JP2003300886A - ３−トリフルオロメチルアニリド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 インターロイキン１２の産生を抑制し、イン
ターロイキン１２が関与する疾患を治療するのに有効な
薬剤を提供すること。 【解決手段】 下記式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹はモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペ
ラジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたピペラジ
ニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、インダゾリル
基又はベンズイミダゾール基を示し、Ｒ²は水素原子、
ヒドロキシル基、Ｃ_{1 -5}のヒドロキシアルキル基、カル
ボキシ基、Ｃ_1-5のアルキルスルホンアミド基、−OPO(O
H)₂、−OPO(OCH₂Ph)₂、−OPO[OC(CH₃)₃]₂、−PO(OCH₂CH
₃)₂、−PO(OH) ₂、−CH₂OPO[OC(CH₃)₃]₂、−CH₂OPO(O
H)₂、−CH₂PO(OCH₂CH₃)₂、−CH₂PO(OH)₂又は−OSO₃Hを
示し、Ｒ³は水素原子又はＣ_1-5のアルキル基を示し、Ｘ
は−CH₂CONH−、−CONH−、−CONHCH₂−、−CONHCH₂CH₂
−、−CON(CH₃)−、−CH₂CH₂−、−CH₂O−、−CH＝CH−
又は−CH₂NH−を示す。］で表される３−トリフルオロ
メチルアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はインターロイキン１
２（以下適宜、「IL-12」と略記する。）の産生抑制作
用を有するアニリド誘導体及びその医薬としての使用に
関する。

【０００２】

【従来の技術】慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患の
病態形成、進展に際してIL-12等のサイトカインが関与
していることが報告されており（Arthritis Rheum., 19
98, 41: 306-314）、実験動物を用いた病態モデルの一
つであるマウス−コラーゲン関節炎モデルにおいて抗IL
-12抗体が病態形成の抑制作用を示すことが報告されて
いる（Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2205-2212）。し
かしながら十分なIL-12産生抑制作用を示す化合物は未
だ報告されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明はIL-12の産生
を抑制し、IL-12が関与する疾患を治療することが可能
な薬剤を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するため鋭意探索研究した結果、ある種のアニリド
誘導体がIL-12の産生を抑制することを見出し、本発明
を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記式
（１）

【０００５】

【化２】 ［式中、Ｒ¹はモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペ
ラジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたピペラジ
ニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、インダゾリル
基又はベンズイミダゾール基を示し、Ｒ²は水素原子、
ヒドロキシル基、Ｃ_{1 -5}のヒドロキシアルキル基、カル
ボキシ基、Ｃ_1-5のアルキルスルホンアミド基、−OPO(O
H)₂、−OPO(OCH₂Ph)₂、−OPO[OC(CH₃)₃]₂、−PO(OCH₂CH
₃)₂、−PO(OH) ₂、−CH₂OPO[OC(CH₃)₃]₂、−CH₂OPO(O
H)₂、−CH₂PO(OCH₂CH₃)₂、−CH₂PO(OH)₂又は−OSO₃Hを
示し、Ｒ³は水素原子又はＣ_1-5のアルキル基を示し、Ｘ
は−CH₂CONH−、−CONH−、−CONHCH₂−、−CONHCH₂CH₂
−、−CON(CH₃)−、−CH₂CH₂−、−CH₂O−、−CH＝CH−
又は−CH₂NH−を示す。］で表される３−トリフルオロ
メチルアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩
である。

【０００６】本発明において、Ｃ_1-5のアルキル基とは
炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、
sec−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基などを挙
げることができる。Ｃ_1-5のヒドロキシアルキル基とは
炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のヒドロキシアル
キル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒド
ロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基などを挙げる
ことができる。Ｃ_1-5のアルキルスルホンアミド基とは
炭素原子数１〜５の直鎖又は分岐鎖状のアルキルスルホ
ンアミド基を意味し、例えばメチルスルホンアミド基、
エチルスルホンアミド基などを挙げることができる。

【０００７】また、製薬学的に許容される塩とは、アル
カリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アル
キルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩で
ある。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエ
チルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチ
ルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グル
コヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸
塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ
−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シ
ュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン
酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポ
リマーとの塩などを挙げることができる。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、例えば以下に
示す方法によって合成することができる。すなわち、下
記式（ａ）

【０００９】

【化３】 （式中、Ｒ¹は前記と同義である。）で表される化合物
又はそれらの塩と、下記式（ｂ） ＹＣＯ(ＣＨ₂)_mＣＯＯＲ⁴ （ｂ） （式中、Ｒ⁴はメチル基又はエチル基、Ｙはハロゲン、
ｍは０又は１である。）で表される化合物を溶媒中で塩
基の存在下に反応させることによって下記式（ｃ）

【００１０】

【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、ｍは前記と同義である。） で表さ
れる化合物を得る。Ｒ³がＣ_1-5のアルキル基である化合
物を合成する場合は、上記式（ｃ）で表される化合物も
しくはそれらの塩と下記式（ｄ） Ｒ⁵Ｙ （ｄ） （式中、Ｒ⁵はＣ_1-5のアルキル基、Ｙは前記と同義であ
る。）を溶媒中で塩基の存在下で反応させることによっ
て下記式（ｅ）

【００１１】

【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍは前記と同義である。）で
表される化合物を得る。上記式（ｃ）又は（ｅ）で表さ
れる化合物をアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常
用いられる方法でエステル加水分解することにより下記
式（ｆ）

【００１２】

【化６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、ｍは前記と同義である。）で表され
る化合物もしくはそれらの塩とした後、下記式（ｇ）

【００１３】

【化７】 （式中、ｎは０〜２の整数、Ｒ⁶は前記Ｒ²と同義もしく
は前記Ｒ²を必要に応じて一般的に用いられている保護
基で保護した置換基又はハロゲン原子である。）で表さ
れる化合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を
形成する通常の方法によりアミド化することによって、
保護基で保護されている場合にはそれを脱保護すること
によって、Ｘが−CONH−、−CH₂CONH−、−CONHCH₂−又
は−CONHCH ₂CH₂−である本発明化合物を合成することが
できる。また、Ｒ³が水素原子、Ｘが−CONH−、−CH₂CO
NH−、−CONHCH₂−、−CONHCH₂CH₂−又は−CON(CH₃)−
である本発明化合物は以下の方法によっても合成でき
る。上記式（ｇ）の化合物もしくはそれらの塩と上記式
（ｂ）の化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させて下
記式（ｈ）

【００１４】

【化８】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ⁴、Ｒ⁶は前記と同義である。）で表
される化合物を得る。Ｒ ³が水素原子、Ｘが−CON(CH₃)
−である化合物を合成する場合は、上記式（ｈ）の化合
物と下記式（ｉ） ＣＨ₃Ｙ （ｉ） （式中、Ｙは前記と同義である。）で表される化合物を
溶媒中で塩基の存在下で反応させることによって下記式
（ｊ）

【００１５】

【化９】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ⁴、Ｒ⁶は前記と同義である。）で表
される化合物を得る。上記式（ｈ）又は（ｊ）で表され
る化合物をアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の通常用
いられる方法でエステル加水分解の条件下で反応させる
ことにより下記式（ｋ）

【００１６】

【化１０】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ⁶は前記と同義、Ｒ⁷は水素原子又は
メチル基である。）で表される化合物もしくはそれらの
塩を得、上記式（ａ）で表される化合物もしくはそれら
の塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法により
アミド化させることによって、保護基で保護されている
場合にはそれを脱保護することによって、Ｒ³が水素原
子、Ｘが−CONH−、−CH₂CONH−、−CONHCH₂−、−CONH
CH₂CH₂−又は−CON(CH₃)−である化合物を合成すること
もできる。また、Ｒ²がヒドロキシル基、Ｒ³が水素原
子、Ｘが−CONH−、−CH₂CONH−、−CONHCH₂−又は−CO
NHCH₂CH₂−である本発明化合物は、下記式（ｌ）

【００１７】

【化１１】 （式中、ｎは前記と同義である。）の化合物もしくはそ
れらの塩と上記式（ｂ）の化合物を溶媒中で塩基の存在
下に反応させて下記式（ｍ）

【００１８】

【化１２】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ⁴は前記と同義である。）で表され
る化合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等
の通常用いられる方法でエステル加水分解の条件下で反
応させることにより下記式（ｎ）

【００１９】

【化１３】 （式中、ｍ、ｎは前記と同義である。）で表される化合
物もしくはそれらの塩を得、ボロントリブロミド等を用
いた通常のメトキシ基のヒドロキシル基への変換反応に
より下記式（ｏ）

【００２０】

【化１４】 （式中、ｍ、ｎは前記と同義である。）で表される化合
物を得、上記式（ａ）で表される化合物もしくはそれら
の塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法により
アミド化させることによって合成することもできる。ま
た、Ｒ²がＣ_1-5のアルキルスルホンアミド基、Ｒ³が水
素原子、Ｘが−CONH−、−CH₂CONH−、−CONHCH₂−又は
−CONHCH₂CH₂−である本発明化合物は、下記式（ｐ）

【００２１】

【化１５】 （式中、ｎは前記と同義である。）の化合物もしくはそ
れらの塩と上記式（ｂ）の化合物を溶媒中で塩基の存在
下で反応させて下記式（ｑ）

【００２２】

【化１６】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ⁴は前記と同義である。）で表され
る化合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等
の通常用いられる方法でエステル加水分解の条件下で反
応させることにより下記式（ｒ）

【００２３】

【化１７】 （式中、ｍ、ｎは前記と同義である。）で表される化合
物を得、上記式（ａ）で表される化合物もしくはそれら
の塩を用いて、アミド結合を形成する通常の方法により
アミド化させることによって下記式（ｓ）

【００２４】

【化１８】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ¹は前記と同義である。）で表され
る化合物を得、更に接触水素還元等による通常のニトロ
基のアミノ基への還元反応により下記式（ｔ）

【００２５】

【化１９】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ¹は前記と同義である。）で表され
る化合物を得、下記式（ｕ） Ｒ⁵ＳＯ₂Ｃｌ （ｕ） （式中、Ｒ⁵は前記と同義である。）の化合物と溶媒中
で塩基の存在下に反応させることによって合成すること
もできる。また、Ｒ¹がピペラジニル基、Ｒ³が水素原
子、Ｘが−CONH−、−CH₂CONH−、−CONHCH₂−又は−CO
NHCH₂CH₂−である本発明化合物は、下記式（ｖ）

【００２６】

【化２０】 で表される化合物もしくはそれらの塩と、上記式（ｂ）
で表される化合物を溶媒中で塩基の存在下に反応させる
ことによって下記式（ｗ）

【００２７】

【化２１】 （式中、ｍ、Ｒ⁴は前記と同義である。）で表される化
合物を得、更にアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理などの
通常用いられる方法でエステル加水分解することにより
下記式（ｘ）

【００２８】

【化２２】 （式中、ｍは前記と同義である。）で表される化合物も
しくはそれらの塩とした後、上記式（ｇ）で表される化
合物もしくはそれらの塩を用いて、アミド結合を形成す
る通常の方法によりアミド化し、下記式（ｙ）

【００２９】

【化２３】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ²は前記と同義である。）で表され
る化合物を得、更に鉱酸、有機酸処理等の通常用いられ
る方法でtert−ブトキシカルボニル基を脱保護すること
によって合成することもできる。Ｒ³が水素原子、Ｘが
−CH₂CH₂−又は−CH＝CH−である本発明の化合物は上記
式（ａ）で表される化合物もしくはそれらの塩と下記式
（ｚ）

【００３０】

【化２４】 （式中、Ｚは−CH₂CH₂−又は−CH＝CH−、Ｒ²は前記と
同義である。）で表される化合物もしくはそれらの塩を
用いて、アミド結合を形成する通常の方法によりアミド
化することによって合成することができる。Ｒ³が水素
原子、Ｘが−CH₂NH−又は−CH₂O−である本発明化合物
は上記式（ａ）の化合物もしくはそれらの塩と下記式
（ａ'） ＹＣＯＣＨ₂Ｙ （ａ'） （式中、Ｙは前記と同義である。）で表される化合物を
溶媒中で塩基の存在下に反応させることによって下記式
（ｂ'）

【００３１】

【化２５】 （式中、Ｒ¹、Ｙは前記と同義である。）で表される化
合物を得、Ｘが−CH₂NH−である化合物については下記
式（ｃ'）

【００３２】

【化２６】 （式中、Ｒ⁸は前記Ｒ²と同義又は前記Ｒ²を必要に応じ
一般的に用いられている保護基で保護した置換基であ
る。）で表される化合物もしくはそれらの塩を用いて、
ハロゲン化アルキル試薬を用いてアミノ基をアルキル化
する通常の方法によりアルキル化し、保護基で保護され
ている場合にはそれを脱保護することによって合成する
ことができ、またＸが−CH₂O−の化合物は上記式
（ｂ'）と下記式（ｄ'）

【００３３】

【化２７】 （式中、Ｒ⁸は前記と同義である。）で表される化合物
もしくはそれらの塩を溶媒中で塩基の存在下に反応さ
せ、保護基で保護されている場合にはそれを脱保護する
ことによって合成することができる。

【００３４】Ｒ²が−OPO(OH)₂、−OPO(OCH₂Ph)₂、−OPO
[OC(CH₃)₃]₂、−CH₂OPO[OC(CH₃)₃]₂、−CH₂OPO(OH)₂で
ある本発明化合物は、Ｒ²がヒドロキシル基又はヒドロ
キシメチル基である本発明化合物を通常用いられるリン
酸エステル基の導入方法によってリン酸エステル化する
ことにより合成できる。

【００３５】Ｒ²が−PO(OCH₂CH₃)₂、−PO(OH)₂である本
発明化合物は、上記式（ｆ）で表される化合物もしくは
その塩とＲ⁶がハロゲン原子である上記式（ｇ）で表さ
れる化合物もしくはその塩、又は上記式（ａ）で表され
る化合物もしくはその塩とＲ ⁶がハロゲン原子である上
記式（ｋ）で表される化合物もしくはその塩をアミド結
合を形成する通常の方法によりアミド化することによっ
て得られる化合物をパラジウム触媒を用いたカップリン
グ等の通常用いられるホスホン酸基の導入方法によって
ホスホン酸化することにより合成できる。

【００３６】Ｒ²が−CH₂PO(OCH₂CH₃)₂、−CH₂PO(OH)₂で
ある本発明化合物は、Ｒ²が−CH₂OH基である本発明化合
物のヒドロキシル基をハロゲン原子に置換する通常用い
られる方法でＲ²を−CH₂X'（X'はハロゲン原子を示
す。）に変換し、これをArbuzov反応等の通常用いられ
るホスホン酸基の導入方法によってホスホン酸化するこ
とにより合成できる。

【００３７】Ｒ²が−OSO₃Hである本発明化合物は、Ｒ²
がヒドロキシル基である本発明化合物を通常用いられる
硫酸エステル基の導入方法によって硫酸エステル化する
ことにより合成できる。

【００３８】上記反応で塩基を用いる場合の塩基として
は例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ジムシ
ルナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
tert−ブチルカリウム等のアルカリ金属塩類、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を
用いることができ、鉱酸とは例えば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等であり、有機酸とは例えば
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等で
ある。反応溶媒としては、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール
等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることができ
る。

【００３９】

【発明の効果】本発明の３−トリフルオロメチルアニリ
ド誘導体は、IL-12の産生抑制作用を有し、ヒト及び動
物におけるIL-12が関わる疾患、例えば慢性関節リュー
マチ等の自己免疫疾患治療薬として有用である。

【００４０】この目的のためには、本発明の化合物を常
用の増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の
製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉
剤、液剤、懸濁剤、注射剤などに調整し、経口的あるい
は注射剤として投与することができる。

【００４１】本発明の化合物は、成人の患者に対して１
〜１０００ｍｇ／日を数回に分けて投与することができ
る。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状
により適宜増減することができる。

【００４２】以下、試験例を挙げて本発明の化合物のIL
-12産生抑制作用を説明する。

【００４３】

【試験例】［マウス脾細胞インターロイキン１２産生抑
制作用］５〜８週齢の雌性Balb/cマウスから摘出した脾
臓より調整した細胞（ FALCONBECTON DICKINSON社製ナ
イロンメンブレン７０μｍで濾過後0.745％の塩化アン
モニウムを添加したpH7.5の17mmol/l Tris-Clにて溶血
処理）をRPMI1640培地（10%FCS, 12.5mmol/lヘペス緩衝
液、1mmol/lピルビン酸ナトリウム、55μmol/lメルカプ
トエタノール、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプ
トマイシン）に懸濁させ J. Clin. Invest. 1998; 10
1: 252-262に記載された方法に準拠してIL-12産生抑制
作用の検討を行った。

【００４４】即ち、上記細胞懸濁液を96穴タイタープレ
ートに播種し（5×10⁵ cell/well）、リコンビナントIN
F-γ（ファーミゲン社，終濃度100U/ml）及びDMSOに溶
解した被検薬（DMSO終濃度0.1%）を加え、37℃で3.5時
間炭酸ガスインキュベーター中で培養後SAC（Staphloco
ccus aureus Cowan I、カルビオケム社製、終濃度0.01
％）を加え更に18時間培養を行った。培養上清を回収
し、上清中のIL-12 p70濃度をELISAキット（Quantikine
M MURINE mouse IL-12p70 R&D Systems ファーミゲン
社製）を用いて測定し、溶媒投与時の培養上清中に含ま
れるインターロイキン12p70量との比較を行い産生抑制
率を求めIC₅₀値の算出を行った。その結果を表１に示
す。

【００４５】

【表１】表１

【表２】表１の続き

【００４６】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。 ［実施例１］ 化合物１の合成 （１）３−アミノフェノール（43.66g）のジメチルホル
ムアミド（以下、DMFと略す。）（170ml）溶液にトリエ
チルアミン（61.3ml）を加え、さらにクロログリオキシ
ル酸エチル（49.2ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１mol/
l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた粗結晶をエタノールで再結晶して白色結晶のエ
チル ２−（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソア
セタート（26.55g）を得た。

【００４７】（２）エチル ２−（３−ヒドロキシアニ
リノ）−２−オキソアセタート（26.30g）のメタノール
（300ml）溶液に1.7mol/l水酸化ナトリウム水溶液（150
ml）を氷冷下加え、室温で2時間攪拌した。濃塩酸を液
性が酸性になるまで氷冷下で滴下しながら攪拌し、溶媒
を留去した。残渣を水で洗浄後乾燥させ、粗結晶の２−
（３−ヒドロキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（19.52
g）を得た。

【００４８】（３）２−（３−ヒドロキシアニリノ）−
２−オキソ酢酸（1.00g）と２−モルホリノ−５−トリ
フルオロメチルアニリン（1.41g）とヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物（以下、HOBtと略す。）（1.27
g）のDMF（20ml）溶液に塩酸１−エチル−３−（３−ジ
メチル）カルボジイミド（以下、WSCと略す。）（1.59
g）を加え、80℃で15時間攪拌した。酢酸エチルで希釈
した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルを展開溶
媒に用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶
媒で再結晶し、表題化合物（表２中の化合物１）（1.04
g）を得た。 融点２１４．０−２１４．５℃ 対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行い、表
２に示す化合物４〜７、１６〜１７を得た。

【００４９】[実施例２] 化合物２の合成 実施例１で合成した化合物１（0.167g）のメタノール
（40ml）溶液に2.5mol/l水酸化ナトリウム水溶液（0.16
3g）を加え、室温で５分攪拌した。得られた反応混合物
の溶媒を留去し、表題化合物（表２中の化合物２）（0.
170g）を得た。融点 ＞３００℃

【００５０】[実施例３] 化合物３の合成 （１）実施例１の（２）で合成した２−（３−ヒドロキ
シアニリノ）−２−オキソ酢酸（2.60g）と２−（４−t
ert−ブトキシカルボニルピペラジニル）−５−トリフ
ルオロメチルアニリン（4.96g）とHOBt（2.64g）のDMF
（20ml）溶液にWSC（3.30g）を加え、80℃で４時間攪拌
した。酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルを展開溶
媒に用いて精製し、N1−（３−ヒドロキシフェニル）−
N2−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジニ
ル）−５−トリフルオロメチルフェニル］エタンジアミ
ド（3.07g）を得た。

【００５１】（２）N1−（３−ヒドロキシフェニル）−
N2−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジニ
ル）−５−トリフルオロメチルフェニル］エタンジアミ
ド（3.07g）にトリフルオロ無水酢酸（20ml）を加え５
分間室温で攪拌し、溶媒を留去した。酢酸エチルで希釈
した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した
後、酢酸エチルで再結晶し、無色粉末の標題化合物（表
２中の化合物３）（529mg）を得た。融点２５２．５−
２５３．５℃

【００５２】[実施例４] 化合物８の合成 （１）２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリ
ン（5.0g）のTHF（100ml）溶液にトリエチルアミン（4.
2ml）を加え、さらにクロログリオキシル酸エチル（2.5
ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた
反応混合物を濾過し、濾液を留去して粗結晶のエチル
２−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリ
ノ）−２−オキソアセタート（7.0g）を得た。

【００５３】（２）エチル ２−（２−モルホリノ−５
−トリフルオロメチルアニリノ）−２−オキソアセター
ト（2.0g）のDMF（40ml）溶液に、氷冷下で60％油性水
素化ナトリウム（0.28g）を加え10分間攪拌した後に、
ヨードメタン（0.90ml）を加え、室温で48時間攪拌し
た。反応混合物に氷冷下でエタノール（1.0ml）を加え
て10分間攪拌した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶のエチル ２−[メチル
（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリ
ノ）]−２−オキソアセタート（1.70g）を得た。

【００５４】（３）エチル ２−[メチル（２−モルホリ
ノ−５−トリフルオロメチルアニリノ）]−２−オキソ
アセタート（1.70g）のメタノール（40ml）溶液に、0.9
5mol/l炭酸ナトリウム水溶液（10.0ml）を氷冷下加え、
室温で18時間攪拌した。得られた反応混合物を１mol/l
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗結晶の２−[メ
チル（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリ
ノ）]−２−オキソ酢酸（1.40g）を得た。

【００５５】（４）２−[メチル（２−モルホリノ−５
−トリフルオロメチルアニリノ）]−２−オキソ酢酸
（1.40g）と３−アミノフェノール（0.55g）とHOBt（0.
85g）のDMF（30ml）溶液にWSC（0.97g）を加え、80℃で
４時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶
し、標題化合物（表２中の化合物８）（1.21g）を得
た。 融点 ２０５．０−２０６．０℃

【００５６】[実施例５] 化合物９の合成 （１）３−ベンジルオキシアニリン（2.0g）のテトラヒ
ドロフラン（以下、THFと略す。）（40ml）溶液にトリ
エチルアミン（2.1ml）を加え、さらにクロログリオキ
シル酸エチル（1.2ml）を氷冷下滴下し、氷冷下で１時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶のエチル ２
−（３−ベンジルオキシアニリノ）−２−オキソアセタ
ート（2.36g）を得た。

【００５７】（２）エチル ２−（３−ベンジルオキシ
アニリノ）−２−オキソアセタート（2.36g）のDMF（40
ml）溶液に、氷冷下で60％油性水素化ナトリウム（0.47
g）を加え10分間攪拌した後に、ヨードメタン（0.54m
l）を加え、氷冷下で30分攪拌した。反応混合物に氷冷
下でエタノール（1.0ml）を加えて10分間攪拌した後、
１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、粗生成物のエチル ２−[メチル（３−ベンジルオ
キシアニリノ）]−２−オキソアセタート（0.70g）を得
た。

【００５８】（３）エチル ２−[メチル（３−ベンジル
オキシアニリノ）]−２−オキソアセタート（0.70g）の
メタノール（15ml）溶液に0.95mol/l炭酸ナトリウム水
溶液（4.7ml）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。
反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、粗結晶の生成物の２−[メチル（３−ベンジルオ
キシアニリノ）]−２−オキソ酢酸（0.50g）を得た。

【００５９】（４）２−[メチル（３−ベンジルオキシ
アニリノ）]−２−オキソ酢酸（0.50g）と２−モルホリ
ノ−５−トリフルオロメチルアニリン（0.52g）とHOBt
（0.36g）のDMF（20ml）溶液にWSC（0.40g）を加え、80
℃で３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/
l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶
媒を用いて精製し、白色結晶のN1−メチル−N1−（３−
ベンジルオキシフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５
−トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（0.60
g）を得た。

【００６０】（５）N1−メチル−N1−（３−ベンジルオ
キシフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフル
オロメチルフェニル）エタンジアミド（0.60g）のメタ
ノール（15ml）溶液にパラジウムカーボン（0.30g、pal
ladium，10wt.% on activatedcarbon）を加え、反応系
内を水素で置換した後、室温で３時間攪拌した。反応混
合物をセライト濾過し、濾液の溶媒を留去した後、得ら
れた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒を
用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で
再結晶し、表題化合物（表２中の化合物９）（0.48g）
を得た。 融点 １３９．０−１４２．０℃

【００６１】[実施例６] 化合物１０の合成 ３−ヒドロキシシンナミン酸（0.80g）と２−モルホリ
ノ−５−トリフルオロメチルアニリン（1.44g）とHOBt
（0.99g）のDMF（16ml）溶液にWSC（1.11g）を加え、80
℃で５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/
l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィーで、酢酸エチルを溶媒に用いて精製し、
更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、表
題化合物（表２中の化合物１０）（0.50g）を得た。 融点 １９３．０−１９６．０℃ 対応する原料を用いて実施例６と同様の操作を行い、表
２に示す化合物２５を得た。

【００６２】[実施例７] 化合物１１の合成 （１）３−アミノフェノール（2.0g）のTHF（40ml）溶
液にトリエチルアミン（3.8ml）を加え、さらにエチル
マロニルクロリド（2.6ml）を氷冷下滴下し、室温で１
時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、
１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄して、白色
結晶のエチル３−（３−ヒドロキシアミノ）−３−オキ
ソプロパノエート（1.90g）を得た。

【００６３】（２）エチル ３−（３−ヒドロキシアミ
ノ）−３−オキソプロパノエート（1.9g）のメタノール
（40ml）溶液に2.5mol/l水酸化ナトリウム水溶液（4.1m
l）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物
を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、更に得
られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄して３−（３−ヒドロ
キシアミノ）−３−オキソプロピオン酸（0.54g）を得
た。

【００６４】（３）３−（３−ヒドロキシアミノ）−３
−オキソプロピオン酸（0.54g）と２−モルホリノ−５
−トリフルオロメチルアニリン（0.83g）とHOBt（0.57
g）のDMF（10ml）溶液にWSC（0.64g）を加え、80℃で３
時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶
し、表題化合物（表２中の化合物１１）（0.22g）を得
た。 融点 ２２４．０−２２５．０℃

【００６５】[実施例８] 化合物１２の合成 （１）実施例４の（１）に示した操作により得られるエ
チル ２−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチル
アニリノ）−２−オキソアセタート（2.20g）のエタノ
ール（50ml）溶液に、0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液
（13.5ml）を氷冷下加え、室温で18時間攪拌した。得ら
れた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して、粗結晶の２−（２−モルホリノ−５−トリフル
オロメチルアニリノ）−２−オキソ酢酸（1.80g）を得
た。

【００６６】（２）２−（２−モルホリノ−５−トリフ
ルオロメチルアニリノ）−２−オキソ酢酸（1.00g）と
アニリン（0.35g）とHOBt（0.64g）のDMF（20ml）溶液
にWSC（0.72g）を加え、80℃で３時間攪拌した。酢酸エ
チルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘ
キサン（３：１）の混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸
エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、標題化合物
（表２中の化合物１２）（0.59g）を得た。 融点 １８１．０−１８２．０℃ 対応する原料を用いて実施例８と同様の操作を行い、表
２に示す化合物１３〜１４、２８、２９を得た。

【００６７】[実施例９] 化合物１５の合成 （１）３−ニトロアニリン（2.00g）のTHF（40ml）溶液
にトリエチルアミン（3.0ml）を加え、さらにクロログ
リオキシル酸エチル（1.8ml）を氷冷下滴下し、氷冷下
で１時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液
の溶媒を留去して粗結晶のエチル ２−（３−ニトロア
ニリノ）−２−オキソアセタート（2.50g）を得た。

【００６８】（２）エチル ２−（３−ニトロアニリ
ノ）−２−オキソアセタート（1.95g）のメタノール（5
0ml）溶液に、0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液（10.4m
l）を氷冷下加え、室温で16時間攪拌した。得られた反
応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた粗結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
を用いて再結晶し、白色結晶の２−（３−ニトロアニリ
ノ）−２−オキソ酢酸（1.60g）を得た。

【００６９】（３）２−（３−ニトロアニリノ）−２−
オキソ酢酸（1.00g）と２−モルホリノ−５−トリフル
オロメチルアニリン（1.40g）とHOBt（1.50g）のDMF（2
0ml）溶液にWSC（1.10g）を加え、80℃で３時間攪拌し
た。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢
酸エチルで洗浄してN1−（３−ニトロフェニル）−N2−
（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）
エタンジアミド（1.36g）を得た。

【００７０】（４）N1−（３−ニトロフェニル）−N2−
（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）
エタンジアミド（0.90g）のエタノール（20ml）溶液に
パラジウムカーボン（0.10g、 palladium，10wt.% on a
ctivated carbon）を加えた後、反応系内を水素置換し
て室温で６時間攪拌した。得られた反応混合物をセライ
ト濾過し、濾液の溶媒を留去して粗結晶のN1−（３−ア
ミノフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフル
オロメチルフェニル）エタンジアミド（0.80g）を得
た。

【００７１】（５）N1−（３−アミノフェニル）−N2−
（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）
エタンジアミド（0.80g）のTHF(20ml)溶液にトリエチル
アミン（3.0ml）を加え、さらにメタンスルホニルクロ
リド（0.18ml）を氷冷下滴下し、50℃で２時間攪拌し
た。得られた反応混合物を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキサン
（３：２）の混合溶媒を用いて精製し、更に酢酸エチル
とヘキサンの混合溶媒で再結晶して、標題化合物（表２
中の化合物１５）（0.54g）を得た。 融点 ２１２．０−２１３．０℃

【００７２】[実施例１０] 化合物１８の合成 （１）３−メトキシベンジルアミン（2.00g）のTHF（40
ml）溶液にトリエチルアミン（3.0ml）を加え、更にク
ロログリオキシル酸エチル（1.8ml）を氷冷下滴下し、
室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して、粗生成物のエチル２−（３−
メトキシベンジルアミノ）−２−オキソアセタート（3.
30g）を得た。

【００７３】（２）エチル ２−（３−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−オキソアセタート（3.30g）のエタノ
ール（60ml）溶液に、0.95mol/l炭酸ナトリウム水溶液
（29.5ml）を氷冷下加え、室温で18時間攪拌した。得ら
れた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して、粗結晶の２−（３−メトキシベンジルアミノ）
−２−オキソ酢酸（2.60g）を得た。

【００７４】（３）２−（３−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−オキソ酢酸（3.00g）の塩化メチレン（60m
l）溶液に、ボロントリブロミド（28.6ml、１mol/l塩化
メチレン溶液）を氷冷下滴下し、室温で３日間攪拌し
た。得られた反応混合物を１mol/l塩酸、飽和食塩水で
順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、粗結晶の２−（３−ヒドロキシベンジ
ルアミノ）−２−オキソ酢酸（2.24g）を得た。

【００７５】（４）２−（３−ヒドロキシベンジルアミ
ノ）−２−オキソ酢酸（1.00g）と２−モルホリノ−５
−トリフルオロメチルアニリン（1.51g）とHOBt（1.04
g）のDMF（20ml）溶液にWSC（1.18g）を加え、80℃で３
時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、１mol/l塩
酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒を
用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で
再結晶して、標題化合物（表２中の化合物１８）（0.75
g）を得た。 融点 ２２４．０−２２５．０℃ 対応する原料を用いて実施例１０と同様の操作を行い、
表２に示す化合物１９〜２１を得た。

【００７６】[実施例１１] 化合物２２の合成 （１）実施例８の（１）に示した操作により得られる２
−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリ
ノ）−２−オキソ酢酸（1.10g）とエチル ３−アミノベ
ンゾエート（0.69g）とHOBt（0.70g）のDMF（30ml）溶
液にWSC（0.80g）を加え、80℃で２時間攪拌した。酢酸
エチルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して、粗結晶のN1−（３−エトキ
シカルボニルフェニル）−N2−（２−モルホリノ−５−
トリフルオロメチルフェニル）エタンジアミド（1.40
g）を得た。

【００７７】（２）N1−（３−エトキシカルボニルフェ
ニル）−N2−（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチ
ルフェニル）エタンジアミド（0.28g）のDMSO（10.0m
l）溶液に、tert−ブトキシカリウム（0.39g）を氷冷下
加え、50℃で７時間攪拌した。得られた反応混合物を１
mol/l塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗
結晶を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して、
表題化合物（表２中の化合物２２）（0.15g）を得た。 融点 ２７９．０−２８０．０℃

【００７８】[実施例１２] 化合物２３の合成 （１）２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリ
ン（1.00g）のTHF（20ml）溶液にトリエチルアミン（0.
84ml）を加え、更にブロモアセチルブロミド（0.39ml）
を氷冷下滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。得られた反
応混合物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、粗生成物
の２−ブロモ−N−（２−モルホリノ−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）アセトアミド（1.49g）を得た。

【００７９】（２）２−ブロモ−N−（２−モルホリノ
−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（0.
60g）のDMF（5.0ml）溶液に、３−ベンジルオキシアニ
リン（0.36g）を加え、50℃で６時間攪拌した。酢酸エ
チルで希釈した後、１mol/l塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘ
キサン（１：１）の混合溶媒を用いて精製し、N−（２
−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２
−（３−ベンジルオキシアニリノ）アセトアミド（0.30
g）を得た。

【００８０】（３）N−（２−モルホリノ−５−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−（３−ベンジルオキシア
ニリノ）アセトアミド（0.30g）のエタノール（15ml）
溶液にパラジウムカーボン（0.060g）を加えた後、反応
系内を水素置換して室温で５時間攪拌した。得られた反
応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：１）の混合溶媒
を用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
で再結晶して、表題化合物（表２中の化合物２３）（0.
22g）を得た。 融点 １８４．０−１８７．０℃

【００８１】[実施例１３] 化合物２４の合成（１）２
−モルホリノ−５−トリフルオロメチルアニリン（2.40
g）の塩化メチレン（25ml）溶液にトリエチルアミン
（1.49ml）を加え、更にクロロアセチルクロリド（0.85
ml）を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた
反応混合物をクロロホルムで希釈し、７％クエン酸水溶
液、水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去して、粗生成物の２−クロロ−N−
（２−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）
アセトアミド（3.10g）を得た。

【００８２】（２）60％油性水素化ナトリウム（0.38
g）のDMF（20ml）懸濁溶液に、レゾルシンモノベンゾエ
ート（2.06g）を加え、更に２−クロロ−N−（２−モル
ホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミ
ド（3.10g）を加え室温で１時間攪拌した。酢酸エチル
で希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで、酢酸エチルとヘキサン（１：２）の混合溶媒
を用いて精製し、更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒
で再結晶して、表題化合物（表２中の化合物２４）（0.
82g）を得た。 融点 １５４．０−１５６．０℃

【００８３】[実施例１４] 化合物２７の合成 60％油性水素化ナトリウム（0.38g）のTHF（20ml）懸濁
溶液に、実施例１と同様の操作を行い合成した化合物１
（1.01g）を加え５分間攪拌した。更にテトラベンジル
ピロホスフェート（2.00g）を加え室温で１時間半攪拌
した。酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチルとヘキ
サン（１：２）の混合溶媒を用いて精製し無色オイル状
の表題化合物（表２中の化合物２７）（1.65g）を得
た。NMR(200MHz, CDCl₃,δ） 2.90-3.02(4H,m),3.93-4.
03(4H, m),5.16(4H,d,J=8.6Hz),7.03(1H,ddd,J=7.0,1.
3,1.1Hz),7.23-7.43(12H,m),7.43-7.55(3H,m),8.73(1H,
d,J=2.0Hz),9.24(1H,s),10.46(1H,s) 対応する原料を用いて実施例１４と同様の操作を行い、
表２に示す化合物３４、３６、３８、４０、４２、４４
を得た。

【００８４】[実施例１５] 化合物２６の合成 実施例1４と同様の操作を行い合成した化合物２７（1.6
5g）のメタノール（20ml）溶液に、パラジウムカーボン
（0.30g，palladium，10wt.% on activated carbon）を
加えた後、反応系内を水素置換して室温で１時間攪拌し
た。得られた反応混合物を濾過し不溶物を取り除き、濾
液の溶媒を留去した後エタノールで再結晶し、無色針状
結晶の表題化合物（表２中の化合物２６）（526ｍg）を
得た。 融点 １８４．５−１８５．５℃ 対応する原料を用いて実施例１５と同様の操作を行い、
表２に示す化合物３５、３７、３９、４１、４３、４５
を得た。

【００８５】[実施例１６] 化合物３０の合成 （１）実施例８の（１）に示した操作により得られる２
−［２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）アニ
リノ］−２−オキソ酢酸（2.50g）と３−ヨードアニリ
ン（1.72g）とHOBt（1.44g）のDMF（20ml）溶液にWSC
（1.80g）を加え、80℃で４時間攪拌した。酢酸エチル
で希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた残渣をNH型のシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：５）を展開
溶媒に用いて精製し、N1−（３−ヨードフェニル）−N2
−［２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］エタンジアミド（1.14g）を得た。

【００８６】（２）N1−（３−ヨードフェニル）−N2−
［２−モリホリノ−（トリフルオロメチル）フェニル］
エタンジアミド（1.14g）のトルエン（10ml）溶液にト
リエチルアミン（0.45ml）、ジエチルホスフィット（0.
42ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（254mg）を加え110℃で５時間攪拌した。酢
酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン（２：１）を
展開溶媒に用いて精製し、無色粉末の標題化合物（表２
中の化合物３０）（990mg）を得た。NMR(200MHz, CDC
l₃,δ） 1.36(6H,t,J=7.0Hz),2.91-3.01(4H,m),3.95-4.
03(4H,m),4.16(4H,q,J=7.0Hz),7.27-7.73(4H,m),8.00(1
H,d,J=1.1Hz),8.05(1H,br),8.72(1H,d,J=2.0Hz),9.41(1
H,s),10.47(1H,s) [実施例１７] 化合物３１の合成 実施例１６で合成した化合物３０（990mg）の塩化メチ
レン（20ml）溶液に氷冷下ブロモトリメチルシラン（2.
48ml）を加え、室温で６時間攪拌した。水（25ml）を加
え室温で10分間攪拌した後に溶媒を留去し、さらにエタ
ノールで共沸させた。得られた残渣をエタノールで再結
晶し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物３１）
（700mg）を得た。 融点２４６．０−２４８．０℃

【００８７】[実施例１８] 化合物３２の合成 対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行い得ら
れた化合物１６（11.50g）のTHF（100ml）溶液に１H−
テトラゾール（8.56g）、ジ−ｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジエ
チルホスホラミジット（11.3ml）を加え、室温で１時間
攪拌した。この混合溶液に塩化メチレン（20ml）に懸濁
させたｍ−クロロ過安息香酸（7.93g）を−30℃で加え
−30℃で１時間攪拌した。エーテルで希釈した後、10％
ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン
（１：１）を展開溶媒に用いて精製し、無色粉末の標題
化合物（表２中の化合物３２）（16.41g）を得た。 NMR(200MHz, CDCl3,δ） 1.51(18H,s),2.91-3.05(4H,
m),3.92-4.07(4H,m),5.05(2H,d,J=7.3Hz),7.28-7.35(2
H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.47(1H,d,J=8.1,2.2Hz),7.6
6(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,s),8.73(1H,d,J=2.2Hz),9.33
(1H,s), 10.50(1H,s) 対応する原料を用いて実施例１８と同様の操作を行い、
表２に示す化合物４８を得た。

【００８８】[実施例１９] 化合物３３の合成 実施例１８で合成した化合物３２（2.34g）の１，４−
ジオキサン（30ml）溶液に氷冷下濃塩酸（3.0ml）と
１，４−ジオキサン（3ml）の混合溶液を加え、室温で
１時間攪拌した。溶媒を留去し、さらにエタノールで共
沸させた。得られた残渣をエタノールで再結晶し、無色
粉末の標題化合物（表２中の化合物３３）（225mg）を
得た。 融点１７５．０−１７６．０℃ 対応する原料を用いて実施例１９と同様の操作を行い、
表２に示す化合物４９を得た。

【００８９】[実施例２０] 化合物４６の合成 （１）対応する原料を用いて実施例１と同様の操作を行
い得られた化合物１６（1.97g）の塩化メチレン（80m
l）溶液にトリフェニルホスフィン（1.46g）、四臭化炭
素（2.31g）を加え、窒素雰囲気下室温で５分間攪拌し
た。この混合溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで
抽出、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢
酸エチルとヘキサン（１：４）を展開溶媒に用いて精製
し、N1−（３−（ブロモメチル）フェニル）−N2−［２
−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］
エタンジアミド（1.46g）を得た。

【００９０】（２）N1−（３−（ブロモメチル）フェニ
ル）−N2−［２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エタンジアミド（1.46g）にトリエチル
ホスフィット（10.0ml）を加え115℃で12時間攪拌し
た。過剰の試薬を留去し、更にトルエンで共沸した。得
られた残渣をNH型シリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィーで酢酸エチルとヘキサン（１：１）を展開溶
媒に用いて精製し、無色粉末の標題化合物（表２中の化
合物４６）（1.36g）を得た。 NMR(200MHz, CDCl3,δ） 1.28(6H,t,J=7.1Hz),2.90-3.0
5(4H,m),3.20(2H,d,J=21.8Hz),3.93-4.05(4H,m),4.08(4
H,q,J=7.1Hz),7.18(1H,bd,J=7.7Hz),7.28-7.51(3H,m),
7.56-7.68(2H,m),8.73(1H,bs),9.30(1H,s),10.48(1H,s)

【００９１】[実施例２１] 化合物４７の合成 実施例２０で合成した化合物４６（1.36g）の塩化メチ
レン（20ml）溶液に氷冷下ブロモトリメチルシラン（1.
98ml）を加え、室温で１時間半攪拌した。水（25ml）を
加え室温で10分間攪拌した後に溶媒を留去し、さらにエ
タノールで共沸させた。得られた残渣をエタノールと水
の混合溶媒で再結晶し、無色粉末の標題化合物（表２中
の化合物４７）（146mg）を得た。 融点２１６．０−２１７．０℃

【００９２】[実施例２２] 化合物５０の合成 実施例１で合成した化合物１（1.00g）のピリジン溶液
にサルファートリオキシドピリジンコンプレックス（1.
17g）を加え、室温で18時間攪拌した。クロロホルムで
希釈した後、析出した結晶をろ過して得た。得られた結
晶を水に溶解させ、10％テトラブチルアンモニウムヒド
ロキシド水溶液（6.4ml）を加え室温で10分間攪拌し
た。その水溶液をクロロホルムにて抽出し、有機層を硫
酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでメタ
ノールとクロロホルム（１：２０）を展開溶媒に用いて
精製し、無色粉末の標題化合物（表２中の化合物５０）
（0.95g）を得た。 融点５０．０−５８．５℃

【００９３】[実施例２３] 化合物５１の合成 （１）シアン化カリウム（4.00g）と１８−クラウン−
６−エーテル（1.32g）のアセトニトリル（50ml）溶液
に４−フルオロ−３−ニトロベンズトリフルオリド（1
0.45g）を氷冷下滴下し、室温で20時間攪拌した。溶媒
を留去し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン
（１：９）を展開溶媒に用いて精製し、淡黄色オイルの
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリ
ル（4.77g）を得た。

【００９４】（２）２−ニトロ−４−（トリフルオロメ
チル）ベンゾニトリル（4.73g）のトルエン（50ml）溶
液に1mol/lジイソブチルアルミニウムヒドリド トルエ
ン溶液（24ml）を−10℃で滴下し、−10℃で1時間攪拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液（80ml）を加え5分
間攪拌し、セライトで濾過後に酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで酢酸エチルとヘキサン（１：１５）を展開溶媒
に用いて精製し、淡褐色オイルの２−ニトロ−４−（ト
リフルオロメチル）ベンズアルデヒド（1.62g）を得
た。

【００９５】（３）２−ニトロ−４−（トリフルオロメ
チル）ベンズアルデヒド（1.61g）とｏ−フェニレンジ
アミン（797mg）のエタノール（50ml）溶液を18時間加
熱し、還流させた。溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈し
た後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エチ
ルとヘキサン（１：３）を展開溶媒に用いて精製し、淡
橙色粉末の２−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］ベンズイミダゾール（1.48g）を得た。

【００９６】（４）２−［２−ニトロ−４−（トリフル
オロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール（1.48g）
のイソプロピルアルコール（10ml）溶液に鉄粉（2.69
ｇ）と1mol/lの塩化アンモニウム水溶液（2.9ml）加
え、100℃で30分間反応させた。セライトで濾過した後
に酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残渣をＮＨ型のシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘキサン
（１：２）を展開溶媒に用いて精製し、淡黄色粉末の２
−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］ベンズイミダゾール（1.25g）を得た。

【００９７】（５）２−［２−アミノ−４−（トリフル
オロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール（1.25g）
とトリエチルアミン（0.69ml）のTHF（20ml）溶液にク
ロログリオキシル酸エチル（0.55ml）を氷冷下滴下し、
室温で１時間攪拌した。不溶物を濾過して取り除き、溶
媒を留去して粗結晶のエチル ２−［２−（２−ベンズ
イミダゾリル）−５−（トリフルオロメチル）アニリ
ノ］−２−オキソアセタート（1.32g）を得た。

【００９８】（６）エチル ２−［２−（２−ベンズイ
ミダゾリル）−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］
−２−オキソアセタート（1.32g）のメタノール（30m
l）溶液に1.0mol/l炭酸ナトリウム水溶液（7.4ml）を加
え、室温で4時間攪拌した。不溶物を濾過して取り除
き、溶媒を留去して粗結晶の２−［２−（２−ベンズイ
ミダゾリル）−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］
−２−オキソ酢酸（1.22g）を得た。

【００９９】（７）２−［２−（２−ベンズイミダゾリ
ル）−５−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オ
キソ酢酸（1.22g）と３−アミノフェノール（381mg）と
HOBt（634mg）のDMF（20ml）溶液にWSC（804mg）を加
え、80℃で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで酢酸エ
チルとヘキサン（２：５）を展開溶媒に用いて精製し、
これを更に酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶し
て、無色針状結晶の標題化合物（表2中の化合物５１）
（182mg）を得た。 融点２４５．０−２４７．５℃

【０１００】表２に合成された化合物の一覧を示す。

【０１０１】

【表３】表２

【表４】表２の続き

【表５】表２の続き

【表６】表２の続き

【表７】表２の続き

【表８】表２の続き

【表９】表２の続き

【表１０】表２の続き

【表１１】表２の続き

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5375 31/5375 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｚ 235/04 235/04 235/14 235/14 295/12 295/12 Ａ Ｚ (72)発明者 宇敷 康信 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 伊藤 修正 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 西村 孝司 北海道札幌市南区澄川５条５丁目10−17 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC07 BC21 BC37 BC39 BC50 BC73 BC88 DA38 MA01 NA14 ZA96 ZB07 ZB15 ZC80

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹はモルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペ
   ラジニル基、Ｃ_1-5のアルキル基で置換されたピペラジ
   ニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、インダゾリル
   基又はベンズイミダゾール基を示し、Ｒ²は水素原子、
   ヒドロキシル基、Ｃ_{1 -5}のヒドロキシアルキル基、カル
   ボキシ基、Ｃ_1-5のアルキルスルホンアミド基、−OPO(O
   H)₂、−OPO(OCH₂Ph)₂、−OPO[OC(CH₃)₃]₂、−PO(OCH₂CH
   ₃)₂、−PO(OH) ₂、−CH₂OPO[OC(CH₃)₃]₂、−CH₂OPO(O
   H)₂、−CH₂PO(OCH₂CH₃)₂、−CH₂PO(OH)₂又は−OSO₃Hを
   示し、Ｒ³は水素原子又はＣ_1-5のアルキル基を示し、Ｘ
   は−CH₂CONH−、−CONH−、−CONHCH₂−、−CONHCH₂CH₂
   −、−CON(CH₃)−、−CH₂CH₂−、−CH₂O−、−CH＝CH−
   又は−CH₂NH−を示す。］で表される３−トリフルオロ
   メチルアニリド誘導体又はその製薬学的に許容される
   塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の３−トリフルオロメチル
   アニリド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効
   成分として含有するインターロイキン１２産生抑制剤。