキシであり;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され;nは、0または1〜2の整数であり得、mは、0〜2の整数である}であり、
OR6’のR6’は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−C1−C6アルキルである)
を含む、製造方法。 - 式31(R3がヘテロアリールであり、L1が結合であり、R2がSO2−C1−6−アルキルであり、R1がハロゲンで置換されたアリール/ヘテロアリールである場合の式1)および式36(R3がヘテロアリールであり、L1が−CONH−であり、R2がSO2−Akであり、R1がアリール/ヘテロアリールである場合の式1)の化合物の製造方法であって、
a)式23(式中、Rk’は、ハロゲンで置換されたアリール/ヘテロアリールであり、Rpは、アリルである)の化合物を式27の化合物と反応させて式30の化合物を得ること;
c)式23(式中、Rk’は、−COORpである)の化合物を式27の化合物と反応させて式32の化合物を得ること;
Akは、C1−6アルキルであり;
Halは、F、Cl、Br、Iであり;
Rpは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、t−ブチル、シリル、BOC無水物などのカルボキシ保護基であり;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され;nは、0または1〜2の整数であり得、mは、0〜2の整数である}であり;
R6は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−C1−C6アルキルである)
を含む、製造方法。 - 式43(R3がヘテロアリールであり、L1が結合であり、R2がSO2−C1−6−アルキルであり、R1がアリール/ヘテロアリールである場合の式1)の化合物の製造方法であって、
a)式37の化合物を保護して式38の化合物を得ること;
Akは、C1−6アルキルであり;
Rpは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、t−ブチル、シリル、BOC無水物などのカルボキシ保護基であり;
Rp’は、ベンゾイル、シリル基tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリルなどのヒドロキシル保護基であり;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され;nは、0または1〜2の整数であり得、mは、0〜2の整数である}であり;
R6は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−C1−C6アルキルである)
を含む、製造方法。 - 式52(R3がヘテロアリールであり、L1が結合であり、R2がSO2−C1−6−アルキルであり、R1が置換アリール/ヘテロアリールである場合の式1)の化合物の製造方法であって、
a)式44の化合物を4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソランと反応させて式45の化合物を得ること;
Akは、C1−6アルキルであり;
Rp’は、ベンゾイル、tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリルを含むシリルなどのヒドロキシル保護基であり;
Halは、F、Cl、Br、Iであり;および
R6は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−C1−C6アルキルである)
を含む、製造方法。 - 式61(R3がヘテロアリールであり、L1が結合であり、R2がSO2−C1−6−アルキルであり、R1が置換アリール/ヘテロアリールである場合の式1)の化合物の製造方法であって、
a)4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル1,3−ジオキソランを保護して式53の化合物を得ること;
Akは、C1−6アルキルであり;
Rp’およびRp’’は、ベンゾイル、シリル基tert−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリルなどのヒドロキシル保護基であり;
R5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−C1−C6アルキル、ハロゲノ−C1−C6アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−(CH2)n−ORf、−C(=O)−Rf、−COORf、−NRfRq、−(CH2)n−C(=O)NRfRq、−(CH2)n−NHC(=O)−Rf、−(CH2)n−O−C(=O)−NRfRq、(CH2)nNHC(=O)NRfRq,、−(CH2)n−O−C(=O)−Rf、−(CH2)n−NH−C(=O)−Rfまたは−(CH2)nS(=O)m−NRfRq{式中、RfおよびRqは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され;nは、0または1〜2の整数であり得、mは、0〜2の整数である}であり;
Halは、F、Cl、Br、Iであり;および
R6は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−C1−C6アルキルである)
を含む、製造方法。
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