ES2266806T3

ES2266806T3 - Derivados de piridazina, su utilizacion como medicamentos y su procedimiento de preparacion.

Info

Publication number: ES2266806T3
Application number: ES03717380T
Authority: ES
Inventors: Neerja Bhatnagar; Didier Benard; Pierre Broto; Jean-Francois Gourvest; Jacques Mauger
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2002-02-11
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2023-02-07
Also published as: PT1476434E; WO2003068140A2; DK1476434T3; CY1107483T1; WO2003068140A3; US7223758B2; EP1476434A2; ATE329907T1; AU2003222363A1; DE60306122T2; EP1476434B1; JP2005525334A; JP4447324B2; FR2835835A1; DE60306122D1; FR2835835B1; US20050165017A1; CA2475439A1; MXPA04007186A; BR0307565A

Abstract

Productos de **fórmula** en la cual: R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, COR y COOR, siendo R elegido del grupo constituido por un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH2-alquenilo lineal o ramificado que contiene en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un radical OH, NH2, NO2, alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o con 1 a 3 átomos de halógeno.

Description

Derivados de piridazina, su utilización como medicamentos y su procedimiento de preparación.

La invención se refiere a nuevos derivados de piridazina, a su preparación, a su utilización como medicamentos, especialmente, como inhibidores de la catepsina K, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Las enzimas metabólicas tales como las proteasas o las quinasas son enzimas ampliamente distribuidas en el reino animal. Como ejemplos no exhaustivos, se pueden citar como referencias bibliográficas para las proteasas, los documentos: "Methods in Enzymology XLII (1975)" y "Journal of Medicinal Chemistry" vol. 43 nº 3 (D. Leung, G. Abbenante y D.P. Fairlie) y para las quinasas, el documento: "Methods in Enzymology", Vol 80 (1981) (Academic Press Inc.).

Entre las proteasas capaces de catalizar selectivamente la hidrólisis de enlaces polipeptídicos, se pueden citar las cuatro clases principales: proteasa aspártica, serina-proteasa, cisteína-proteasa y metalo-proteasa.

Como proteasa aspártica se puede citar, especialmente, HIV-1-proteasa, renina, plasmepsinas y catepsina D.

Como serina-proteasa se pueden citar, especialmente, trombina, factor Xa, elastasa, triptasa, "complemento de convertasas" y proteasa NS3 de la hepatitis C.

Entre las cisteína-proteasas, existen tres grupos estructuralmente distintos, el grupo papaína y catepsinas, el grupo ICE (caspasas) y el grupo picorna-viral (similar a serina-proteasas en las cuales la serina está reemplazada por una cisteína).

Así, se pueden citar, especialmente catepsina K, catepsina B, catepsina L, catepsina S, caspasas, rinovirus 3C-proteasa y papaínas y calpainas.

Como metaloproteasa, se pueden citar, especialmente, la enzima convertidora de angiotensina, la endopeptidasa neutra y la mezcla de los dos, la matriz metaloproteasa, así como la enzima convertidora del factor de necrosis
tumoral \alpha.

Estas enzimas quinasas o proteasas están implicadas en procesos catabólicos y de comunicación inter- e intra-celular: desempeñan una función importante en un gran número de enfermedades de ámbitos diferentes tales como, especialmente, en el ámbito cardiovascular, oncología, sistema nervioso central, inflamación, osteoporosis y también de enfermedades infecciosas, parasitarias, fúngicas o virales. Esta es la razón por la que estas proteínas son dianas de gran interés para la investigación farmacéutica.

La solicitud de patente EP 0621270 describe derivados de piridazina, inhibidores de colagenasa de tipo IV, útiles principalmente contra las metástasis cancerosas.

La presente invención tiene así por objeto productos de fórmula (I):

1

en la cual:

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, COR y COOR, siendo R elegido del grupo constituido por un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH_{2}-alquenilo lineal o ramificado que contiene en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un radical OH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o con 1 a 3 átomos de halógeno,

R_{2} representa un grupo que responde a la siguiente fórmula (II):

2

en la cual:

n vale 0, 1, 2 ó 3; un doble enlace que puede eventualmente estar presente cuando n vale 2 ó 3;

X es uno de los grupos:

-: grupo heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado; o

-: un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo sustituido eventualmente con un radical OH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o con 1 a 3 átomos de halógeno; o

-: un grupo NR_{4}R_{5}, siendo R_{4} un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo COR, CONHR, CSNHR o SO_{2}R, teniendo R el significado dado anteriormente y siendo R_{5} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o

-: un grupo COR, teniendo R el significado dado anteriormente y siendo R_{5} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o

-: R_{3} es un grupo de fórmula -Y-(CH_{2})_{m}-C(CN)-R_{6}R_{7}, en la cual:

-: Y es un átomo de oxígeno o un grupo -N(R_{8})-,

: siendo R_{8} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

-: m vale 0, 1, 2 ó 3,

-: R_{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo o alcarilo, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un radical OH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando este mismo grupo ariloxi eventualmente sustituido con 1 a 3 halógenos,

-: R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

-: o pudiendo R_{6} y R_{7} formar juntos un ciclo saturado de 6 eslabones;

estando dichos productos de fórmula (I) bajo cualquiera de las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras;

así como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de estos productos.

Los productos de la presente invención tales como se definen anteriormente y en lo sucesivo poseen propiedades inhibidoras de enzimas metabólicas, tales como se definen anteriormente, especialmente, de quinasas o de proteasas, tal como, especialmente, cisteína-proteasas o serina-proteasas.

Los productos de la presente invención pueden así, especialmente, ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades en las cuales están implicadas dichas enzimas metabólicas, tales como ciertas enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, enfermedades de los huesos, tal como por ejemplo osteoporosis, enfermedades infecciosas que requieren, especialmente, para su terapia agentes anti-infecciosos o también ciertos cánceres.

En los productos de fórmula (I) y en lo que sigue:

\newpage

-: la expresión "arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono" designa un radical insaturado, que incluye uno o dos ciclos fusionados, eventualmente interrumpidos por uno a tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Se pueden citar: fenilo y naftilo.

-: la expresión "aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono" designa un radical arilo, tal como se indica anteriormente, unido a un radical alquilo lineal o ramifica, teniendo este radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Se puede citar, especialmente bencilo.

-: el término aralquiloxi indica la presencia de un oxígeno terminal en el grupo aralquilo antes citado.

-: la expresión "radical heterocíclico monocíclico" designa un radical saturado o insaturado constituido por 5 ó 6 eslabones de tal manera que uno o varios de los eslabones representan un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno: dicho radical heterocíclico designa así un radical carbocíclico interrumpido por uno o varios heteroátomos elegidos entre átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre quedando entendido que los radicales heterocíclicos pueden contener uno o varios heteroátomos elegidos entre átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre y que cuando estos radicales heterocíclicos incluyen más de un heteroátomo, los heteroátomos de estos radicales heterocíclicos pueden ser idénticos o diferentes. Se pueden citar especialmente los radicales dioxolano, dioxano, ditiolano, tio-oxolano, tio-oxano, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo sustituido con un radical alquilo lineal o ramificado, que contiene como máximo 4 átomos de carbono, piperidilo, tienilo, tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-urilo, pirimidinilo, piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo libre o salificado, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 3- o 4-isoxazolilo. Se pueden citar muy especialmente los radicales morfolinilo, tienilo, tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo, tal como 2-furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridilo y pirrolidinilo.

-: la expresión "radical heterocíclico bicíclico" designa un radical saturado o insaturado constituido por 8 a 12 eslabones de tal manera que uno o varios de los eslabones representan un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno y, especialmente, grupos heterocíclicos condensados que contienen al menos un heteroátomo elegido entre azufre, nitrógeno y oxígeno, por ejemplo benzotienilo, tal como 3-benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, tetralona, benzofurilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo o purinilo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden estar salificados por distintos grupos conocidos por el experto en la técnica entre los cuales se puede citar, por ejemplo:

-: entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, tri-etilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris-(hidroxi-metil)-aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaina, lisina, arginina, histidina y N-metil-glucamina,

-: las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de los productos de formule (I) pueden ser, por ejemplo las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, ácidos alquilmonosulfónicos, tales como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, ácidos alquildisulfónicos, tales como por ejemplo ácido metanodisulfónico, ácido alfa,beta-etanodisulfónico, ácidos arilmonosulfónicos, tales como ácido bencenosulfónico y los ácidos arildisulfónicos.

Se puede recordar que la estereoisomería se puede definir en su sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero cuyos distintos grupos están dispuestos diferentemente en el espacio, tal como, especialmente, en ciclohexanos monosustituidos en los que el sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial, y las distintas conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las disposiciones espaciales diferentes de los sustituyentes unidos, bien sea en dobles enlaces, o bien en ciclos, que se denomina a menudo isomería geométrica o isomería cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo tanto, al conjunto de los compuestos anteriormente indicados.

La presente invención tiene especialmente por objeto los productos de fórmula (I) tal como se mencionan anteriormente en la cual R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, bencilo, -COO-bencilo o -CO-metilen-bencilo, en particular, aquellos en los cuales n es igual a 0 ó 2.

Preferentemente, R_{5} es un átomo de hidrógeno.

\newpage

Igualmente, son interesantes los productos de fórmula (I) en los cuales X es un grupo fenilo, -NHCO- bencilo o aquellos en los cuales X es el grupo:

3

Preferentemente, R_{6}, R_{7} y/o R_{8} son, independientemente unos de otros, un átomo de hidrógeno.

R_{6} puede ventajosamente ser el grupo fenilo, -C_{6}H_{4}-O-C_{6}H_{5} o -C_{2}H_{4}-O-C_{6}H_{4}Br.

Igualmente, presentan un interés, los productos de fórmula (I) en los cuales m vale 0 ó 2.

Igualmente, la presente invención tiene muy especialmente por objeto ciertos productos de fórmula (I).

Procedimiento según la invención

La presente invención tiene también igualmente por objeto un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I), tal como se define anteriormente, caracterizado porque incluye la etapa de hacer reaccionar un producto de fórmula (IV):

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en la cual R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que el indicado anteriormente,

con un amino-nitrilo o ciano-hidrina de fórmula HR_{3}, en la cual R_{3} tiene el mismo significado que el indicado anteriormente, para obtener un producto de fórmula (I).

Igualmente, la presente invención tiene así por objeto un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I), tal como se define anteriormente, caracterizado porque incluye:

1) una etapa durante la cual se hace reaccionar un producto de fórmula (II):

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con un cloruro de ácido de fórmula R_{2}Cl, en la cual R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que los indicados anteriormente y R’ es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, para obtener el producto de fórmula (III);

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6

2) una etapa durante la cual se hidroliza el producto de fórmula (III) obtenido en la etapa 1) al producto de fórmula (IV);

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7

3) una etapa durante la cual se hace reaccionar el producto de fórmula (IV), obtenido en la etapa 2), con un amino-nitrilo o ciano-hidrina de fórmula HR_{3}, en la cual R_{3} tiene el mismo significado que el indicado anteriormente, para obtener un producto de fórmula (I).

El primer procedimiento descrito tiene como producto de partida un ácido piridazincarboxílico, de fórmula (IV), que se hace reaccionar directamente con un derivado nitrilo apropiado.

El segundo procedimiento se basa en la preparación de un éster intermedio.

Por lo tanto, dicho procedimiento está constituido esencialmente por las 3 etapas siguientes:

- la etapa 1) permite obtener el producto de fórmula (III):

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8

a partir del producto de fórmula (II);

- la etapa 2), que es una etapa conocida de por sí de hidrólisis de un éster y tiene lugar generalmente en presencia de una base, permite obtener el producto de fórmula (IV):

9

a partir del producto de partida de fórmula (III);

- la etapa 3) permite obtener el producto de fórmula (I) a partir del producto de fórmula (IV).

En cuanto a las etapas opcionales, son de manera general reacciones clásicas, bien conocidas por el experto en la técnica.

Así, las funciones reactivas que convienen, cuando proceda, proteger son generalmente las funciones ácidos carboxílicos, aminas, amidas y hidroxi.

La protección de la función ácida se efectúa, especialmente, en forma de ésteres alquílicos, ésteres alílicos; de bencilo, benzhidrilo o p-nitrobencilo.

La desprotección se efectúa por saponificación, hidrólisis ácida, hidrogenolisis o también escisión con la ayuda de complejos solubles del paladio 0.

La protección de las aminas y amidas se efectúa, especialmente, en forma de derivados bencilados, en forma de carbamatos, especialmente, de alilo, bencilo, fenilo o terc.butilo, o también en forma de derivados sililados tales como los derivados terc.butil-dimetil-sililo, trimetil-sililo, trifenil-sililo o también terc.butil-sililo.

La desprotección se efectúa, según la naturaleza del grupo protector, por sodio o litio en amoníaco líquido, por hidrogenolisis o con la ayuda de complejos solubles del paladio 0, por la acción de un ácido, o por la acción del fluoruro de tetrabutilamonio.

La protección de los alcoholes se efectúa de manera clásica, en forma de éteres, ésteres o carbonatos. Los éteres pueden ser éteres de alquilo o alcoxialquilo, preferentemente éteres de metilo o de metoxietoximetilo, éteres de arilo o preferentemente de aralquilo, por ejemplo de bencilo, o éteres sililados, por ejemplo los derivados sililados citados más arriba. Los ésteres pueden ser cualquier éster escindible conocido por el experto en la técnica y preferentemente acetato, propionato o benzoato o p-nitrobenzoato. Los carbonatos pueden ser por ejemplo, carbonatos de metilo, terc.butilo, alilo, bencilo o p-nitrobencilo.

La desprotección se efectúa por medios conocidos por el experto en la técnica, especialmente, saponificación, hidrogenolisis, escisión por complejos solubles del paladio 0, hidrólisis en medio ácido o también, para los derivados sililados, tratamiento por fluoruro de tetrabutilamonio.

La reacción de amidificación se efectúa a partir de ácido carboxílico con ayuda de un agente de activación, tal como un cloroformiato de alquilo o EDCI, por la acción de amoníaco o de una amina apropiada o de sus sales de ácidos.

Las reacciones de acilación y de sulfonilación se efectúan sobre hidroxiureas por la acción respectivamente de un halogenuro o anhídrido de ácido carboxílico apropiado o de un halogenuro de ácido sulfónico apropiado.

La reacción de alquilación se efectúa por la acción sobre los derivados hidroxilados de un halogenuro de alquilo o alquilo sustituido, especialmente, por un radical carboxi libre o esterificado.

La posible introducción final de un doble enlace, se efectúa por la acción de un derivado halogenado de selenio y luego oxidación, según métodos conocidos por el experto en la técnica.

La formación de un grupo urea se efectúa preferentemente por acción de un isocianato apropiado sobre el NH libre.

La reducción de ácidos a alcoholes se puede efectuar por la acción de un borano o mediante un anhídrido mixto intermedio, por la acción de un borohidruro alcalino. El anhídrido mixto se prepara por ejemplo con la ayuda de un cloroformiato de alquilo.

La deshidratación de amida en nitrilo puede intervenir en las condiciones de las reacciones de carbonilación y ciclización.

La salificación por los ácidos, cuando proceda, se realiza por adición de un ácido en fase soluble al compuesto. La salificación por las bases puede implicar bien sea los compuestos que incluyen una función ácido, especialmente, carboxi, o bien los que incluyen una función sulfo-oxi o los que incluyen un heterociclo de carácter ácido. En el primer caso, se opera por adición de una base apropiada, tal como las citadas anteriormente. En el segundo caso, se obtiene directamente la sal de piridinio durante la acción del complejo SO_{3}-piridina y se obtienen las otras sales a partir de esta sal de piridinio. En uno u otro caso, se puede también operar por intercambio de iones sobre resina. A continuación, en la parte experimental, figuran ejemplos de salificaciones.

La separación de los enantiómeros y diastereoisómeros se puede realizar según las técnicas conocidas por el experto en la técnica, especialmente, cromatografía.

La última etapa del procedimiento según la invención puede, si procede, ir seguida de una hidrogenolisis de tal manera que se convierta el grupo R_{1} en un átomo de hidrógeno.

Se dan algunas ilustraciones de dichas reacciones definidas anteriormente en la preparación de los ejemplos descritos a continuación.

Los productos de fórmula (I) tales como se definen anteriormente, así como sus sales de adición con ácidos presentan interesantes propiedades farmacológicas.

Los productos de la presente invención se pueden así estar dotados de propiedades inhibidoras de una o varias enzimas metabólicas, tal como se definen anteriormente, especialmente, de quinasas o de proteasas.

Ciertos productos de fórmula (I) de la presente invención

n tal como se definen anteriormente, pueden, por lo tanto, poseer, especialmente, propiedades inhibidoras de ciertas proteínas-quinasas o de proteasas.

Como proteínas-quinasas de interés, se puede considerar las catepsinas B, H, J, L, N, S, T, C, V W, K o O, O_{2}; especialmente, aquellas implicadas en las enfermedades del metabolismo del cartílago y de los huesos y cánceres de huesos, y muy especialmente la catepsina K.

Los niveles, la regulación y la actividad de un cierto número de proteínas-quinasas o proteasas desempeñan una función en varias patologías humanas. La actividad de una proteína-quinasa o proteasa se puede, especialmente, asociar a receptores que poseen ámbitos transmembranales o a proteínas intracelulares.

Ciertas quinasas o proteasas pueden desempeñar una función en la iniciación, el desarrollo y la terminación de los eventos del ciclo celular y así, las moléculas inhibidoras de tales quinasas o proteasas son susceptibles de limitar proliferaciones celulares no deseadas como las observadas en los cánceres, psoriasis, crecimiento de hongos, de parásitos (animales, protistas): dichas moléculas inhibidoras de estas quinasas o proteasas son así igualmente susceptibles de intervenir en la regulación de enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.

Ciertos productos de fórmula (I) de la presente invención pueden así estar dotados de propiedades antimitóticas.

Ciertos productos de fórmula (I) tal como se definen anteriormente, pueden, como inhibidores de quinasa o proteasa tener, especialmente, la propiedad de inhibir la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento terapeútico o profiláctico de enfermedades que son causadas en parte al menos por un aumento no deseado de la resorción ósea, por ejemplo la osteoporosis.

Ciertos productos de fórmula (I) de la presente invención pueden así por ejemplo inhibir la adherencia de los osteoclastos sobre la superficie de los huesos y así la resorción ósea por los osteoclastos.

Las enfermedades de los huesos cuyo tratamiento o prevención requieren el empleo de los compuestos de fórmula (I), son, especialmente, osteoporosis, hipercalcemia y osteopenia, por ejemplo causada por metástasis óseas, desórdenes dentales, por ejemplo parodontitis, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteopenia inducida por inmovilización. Por otro lado, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para aliviar, impedir o tratar los trastornos de los huesos que son causados por tratamientos por glucocorticoides, terapias vinculadas a la toma de esteroides o corticoesteroides o por deficiencias de hormonas sexuales masculinas o femeninas.

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Todos estos trastornos se caracterizan por una pérdida ósea, que se basa en un defecto de equilibrio entre la formación ósea y la destrucción ósea y que puede ser influenciada favorablemente por la inhibición de la resorción ósea por los osteoclastos.

Ciertos productos de fórmula (I) de la presente invención pueden poseer además de sus propiedades inhibidoras específicas de quinasas o proteasas, efectos celulares interesantes, tal como propiedades antiproliferativas y, especialmente, efectos sobre la apoptosis.

Se sabe por los trabajos descritos en la bibliografía, tal como en la solicitud de patente internacional nº WO97/208
42, que existen relaciones entre el ciclo celular y la apoptosis. Entre las vías que conducen a la apoptosis, algunas son dependientes de quinasas o de proteasas.

Los productos de la presente invención son útiles, especialmente, para la terapia de tumores.

Igualmente, los productos de la invención pueden así aumentar los efectos terapéuticos de los agentes antitumorales generalmente utilizados.

Los productos de fórmula (I) de la presente invención poseen también propiedades antimitóticas y antineurodegenerativas.

Ciertos productos de la presente invención pueden ser inhibidores de efectos vasoconstrictores y hipertensivos y así producir un efecto anti-isquémico, o también oponerse a efectos estimulantes a nivel de ciertos tipos celulares, especialmente, células musculares lisas, fibroblastos, células neuronales y células óseas.

Los productos según la presente invención se pueden así utilizar en el tratamiento de enfermedades tales como enfermedades proliferativas, cáncer, restenosis, inflamación, alergias, enfermedades cardiovasculares o ciertas enfermedades infecciosas.

Igualmente, los productos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales, ginecológicos y en particular para un efecto relajante a nivel del útero.

Los productos de fórmula (I) de la presente solicitud pueden así poseer interesantes propiedades farmacológicas que justifican su aplicación en terapeútica.

Por lo tanto, la invención tiene también por objeto los compuestos según la invención para su utilización como medicamentos, destinados a la prevención o al tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas.

La invención tiene muy especialmente por objeto composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno al menos de los compuestos según la invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención tales como se definen anteriormente se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por vía intravenosa o intramuscular.

Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y se presentan bajo todas las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana, tal como, por ejemplo, comprimidos simples o en forma de grageas, píldoras, tabletas, cápsulas de gelatina, gotas, gránulos, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; se preparan según los métodos usuales. El principio activo se puede incorporar a excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tal como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, distintos agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes y conservantes.

La posología usual, variable según el producto utilizado, el sujeto tratado y la afección en cuestión, puede ser, por ejemplo, de 0,05 a 5 g al día en el adulto, o preferentemente de 0,1 a 2 g al día.

La invención tiene también por objeto la utilización de los compuestos según la invención para la fabricación de medicamentos, destinados a la prevención o al tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas.

Los productos de los ejemplos siguientes se caracterizan por sus espectros de RMN (300 Hz en CDCl_{3} o DMSO) y por su peso molecular PM (electro-pulverización en modo positivo; resultados en forma de peso del ion molecular H^{+} o en forma de aducto del sodio).

Los productos de partida de fórmula (II) son conocidos o se pueden preparar según métodos conocidos por el experto en la técnica. A continuación, en la parte experimental, se proporcionan eventualmente referencias de bibliografía así como preparaciones.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención, aunque sin limitar su alcance.

Ejemplos

En los ejemplos que siguen se utilizaron las abreviaturas siguientes:

: M: peso molecular.

: EM: espectrometría de masas.

: EDCI: hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbo-diimida.

: AcOEt: acetato de etilo.

: DMF: N,N-dimetilformamida.

: HOBt: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol.

: DMSO: dimetilsulfóxido.

Ejemplo 1 Síntesis de un ácido R_{2}OH

Se ponen en solución 10,69 g (0,12 mM) de \beta-alanina en 60 ml de NaOH 2N (0,12 mM). Se añaden, gota a gota, 17,6 \mul (0,132 mM) del cloruro de ácido bencil-metanoico y 66 ml (0,132 mM) de NaOH 2N.

Se guarda la mezcla bajo agitación durante 1 hora 30 minutos a 0ºC. Se extrae el medio de reacción 2 veces con 25 ml de dietil-éter y luego se lleva a pH = 3 con 65 ml de una solución de HCl 2N. Se filtra el precipitado formado y se seca. Se recuperan 23,4 g de un sólido blanco que corresponde al ácido 3-[(fenilacetil)-amino]-propanoico.

El rendimiento correspondiente es 94,2%.

Espectro de RMN del protón

En DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:

2,5 (t, 2H_{a}); 3,35 (q, 2H_{b}); 3,5 (s, 1H_{c}); 7,3 a 7,5 (m, 5H); 8,25 (t, 1H).

Ejemplo 2 Síntesis de un ácido intermedio

Etapa A

Se ponen en solución 291 mg (1,4 mM) del ácido obtenido en el ejemplo 1 en 5 ml de diclorometano y 0,5 ml de DMF, se añaden, gota a gota, 368 ml (4,21 mM) de cloruro de oxalilo.

Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, se forma el cloruro de ácido y se utiliza tal cual para la continuación de la síntesis.

Se añaden a la solución anterior 390 mg (1,4 mM) de derivado de piridazina en solución en 5 ml de diclorometano y 733 ml de DMF, correspondiendo dicho derivado de piridazina al (3S)-tetrahidro-1,3(2H)-piridazinadicarboxilato de 1-(fenilmetil)-3-metilo. Se obtiene este compuesto por esterificación del ácido piridazina-3-carboxílico correspondiente (véase también la descripción como producto intermedio en los documentos de las patentes internacionales nº WO-A-9955724 y WO-A-9722619 y en la solicitud de patente europea nº 025941).

Se guarda el medio de la reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 12 horas.

Se concentra éste último y se purifica por cromatografía de desarrollo rápido con una mezcla de acetato de etilo/diclorometano: 80/20. Se recuperan 150 mg del producto esperado, que corresponde al (3S)-2-[1-oxo-3-[(fenilace-
til)-amino]-propil-hexahidro-1,3(2H)-piridazina-dicarboxilato de 1-(fenilmetil)-3-metilo.

El rendimiento correspondiente es 26%.

Espectro de RMN del protón

En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:

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1,46 y 2,04 (m, 2H_{e}); 1,72 y 2,1 (m, 2H_{d}), 2,61 (m, 2H_{b}); 2,90 m, 4,04 y 4,14 (d ancho, 2H_{f}), 3,47 (m, 2H_{a}); 3,48 (m, 2H_{h}); 3,54 (s ancho, 3H); 4,73 a 4,98 (m, 1H_{g}); 5,18 (s ancho, 1H_{c}); 5,22 (s ancho, 1H_{g}), 5,96 y 6,07 (d, 1H); 7 a 7,4 (m, 10H).

Etapa B

Se ponen en solución 38 mg (0,08 mM) del éster obtenido en la etapa A en 2 ml de metanol. Se añaden 8,3 \mul (0,16 mM) de una solución de sosa 2N. Se deja en contacto durante 4 horas a temperatura ambiente. Se concentra el medio de reacción, se extrae con 25 ml de acetato de etilo y luego se acidifica con una solución de HCl 1N hasta pH = 1 y luego se extrae con 25 ml de una solución de acetato de etilo. Se seca la solución orgánica, se concentra para dar 31 mg de un aceite que corresponde al derivado de ácido carboxílico buscado.

El rendimiento correspondiente es 84%.

Espectro de RMN del protón

En el CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm y multiplicidad:

1,46 y 1,75 (m, 2H_{e}); 1,67 y 2,31 (m, 2H_{d}), 2,47 (m, 2H_{b}); 2,90 m, 4,04 y 4,14 (d ancho, 2H_{f}), 3,47 (m, 2H_{a}); 3,48 (m, 2H_{h}); 4,73 a 4,98 (m, 1H_{g}); 5,18 (s ancho, 1H_{c}); 5,22 (s ancho, 1H_{g}), 5,96 y 6,07 (d, 1H); 7 a 7,4 (m, 10H).

Ejemplo 3 Síntesis de un amino-nitrilo HR_{3}

Se ponen en solución 9,59 g (29,8 mM) de una solución al 70% en éter de 3-fenoxibenzaldehído-cianhidrina en 60 ml de etanol en una bomba metálica de una capacidad de 100 ml en presencia de 10 g de MgSO_{4}.

Se hace burbujear amoníaco gaseoso durante 1 hora manteniendo el medio a -10ºC y se conserva bajo agitación esta mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra a continuación y se evapora hasta sequedad.

Se recoge el residuo con 50 ml de una solución acuosa a pH = 1, se extrae con 50 ml de acetato de etilo. A continuación, se neutraliza la fase acuosa con Na_{2}CO_{3} y luego se extrae por 2 veces con 50 ml de acetato de etilo. A esta solución se añaden 100 ml de una solución de HCl/AcOEt al 20%. Se concentra la solución final para dar 3,12 g de un polvo de color beige que corresponde al 3-fenoxi-\alpha-amino-bencenocetonitrilo.

El rendimiento correspondiente es 40%.

Espectro de RMN del protón

4,88 (s ancho, 1H); 7,0 (s, 1H_{d}); 7,02 (dd, 2H_{g}); 7,14 (t ancho, 1H_{e}); 7,19 (1H, H_{a}); 7,26 (dl, 1H_{b}); 7,36 (m, 2H_{f}); 7,37 (m, 1H).

Ejemplo 4

Se ponen en solución 31 mg del ácido obtenido en el ejemplo 2 en 1 ml de DMF. Se añaden al medio, llevado a 0º (baño hielo-sal), 14 mg (0,1 mM) de HOBT (1-hidroxibenzotriazol) y luego 20 mg (0,1 M) de EDCI. La mezcla llevada a temperatura ambiente se conserva durante 1 hora bajo agitación. A continuación, se añaden al medio de la reacción 15,3 mg (0,068 mM) de la amina obtenida en el ejemplo 3 en solución en 2 ml de DMF y 36 \mul (0,2 mM) de DIPEA (diisopropiletilamina). Se conserva la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se vierte en 25 ml de agua. Se extrae la solución con 25 ml de AcOEt, se seca y se concentra. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía de desarrollo rápido. Se recuperan 22 mg del producto esperado, que corresponde al (3S)-2-[1-oxo-3-[(fenilacetil)-amino]-propil]-3-[[[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-amino]-carbonil]-tetrahidro-1-(2H)-piridazina-carboxilato de (fenilmetilo).

El rendimiento correspondiente es 50%.

Espectro de RMN del protón

1,46 a 1,75 (m, 2H_{e}) 1,67 y 2,31 (m, 2H_{d}); 2,47 (m, 2H_{b}); 2,9 (m, 1H_{f}); 3,47 (m, 2H_{a}); 3,48 (M, 2H_{h}); 4,04 y 4,14 (d ancho, 1H_{f}); 4,73, 4,98 y 5,22 (m, 2H_{g}); 5,18 (s ancho, 1H_{c}); 6,07 (m, 1H); 5,96 y 6,03 (d, 1H_{i}); 6,07 (m, 1H); 6,9 a 7,47 (m, 19H_{Ar}); 8,42 y 8,5 (d ancho, 1H).

Ejemplo 5

Se ponen en solución 19 mg (0,029 mM) de la mezcla 50/50 obtenida en el ejemplo 4 en 2 ml de etanol. Se añaden a esta solución 10 mg de Pd/C a 10%. Se conserva durante 15 horas bajo agitación a temperatura ambiente. Se filtra el medio de la reacción y luego se concentra. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía de desarrollo rápido para dar 10 mg del producto esperado que es una mezcla 50/50 de 2 diastereoisómeros (S,S) y (S,R), que corresponde a la (3S)-2-[3-[(fenilacetil)-amino]-1-oxopropil]-N-[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

El rendimiento correspondiente es 67%.

Espectro de RMN del protón

(mezcla de los 2 diastereoisómeros 50/50): 1,58 (m, 2H_{e}); 1,70 y 2,37 (m, 2H_{d}); 2,33 y 2,94 (m, 2H_{b}); 2,68, 2,72, 2,91 y 3,01 (m, 2H_{f}); 3,27 y 3,37 (m, 1H_{h}); 3,52 (s ancho, 1H_{h}); 3, 83 (s ancho), 3,96 (s ancho) y 3,16 (d ancho, 2H_{a}); 5,14 (s ancho, 1H_{c}); 5,89 y 5,97 (s ancho, 1H); 6,09 y 6,18 (d, 1H_{i}); 8,24 y 8,49 (d ancho, 1H).

Ejemplo 6

A partir de la mezcla obtenida en el ejemplo 4, se separan los dos diastereoisómeros puros que se hidrogenan a continuación separadamente, en las mismas condiciones que para el ejemplo 5.

Se obtienen así dos diastereoisómeros separados puros (cuya fórmula es, por supuesto, la misma que la dada en el ejemplo 5).

Ejemplo 7

Se procede tal como se indica en el ejemplo 4, salvo que en lugar de utilizar la amina obtenida en el ejemplo 3, se utiliza directamente la 3-fenoxibenzaldehído-cianohidrina (producto de partida que ha servido para preparar esta amina).

Se obtiene así una mezcla de diastereoisómeros, que corresponde al (3S)-2-[1-oxo-3-[(fenilacetil)-amino]-propil]-tetrahidro-1,3(2H)-piridazindicarboxilato de 1-(fenilmetil)-3-[(R)-ciano-(3-fenoxifenil)-metilo].

Espectro de RMN del protón

1,49 y 1,79 (m, 2H); 1,80 y 1,90 (m, 2H); 2,30 y 2,54 (m, 2H); 3,01 y 4,09 (m, 2H); 3,36 (s ancho, 2H); 3,27 (m, 2H); 4,89 y 5,11 (m, 1H); 4,98 y 5,15 (m, 1H); 5,31 (s ancho, H); 6,49 y 6,59 (s ancho, 1H); 6,90 a 7,50 (m, 19H).

Ejemplo 8

Se desprotege el compuesto obtenido en el ejemplo 7 por hidrogenación tal como se indica en el ejemplo 5. Se obtiene así una mezcla de dos diastereoisómeros que corresponden a (3S)-2-[1-oxo-3-[(fenilacetil)-amino]-propil]-tetrahidro-1,3-(2H)-piridazincarboxilato de 3-[ciano-(3- fenoxifenil)-metilo].

Ejemplo 9

Se procede tal como se indica en el ejemplo 4, salvo que en lugar de utilizar la amina obtenida en el ejemplo 3, se utiliza la 3-(p-bromofenoxi)-benzaldehido-cianohidrina del comercio.

Se obtiene así una mezcla de 2 diastereoisómeros 50/50 que corresponden al (3S)-2-[1-oxo-3-[(fenilacetil)-amino]-propil]-tetrahidro-1,3(2H)-piridazindicarboxilato de 1-(fenilmetil)-3-[ciano-3-[(4-bromofenoxi)-fenil]-metilo].

Espectro de RMN del protón

1,51 y 1,78 (m, 2H_{e}); 1,76 y 1,97 (m, 2H_{d}); 2,24 y 2,54 (m, 2H_{b}); 3,22 (m, 2H_{b}); 3,35 (m, 2H_{h}); 4,03 (m, 2H_{f}); 5,12 (s ancho, 1H_{g}); 5,18 (s ancho, 1H_{g}); 5,36 (m, 1H_{c}); 6,61 (m, 1H_{i}); 7,01 a 7, 57 (m, 18H_{Ar}).

EM (Electropulverización en modo negativo) m/z: [M]^{-} = 737.

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Ejemplo 10

Se procede tal como se indica en el ejemplo 4, salvo que en lugar de utilizar la amina obtenida en el ejemplo 3, se utiliza (cianoaminometil)-benceno del comercio.

Se obtiene así un compuesto que corresponde al (3S)-3-[[(cianofenilmetil)-amino]-carbonil]-2-[1-oxo-3-[(fenil-acetil)-amino]-propil]-tetrahidro-1-(2H)-piridazincarboxilato de (fenilmetilo).

EM (Electropulverización en modo positivo) m/z: [MH]^{+} = 568,3 [MNa]^{+} = 590,2.

Ejemplo 11

Se desprotege el compuesto obtenido en el ejemplo 10, por hidrogenación tal como se indica en el ejemplo 5.

Se obtiene el compuesto que corresponde a la (3S)-N-(cianofenilmetil)-2-[l-oxo-3-[(fenilacetil)-amino]-propil)-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

Espectro de RMN del protón

1,58 (m, 2H); 1,71 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,28 y 2,98 (m, 1H); 2,38 y 2,87 (m, 1H); 2,70 y 2,97 (m, 2H); 3,16 y 3,92 (m, 1H); 3,19 y 3,77 (m, 1H) 3,54 (s ancho, 2H); 5,14 (s ancho, 1H); 5,89 y 6,02 (s ancho, 2H); 6,09 y 6,21 (d ancho, 1H); 7,12 a 7,56 (m, 10H); 8,09 y 8,44 (d ancho, 1H).

Ejemplo 12

Se procede tal como se indica en el ejemplo 4, salvo que en lugar de utilizar la amina obtenida en el ejemplo 3, se utiliza cianoaminometano del comercio.

Se obtiene así un compuesto que corresponde al (3S)-2-[1-oxo-3-[(fenilacetil)-amino]-propil]-3-[[(cianoamino)-carbonil]-tetrahidro-1-(2H)-piridazincarboxilato de fenilmetilo.

EM (Electropulverización en modo positivo) m/z]: [MH]^{+} = 492,3 [MNa]^{+} = 514,3.

Ejemplo 13

Se obtiene el compuesto que corresponde al (3S)-N-ciano-2-[1-oxo-3-[(fenilacetil)-amino]-propil]-hexahidro-3-piridazincarboxiamida.

Espectro de RMN del protón

1,56 (m, 2H); 1,66 y 2,46 (m, 2H); 2,26 y 3,10 (m, 2H); 2,72 y 2,99 (m, 2H); 3,20 y 4,08 (m, 2H); 3,55 (s ancho, 2H); 3,78 y 4,09 (dd, 2H); 5,12 (d ancho, 1H); 6,04 (m, 1H); 7,19 a 7,40 (m, 5H); 7,97 (t ancho, 1H).

Ejemplo 14

Etapa A

Se procede tal como se indica en la etapa A del ejemplo 2, salvo que en lugar de utilizar el ácido R_{2}OH obtenido en el ejemplo 1, se utiliza el ácido 3-fenil-propanoico. Se obtiene así un compuesto que corresponde al (3S)-3-acetil-2-[3-fenil-1-oxo-propil]-tetrahidro-1-(2H)-piridazincarboxilato de fenilmetilo.

Espectro de RMN del protón

1,46 y 2,04 (m, 2H); 1,72 y 2,04 (m, 2H); 2,60 y 4,21 (m, 2H); 2,61 y 2,91; (m, 4H); 3,54 (s ancho, 3H); 5,05 y 5,25 (d, 2H); 5,41 (d ancho, 1H); 7,10 a 7,33 (m, 10H).

Etapa B

Se saponifica el producto obtenido en la etapa A tal como se indica en la etapa B del ejemplo 2 para obtener un ácido.

Espectro de RMN del protón

1,5 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 5,3 (m, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,4 (m, 5H).

Etapa C

Se procede al acoplamiento tal como se indica en el ejemplo 4.

Se obtiene así un compuesto que corresponde al (3S)-[[[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-amino]-carbonil]-2-[3-fenil-1-oxo-propil]-tetrahidro-1-(2H)-piridazincarboxilato de fenilmetilo.

EM (Electropulverización en modo positivo) m/z: [MH^{+}] = 740,7.

Ejemplo 15

Se desprotege el compuesto obtenido en el ejemplo 14, por hidrogenación tal como se indica en el ejemplo 5.

Se obtienen así dos diastereoisómeros que corresponden a la (3S)-N-[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-2-(1-oxo-3-fenilpropil)-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

Espectro de RMN del protón de uno de los diastereoisómeros

1,52 y 1,71 (m, 2H); 1,77 y 2,09 (m, 2H); 2,62 y 3,02 (m, 2H); 2,87 y 2,90 (m, 4H); 5,18 (s ancho, 1H); 6,03 (s ancho, 1H); 6,93 a 7,43 (m, 14H).

Espectro de RMN del protón de los otros diastereoisómeros

1,51 y 1,75 (m, 2H); 1,78 y 2,06 (m, 2H); 2,57 y 2,98 (m, 2H); 2,74 y 2,79 (m, 4H); 5,27 (s ancho, 1H); 5,96 (s ancho, 1H); 6,91 a 7,38 (m, 14H).

Ejemplo 16

Etapa A

Se pone en solución 1 g (3,6 mmol) del derivado de pirazina utilizado en el ejemplo 2 en 20 ml de diclorometano. Se añaden a la solución 0,465 g (3,6 mmol) de DIPEA y 0,616 g (3,6 mmol) de cloruro de ácido 3-bromo-propanoico. Se conserva la mezcla durante 12 horas bajo agitación a temperatura ambiente. Se concentra el medio de la reacción hasta sequedad, se recoge con 25 ml de acetato de etilo, se lava con 25 ml de una solución de HCl 1N. Se seca la fase orgánica. Se purifica el aceite obtenido por cromatografía de desarrollo rápido. Se obtienen 1,1 g del producto esperado que corresponde al (3S)-2-(3-bromo-1-oxo-propil)-tetrahidro-1,3(2H)-piridazindicarboxilato de 1-(fenilmetil)-3-metilo.

El rendimiento correspondiente es 75%.

Espectro de RMN del protón

1,99 y 2,07 (m, 2H); 1,83 y 2,09 (m, 2H), 2,94 (m, 2H); 3,48 y 3,61 (m, 2H); 3,03 y 4,33 (m, 2H); 3,56 (s ancho, 3H), 5,09 y 5,27 (m, 2H); 5,40 (dd, 1H); 7,39 (m, 5H).

Etapa B

Se ponen en solución 0,2 g (0,48 mmol) del compuesto obtenido en la etapa anterior en 2 ml de DMF. Se añaden a la solución 0,421 mg (4,8 mmol) de morfolina. Se conserva la mezcla durante 16 horas bajo agitación. Se vierte el medio de la reacción en 25 ml de agua y luego se extrae con 25 ml de acetato de etilo.

Se seca la fase orgánica y se concentra. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía de desarrollo rápido. Se obtienen 91 mg del producto esperado.

El rendimiento correspondiente es 50%.

Espectro de RMN del protón

1,53 y 1,92 (m, 2H); 1,78 y 1,92 (m, 2H); 2,3 a 2,7 (m, 4H); 3,52 (s, 3H); 3,38 (m, 4H); 3,57 (m, 4H); 5,18 (m, 1H); 5,04 y 5,2 (m, 2H); 7,35 (m, 4H).

Etapa C

Se saponifica el producto obtenido en la etapa B tal como se indica en la etapa B del ejemplo 2.

Espectro de RMN del protón

1,43 (m, 2H); 1,30 y 1,97 (m, 2H); 2,16 (m, 4H); 2,82 y 4,07 (m, 2H); 3,43 (m, 4H); 4,40 (M, 4H); 4,66 (d, 1H); 4,85 y 5,16 (d, 2H); 7,30 (m, 5H).

Etapa D

Se procede tal como se indica en el ejemplo 4, salvo que en lugar de utilizar la amina obtenida en el ejemplo 3, se utiliza (cianoaminometil)benceno del comercio.

Se obtiene así una mezcla 50/50 de dos diastereoisómeros que corresponden al (3S)-3-[[(cianofenilmetil)-amino]-carbonil]-2-(4-morfolinil-carbonil)-tetrahidro-1 (2H)-piridazindicarboxilato de fenilmetilo.

Espectro de RMN del protón

1,5 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 3,17 y 4,09 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 5,05 y 5,21 (m, 2H); 6,07 (m, 1H); 6, 97 a 8,87 (m, 14H); 8,87 (s ancho, 1H).

Ejemplo 17

Se procede como en el ejemplo 16, reemplazando, en la etapa B, el cloruro de ácido 3-bromo-propanoico por el cloruro de ácido de 4-morfolina y en la etapa D, el (cianoaminometil)-benceno del comercio por la amina obtenida en el ejemplo 3.

Se obtiene así el compuesto que corresponde al (3S)-3-[[[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-amino]-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-]-tetrahidro-1-(2H)-piridazina-carboxilato de fenilmetilo.

Espectro de RMN del protón

1,53 y 1,70 (m, 2H); 1,80 y 1,93 (m, 2H); 3,12 y 3,24 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 4,34 (s ancho, 1H); 5,05 y 5,17 (m, 2H); 6,10 (s ancho, 1H); 6,98 a 7,49 (m, 14H).

Ejemplo 18

Se desprotege el compuesto obtenido en el ejemplo 17, por hidrogenación tal como se indica en el ejemplo 5.

Se obtiene así un compuesto que corresponde a la (3S)-N-[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

Espectro de RMN del protón

1,57 y 1,76 (m, 2H); 1,83 y 2,14 (m, 2H); 2,77 y 2,98 (m, 2H); 3,31 y 3,48 (m, 4H); 3,62 (m, 4H); 4,52 (m, 1H); 6,09 (m, 1H); 6,95 a 7,4 (m, 9H).

Ejemplo 19

Se procede como en el ejemplo 16, reemplazando, en la etapa B, el cloruro de ácido 3-bromo-propanoico por el cloruro de ácido de 4-morfolina.

Se obtiene así un compuesto que corresponde al (3S)-3-[[(cianofenilmetil)-amino]-carbonil]-2-(4-morfolinil-carbonil)-tetrahidro-1-(2H)-piridazindicaboxilato de fenilmetilo.

Espectro de RMN del protón

1,60 y 1,75 (m, 2H); 1,85 y 2,35 (m, 2H); 3,64 y 3,50 (m, 4H); 3,29 y 3,43 (m, 4H); 3,36 y 3,96 (m, 1H); 3,38 y 4,07 (m, 1H); 4,66 y 4,92 (m, 1H); 5,23 y 5,27 (m, 1H); 6,04 (m, 1H); 7,4 (m, 10H).

Ejemplo 20

Se desprotege el compuesto obtenido en el ejemplo 19, por hidrogenación tal como se indica en el ejemplo 5.

Se obtiene así un compuesto que corresponde a la (3S)-N-[cianofenilmetil]-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

Espectro de RMN del protón

1,83 a 3,30 (m, 6H); 3,35 (m, 4H); 3,67 (m, 4H); 4,7 (m, 1H); 6,14 (m, 1H); 7,4 (m, 5H).

Ejemplo 21

Se procede como en el ejemplo 16, reemplazando en la etapa B el cloruro de ácido 3-bromo-propanoico por el cloruro de ácido de 4-morfolina y en la etapa D, el (cianoaminometil)-benceno del comercio por el cianoaminometano.

Se obtiene así un compuesto que corresponde al (3S)-3-[[[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-amino]-2-[(4-morfolinil)carbonil]-]-tetrahidro-1-(2H)-piridazincarboxilato de fenilmetilo.

EM (Electropulverización en modo positivo) m/z [MH]^{+} = 415.

Ejemplo 22

Se procede como en el ejemplo 16, reemplazando en la etapa B el cloruro de ácido 3-bromo-propanoico por el cloruro de ácido de 4-morfolina y en etapa D, el (cianoaminometil)-benceno del comercio por el 1-ciano-1-amino-ciclohexano.

Se obtiene así un compuesto que corresponde al (3S)-3-[[(1-cianociclohexil)-amino]-carbonil]-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-tetrahidro-1-(2H)-piridazincarboxilato de fenilmetilo.

Espectro de RMN del protón

1,20 a 2,15 (m, 12H); 1,76 y 2,02 (m, 2H); 3,17 y 3,33 (m, 4H); 3,51 (m, 4H); 3,50 y 3,92 (m, 2H); 4,33 (s ancho, 1H); 5,0 a 5,25 (m, 2H); 7,36 (m, 5H).

Ejemplo 23

Se desprotege el compuesto obtenido en el ejemplo 22, por hidrogenación tal como se indica en el ejemplo 5.

Se obtiene así un compuesto que corresponde a la (3S)-N-(1-cianociclohexil]-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

Espectro de RMN del protón

En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos químicos de los picos en ppm, y multiplicidad:

1,32 a 1,62 (m, 2H); 1,47 a 1,62 (m, 2H); 1,62 a 1,97 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,72 a 2,31 (m, 3H); 1,83 a 2,24 (m, 2H); 1,83 a 2,24 (m, 2H); 2,92 a 3,14 (m, 2H); 3,43 a 3,56 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 4,56 (s ancho, 1H).

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Ejemplo 24

Etapa A

Se desprotege el compuesto obtenido en la etapa A del ejemplo 16 tal como se indica en el ejemplo 5, para obtener el compuesto que corresponde al (3S)-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-tetrahidro-1-(2H)-piridazincarboxilato de metilo.

Etapa B

A una solución de 5 ml de DMF que contiene 100 mg (0,002 mol) de NaH, se introducen, gota a gota, 200 mg (0,8 mmol) de éster en solución en 5 ml de DMF. a 0ºC. Después de recuperar la mezcla la temperatura ambiente, se añaden 320 ml (5 mmol) de yoduro de metilo. Se conserva el medio de reacción durante 15 horas bajo agitación a 100ºC. Se vierte el medio de la reacción en 25 ml de agua y luego se extrae con 25 ml de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y luego se concentra. Después de purificación por cromatografía de desarrollo rápido, se obtienen 125 mg de un aceite que corresponde al (3S)-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-1-metil-tetrahidro-1(2H)-piridazincarboxilato de metilo.

El rendimiento correspondiente es 60%.

Espectro de RMN del protón

1,38, 1,76 y 1,84 (s ancho, 4H); 2,50 (m, 3H); 2,81 y 2,91 (m, 2H); 3,33 (m, 4H); 3,53 (m, 4H); 3,56 (s, 3H); 4,04 (s ancho, 1H).

Etapa C

Espectro de RMN del protón

1,51 y 1,61 (m, 1H); 1,83 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,86 (m, 2H); 3,36 (m, 4H); 3,55 (m, 4H); 4,02 (t, 1H).

Etapa D

Se procede con el producto obtenido en la etapa C tal como se indica en la etapa D del ejemplo 16 reemplazando el (cianoaminometil)-benceno del comercio por la amina obtenida en el ejemplo 3.

Se obtiene así el producto que corresponde a la (3S) N-[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-1-metil-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

EM (Electropulverización en modo positivo) m/z: [MH]^{+} = 464.

Ejemplo 25

Etapa A

Esta etapa es idéntica a la del ejemplo 24.

Etapa B

A una solución de 3 ml de DMF que contiene 200 mg (0,8 mmol) de éster se añaden 400 mg de carbonato de potasio (2,72 mmol). Se lleva la mezcla a 100ºC. Se introducen 322 ml (2,4 mmol) de bromuro de bencilo. Se conserva la mezcla durante 15 horas bajo agitación a 100ºC. Se vierte el medio de reacción en 25 ml de agua y luego se extrae con 25 ml de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y luego se concentra.

Después de la purificación por cromatografía de desarrollo rápido, se recuperan 158 mg de un aceite que corresponde al (3S)-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-1-fenilmetil-tetrahidro-1 (2H)-piridazincarboxilato de metilo.

El rendimiento correspondiente es 59%.

EM (Electropulverización en modo positivo) m/z: [MH]^{+} = 348.

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Etapa C

Se saponifica el producto obtenido en la etapa C tal como se indica en la etapa B del ejemplo 2 y se obtiene el ácido carboxílico correspondiente.

El rendimiento correspondiente es 91%.

EM (Electropulverización en modo positivo) m/z: [MH]^{+} = 334.

Etapa D

Se obtiene así el producto (mezcla de 2 diastereoisómeros) que corresponde a la (3S)-N-[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-1-(fenilmetil)-2-[(4-morfolinil)-carbonil]-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

Se separan los 2 diastereoisómeros por cromatografía de desarrollo rápido.

Se obtienen 28 mg del isómero A y 16,5 mg del isómero B (rendimiento global = 27%).

Espectro de RMN del protón

Primer isómero: 1,63 a 1,77 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,29 (m, 4H); 3,51 (t, 4H); 3,84 (m, 1H); 3,91 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 6,08 y 6,16 (d, 1H); 6,98 a 7,42 (m, 14H); 8,91 y 9,00 (s ancho, 1H).

Segundo isómero: 1,62 a 1,77 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,51 (m, 4H); 3,84 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 6,08 y 6,16 (d, 2H); 6,98 a 7,42 (m, 14H); 8,91 y 9,00 (s ancho, 1H).

Ejemplo 26 Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de la inhibición de la catepsina K

Se diluyen los productos que se deben ensayar (10 mM) a 1 mM en DMSO y se reparten en placas 96 pocillos de poliestireno Nunc a razón de 2 \mul por pocillo. Se reserva la columna 12 de la placa para los controles y recibe pues 1 \mul de DMSO (sin productos) por pocillo. Se conservan las placas a -80ºC y se descongelan el día de la experiencia.

Se diluyen los productos a 50 \muM por adición de 38 \mul de tampón de reacción: acetato de sodio 100 mM, EDTA 5 mM, DTT 1 mM, a pH 5,5. La adición así como todas las tomas con pipetas siguientes se realizan mediante un pipeteador de 96 conos tipo CybiWell. Después de mezclar las soluciones, se transfiere cada producto en 2 pocillos (duplicados) de una placa 384 pocillos negra Greiner a razón de 10 \mul por pocillo. Por lo tanto, se pueden ensayar 2 placas de 96 pocillos en una placa 384.

Se prepara una solución de sustrato a 50 \muM, Z-Val-arg-AMC (Calbiochem), en el tampón de reacción. El sustrato, se distribuye a continuación en todos los pocillos de la placa 384 (20 \mul por pocillo).

Se prepara en el tampón de reacción una solución de catepsina K a 12,5 ng/ml y se distribuye en todos los pocillos de la placa 384 (20 \mul por pocillo) excepto los 16 pocillos que sirven de controles 100% de inhibición (columna 23 y 24, líneas I a P) que recibirán 20 \mul de tampón sin enzima. Los controles 100% de inhibición se realizan en las columnas 23 y 24, líneas A a H que no contienen productos.

Las placas se incuban a continuación 2H a temperatura ambiente, y luego se leen sobre Fluoroskan (Labsystems): excitación 390 nm; emisión 460 nm.

Las concentraciones finales de cada uno de los reactivos son: productos 10 \muM, sustrato 20 \muM y enzima 5 ng/ml.

Los % de inhibición para cada uno de los productos se calculan utilizando los puntos a 0 y 100% de inhibición de cada placa como referencias. Los productos que presentan una inhibición significativa se ensayan de nuevo a continuación sobre una gama de concentración que va de 50 a 0,5 \muM para determinar la CI_{50}.

Resultados

Las CI_{50} encontradas para ciertos productos se dan en la tabla I siguiente, en micromoles

TABLA I

Ejemplo	CI_{50} (\muM)
4	1-10
5, 6	< 1
7	1-10
8	1-10
9	1-10
10	1-10
11	1-10
12	1-10
13	1-10
14	1-10
15	< 1 (2 valores)

Ejemplo 25

Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente:

Compuesto del ejemplo 1

\dotl

500 mg

Excipiente para un comprimido terminado a

\dotl

1 g

(detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).

Claims

1. Productos de fórmula general (I):

10

en la cual:

R_{2} representa un grupo que responde a la siguiente fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

en la cual:

X es uno de los grupos:

-: grupo heterociclo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado; o

-: un grupo COR, teniendo R el significado dado anteriormente; o

R_{3} es un grupo de fórmula -Y-(CH_{2})_{m}-C(CN)-R_{6}R_{7}, en la cual:

Y es un átomo de oxígeno o un grupo -N(R_{8})-, siendo R_{8} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

m vale 0, 1, 2 ó 3,

R_{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo o alcarilo, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un radical OH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando este mismo grupo ariloxi eventualmente sustituido con 1 a 3 halógenos,

R_{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o

pudiendo R_{6} y R_{7} formar juntos un ciclo saturado de 6 eslabones;

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, bencilo, -COO-bencilo o -CO-metilen-bencilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque n es igual a 0 ó 2.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es el grupo NR_{4}R_{5}, y R_{5} es un átomo de hidrógeno.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es un grupo fenilo o -NHCO-bencilo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es el grupo:

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12

\vskip1.000000\baselineskip

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R_{8} es un átomo de hidrógeno.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R_{7} es un átomo de hidrógeno.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R_{6} es un átomo de hidrógeno.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R_{6} es el grupo fenilo, -C_{6}H_{4}-O-C_{6}H_{5} o -C_{2}H_{4}-O-C_{6}H_{4}Br.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque m es igual a 0 ó 2.

12. Compuesto según la reivindicación 1, elegido entre los siguientes compuestos:

(3S)-2-[3-[(fenilacetil)-amino]-1-oxopropil]-N-[ciano-(3-fenoxifenil)-metil)-hexahidro-3-piridazincarboxamida; y

(3S)-N-[ciano-(3-fenoxifenil)-metil]-2-(1-oxo-3-fenilpropil)-hexahidro-3-piridazincarboxamida.

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13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que presenta la siguiente estereoquímica:

13

14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización como medicamento.

15. Compuesto según la reivindicación 14, para su utilización como medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades en las cuales están implicadas enzimas metabólicas elegidas entre proteasas y quinasas.

16. Compuesto según la reivindicación 14 ó 15, para su utilización como medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades en las cuales está implicada la catepsina K.

17. Compuesto según la reivindicación 15 ó 16, siendo elegidas las enfermedades a prevenir o a tratar del grupo de enfermedades que consisten en enfermedades cardiovasculares, cánceres, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas y enfermedades de los huesos.

18. Compuesto según la reivindicación 15 ó 16, en el que las enfermedades a prevenir o a tratar son osteoporosis, hipercalcemia, osteopenia, enfermedades gingivales, artritis, enfermedad de Paget y cánceres óseos.

19. Composición farmacéutica que contiene, como principio activo, al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades en las cuales están implicadas enzimas metabólicas elegidas entre proteasas y quinasas.

21. Procedimiento de preparación de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un producto de fórmula (IV):

14

en la cual R_{1} y R_{2} tienen el mismo significado que en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,

con un amino-nitrilo o ciano-hidrina de fórmula HR_{3}, en la cual R_{3} tiene el mismo significado que en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para obtener un producto de fórmula (I).

22. Procedimiento de preparación de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque incluye:

1) una etapa durante la cual se hace reaccionar un producto de fórmula (II):

15

con un cloruro de ácido de fórmula R_{2}Cl, en la cual R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y R’ es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, para obtener el producto de fórmula (III);

16

17

3) una etapa durante la cual se hace reaccionar el producto de fórmula (IV), obtenido en la etapa 2), con un amino-nitrilo o cianohidrina de fórmula HR_{3}, en la cual R_{3} tiene el mismo significado que en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para obtener un producto de fórmula (I).

23. Procedimiento según la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque comprende una etapa de hidrogenolisis del producto final.

24. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque comprende una o varias de las reacciones opcionales siguientes, en un orden apropiado:

-: protección de las funciones reactivas,

-: desprotección de las funciones reactivas,

-: esterificación,

-: saponificación,

-: amidificación,

-: acilación,

-: sulfonilación;

-: alquilación;

-: introducción de un doble enlace;

-: formación de un grupo urea;

-: reducción de ácidos carboxílicos;

-: deshidratación de amida a nitrilo;

-: salificación;

-: intercambio de iones; y

-: desdoblamiento o separación de diastereoisómeros.