JP4447324B2 - 新規なピリダジン誘導体、医薬としてのその使用、その医薬組成物および製造方法 - Google Patents

新規なピリダジン誘導体、医薬としてのその使用、その医薬組成物および製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピリダジン誘導体、その製造、医薬としての、特にカテプシンＫ阻害剤としてのその使用、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
プロテアーゼまたはキナーゼのような代謝酵素は、動物界に広く分布している酵素である。挙げることのできる参考文献の非網羅的な例は、プロテアーゼについては次の文献：“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ＸＬＩＩ（１９７５）”および“Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．３（Ｄ．Ｌｅｕｎｇ，Ｇ．ＡｂｂｅｎａｎｔｅおよびＤ．Ｐ．Ｆａｉｒｌｉｅ）を含み、そしてキナーゼについては次の文献：“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．８０（１９８１）（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）を含む。
ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒できるプロテアーゼの中でも、四つの主なクラス：アスパラギン酸プロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼおよびメタロプロテアーゼを挙げることができる。
特に挙げることのできるアスパラギン酸プロテアーゼは、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、レニン、プラスメプシン類およびカテプシンＤを含む。
特に挙げることのできるセリン酸プロテアーゼは、トロンビン、Ｘａ因子、エラスターゼ、トリプターゼ、「コンベルターゼ補体」およびＣ型肝炎プロテアーゼＮＳ３を含む。
システインプロテアーゼの中には、構造が異なる三つの群、すなわち、パパインおよびカテプシン群、ＩＣＥ群（カスパス類）、ならびにピコルナウイルス群（セリンプロテアーゼに類似し、セリンがシステインで置き換えられている）が存在する。
従って、特にカテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ、カテプシンＳ、カスパス類、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、ならびにパパイン類およびカルパイン類を挙げることができる。
特に挙げることのできるメタロプロテアーゼは、アンギオテンシン変換酵素、中性エンドペプチダーゼ、および二種の混合物、マトリックスメタロプロテアーゼそしてまた、腫瘍壊死因子−α−変換酵素を含む。
これらのキナーゼまたはプロテアーゼは、異化作用、ならびに細胞相互および細胞内のコミュニケーション過程に関与する：それらは、特に心臓血管分野、腫瘍学、中枢神経系のような種々の分野の多数の疾患、炎症、骨粗鬆症、そしてまた、寄生物、真菌およびウイルスの感染性疾患において重要な役割を演じる。従って、これらのタンパク質は、薬学的研究にとって非常に興味深い標的である。
従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物である：
Figure 0004447324
 ［式中：
Ｒ1は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基、ＣＯＲまたはＣＯＯＲを表し、Ｒは、場合によりピリジルもしくはカルバモイル基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、合計３〜９個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の−ＣＨ2−アルケニル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基または７〜１１個の炭素原子を有するアラルキル基であり、該アリールまたはアラルキル基の核は、場合によりＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基で、または１〜３個のハロゲン原子で置換されており、
Ｒ2は、下記式（II）に相当する基を表し：
Figure 0004447324
 （式中、
ｎは、０、１、２または３であり；ｎが２または３であるときは二重結合が存在してもよく；
Ｘは、以下の基：
飽和または不飽和の単環式または二環式のヘテロ環式基；または
６〜１０個の炭素原子を有するアリール基または７〜１１個の炭素原子を有するアラルキル基で、該アリールまたはアラルキル基の核は、場合によりＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基で、または１〜３個のハロゲン原子で置換されている；または
基ＮＲ4Ｒ5で、Ｒ4は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、または基ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＳＮＨＲまたはＳＯ2Ｒであり、Ｒは上記の意味を有し、そしてＲ5は水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である；または
基ＣＯＲで、Ｒは上記の意味をする基の一つである）；
Ｒ3は、式−Ｙ−(ＣＨ2)m−Ｃ(ＣＮ)Ｒ6Ｒ7の基であり、ここで：
Ｙは、酸素原子または基−Ｎ(Ｒ8)−であり、
Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基
であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｒ6は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基またはアルキルもしくはアラルキル基であり、該アリールまたはアラルキル基の核は、場合によりＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基、または７〜１１個の炭素原子を有するアリールオキシ基で置換されており、このアリールオキシ基それ自体は、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されており、
Ｒ7は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基であり、
またはＲ6およびＲ7は場合によって一緒になって、飽和の６員環を形成するものとし］；
式（Ｉ）の該化合物は、任意の可能なラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性体形態にあってよく；そしてまた、これらの化合物と、無機および有機酸との、または無機および有機塩基との付加塩であってよい。
上記および下記で定義するとおりの本発明の化合物は、上記のように代謝酵素に対して、特にキナーゼまたはプロテアーゼ、とりわけシステインプロテアーゼまたはセリンプロテアーゼに対して阻害活性を有する。
従って、本発明の化合物は、このような代謝酵素が関与する疾患、例えばある種の心臓血管病、中枢神経系の疾患、炎症性疾患、骨疾患、例えば骨粗鬆症、感染性疾患、特にそれらの治療に抗感染剤を必要とする疾患、またはある種の癌の予防または治療において特に有用である。
式（Ｉ）の化合物において、また以下の本文において：
- 「６〜１０個の炭素原子を有するアリール」という用語は、場合により窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子で中断された１個または２個の縮合環を含む不飽和基を指す。フェニル、ナフチルを挙げることができる；
- 「７〜１１個の炭素原子を有するアラルキル」という用語は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を介して結合した上記のアリール基を示し、このアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する。特に、ベンジルを挙げることができる；
- 「アラルコキシ」という用語は、上記のアラルキル基に末端酸素が存在することを示す；
- 「単環式のヘテロ環式基」という用語は、構成員の１個またはそれ以上が酸素、硫黄または窒素原子を表すような、飽和または不飽和の５員または６員環を示し：従って、このようなヘテロ環式基は、酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子で中断された炭素環式基を示し、該ヘテロ環式基は、酸素、窒素および硫黄原子から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子含みうること、およびこれらのヘテロ環式基が２個以上のヘテロ原子を含む場合には、これらのヘテロ環式基のヘテロ原子は同一でも異なってもよいことが理解される。特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオキソラン、チオキサン、モルホリニル、ピペラジニル、４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基で置換されたピペラジニル、ピペリジル、チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリル、ピリミジル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、遊離または塩形成したテトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、および３−または４−イソキサゾリル基を挙げることができる。最も特別には、モルホリニル、チエニル、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピリジルおよびピロリジニル基を挙げることができる；
- 「二環式のヘテロ環式基」という用語は、構成員の１個またはそれ以上が酸素、硫黄または窒素原子を表すような、飽和または不飽和の８〜１２員の基、特に、硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する縮合ヘテロ環式基、例えば、ベンゾチエニル、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、テトラロン、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、チオナフチル、インドリルまたはプリニル基を示す。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の種々の基で塩形成されていてよく、その中で、挙げることのできる例は、以下のものを含む：
- 塩形成化合物の中で、無機塩基、例えば１当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびＮ−メチルグルカミン、
- 式（Ｉ）の生成物と無機または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸およびα，β−エタンジスルホン酸、アリールルモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸により形成される塩であってよい。
立体異性は、その広い意味で、同じ構造を有するが、その種々の基が空間的に異なって配置されていると定義できることを思い起こすことができ、特に、置換基がアキシアルまたはエクアトリアル位にありうる一置換シクロヘキサンの場合、およびエタン誘導体の種々の可能な回転立体配置のような配置である。しかしながら、二重結合または環に結合した置換基の異なる空間的配置に起因する別の種類の立体異性があり、これは幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれる。「立体異性体」という用語は、本特許出願において、その最も広い意味で用いられ、従って上記の全ての化合物を包含する。
本発明の主題は、特に、Ｒ1が水素原子またはメチル、ベンジル、−ＣＯＯ−ベンジルまたは−ＣＯ−メチレンベンジル基である、上記で定義した式（Ｉ）の生成物、特にｎが０または２に等しいものである。
好ましくは、Ｒ5は水素原子である。
同様に有利な化合物は、Ｘがフェニルまたは−ＮＨＣＯ−ベンジル基であるもの、またはＸが次の基
Figure 0004447324
 であるものである。
好ましくは、Ｒ6、Ｒ7および／またはＲ8は互いに独立して、水素原子である。
Ｒ6は有利には、フェニル、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ5または−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ4Ｂｒ基
であってよい。
ｍが０または２に等しい式（Ｉ）の化合物も有利である。
また、本発明の主題は、最も特別には、一定の式（Ｉ）の化合物である。
本発明に係る方法
また、本発明の主題は、式（IV）
Figure 0004447324
 （式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じ意味を有する）の化合物を、
式ＨＲ3（式中、Ｒ3は上記と同じ意味を有する）のアミノニトリルまたはシアノヒドリンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含むことを特徴とする、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
従って、本発明の主題はまた、下記の工程：
１） 式（II）
Figure 0004447324
 の化合物を、式Ｒ2Ｃｌの酸クロリド（これらの式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じ意味を有し、そしてＲ’は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）と反応させて、式（III）：
Figure 0004447324
 の化合物を得る工程、
２） 工程１）で得られた式（III）の化合物を加水分解して、式（IV）：
Figure 0004447324
 の化合物を得る工程、
３） 工程２）で得られた式（IV）の化合物を、式ＨＲ3（式中、Ｒ3は上記項と同じ意味を有する）のアミノニトリルまたはシアノヒドリンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含むことを特徴とする、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
上記の第一の方法の出発材料は、式（IV）のピリダジンカルボン酸であり、これを好適なニトリル誘導体と直接反応させる。
第二の方法は、中間体エステルの製造に基づく。
従って、このような方法は、本質的に下記の三つの工程からなる：
- 工程１）は、式（II）の化合物から式（III）
Figure 0004447324
 の化合物を得る；
- 工程２）（この工程はエステルの加水分解に関して本来公知であり、かつ一般的に塩基の存在下にお行われる）は、式（III）の出発材料から式（IV）
Figure 0004447324
 の化合物を得る；
- 工程３）は、式（IV）の化合物から式（Ｉ）の化合物を得る。
追加の工程について、それらは当業者に周知の標準的反応である。
従って、適切ならば、保護することが適当である反応性官能基は、一般的にカルボン酸、アミン、アミドおよびヒドロキシル官能基である。
酸官能基の保護は、特に、アルキルエステルまたはアリル、ベンジル、ベンズヒドリルまたはｐ−ニトロベンジルエステルの形で行われる。
脱保護は、鹸化、酸加水分解、水素添加分解または可溶性パラジウム０錯体を用いる切断により行われる。
アミンおよびアミドの保護は、特に、ベンジル誘導体の形、カルバメート、特にアリル、ベンジル、フェニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの形、または別法としてシリル誘導体、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチル−、トリフェニル−またはジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル誘導体の形で行われる。
脱保護は、保護基の性質に応じて、液体アンモニア中でナトリウムまたはリチウムを用いて、水素添加分解により、または可溶性パラジウム０錯体を用いて、酸の作用またはテトラブチルアンモニウムフルオリドの作用により行われる。
アルコールの保護は、エーテル、エステルまたはカルボネートの形で便利に行われる。エーテルは、アルキルまたはアルコキシアルキルエーテル、好ましくはメチルまたはメトキシエトキシメチルエーテル、アリールおよび好ましくはアラルキルエーテル、例えばベンジルエーテル、またはシリルエーテル、例えば上記のシリル誘導体であってよい。エステルは、当業者に公知の任意の切断可能なエステル、好ましくはアセテート、プロピオネート、ベンゾエートまたはｐ−ニトロベンゾエートであってよい。カルボネートは、例えばメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルカルボネートであってよい。
脱保護は、当業者に公知の手段で、特に、鹸化、水素添加分解、可溶性パラジウム０錯体を用いる切断、酸性媒質中での加水分解により、または別法として、シリル誘導体の場合はテトラブチルアンモニウムフルオリドでの処理により行われる。
アミド化反応は、カルボン酸から出発して、活性化剤、例えばクロロギ酸アルキルまたはＥＤＣＩを用い、アンモニア水もしくは好適なアミン、またはその酸塩の作用により行われる。
アシル化およびスルホニル化反応は、ヒドロキシ尿素に、好適なカルボン酸ハライドもしくは無水物または好適なスルホニルハライドをそれぞれ作用させることにより行われる。
アルキル化反応は、ヒドロキシ誘導体に、アルキルまたは置換アルキルハライド、特に遊離またはエステル化カルボキシル基を作用させることにより行われる。
自由選択の二重結合の最終導入は、当業者に公知の方法に従って、ハロゲン化セレン誘導体を作用させた後、酸化することにより行われる。
尿素基の形成は、好ましくは、遊離ＮＨに好適なイソシアネートを作用させることにより行われる。
酸を還元してアルコールにする反応は、ボランの作用により、または中間体混合無水物により、水素化ホウ素アルカリ金属の作用により行うことができる。混合無水物は、例えばクロロギ酸アルキルを用いて製造される。アミドを脱水してニトリルにする反応は、カルボニル化および環化反応の条件下で行うことができる。
酸との塩形成は、適切ならば、可溶性相中の酸を化合物に添加することにより行われる。塩基との塩形成は、酸官能基、特にカルボキシルを含む化合物、またはスルホキシ官能基を含むもの、または酸性の性質を有するヘテロ環を含むものに関する。最初の場合、この工程は、好適な塩基、例えば上記のものを添加することにより行われる。二番目の場合、ピリジニウム塩は、ＳＯ3−ピリジン錯体を作用させる間に直接得られ、そして他の塩は、このピリジニウム塩から得られる。何れの場合にも、この工程は、樹脂上でのイオン交換により行うこともできる。塩形成の例は、以下の実験の部に記載される。
エナンチオマーまたはジアステレオマーの分離は、当業者に公知の技術、特にクロマトグラフィーにより行うことができる。
本発明に係る方法の最終工程に続いて、適切ならば、基Ｒ1を水素原子に変換するように、水素添加分解することができる。
上記で定義したこれらの反応の説明は、以下に記載する実施例の製造で示される。
上記で定義した式（Ｉ）の化合物、および酸とのその付加塩は、有利な薬理学的特性を有する。
すなわち、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の上記で定義した代謝触媒、特にキナーゼまたはプロテアーゼに対する阻害特性を付与されている。
すなわち、上記で定義した一定の本発明の式（Ｉ）の化合物は、特に、ある種のプロテインキナーゼまたはプロテアーゼに対する阻害特性を有している。
興味深いプロテインキナーゼとしては、カテプシンＢ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｃ、Ｖ、Ｗ、ＫまたはＯおよびＯ２；特に、骨および軟骨の代謝性疾患ならびに骨癌に関与す
るもの、最も特別にはカテプシンＫを挙げることができる。
ある数のプロテインキナーゼまたはプロテアーゼのレベル、調節および活性は、幾つかのヒト病理学において役割を演じる。プロテインキナーゼまたはプロテアーゼの活性は、特に膜貫通ドメインを有する受容体または細胞内タンパク質と関連することができる。
ある種のプロテインキナーゼまたはプロテアーゼは、細胞サイクルイベントの開始、進展および完了においておいて役割を演じることができ、従って、このようなキナーゼまたはプロテアーゼを阻害する分子は、癌、乾せん、真菌の成長および寄生物（動物、原生生物）で観察されるような望ましくない細胞増殖を制限する傾向を有する：従って、これらのキナーゼまたはプロテアーゼを阻害するこのような分子は、アルツハイマー病のような神経変性性疾患の調節を干渉する傾向を有する。
従って、ある種の本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗有糸分裂特性を付与されている。
上記で定義したある種の本発明の式（Ｉ）の化合物は、キナーゼまたはプロテアーゼ阻害剤として、破骨細胞媒介骨吸収を阻害する特性を有することができる。従って、それらは、骨吸収の望ましくない増加に少なくとも部分的に起因する疾患、例えば骨粗鬆症を療法的または予防的に治療するために有用でありうる。
従って、ある種の本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、骨表面上への破骨細胞の付着、従って破骨細胞による骨吸収を阻害することができる。
その治療または予防が式（Ｉ）の化合物の使用を必要とする骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症、例えば骨転移に起因するもの、歯の障害、例えば歯周炎、上皮小体亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定により誘起される骨減少症である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、治療またはグルココルチコイドに起因するか、ステロイドもしくはコルチコステロイドの服用に関連する治療、または男性もしくは女性性ホルモン欠乏に起因する骨障害の軽減、予防または治療に使用することができる。
これら全ての障害は、骨損失を特徴としており、これは、骨形成と骨破壊との間の平衡欠陥に基づいており、そして破骨細胞による骨吸収を阻害することによって好ましい影響を与えることができる。
ある種の本発明の式（Ｉ）の化合物は、キナーゼまたはプロテアーゼに対するそれらの特異的阻害特性に加えて、有利な細胞性効果、例えば抗増殖特性、および特にアポプトーシスに対する効果を有することができる。
文献、例えばＷＯ ９７／２０８４２に記載された研究から、細胞サイクルとアポプトーシスとの間には相関性が存在することが知られている。アポプトーシスに導く経路のうち、あるものはキナーゼまたはプロテアーゼに依存する。
本発明の化合物は、腫瘍の治療に特に有用である。
すなわち、本発明の化合物は一般的に用いられる抗腫瘍剤の治療効果を高めることもできる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗有糸分裂性および抗神経変性性特性をも有する。
ある種の本発明の化合物は、血管収縮性および血圧上昇性効果の阻害剤であることがあり、従って抗虚血性効果を生じることができ、またはある種の細胞型、特に平滑筋細胞、線維芽細胞、ニューロンおよび骨細胞に対する刺激効果に対抗することができる。
従って、本発明に係る化合物は、増殖性疾患、癌、再発狭窄症、炎症；アレルギー、心臓血管病またはある種の感染性疾患のような疾患の治療に使用することができる。
本発明の化合物は、ある種の胃腸および婦人科障害の治療、および特に子宮に対する弛緩効果のための治療にも使用することができる。
従って、本特許出願の式（Ｉ）の化合物は、それらの治療的使用を正当化する有利な薬理学的特性を有する。
従って、本発明の主題はまた、それらを上記で想起した疾患を予防または治療する医薬として使用するための本発明に係る化合物である。
本発明の主題は、最も特別には、活性成分として、本発明に係る化合物の少なくとも１種を、製薬上許容される支持体と組み合わせて含む医薬組成物である。
上記で定義した本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、または皮膚および粘膜への局所適用により局所的に、または静脈内もしくは筋肉内注射により投与することができる。
これらの組成物は、固体または液体であってよく、そしてヒトの医療に一般的に用いられる任意の製剤形態、例えば単純錠剤もしくは糖衣錠、丸剤、トローチ、ゲルカプセル、滴剤、顆粒剤、注射可能な調製物、軟膏、クリームまたはゲルであってよく；それらは定法により製造される。活性成分は、これらの医薬組成物に普通に用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、アガロースまたは非水性基剤、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤または乳化剤および保存剤と共に、その中に混合される。
通常の用量は、使用化合物、治療される個体および考慮される病訴により変動することができ、例えば成人において、１日当たり０.０５〜５ｇ、好ましくは１日当たり０.１〜２ｇであってよい。
本発明の主題はまた、上に述べた疾患を予防または治療する医薬を製造するための、本発明に係る化合物の使用である。
下記の実施例における化合物は、それらのＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3またはＤＭＳＯ中で３００Ｈｚ）、およびそれらの分子量ＭＭ（ポジティブモードの電子スプレー；分子イオンＨ+の質量の形態またはナトリウム付加物の形態での結果）によって特性決定される。
式（II）の出発物質は公知であるか、または当業者に公知の方法により製造することができる。文献の参照および製造法は、場合により以下の実験の部に記載される。
以下の実施例により本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
〔実施例〕
以下の実施例において、下記の略語が用いられる：
Ｍ： 分子モル質量
ＭＳ： 質量分光分析
ＥＤＣＩ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
実施例１
酸Ｒ 2 ＯＨの合成
１０.６９ｇ（０.１２ｍＭ）のβ−アラニンを６０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨ（０.１２ｍＭ）に溶解する。１７.６μｌ（０.１３２ｍＭ）のベンジル−メタン酸クロリドおよび６６ｍｌ（０.１３２ｍＭ）の２Ｎ ＮａＯＨを滴下する。
この混合物を０℃で１時間３０分間撹拌する。反応媒質を２５ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出し、次いで６５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３にする。生成した沈殿を濾別し、乾燥する。２３.４ｇの３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロパン酸に相当する白色固体を回収する。
相当する収率は９４.２％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
2.5 (t, 2Ha); 3.35 (q, 2Hb); 3,5 (s, 1Hc); 7.3〜7.5 (m, 5H); 8.25 (t, 1H) 。
実施例２
中間体酸の合成
工程Ａ
実施例１で得られた２９１ｍｇ（１.４ｍＭ）の酸を５ｍｌのジクロロメタンおよび０.５ｍｌのＤＭＦに溶解し、３６８ｍｌ（４.２１ｍＭ）のオキサリルクロリドを滴下する。
室温で３時間撹拌した後、酸クロリドが生成し、これをさらに精製することなく残余の合成に用いる。
５ｍｌのジクロロメタンおよび７３３ｍｌのＤＭＦに溶解した３９０ｍｇ（１.４ｍＭ）のピリダジン誘導体を、上記の溶液に加える。該ピリダジン誘導体は（３Ｓ）−テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）−３−メチルに相当する。この化合物は、相当するピリダジン−３−カルボン酸のエステル化により得られる（文献ＷＯ−Ａ−９９／５５７２４、ＷＯ−Ａ−９７／２２６１９およびＥＰ−Ａ−２５９４１の中間体化合物としての記載も参照されたい）。
反応媒質を室温で１２時間撹拌する。
生成した混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより８０／２０の酢酸エチル／ジクロロメタン混合物を用いて精製する。（３Ｓ）−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル］ヘキサヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）−３−メチルに相当する１５０ｍｇの予想生成物を回収する。
相当する収率は２６％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.46および2.04 (m, 2He); 1.72および2.1 (m, 2Hd), 2.61 (m, 2Hb); 2.90 m, 4.04および4.14 (ブロード d, 2Hf), 3.47 (m, 2Ha) ; 3.48 (m, 2Hh); 3.54 (ブロード s, 3H) ;
4.73〜4.98 (m, 1Hg); 5.18 (ブロード s, 1Hc); 5.22 (ブロード s, 1Hg), 5. 96および6.07 (d, 1H); 7〜7.4 (m, 10H)。
工程Ｂ
工程Ａで得られた３８ｍｇ（０.０８ｍＭ）のエステルを２ｍｌのメタノールに溶解する。８.３μｌ（０.１６ｍＭ）の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。反応体を室温で４時間接触させておく。反応媒質を濃縮し、２５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、次いで２５ｍｌの酢酸エチル溶液で抽出する。有機溶液を乾燥し、濃縮して、所望のカルボン酸誘導体に相当する３１ｍｇの油状物を得る。
相当する収率は８４％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.46 および 1.75 (m, 2He); 1.67および2.31 (m, 2Hd), 2.47 (m, 2Hb); 2.90 m, 4.04および4.14 (ブロードd, 2Hf); 3.47 (m, 2Ha); 3.48 (m, 2Hh); 4.73〜4.98 (m, 1Hg); 5.18 (ブロード s, 1Hc); 5.22 (ブロード s, 1Hg), 5.96および6.07 (d, 1H); 7〜7.4 (m, 10H)。
実施例３
アミノニトリルＨＲ 3 の合成
９.５９ｇ（２９.８ｍＭ）の３−フェノキシベンズアルデヒドシアノヒドリンの７０％エタノール溶液を、１００ｍｌの金属ボンベ中で６０ｍｌのエタノールに、１０ｇのＭｇＳＯ4の存在下に溶解する。
媒質を−１０℃に保持しながら、その中にアンモニアガスを１時間吹き込み、この混合物の撹拌を室温で１８時間続ける。次いで、この混合物を濾過し、蒸発乾固する。
残留物を５０ｍｌのｐＨ１の水溶液に吸収させ、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。次いで水相をＮａ2ＣＯ3で中和した後、５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。この溶液に１００ｍｌの２０％ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液を加える。最終溶液を濃縮して、３−フェノキシ−α−アミノベンゼン−アセトニトリルに相当する３.１２ｇのベージュ色粉末を得る。
相当する収率は４０％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
4.88 (ブロード s, 1H); 7.0 (s, 1Hd); 7.02 (dd, 2Hg); 7.14 (ブロード t, 1He); 7.19 (1H, Ha); 7.26 (ブロード d, 1Hb); 7.36 (m, 2Hf); 7.37 (m, 1H)。
実施例４
実施例２で得られた３１ｍｇの固体を１ｍｌのＤＭＦに溶解する。０℃に冷却（氷−塩浴）した媒質に１４ｍｇ（０.１ｍＭ）のＨＯＢＴ、次いで２０ｍｇ（０.１ｍＭ）のＥＤＣＩを加える。この混合物を室温に温め、１時間撹拌する。次いで、２ｍｌのＤＭＦに溶解した実施例３で得られた１５.３ｍｇ（０.０６８ｍＭ）のアミンおよび３６μｌ（０.２ｍＭ）のＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を反応媒質に加える。この混合物を室温に１２時間保持し、次いで２５ｍｌの水に注ぐ。この溶液を２５ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。（３Ｓ）−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル］−３−［［［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸（フェニルメチル）に相当する２２ｍｇの予想生成物を採取する。
相当する収率は５０％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.46〜1.75 (m, 2He); 1.67 および 2.31 (m, 2Hd); 2.47 (m, 2Hb); 2.9 (m, 1Hf); 3.47 (m,2Ha); 3.48 (m, 2Hh); 4.04および4.14 (ブロード d, 1Hf); 4.73, 4.98および5.22
(m, 2Hg); 5.18(ブロード s, 1Hc); 6.07 (m, 1H); 5.96および6.03 (d, 1Hc); 6.07 (m
, 1H); 6.9〜7.47 (m, 19HAr); 8.42および8.5 (ブロード d, 1H)。
実施例５
実施例４で得られた１９ｍｇ（０.０２９ｍＭ）の５０／５０混合物を、２ｍｌのエタノールに溶解する。この溶液に１０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加える。この混合物を室温泥１５時間撹拌する。反応媒質を濾過し、次いで濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇの予想化合物を、（３Ｓ）−２−［３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−オキソプロピル］−Ｎ−［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する二つのジアステレオマー、（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）の５０／５０混合物として得る。
相当する収率は６７％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
（二つのジアステレオマーの５０／５０混合物）：1.58 (m, 2He); 1.70および2.37 (m, 2Hd); 2.33および2.94 (m, 2Hb); 2.68, 2.72, 2.91および3.01 (m, 2Hf); 3.27および3.37 (m, 1Hh); 3.52 (ブロード s, 1Hh); 3.83 (ブロード s), 3.96 (ブロード s) および3.16 (ブロード d, 2Ha); 5.14 (ブロード s, 1Hc); 5.89および5.97 (ブロード s, 1H); 6.09および6.18 (d, 1Hi); 8.24および8.49 (ブロード d, 1H)。
実施例６
実施例４で得られた混合物から出発して、二つの純粋なジアステレオマーを分離し、次いで、実施例５と同じ条件下で別個に水素添加分解する。
こうして、二つの別個の純粋なジアステレオマーを得る（その式は実施例５に挙げたのと明らかに同じである）。
実施例７
実施例３で得られたアミンを用いる代わりに、３−フェノキシベンズアルデヒドシアノヒドリン（このアミンの製造に用いた出発材料）を直接用いる以外は、実施例４のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル］テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）−３−［（Ｒ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］に相当するジアステレオマーの混合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.49および1.79 (m, 2H); 1.80および1.90 (m, 2H); 2.30および2.54 (m, 2H); 3.01および4.09 (m, 2H); 3.36 (ブロード s, 2H); 3.27 (m, 2H); 4.89および5.11 (m, 1H); 4.98および5.15 (m, 1H) ; 5.31 (ブロード s, 1H); 6.49および6.59 (ブロード s, 1H); 6.90〜7.50 (m, 19H)。
実施例８
実施例７で得られた化合物を、実施例５に示したように水素添加分解する。こうして、（３Ｓ）−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル］テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸３−［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］に相当する二つのジアステレオマーの混合物を得る。
実施例９
実施例３で得られたアミンを用いる代わりに、市販の３−（ｐ−ブロモフェノキシ）ベンズアルデヒドシアノヒドリンを用いる以外は、実施例４のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピ
ル］テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）−３−［シアノ−３−［（４−ブロモフェノキシ）フェニル］メチル］に相当する二つのジアステレオマーの５０／５０混合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.51および1.78 (m, 2He); 1.76および1.97 (m, 2Hd); 2.24および2.54 (m, 2Hb); 3.22 (m, 2Hb); 3.35 (m, 2Hh); 4.03 (m, 2Hf); 5.12 (ブロード s, 1Hg); 5.18 (ブロード s, 1Hg); 5.36 (m, 1Hc); 6.61 (m, 1Hi); 7.01〜7.57 (m, 18HAr)。
ＭＳ（陰電子スプレー）ｍ／ｚ：[Ｍ]- ＝７３７
実施例１０
実施例３で得られたアミンを用いる代わりに、市販の（シアノアミノメチル）ベンゼンを用いる以外は、実施例４のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−３−［［（シアノフェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸（フェニルメチル）に相当する化合物を得る。
ＭＳ（陽電子スプレー）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ＝５６８.３
[ＭＮａ]+ ＝５９０.２
実施例１１
実施例１０で得られた化合物を、実施例５に示したように水素添加分解により脱保護する。
（３Ｓ）−Ｎ−（シアノフェニルメチル）−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する化合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.58 (m, 2H) ; 1.71 (m, 1H) ; 2.35 (m, 1H); 2.28および2.98 (m, 1H); 2.38および2.87 (m, 1H); 2.70および2.97 (m,2H); 3.16および3.92 (m, 1H); 3.19および3.77 (m, 1H); 3.54 (ブロード s, 2H); 5.14(ブロード s, 1H); 5.89および6.02 (ブロード s, 2H); 6.09および6.21 (ブロード d, 1H); 7.12〜7.56 (m, 10H); 8.09および8.44 (ブロードd, 1H)。
実施例１２
実施例３で得られたアミンを用いる代わりに、市販のシアノアミノメタンを用いる以外は、実施例４のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル］−３−［［（シアノアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸（フェニルメチル）に相当する化合物を得る。
ＭＳ（陽電子スプレー）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ＝４９２.３
[ＭＮａ]+ ＝５１４.３
実施例１３
実施例１０で得られた化合物を、実施例５に示したように水素添加分解により脱保護する。
（３Ｓ）−Ｎ−シアノ−２−［１−オキソ−３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する化合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.56 (m, 2H); 1.66および2.46 (m, 2H); 2.26および3.10 (m, 2H); 2.72および2.9 (m,
2H); 3.20および4.08 (m, 2H); 3.55(ブロード s, 2H); 3.78および4.09 (dd, 2H); 5.12
(ブロード d, 1H); 6.04 (m, 1H); 7.19〜7.40 (m, 5H); 7.97 (ブロード t, 1H)。
実施例１４
工程Ａ
実施例１で得られた酸Ｒ2ＯＨを用いる代わりに、３−フェニルプロパン酸を用いる以外は、実施例２の工程Ａに示したように方法を行う。こうして、（３Ｓ）−３−アセチル−２−［３−フェニル−１−オキソプロピル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸（フェニルメチル）に相当する化合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.46および2.04 (m, 2H); 1.72および2.04 (m, 2H); 2.60および4.21 (m, 2H); 2.61および2.91 (m, 4H); 3.54 (ブロード s, 3H); 5.05および5.25 (d, 2H); 5.41 (ブロード d,
1H); 7.10〜7.33 (m, 10H) 。
工程Ｂ
工程Ａで得られた化合物を、実施例２の工程Ｂに示したように鹸化して、酸を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.5 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.6 (m, 2H); 3.0 (m, 2H); 4.1 (m, 1H); 5.3 (m, 2H); 7.35 (m, 5H); 7.4 (m, 5H)。
工程Ｃ
実施例４に示したようにカップリングを行う。
こうして、（３Ｓ）−３−［［［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−２−［３−フェニル−１−オキソプロピル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸（フェニルメチル）に相当する化合物を得る。
ＭＳ（陽電子スプレー）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ＝７４０.７
実施例１５
実施例１４で得られた化合物を、実施例５に示したように水素添加分解により脱保護する。
こうして、（３Ｓ）−Ｎ−［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］−２−（１−オキソ−３−フェニルプロピル）ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する二つのジアステレオマーを得る。
一方のジアステレオマーのプロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.52および1.71 (m, 2H); 1.77および2.09 (m, 2H); 2.62および3.02 (m, 2H); 2.87および2.90 (m, 4H); 5.18(ブロード s, 1H) ; 6.03 (ブロード s, 1H); 6.93〜7.43 (m, 14H)。
他方のジアステレオマーのプロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.51および1.75 (m, 2H); 1.78および2.06 (m, 2H); 2.57および2.98 (m, 2H); 2.74および2.79 (m, 4H); 5.27 (ブロード s, 1H); 5.96 (ブロード s, 1H); 6.91〜7.38 (m, 14H)。
実施例１６
工程Ａ
実施例２で用いた１ｇ（３.６ｍｍｏｌ）のピリダジン誘導体を、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。この溶液に、０.４６５ｇ（３.６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび０.
６１６ｇ（３.６ｍｍｏｌ）の３−ブロモプロパノイルクロリドを加える。この混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物を蒸発乾固し、２５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、２５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥する。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。（３Ｓ）−２−（３−ブロモ−１−オキソプロピル）テトラヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）−３−メチルに相当する１.１ｇの予想生成物を得る。
相当する収率は７５％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.99および2.07 (m, 2H); 1.83および2.09 (m, 2H), 2.94 (m, 2H); 3.48および3.61 (m,
2H); 3.03および4.33 (m, 2H); 3.56 (ブロードs, 3H); 5.09および5.27 (m, 2H); 5.40
(dd, 1H); 7.39 (m, 5H) 。
工程Ｂ
前工程で得られた０.２ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）の化合物を、２ｍｌのＤＭＦに溶解する。この溶液に０.４２１ｍｇ（４.８ｍｍｏｌ）のモルホリンを加える。この混合物を１６時間撹拌する。媒質を２５ｍｌの水に注いだ後、２５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。
有機相を乾燥し、濃縮する。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。９１ｍｇの予想生成物を得る。
相当する収率は５０％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.53および1.92 (m, 2H); 1.78および1.92 (m, 2H); 2.3〜2.7 (m, 4H); 3.52 (s, 3H); 3.38 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 5.18 (m, 1H); 5.04および5.2 (m, 2H); 7.35 (m, 4H)。
工程Ｃ
工程Ｂで得られた生成物を、実施例２の工程Ｂに示したように鹸化する。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.43 (m, 2H); 1.30および1.97 (m, 2H); 2.16 (m, 4H); 2.82および4.07 (m, 2H); 3.43
(m, 4H); 4.40 (m, 4H); 4.66 (d, 1H); 4.85および5.16 (d, 2H); 7.30 (m, 5H)。
工程Ｄ
実施例３で得られたアミンを用いる代わりに、市販の（シアノアミノメチル）ベンゼンを用いる以外は、実施例４のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−３−［［（シアノフェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２−（４−モルホリニルカルボニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸（フェニルメチル）に相当する二つのジアステレオマーの５０／５０混合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.5 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.52 (m, 2H) ; 2.28 (m, 2H); 3.17および4.09 (m, 2H) ;
3.49 (m, 2H); 5.05および5.21 (m, 2H); 6. 07 (m, 1H); 6.97〜8.87 (m, 14H); 8.87 (ブロード s, 1H)。
実施例１７
工程Ｂにおいて、３−ブロモプロパノイルクロリドを４−モルホリン酸クロリドで置き換え、工程Ｄにおいて、市販の（シアノアミノメチル）ベンゼンを実施例３で得られたアミンで置き換えて、実施例１６のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−３−［［［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］アミノ］−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカ
ルボン酸（フェニルメチル）に相当する化合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.53および1.70 (m, 2H); 1.80および1.93 (m, 2H); 3.12および3.24 (m, 4H); 3.40 (m,
4H); 4.34 (ブロード s, 1H); 5.05および5.17 (m, 2H); i 6.10 (ブロード s, 1H); 6.98〜7.49 (m, 14H) 。
実施例１８
実施例１７で得られた化合物を、実施例５に示したように水素添加分解により脱保護する。
こうして、（３Ｓ）−Ｎ−［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する化合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.57および1.76 (m, 2H); 1.83および2.14 (m, 2H); 2.77 および 2.98 (m, 2H); 3.31および3.48 (m, 4H); 3.62 (m, 4H); 4.52 (m, 1H); 6.09 (m, 1H); 6.95〜7.4 (m, 9H)。
実施例１９
工程Ｂにおいて、３−ブロモプロパノイルクロリドを４−モルホリン酸クロリドで置き換えて、実施例１６のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−３−［［（シアノフェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２−（４−モルホリニルカルボニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸（フェニルメチル）に相当する化合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.60および1.75 (m, 2H); 1.85および2.35 (m, 2H); 3.64および3.50 (m, 4H); 3.29および3.43 (m, 4H); 3.36および3.96 (m, 1H); 3.38および4.07 (m, 1H); 4.66および4.92 (m, 1H); 5.23および5.27 (m, 1H); 6.04 (m, 1H); 7.4 (m, 10H)。
実施例２０
実施例１９で得られた化合物を、実施例５に示したように水素添加分解により脱保護する。
こうして、（３Ｓ）−Ｎ−［シアノフェニルメチル］−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する化合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.83〜3.30 (m, 6H); 3. 35 (m, 4H); 3.67 (m, 4H); 4.7 (m, 1H); 6.14(m, 1H); 7.4(m, 5H)。
実施例２１
工程Ｂにおいて、３−ブロモプロパノイルクロリドを４−モルホリン酸クロリドで置き換え、工程Ｄにおいて、市販の（シアノアミノメチル）ベンゼンをシアノアミノメタンで置き換えて、実施例１６のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−３−［［［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］アミノ］−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸（フェニルメチル）に相当する化合物を得る。
ＭＳ（陽電子スプレー）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ＝４１５
実施例２２
工程Ｂにおいて、３−ブロモプロパノイルクロリドを４−モルホリン酸クロリドで置き換え、工程Ｄにおいて、市販の（シアノアミノメチル）ベンゼンを１−シアノ−１−アミノシクロヘキサンで置き換えて、実施例１６のように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−３−［［（１−シアノシクロヘキシル）アミノ］カルボニル］−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸（フェニルメチル）に相当する化合物を得る。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.20〜2.15 (m, 12H); 1.76および2.02 (m, 2H); 3.17および3.33 (m, 4H); 3.51 (m, 4H); 3.50および3.92 (m, 2H); 4.33(ブロード s, 1H); 5.0〜5.25 (m, 2H); 7.36 (m, 5H)。
実施例２３
実施例２２で得られた化合物を、実施例５に示したように水素添加分解により脱保護する。
こうして、（３Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロヘキシル］−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する化合物を得る。プロトンＮＭＲスペクトル
ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.32〜1.62 (m, 2H); 1.47〜1.62 (m, 2H); 1.62〜1.97 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 1.72〜2.31 (m, 3H); 1.83〜2.24 (m, 2H); 1.83〜2.24 (m, 2H); 2.92〜3.14 (m, 2H); 3.43〜3.56 (m, 4H); 3.70 (m, 4H); 4.56 (ブロード s, 1H)。
実施例２４
工程Ａ
実施例１６の工程Ａで得られた化合物を、実施例５に示したように脱保護して、（３Ｓ）−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸メチルに相当する化合物を得る。
工程Ｂ
５ｍｌのＤＭＦに溶解した２００ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）のエステルを、１００ｍｇ（０.００２ｍｏｌ）のＮａＨを含む５ｍｌのＤＭＦの溶液に０℃で滴下する。この混合物を室温に温めた後、３２０ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。反応媒質を１００℃で１５時間撹拌する。媒質を２５ｍｌの水に注いだ後、２５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、次いで濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、（３Ｓ）−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］−１−メチル−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸メチルに相当する１２５ｍｇの化合物を得る。
相当する収率は６０％である。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.38, 1.76および1.84 (ブロード s, 4H); 2.50 (m, 3H); 2.81および2.91 (m, 2H); 3.33 (m, 4H); 3.53 (m, 4H); 3.56 (s, 3H); 4.04 (ブロード s, 1H)。
工程Ｃ
工程Ｂで得られた生成物を、実施例２の工程Ｂに示したように鹸化する。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
1.51および1.61 (m, 1H); 1.83 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.36 (m, 4H); 3.55 (m, 4H); 4.02 (t, 1H)。
工程Ｄ
工程Ｃで得られた生成物を用い、市販の（シアノアミノメチル）ベンゼンを実施例３で得られたアミンで置き換えて、実施例１６の工程Ｄに示したように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−Ｎ−［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］−１−メチル−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する化合物を得る。
ＭＳ（陽電子スプレー）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ＝４６４
実施例２５
工程Ａ
この工程は実施例２４の工程と同一である。
工程Ｂ
４００ｍｇの炭酸カリウム（２.７２ｍｍｏｌ）を、２００ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）のエステルを含む３ｍｌのＤＭＦの溶液に加える。この混合物を１００℃にする。３２２ｍｌ（２.４ｍｍｏｌ）のベンジルブロミドを加える。この混合物を１００℃で１５時間撹拌する。媒質を２５ｍｌの水に注ぎ、次いで２５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、次いで濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、（３Ｓ）−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］−１−フェニルメチル−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリダジンカルボン酸メチルに相当する１５８ｍｇの油状物を採取する。
相当する収率は５９％である。
ＭＳ（陽電子スプレー）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ＝３４８
工程Ｃ
工程Ｃで得られた生成物を、実施例２の工程Ｂに示したように鹸化し、相当するカルボン酸を得る。
相当する収率は９１％である。
ＭＳ（陽電子スプレー）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ＝３３４
工程Ｄ
工程Ｃで得られた生成物を用い、市販の（シアノアミノメチル）ベンゼンを実施例３で得られたアミンで置き換えて、実施例１６の工程Ｄに示したように方法を行う。
こうして、（３Ｓ）−Ｎ−［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−２−［（４−モルホリニル）カルボニル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドに相当する生成物（二つのジアステレオマーの混合物）得る。二つのジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィーにより分離する。
２８ｍｇの異性体Ａおよび１６.６ｍｇの異性体Ｂを得る（全収率＝２７％）。
プロトンＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ中、３００ＭＨｚ、ピークの化学シフト（単位ｐｐｍ）および多重性：
第一の異性体：1.63〜1.77 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 3.29 (m, 4H); 3.51
(t, 4H); 3.84 (m, 1H); 3.91 (m, 2H ; 3.99 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 6.08および6.16
(d, 1H); 6.98〜7.42 (m, 14H); 8.91および9.00 (ブロード s, 1H)。
第二の異性体：1.62〜1.77 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.78 (m, 2H); 3.30 (m, 4H); 3.51
(m, 4H); 3.84 (m, 1H); 3.92 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 6.08および6.16
(d, 2H); 6.98〜7.42 (m, 14H); 8.91および9.00 (ブロード s, 1H)。
実施例２６
本発明の生成物の薬理学的研究
カテプシンＫの阻害の研究
試験生成物（１０ｍＭ）をＤＭＳＯで１ｍＭに希釈し、ポリスチレン製Ｎｕｎｃ ９６
ウェルプレートにウェル当たり２μｌの割合で分配する。プレートのカラム１２を対照のために指定し、従ってウェル当たり１μｌのＤＭＳＯ（生成物を含まない）を入れる。プレートを−８０℃で貯蔵し、実験する日に解凍する。
３８μｌの反応緩衝液：１００ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ５.５の添加により、生成物を５０μＭに希釈する。添加および全てのピペット処理は、９６チップＣｙｂｉＷｅｌｌピペットを用いて行う。溶液を混合した後、各生成物を、黒色Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルプレートの２個のウェル（二つの重複試験）に、ウェル当たり１０μｌの割合で移す。従って、二つの９６ウェルプレートを、一つの３８４ウェルプレートで試験することができる。
基質、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）の濃度５０μｍの溶液を、反応緩衝液で調製する。基質を３８４ウェルプレートの全てのウェルに分配する（ウェル当たり２０μｌ）。
カテプシンＫの濃度１２.５ｎｇ／ｍｌの溶液を、反応緩衝液で調製し、３８４ウェルプレートの全てのウェルに分配する（ウェル当たり２０μｌ）が、例外として、２０μｌの酵素を含まない緩衝液を入れた１６個のウェル（カラム２３および２４、ラインＩ〜Ｐ）を、１００％阻害対照として役立てる。１００％阻害対照を、生成物を含まないカラム２３および２４、ラインＡ〜Ｈで行う。
次いで、プレートを室温で２時間インキュベートした後、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）：励起３９０ｎｍ；発光４６０ｎｍで読み取る。
試薬それぞれの最終濃度は：生成物１０μＭ、基質２０μＭ、酵素５ｎｇ／ｍｌである。
各プレートの０および１００％阻害の点を参照として用いて、生成物それぞれの阻害パーセンテージを計算する。次いで、有意な阻害を示した生成物を、５０〜０.５μＭの濃度範囲にわたり再試験して、ＩＣ５０を決定する。
結果
一定の生成物について認められたＩＣ５０値を、下記の表１にマイクロモル単位で示す：
〔表１〕
表Ｉ
実施例 ＩＣ 50 （μＭ）
４ １−10
５および６ ＜１
７ １−10
８ １−10
９ １−10
10 １−10
11 １−10
12 １−10
13 １−10
14 １−10
15 ＜１（２values）
実施例２５
医薬組成物
下記の処方に相当する錠剤を製造した：
実施例１の化合物 ５００ｍｇ
賦形剤、完成した１錠の重量 １ｇ
（賦形剤の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004447324
     のラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの異性体形態の化合物、ならびにこの化合物と、無機および有機酸との、または無機および有機塩基との付加塩。
    式中：
    Ｒ1は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、ＣＯＲまたはＣＯＯＲを表し、Ｒは、場合によりピリジルもしくはカルバモイル基で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、合計３〜９個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の−ＣＨ2−アルケニル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基または７〜１１個の炭素原子を有するアラルキル基（該アリールまたはアラルキル基の核は、場合によりＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、または１〜３個のハロゲン原子で置換されている）
    からなる群から選択され、
    Ｒ2は、下記式（II）：
    Figure 0004447324
    〔式中、
    ｎは、０、１、２または３であり；ｎが２または３であるときは二重結合が存在してもよく；
    Ｘは、以下の基：
    飽和もしくは不飽和の単環式もしくは二環式のヘテロ環式基；または
    ６〜１０個の炭素原子を有するアリール基または７〜１１個の炭素原子を有するアラルキル基（該アリールまたはアラルキル基の核は、場合によりＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基で、または１〜３個のハロゲン原子で置換されている）；または
    基ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、または基ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＳＮＨＲまたはＳＯ2Ｒであり、Ｒは上記の意味を有し、そしてＲ5は水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基である）；または
    基ＣＯＲ（Ｒは上記の意味を有する）、
    の一つである〕
    に相当する基を表し、
    Ｒ3は、式−Ｙ−(ＣＨ2)m−Ｃ(ＣＮ)Ｒ6Ｒ7の基であり、ここで、
    Ｙは、酸素原子または基−Ｎ(Ｒ8)−であり、
    Ｒ8は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり、
    ｍは、０、１、２または３であり、
    Ｒ6は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基またはアルキルもしくはアラルキル基であり、該アリールまたはアラルキル基の核は、場合によりＯＨ基、ＮＨ2基、ＮＯ2基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基、または７〜１１個の炭素原子を有するアリールオキシ基で置換されており、このアリールオキシ基それ自体は、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されており、
    Ｒ7は、水素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であり、
    またはＲ6およびＲ7は一緒になって、飽和の６員環を形成してもよい。
  2. Ｒ1が水素原子またはメチル、ベンジル、−ＣＯＯ−ベンジルまたは−ＣＯ−メチレンベンジル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが０または２に等しいことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. ＸがＮＲ4Ｒ5基であり、そしてＲ5が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘがフェニルまたは−ＮＨＣＯ−ベンジル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｘが次の基
    Figure 0004447324
    であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ8が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ7が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ6が水素原子であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ6がフェニル、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ5または−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−Ｃ6Ｈ4Ｂｒ基であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ｍが０または２に等しいことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 下記の化合物：
    （３Ｓ）−２−［３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１−オキソプロピル］−Ｎ−［シアノ−（３−フェノキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミド、および
    （３Ｓ）−Ｎ−［シアノ（３−フェノキシフェニル）メチル］−２−［１−オキソ−３−フェニルプロピル］ヘキサヒドロ−３−ピリダジンカルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 下記の立体化学：
    Figure 0004447324
    を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 医薬としてそれを使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. プロテアーゼおよびキナーゼから選択される代謝酵素が関与する疾患を予防または治療する医薬として使用するための、請求項１４に記載の化合物。
  16. カテプシンＫが関与する疾患を予防または治療する医薬として使用するための、請求項１４または１５に記載の化合物。
  17. 予防または治療すべき疾患が、心臓血管病、癌、中枢神経系疾患、炎症性疾患、感染性疾患および骨疾患からなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の化合物。
  18. 予防または治療すべき疾患が、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症、歯肉病、関節炎、ページェット病および骨癌である、請求項１５または１６に記載の化合物。
  19. 式（IV）
    Figure 0004447324
    （式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１〜１３のいずれか一項の場合と同じ意味を有する）の化合物を、式ＨＲ3（式中、Ｒ3は請求項１〜１３のいずれか一項の場合と同じ意味を有する）のアミノニトリルまたはシアノヒドリンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
  20. 下記の工程：
    １） 式（II）
    Figure 0004447324
    （式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１〜１３のいずれか一項の場合と同じ意味を有し、そしてＲ’は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）の化合物を、式Ｒ2Ｃｌの酸クロリドと反応させ、式（III）：
    Figure 0004447324
    の化合物を得る工程、
    ２） 工程１）で得られた式（III）の化合物を加水分解して、式（IV）：
    Figure 0004447324
    の化合物にする工程、
    ３） 工程２）で得られた式（IV）の化合物を、式ＨＲ3（式中、Ｒ3は請求項１〜１３のいずれか一項の場合と同じ意味を有する）のアミノニトリルまたはシアノヒドリンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
    を含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
  21. 最終化合物を水素添加分解する工程を含むことを特徴とする、請求項１９または２０に記載の方法。
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