DE60306122T2

DE60306122T2 - Pyridazinderivate, deren verwendung als heilmittel, und deren verfahren zu ihrer verwendung

Info

Publication number: DE60306122T2
Application number: DE60306122T
Authority: DE
Inventors: Neerja Bhatnagar; Didier Attainville BENARD; Pierre Broto; Jean-Francois Gourvest; Jacques Tucson MAUGER
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2002-02-11
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2023-02-08
Also published as: WO2003068140A3; JP2005525334A; DK1476434T3; ATE329907T1; MXPA04007186A; DE60306122D1; ES2266806T3; CA2475439A1; US20050165017A1; EP1476434A2; CY1107483T1; JP4447324B2; EP1476434B1; PT1476434E; AU2003222363A1; BR0307565A; WO2003068140A2; FR2835835A1; US7223758B2; FR2835835B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridazinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Heilmittel, insbesondere als Cathepsin-K-Hemmer, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Stoffwechselenzyme wie Proteasen oder Kinasen sind Enzyme, die im Tierreich weit verbreitet sind. Beispielsweise, jedoch nicht einschränkend, sind die Dokumente „Methods in Enzymology XLII (1975)" und „Journal of Medicinal Chemistry", Band 43 Nr. 3 (D. Leung, G. Abbenante und D.P. Fairlie) für die Proteasen und das Dokument „Methods in Enzymology", Band 80 (1981) (Academic Press Inc.) für die Kinasen zu nennen.
Unter den Proteasen, die selektiv die Hydrolyse von Polypeptidbindungen katalysieren können, sind die vier Hauptklassen Aspartylprotease, Serinprotease, Cysteinprotease und Metalloprotease zu nennen.
Als Aspartylprotease sind insbesondere die HIV-1-Protease, Renin, die Plasmepsine und Cathepsin D zu nennen.
Als Serinprotease sind insbesondere Thrombin, Faktor Xa, die Elastase, die Tryptase, die „Complement-Konvertasen" und die Hepatitis-C-NS3-Protease zu nennen.
Bei den Cysteinproteasen gibt es drei strukturell unterschiedliche Gruppen, nämlich die Papain- und Cathepsingruppe, die ICE-Gruppe (Caspasen) und die Picornavirus-Gruppe (ähnlich den Serinproteasen, in denen das Serin durch ein Cystein ersetzt wurde).
So sind insbesondere Cathepsin K, Cathepsin B, Cathepsin L, Cathepsin S, die Caspasen, die Rhinovirus- 3C-Protease sowie die Papaine und die Calpaine zu nennen.
Als Metalloprotease sind insbesondere das Angiotensin-Konversionsenzym, die neutrale Endopeptidase und die Mischung dieser beiden Enzyme, die Matrixmetalloprotease sowie das „Tumor-necrosis Factor-α-Converting Enzyme" zu nennen.
Diese Kinase- oder Protease-Enzyme sind an den Vorgängen der Katabolisierung und der Kommunikation innerhalb und zwischen den Zellen beteiligt: sie spielen bei vielen Krankheiten unterschiedlicher Gebiete, wie insbesondere auf dem Herz-Kreislauf-Gebiet, der Onkologie, des zentralen Nervensystems, der Entzündung, der Osteoporose sowie bei Infektionskrankheiten, parasitären Krankheiten, pilzlichen Krankheiten oder Viruserkrankungen eine wesentliche Rolle. Aus diesem Grund konzentriert sich das Interesse der pharmazeutischen Forschung stark auf diese Proteine.
In der Patentanmeldung EP 0 621 270 werden Derivate des Pyridazins als Typ-IV-Collagenasehemmer, die sich insbesondere gegen krebsartige Metastasen eignen, beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also die Produkte der Formel (I):
in der
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, COR, COOR, worin R aus der Gruppe gewählt wird, die gebildet wird durch einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Pyridyl oder Carbamoyl, einen linearen oder verzweigten Rest -CH₂-Alkenyl mit insgesamt 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Aryl, umfassend 6 bis 10 Kohlenstoffatome oder Aralkyl, umfassend 7 bis 11 Kohlenstoffatome, darstellt, wobei der Kern des Restes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest OH, NH₂, NO₂, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 3 Halogenatome,
R₂ eine Gruppe darstellt, die der folgenden allgemeinen Formel (II) entspricht:
in der
n den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzt; wobei gegebenenfalls eine Doppelbindung anwesend sein kann, wenn n gleich 2 oder 3 ist;
X eine der folgenden Gruppen darstellt:
monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe Heterocyclyl; oder
eine Gruppe Aryl, umfassend 6 bis 10 Kohlenstoffatome oder Aralkyl, umfassend 7 bis 11 Kohlenstoffatome, wobei der Kern des Restes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest OH, NH₂, NO₂, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 3 Halogenatome; oder
eine Gruppe NR₄R₅, in der R₄ eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe COR, CONHR, CSNHR oder SO₂R ist, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R₅ ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder
eine Gruppe COR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R⁵ ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder
R₃ eine Gruppe der Formel -Y-(CH₂)_m-C(CN)R₆R₇ darstellt, in der
Y ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -N(R₈)- ist, worin R₈ ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
m den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzt;
R₆ ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe Aryl oder Alkaryl darstellt, wobei der Kern des Restes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest OH, NH₂, NO₂, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei diese Gruppe Aryloxy gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Halogene,
R₇ ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R₆ und R₇ zusammen einen gesättigten Ring mit 6 Kettengliedern bilden können;
wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren Formen, Racematen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können,
sowie die Additionssalze dieser Produkte mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
Die wie oben und im folgenden definierten Produkte der vorliegenden Erfindung weisen hemmende Eigenschaften für Stoffwechselenzyme wie sie oben definiert sind, insbesondere von Kinasen oder Proteasen, wie insbesondere den Cysteinproteasen oder den Serinproteasen, auf.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung können daher insbesondere für die Vorbeugung oder Behandlung von Krankheiten, bei denen solche Stoffwechselenzyme beteiligt sind, wie gewisse Herz-Kreislauf-Krankheiten, Krankheiten des Zentralnervensystems, entzündliche Krankheiten, Knochenkrankheiten wie zum Beispiel Osteoporose, Infektionskrankheiten, deren Therapie insbesondere Mittel gegen Infektionen erfordert, oder auch gewissen Carcinomen verwendet werden.
In den Produkten der Formel (I) und im folgenden

– bezeichnet der Begriff „Aryl, umfassend 6 bis 10 Kohlenstoffatome" einen ungesättigten Rest, der ein oder zwei fusionierte Ringe enthält, die gegebenenfalls durch ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel unterbrochen sind, wobei Phenyl und Naphthyl zu nennen sind;
– der Begriff „Aralkyl, umfassend 7 bis 11 Kohlenstoffatome" bezeichnet einen Arylrest wie oben definiert, der über einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest gebunden ist, wobei dieser Alkylrest ein bis fünf Kohlenstoffatome aufweist, wobei insbesondere Benzyl zu nennen ist;
– der Begriff „Aralkyloxy" zeigt das Vorhandensein eines endständigen Sauerstoffs an der oben genannten Aralkylgruppe an,
– der Begriff „monocyclischer Heterocyclusrest" bezeichnet einen gesättigten oder ungesättigten Rest, der aus 5 oder 6 Ringgliedern besteht, wobei einer oder mehrere der Ringglieder ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom aufweisen: solch ein Heterocyclus bezeichnet also einen carbocyclischen Rest, der durch ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, wobei die Heterocyclusreste ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome umfassen können und, wenn diese Heterocyclusreste mehr als ein Heteroatom umfassen, diese Heteroatome der Heterocyclusreste gleich oder verschieden sein können. Insbesondere sind die folgenden Reste zu nennen: Dioxolan, Dioxan, Dithiolan, Thiooxolan, Thiooxan, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperazinyl, das durch einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der maximal 4 Kohlenstoffatome umfaßt, substituiert ist, Piperidyl, Thienyl wie 2-Thienyl und 3-Thienyl, Furyl wie 2-Furyl, Pyrimidinyl, Pyridyl wie 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Diazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, entweder frei oder in Form eines Salzes, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, 3- oder 4-Isoxazolyl. Ganz besonders zu nennen sind die folgenden Reste: Morpholinyl, Thienyl wie 2-Thienyl und 3-Thienyl, Furyl wie 2-Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyridyl und Pyrrolidinyl,
– der Begriff „bicyclischer Heterocyclusrest" bezeichnet einen gesättigten oder ungesättigten Rest, der aus 8 bis 12 Ringgliedern besteht, wobei eines oder mehrere der Ringglieder ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom bedeutet/bedeuten, insbesondere kondensierte Heterocyclusgruppen, die mindestens ein Heteroatom aus der Reihe Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff enthalten, zum Beispiel Benzothienyl wie 3-Benzothienyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Tetralon, Benzofuryl, Benzopyrrolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Thionaphthyl, Indolyl oder Pyrinyl.

Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Salzen mit unterschiedlichen, fachbekannten Gruppen vorliegen, darunter zum Beispiel:

– unter den Verbindungen zur Salzbildung sind anorganische Basen wie zum Beispiel ein Äquivalent von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium, oder organische Basen wie zum Beispiel Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin, N-Methylglucamin zu nennen,
– die Additionssalze von Produkten der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren können zum Beispiel diejenigen Salze sein, die mit der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkoylmonosulfonsäuren wie zum Beispiel der Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, den Alkoyldisulfonsäuren wie zum Beispiel der Methandisulfonsäure, der alpha-, beta-Ethandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie der Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren gebildet werden.

Man rufe sich in Erinnerung, daß Stereoisomerie im breiten Sinn als Isomerie von Verbindungen, die die gleichen Formeln aufweisen, deren unterschiedliche Gruppen jedoch räumlich unterschiedlich angeordnet sind, definiert werden können, wie dies insbesondere bei den einfach substituierten Cyclohexanen, wo der Substituent in axialer oder äquatorialer Lage vorliegen kann, und bei den unterschiedlich drehenden Konformationen, die bei den Ethanderivaten möglich sind, der Fall ist. Es existiert jedoch noch eine andere Art von Stereoisomerie, die auf räumlich unterschiedlichen Anordnungen von fixen Substituenten, und zwar entweder an Doppelbindungen oder an Ringen, beruht, die häufig geometrische Isomerie oder cis-trans-Isomerie genannt wird. Der Begriff Stereoisomere wird in der vorliegenden Erfindung im weitesten Sinn verwendet und betrifft daher die Gesamtheit der oben angegebenen Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Produkte der Formel (I) wie oben definiert, in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe Methyl, Benzyl, -COO-Benzyl oder -CO-Methylenbenzyl ist, insbesondere diejenigen, in denen n gleich 0 oder 2 ist.
Vorzugsweise ist R₅ ein Wasserstoffatom.
Ebenfalls von Interesse sind die Produkte der Formel (I), in denen X eine Gruppe Phenyl oder -NHCO-Benzyl darstellt oder diejenigen, in denen X die Gruppe
ist.
Vorzugsweise sind R₆, R₇ und/oder R₈ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom.
R₆ kann vorteilhaft auch die Gruppe Phenyl, -C₆H₄-O-C₆H₅ oder -C₂H₄-O-C₆H₄Br sein.
Ebenfalls von Interesse sind die Produkte der Formel (I), in denen m 0 oder 2 ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ganz besonders gewisse Produkte der Formel (I).
Erfindungsgemäßes Verfahren
Die vorliegende betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I) wie oben definiert, dadurch gekennzeichnet, daß es die Stufe der Reaktion eines Produkts der Formel (IV)
in der R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen,
mit einem Aminonitril oder Cyanhydrin der Formel HR₃ umfaßt, worin R₃ die gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I) wie oben definiert, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

1) eine Stufe, in deren Verlauf man ein Produkt der Formel (II)
mit einem Säurechlorid der Formel R₂Cl zur Reaktion bringt, worin R₁ und R₂ die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen und R' eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, um das Produkt der Formel (III)
zu erhalten;
2) eine Stufe, in deren Verlauf man das in der Stufe 1) erhaltene Produkt der Formel (III) zu dem Produkt der Formel (IV)
hydrolysiert;
3) eine Stufe, in deren Verlauf man das in der Stufe 2) erhaltene Produkt der Formel (IV) mit einem Aminonitril oder Cyanhydrin der Formel HR₃ zur Reaktion bringt, worin R₃ die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten.

Bei dem ersten Verfahren verwendet man eine Pyridazincarbonsäure der Formel (IV) als Ausgangsmaterial, die man direkt mit einem entsprechenden Nitrilderivat zur Reaktion bringt.
Das zweite Verfahren beruht auf der Herstellung eines Esters als Zwischenprodukt.
Solch ein Verfahren besteht daher im wesentlichen aus 3 aufeinanderfolgenden Stufen:

– in Stufe 1) erhält man das Produkt der Formel (III)
aus einem Produkt der Formel (II);
– in Stufe 2), bei der es sich um einen als solchen bekannten Esterhydrolyseschritt handelt und der im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, erhält man das Produkt der Formel (IV)
aus dem Ausgangsprodukt der Formel (III);
– in Stufe 3) erhält man das Produkt der Formel (I) aus dem Produkt der Formel (IV).

Bei den optionalen Stufen handelt es sich allgemein um klassische Reaktionen, mit denen der Fachmann gut vertraut ist.
So handelt es sich bei den reaktionsfähigen Funktionen, die gegebenenfalls zu schützen sind, allgemein um Carbonsäure-, Amin-, Amid- und Hydroxyfunktionen.
Die Säurefunktion wird insbesondere in Form von Alkylestern, Allylestern, Benzylestern, Benzhydrylestern oder p-Nitrobenzylestern durchgeführt.
Die Entschützung erfolgt durch Verseifung, Säure-hydrolyse, Hydrogenolyse oder auch Spaltung mit Hilfe von löslichen Palladium(O)-Komplexen.
Der Schutz der Amine und Amide erfolgt insbesondere in Form von Benzylderivaten, in Form von Carbamaten, insbesondere von Allyl, Benzyl, Phenyl oder tert.-Butyl, oder auch in Form von Silylderivaten wie in Form von tert.-Butyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Triphenyl- oder auch Diphenyl-tert.-butyl-silylderivaten.
Die Entschützung erfolgt je nach der Art der Schutzgruppe mittels Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak, durch Hydrogenolyse oder mit Hilfe von löslichen Palladium(O)-Komplexen, durch Einwirken einer Säure oder durch Einwirkung von Tetrabutylammoniumfluorid.
Der Schutz der Alkohole wird auf traditionelle Weise durchgeführt, und zwar in Form von Ethern, Estern oder Carbonaten. Bei den Ethern kann es sich um Alkyl- oder Alkoxyalkylether handeln, vorzugsweise um Methyl- oder Methoxyethoxymethylether, Arylether oder vorzugsweise Aralkylether, zum Beispiel Benzyl, oder Silylether, zum Beispiel die oben genannte Silylderivate. Bei den Estern kann es sich um beliebige spaltbare Ester, mit denen der Fachmann vertraut ist, handeln, vorzugsweise um Acetat, Propionat oder Benzoat oder p-Nitrobenzoat. Bei den Carbonaten kann es sich zum Beispiel um Methyl-, tert.-Butyl, Allyl-, Benzyl- oder p-Nitrobenzylcarbonat handeln.
Die Entschützung erfolgt mit Hilfe von fachbekannten Methoden, insbesondere Verseifung, Hydrogenolyse, Spaltung durch lösliche Palladium(O)-Komplexe, Hydrolyse im sauren Milieu oder auch bei den Silylderivaten Behandlung mit Tetrabutylamminiumfluorid.
Die Amidierung wird ausgehend von der Carbonsäure mit Hilfe eines Aktivierungsmittels durchgeführt, wie einem Alkylchloroformiat oder EDCI, durch Einwirkung von Ammoniak oder eines entsprechenden Amins oder ihrer sauren Salze.
Die Acylierungen und Sulfonylierungen werden an den Hydroxyharnstoffen durch Einwirkung eines entsprechenden Halogenids bzw. Carbonsäureanhydrids bzw. eines entsprechenden Sulfonsäurehalogenids durchgeführt.
Die Alkylierung wird durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder substituierten Alkylhalogenids, insbesondere durch einen freien oder veresterten Carboxyrest, auf die Hydroxyderivate durchgeführt.
Die schlußendliche Einführung einer Doppelbindung wird durch Einwirkung eines Halogenderivats von Selenium und anschließende Oxidation nach fachbekannten Verfahren durchgeführt.
Die Bildung einer Harnstoffgruppe wird vorzugsweise durch Einwirkung eines entsprechenden Isocyanats auf dem freien NH durchgeführt.
Die Reduktion von Säuren zu Alkoholen kann durch Einwirkung eines Borans oder über ein Mischanhydrid als Zwischenprodukt, durch Einwirkung eines alkalischen Borhydrids erfolgen. Das Mischanhydrid wird zum Beispiel mit Hilfe eines Alkylchloroformats hergestellt.
Die Dehydratisierung des Amids zum Nitril kann unter Carbonylierungs- und Cyclisierungsbedingungen erfolgen.
Die Salzbildung mit Säuren wird gegebenenfalls durch Versetzen der Verbindung mit einer Säure in löslicher Phase durchgeführt. Die Salzbildung mit Basen kann bei den Verbindungen mit Säurefunktion, insbesondere Carboxyfunktion, oder auch bei Verbindungen mit einer Sulfooxy-Funktion oder bei Verbindungen, die einen Heterocyclus mit saurem Charakter aufweisen, erfolgen. Im ersten Fall geht man so vor, daß man mit einer entsprechenden Base, wie den oben genannten Basen versetzt. Im zweiten Fall erhält man bei der Einwirkung des SO₃-Pyridin-Komplexes das Pyridiniumsalz direkt, und man erhält die anderen Salze ausgehend von diesem Pyridiniumsalz. Gegebenenfalls kann man auch durch den Austausch von harzgebundenen Ionen vorgehen. Beispiele für die Salzbildung folgen unten im Versuchsteil.
Die Trennung von Enantiomeren und Diastereomeren kann nach fachbekannten Verfahren, insbesondere Chromatographie, durchgeführt werden.
An die letzte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann sich gegebenenfalls eine Hydrogenolyse anschließen, um die Gruppe R₁ in ein Wasserstoffatom umzuwandeln.
Beispiele für solche oben definierten Reaktionen sind bei der Herstellung der im folgenden beschriebenen Beispiele angeführt.
Die wie oben definierten Produkte der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf.
So können die Produkte der vorliegenden Erfindung über hemmende Eigenschaften gegenüber einem oder mehreren Stoffwechselenzymen, wie sie oben definiert wurden, verfügen, insbesondere Kinasen oder Proteasen.
Gewisse oben definierte Produkte der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können daher hemmende Eigenschaften gegenüber gewissen Proteinkinasen oder Proteasen aufweisen.
Als interessierende Proteinkinasen sind Cathepsin B, H, J, L, N, S, T, C, V W, K oder O, O2, insbesondere diejenigen, die an Stoffwechselerkrankungen des Knorpels und des Knochens und an Knochenkarzinomen impliziert sind, insbesondere Cathepsin K, zu nennen.
Ausmaß, Regulation und Aktivität einer gewissen Anzahl von Proteinkinasen oder Proteasen spielen bei verschiedenen menschlichen Pathologien eine Rolle. Die Aktivität einer Proteinkinase oder Protease kann insbesondere mit Rezeptoren, die Transmembrandomänen aufweisen, oder mit intrazellulären Proteinen assoziiert sein.
Gewisse Kinasen oder Proteasen können bei der Initiierung, der Entwicklung und Vollendung von Ereignissen des Zellcyclus eine Rolle spielen, und Moleküle, die solche Kinasen oder Proteasen inhibieren, können daher unerwünschte Zellproliferationen, wie sie bei Karzinomen, Psoriasis, Pilzwachstum, Parasiten (tierischen Parasiten, Proteiten) beobachtet werden, einschränken: so können solche Moleküle, die auf diese Kinasen oder Proteasen inhibierend wirken, auch in die Regulation von neurodegenerativen Krankheiten, wie Morbus Alzheimer, eingreifen.
So können gewisse Produkte der Formel (I) der vorliegenden Erfindung auch über antimitotische Eigenschaften verfügen.
Gewisse wie oben definierte Produkte der Formel (I) können als Kinase- oder Proteasehemmer insbesondere die Eigenschaft aufweisen, daß sie die von den Osteoklustern vermittelte Knochenresorption hemmen. Sie können sich daher für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung von Krankheiten eignen, die zumindest teilweise von einer unerwünschten Erhöhung der Knochenresorption verursacht werden, zum Beispiel Osteoporose.
So können Produkte der Formel (I) der vorliegenden Erfindung zum Beispiel die Adhäsion der Osteoclasten an die Oberfläche des Knochen und dadurch die Knochenresorption durch die Osteoclasten hemmen.
Bei den Knochenkrankheiten, deren Behandlung oder Prävention die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) erforderlich macht, handelt es sich insbesondere um Osteoporose, Hypercalcämie, Osteopenie, wie sie zum Beispiel durch Knochenmetastasen verursacht wird, Zahnerkrankungen, zum Beispiel Parodontose, Nebenschilddrüsenüberfunktion, periartikuläre Erosionen bei rheumatoider Arthritis, Morbus Paget, oder durch Bewegungsunfähigkeit verursachte Osteopenie. Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) zur Linderung, Verhinderung oder Behandlung von Knochenerkrankungen, die von Behandlungen, von Glucocorticoiden, Therapien, die an die Einnahme von Steroiden oder Corticosterioden gebunden sind oder durch Mangel von männlichen oder weiblichen Sexualhormonen hervorgerufen werden, verwendet werden.
Alle diese Erkrankungen sind durch Knochenverlust gekennzeichnet, der auf einer Störung des Gleichgewichts zwischen der Knochenbildung und dem Knochenabbau beruht und der durch Hemmung der Knochenresorption durch die Osteoclasten positiv beeinflußt werden kann.
Gewisse Produkte der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu ihren spezifischen kinase- oder proteasehemmenden Eigenschaften auch interessante Wirkungen auf die Zellen aufweisen, wie antiproliferative Eigenschaften, insbesondere Auswirkungen auf die Apoptose.
Es ist aus in der Literatur, wie zum Beispiel in WO 97/20842 beschriebenen Arbeiten bekannt, daß zwischen dem Zellcyclus und der Apoptose Beziehungen herrschen. Von den zur Apoptose führenden Wegen sind manche kinase- oder propeaseabhängig.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere für die Therapie von Tumoren.
Die erfindungsgemäßen Produkte können auch die therapeutischen Wirkungen von zur Zeit verwendeten Antitumormitteln verstärken.
Die Produkte der Formel (I) der vorliegenden Erfindung weisen außerdem antimitotische und antineurodegenerative Eigenschaften auf.
Gewisse Produkte der vorliegenden Erfindung können Hemmer von gefäßverengenden oder blutdruckerhöhenden Auswirkungen sein und so antiischämisch wirken oder auch stimulierenden Auswirkungen bei gewissen Zelltypen, insbesondere glatten Muskelzellen, Fibroblasten, Neuronenzellen und Knochenzellen, entgegenwirken.
So können die Produkte der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Krankheiten wie proliferativen Krankheiten, Krebs, Restenose, Entzündung, Allergien, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder gewissen Infektionskrankheiten verwendet werden.
Die Produkte der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung von gewissen Magen-Darm-Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen und insbesondere für eine uterusrelaxierende Wirkung eingesetzt werden.
So können die Produkte der Formel (I) der vorliegenden Anmeldung über interessante pharmakologische Eigenschaften verfügen, die ihren Einsatz für therapeutische Zwecke rechtfertigen.
Die Erfindung betrifft daher auch die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verwendung als Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung der obenerwähnten Krankheiten.
Die Erfindung betrifft ganz besonders die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten.
Die wie oben definierten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf oralem Weg, auf parenteralem Weg oder auf lokalem weg durch topische Applikation auf die Haut und die Schleimhäute oder mittels Injektion auf dem intravenösen oder intramuskulären Weg verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in allen in der Humanmedizin derzeit verwendeten Darreichungsformen wie zum Beispiel Tabletten, Filmtabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln, Tropfen, Granulaten, Injectabilia, Salben, Cremen oder Gelen verwendet werden; sie werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Das Wirkprinzip kann hier in die üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipientien eingearbeitet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Grundstoffe, Fettsubstanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel. Die übliche Dosierung hängt von dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und der betreffenden Krankheit ab und kann zum Beispiel von 0,05 bis 5 g pro Tag beim Erwachsenen, vorzugsweise 0,1 bis 2 g pro Tag, betragen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung oder Behandlung der obenerwähnten Krankheiten.
Die Produkte der folgenden Beispiele sind durch ihre NMR-Spektren (300 Hz im CDCl₃ oder DMSO) und durch ihre Molmasse MM (Elektrospray im Positiv-Modus; Ergebnisse in Form der Masse des molekularen H+-Ions oder in Form des Natriumaddukts) charakterisiert.
Die Ausgangsprodukte der Formel (II) sind bekannt oder können nach fachbekannten Verfahren hergestellt werden. Literaturangaben sowie Herstellungen sind schließlich unten im Versuchsteil angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne jedoch deren Umfang einzuschränken.
Beispiele
In den Beispielen unten wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:

M:: Molmasse des Moleküls
MS:: Massenspektrometrie
EDCI:: 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid
EtAc:: Essigester
DMF:: N,N-Dimethylformamid
HOBt:: 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
DMSO:: Dimethylsulfoxid

Beispiel 1
Synthese einer Säure R₂OH
10,69 g (0,12 mM) β-Alanin werden in 60 ml 2N NaOH (0,12 mM) gelöst. Man versetzt tropfenweise mit 17,6 μl (0,132 mM) Methylbenzylchlorid und 66 ml (0,132 mM) 2N NaOH.
Die Mischung wird 1h30 lang bei 0°C rühren gelassen. Der Ansatz wird 2mal mit 25 ml Diethylether extrahiert und anschließend mit 65 ml einer 2N HCl-Lösung auf pH = 3 gebracht. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 23,4 g eines weißen Feststoffs, nämlich 3-[(Phenylacetyl)amino]propansäure. Die entsprechende Ausbeute beträgt 94,2%.
Protonen-NMR-Spektrum

In DMSO, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 2,5 (t, 2H_a); 3,35 (q, 2H_b); 3,5 (s, 1H_c); 7,3 bis 7,5 (m, 5H); 8,25 (t, 1H)

Beispiel 2
Synthese einer Säure als Zwischenprodukt
Schritt A
291 mg (1,4 mM) der in Beispiel 1 erhaltenen Säure werden in 5 ml Dichlormethan und 0,5 ml DMF gelöst, und man versetzt tropfenweise mit 368 ml (4,21 mM) Oxalylchlorid.
Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur ist das Säurechlorid gebildet worden und wird in Substanz für die Folgereaktion verwendet.
Die oben genannte Lösung wird mit 390 mg (1,4 mM) des in 5 ml Dichlormethan und 733 ml DMF gelösten Pyridazinderivats versetzt, wobei das Pyridazinderivat 1-(Phenylmethyl)-3-methyl-(3S)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindicarboxylat entspricht. Diese Verbindung wird durch Veresterung der entsprechenden Pyridazin-3-carbonsäure (siehe auch Beschreibung bezüglich des Zwischenprodukts in den Schriften WO-A-9955724, WO-A-9722619 und EP-A-25941) erhalten.
Der Ansatz wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen.
Es wird eingeengt und das Produkt wird mittels Flash-Chromatographie mit einer Mischung aus Essigester/Dichlormethan (80/20) gereinigt. Man gewinnt 150 mg des erwarteten Produkts, nämlich 1-(Phenylmethyl)-3-methyl-(3S)-2-[1-oxo-3- [(phenylacetyl)amino]propyl]-hexahydro-1,3(2H)-pyridazindicarboxylat.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 26%.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität 1,46 und 2,04 (m, 2H_e); 1,72 und 2,1 (m, 2H_d), 2,61 (m, 2H_b); 2,90 m, 4,04 und 4,14 (d, 2H_f), 3,47 (m, 2H_a); 3,48 (m, 2H_h); 3,54 (s, 3H); 4,73 bis 4,98 (m, 1H_g); 5,18 (s, 1H_c); 5,22 (s, 1H_g), 5,96 und 6,07 (d, 1H); 7 bis 7,4 (m, 10H).

Schritt B
38 mg (0,08 mM) des im Schritt A enthaltenen Esters werden in 2 ml Methanol gelöst. Man versetzt mit 8,3 μl (0,16 mM) einer 2N Natronlauge. Man läßt diese 4 Stunden bei Raumtemperatur einwirken. Der Ansatz wird eingeengt, mit 25 ml Essigester extrahiert und anschließend mit einer 1N HCl-Lösung auf pH = 1 angesäuert und mit 25 ml einer Essigesterlösung extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt, wodurch man 31 mg eines Öls erhält, das dem gesuchten Carbonsäurederivat entspricht.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 84%.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität 1,46 und 1,75 (m, 2H_e); 1,67 und 2,31 (m, 2H_d), 2,47 (m, 2H_b); 2,90 m, 4,04 und 4,14 (d, 2H_f), 3,47 (m, 2H_a); 3,48 (m, 2H_h); 4,73 bis 4,98 (m, 1H_g); 5,18 (s, 1H_c); 5,22 (s, 1H_g), 5,96 und 6,07 (d, 1H); 7 bis 7,4 (m, 10H).

Beispiel 3
Synthese eines Aminonitrils HR₃
9,59 g (29,8 mM) einer 70%igen Lösung von 3-Phenoxybenzaldehyd-Cyanohydrin in Ether werden in Anwesenheit von 10 g MgSO₄ in einer 100-ml-Metallaufschlußbombe in 60 ml Methanol gelöst.
Es wird 1 h lang gasförmiger Ammoniak eingeperlt, unter Beibehaltung des Milieus bei –10°C, und man läßt diese Mischung 18 h lang bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml einer wäßrigen Lösung pH = 1 aufgenommen und mit 50 ml Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend mit Na₂CO₃ neutralisiert und dann 2mal mit 50 ml Essigester extrahiert. Diese Lösung wird mit 100 ml einer 20%igen HCl/EtAc-Lösung versetzt. Diese zum Schluß erhaltene Lösung wird eingeengt, wodurch man 3,12 g eines beigefarbenen Pulvers erhält, das 3-Phenoxy-α-aminobenzoacetonitril entspricht.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 40%.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität 4,88 (s, 1H); 7,0 (s, 1H_d); 7,02 (dd, 2H_g); 7,14 (t, 1H_e); 7,19 (1H, H_a); 7,26 (d, 1H_b); 7,36 (m, 2H_f); 7,37 (m, 1H).

Beispiel 4
31 mg der in Beispiel 2 erhaltenen Säure werden in 1 ml DMF gelöst. Der auf 0°C (Eis-Salz-Bad) gebrachte Ansatz wird mit 14 mg (0,1 mM) HOBT (1-Hydroxybenzotriazol) und anschließend 20 mg (0,1 mM) EDCI versetzt. Der auf Raumtemperatur kommen gelassene Ansatz wird eine Stunde lang gerührt. Anschließend wird mit 15,3 mg (0,068 mM) des in Beispiel 3 erhaltenen, in 2 ml DMF und 36 μl (0,2 mM) DIPEA (Diisopropylethylamin) gelöstem Amin versetzt. Man läßt 12 h lang bei Raumtemperatur stehen und gießt anschließend in 25 ml Wasser. Die Lösung wird mit 25 m EtAc extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhält 22 mg des erwarteten Produkts, das Phenylmethyl-(3S)-2-[1-oxo-3-[(phenylacetyl)amino]propyl]-3-[[[cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]amino]carbonyl]-tetrahydro-1(2H)pyridazincarboxylat entspricht.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 50%.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,46 bis 1,75 (m, 2H_e); 1,67 und 2,31 (m, 2H_d); 2,47 (m, 2H_b); 2,9 (m, 1H_f); 3,47 (m, 2H_a); 3,48 (m, 2H_h); 4,04 und 4,14 (d, 1H_f); 4,73, 4,98 und 5,22 (m, 2H_g); 5,18 (s, 1H_c); 6,07 (m, 1H); 5,96 und 6,03 (d, 1H_i); 6,07 (m, 1H); 6,9 bis 7,47 (m, 19H_Ar); 8,42 und 8,5 (d, 1H).

Beispiel 5
19 mg (0,029 mM) der 50/50-Mischung aus Beispiel 4 werden in 2 ml Ethanol gelöst. Diese Lösung wird mit 10 mg 10%igem Pd/C versetzt. Man läßt 15 h lang bei Raumtemperatur rühren. Der Ansatz wird filtriert und dann eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt, wodurch man 10 mg des erwarteten Produkts erhält, bei dem es sich um eine 50/50-Mischung der 2-Diastereomeren (S,S) und (S,R) handelt, was (3S)-2-[3-[(Phenylacetyl)amino]-1-oxopropyl]-N-[cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entspricht.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 67%.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: (50/50-Mischung der 2-Diastereomere): 1,58 (m, 2H_e); 1,70 und 2,37 (m, 2H_d); 2,33 und 2,94 (m, 2H_b); 2,68, 2,72, 2,91 und 3,01 (m, 2H_f); 3,27 und 3,37 (m, 1H_h); 3,52 (s, 1H_h); 3,83 (s), 3,96 (s) und 3,16 (d, 2H_a); 5,14 (s, 1H_c); 5,89 und 5,97 (s, 1H); 6,09 und 6,18 (d, 1H_i); 8,24 und 8,49 (d, 1H).

Beispiel 6
Ausgehend von der in Beispiel 4 erhaltenen Mischung trennt man die beiden reinen Diastereomere und hydriert sie anschließend getrennt, und zwar unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 5 angegeben.
Auf diese Weise erhält man zwei getrennte reine Diastereomere (deren Formel natürlich wie in Beispiel 5 angegeben ist).
Beispiel 7
Man geht wie in Beispiel 4 vor, nur daß man statt dem in Beispiel 3 erhaltenen Amin direkt 3-Phenoxybenzaldehyd-cyanohydrin (Ausgangsprodukt, das zur Herstellung dieses Amins verwendet worden ist) verwendet. Auf diese Weise erhält man eine Diastereomerenmischung, die 1-(Phenylmethyl)-3-[(R)cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]-(3S)-2-[1-oxo-3-[(phenylacetyl)- amino]propyl]-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindicarboxylat entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In DMSO, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,49 und 1,79 (m, 2H); 1,80 und 1,90 (m, 2H); 2,30 und 2,54 (m, 2H); 3,01 und 4,09 (m, 2H); 3,36 (s, 2H); 3,27 (m, 2H); 4,89 und 5,11 (m, 1H); 4,98 und 5,15 (m, 1H); 5,31 (s, 1H); 6,49 und 6,59 (s, 1H); 6,90 bis 7,50 (m, 19H).

Beispiel 8
Man entschützt die in Beispiel 7 erhaltene Verbindung durch Hydrierung, wie dies in Beispiel 5 angegeben ist. Auf diese Weise erhält man eine Mischung von zwei Diastereomeren, die 3-[Cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]-(3S)-2-[1-oxo-3-[(phenylacetyl)amino]propyl]-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
Beispiel 9
Man geht wie in Beispiel 4 angegeben vor, nur daß man statt dem in Beispiel 3 erhaltenen Amin im Handel erhältliches 3-(p-Bromphenoxy)benzaldehyd-cyanohydrin verwendet.
Auf diese Weise erhält man eine 50/50-Mischung der 2 Diastereomeren, die 1-(Phenylmethyl)-3-[cyano-3-[(4-bromphenoxy)phenyl]methyl]-(3S)-2-[1-oxo-3-[(phenylacetyl)amino]propyl]-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindicarboxylat entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In DMSO, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,51 und 1,78 (m, 2H_e); 1,76 und 1,97 (m, 2H_d); 2,24 und 2,54 (m, 2H_b); 3,22 (m, 2H_b); 3,35 (m, 2H_h); 4,03 (m, 2H_f); 5,12 (s, 1H_g); 5,18 (s, 1H_g); 5,36 (m, 1H_c); 6,61 (m, 1H_i); 7,01 bis 7,57 (m, 18H_Ar). MS (Elektrospray, Negativ-Modus) m/z: [M]^– = 737

Beispiel 10
Man geht wie in Beispiel 4 angegeben vor, nur daß man statt dem in Beispiel 3 erhaltenen Amin im Handel erhältliches (Cyanoaminomethyl)benzol verwendet.
Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die Phenylmethyl-(3S)-3-[[(cyanophenylmethyl)amino]carbonyl]-2-[1-oxo-3-[(phenylacetyl)amino]propyl]-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
MS (Elektrospray, Positiv-Modus) m/z: [MH]⁺ = 568,3 [MNa]⁺ = 590,2
Beispiel 11
Man entschützt die in Beispiel 10 erhaltene Verbindung durch Hydrierung, wie dies in Beispiel 5 angegeben ist. Man erhält die Verbindung, die (3S)-N-(cyanophenylmethyl)-2-[1-oxo-3-[(phenylacetyl)amino]propyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,58 (m, 2H); 1,71 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,28 und 2,98 (m, 1H); 2,38 und 2,87 (m, 1H); 2,70 und 2,97 (m, 2H); 3,16 und 3,92 (m, 1H); 3,19 und 3,77 (m, 1H); 3,54 (s, 2H); 5,14 (s, 1H); 5,89 und 6,02 (s, 2H); 6,09 und 6,21 (d, 1H); 7,12 bis 7,56 (m, 10H); 8,09 und 8,44 (d, 1H).

Beispiel 12
Man geht wie in Beispiel 4 angegeben vor, nur daß man statt dem in Beispiel 3 erhaltenen Amin im Handel erhältliches Cyanoaminomethan verwendet.
Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die Phenylmethyl-(3S)-2-[1-oxo-3-[(phenylacetyl)amino]propyl]-3-[[(cyanoamino)carbonyl]-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
MS (Elektrospray, Positiv-Modus) m/z: [MH]⁺ = 492,3 [MNa]⁺ = 514,3
Beispiel 13
Man entschützt die in Beispiel 10 erhaltene Verbindung durch Hydrierung wie dies in Beispiel 5 angegeben ist. Man erhält die Verbindung, die (3S)-N-cyano-2-[1-oxo-3-[(phenylacetyl)amino]propyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,56 (m, 2H); 1,66 und 2,46 (m, 2H); 2,26 und 3,10 (m, 2H); 2,72 und 2,99 (m, 2H); 3,20 und 4,08 (m, 2H); 3,55 (s, 2H); 3,78 und 4,09 (dd, 2H); 5,12 (d, 1H); 6.04 (m, 1H); 7,19 bis 7,40 (m, 5H); 7,97 (t, 1H)

Beispiel 14
Schritt A
Man geht wie in Schritt A von Beispiel 2 vor, nur daß man statt der in Beispiel 1 erhaltenen Säure R₂OH 3-Phenylpropansäure verwendet. Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die Phenylmethyl-(3S)-3-acetyl-2-[3-phenyl-1-oxo-propyl]-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,46 und 2,04 (m, 2H); 1,72 und 2,04 (m, 2H); 2,60 und 4,21 (m, 2H); 2,61 und 2,91 (m, 4H); 3,54 (s, 3H); 5,05 und 5,25 (d, 2H); 5,41 (d, 1H); 7,10 bis 7,33 (m, 10H)

Schritt B
Man verseift das in Schritt A erhaltene Produkt, wie dies in Beispiel 2, Stufe B, angegeben ist, wodurch man zu einer Säure gelangt.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,5 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 5,3 (m, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,4 (m, 5H).

Schritt C
Man verfährt bei der Kopplung weiter, wie dies in Beispiel 4 angegeben ist.
Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die Phenylmethyl-(3S)-3-[[[cyano(3-phenoxyphenyl methyl]amino]carbonyl]-2-[3-phenyl-1-oxo-propyl]-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
MS (Elektrospray, Positiv-Modus) m/z: [MH]⁺ = 740,7
Beispiel 15
Man entschützt die in Beispiel 14 erhaltene Verbindung mittels Hydrierung, wie dies in Beispiel 5 angegeben ist.
Auf diese Weise erhält man zwei Diastereomere, die (3S)-N-[cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]-2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entsprechen.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,52 und 1,71 (m, 2H); 1,77 und 2,09 (m, 2H); 2,62 und 3,02 (m, 2H); 2,87 und 2,90 (m, 4H); 5,18 (s, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,93 bis 7,43 (m, 14H).

Protonen-NMR-Spektrum des anderen Diastereomers

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,51 und 1,75 (m, 2H); 1,78 und 2,06 (m, 2H); 2,57 und 2,98 (m, 2H); 2,74 und 2,79 (m, 4H); 5,27 (s, 1H); 5,96 (s, 1H); 6,91 bis 7,38 (m, 14H).

Beispiel 16
Schritt A
1 g (3,6 mmol) des in Beispiel 2 verwendeten Pyrazinderivats werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. man versetzt die Lösung mit 0,465 g (3,6 mmol) DIPEA und 0,616 g (3,6 mmol) 3-Brompropansäurechlorid. Der Ansatz wird 12 h lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt, in 25 ml Essigester aufgenommen, mit 25 ml einer 1N HCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet. Das erhaltene Öl wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhält 1,1 g des erwarteten Produkts, das 1-(Phenylmethyl)-3-methyl-(3S)-2-(3-brom-1-oxo-propyl)-tetrahydro-1,3(2H)-pyridazindicarboxylat enspricht.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 75%.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,99 und 2,07 (m, 2H); 1,83 und 2,09 (m, 2H), 2,94 (m, 2H); 3,48 und 3,61 (m, 2H); 3,03 und 4,33 (m, 2H); 3,56 (s, 3H), 5,09 und 5,27 (m, 2H); 5,40 (dd, 1H); 7,39 (m, 5H)

Schritt B
0,2 g (0,48 mmol) der im vorgehenden Schritt erhaltenen Verbindung werden in 2 ml DMF gelöst. Die Lösung wird mit 0,421 mg (4,8 mmol) Morpholin versetzt. Der Ansatz wird 16 Stunden lang rühren gelassen. Dann wird in 25 ml Wasser gegossen und mit 25 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhält 91 mg des erwarteten Produkts.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 50%.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,53 und 1,92 (m, 2H); 1,78 und 1,92 (m, 2H); 2,3 bis 2,7 (m, 4H); 3,52 (s, 3H); 3,38 (m, 4H); 3,57 (m, 4H); 5,18 (m, 1H); 5,04 und 5,2 (m, 2H); 7,35 (m, 4H).

Schritt C
Das im Schritt B erhaltene Produkt wird wie in Schritt B von Beispiel 2 angegeben verseift.
Protonen-NMR-Spektrum

In DMSO, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,43 (m, 2H); 1,30 und 1,97 (m, 2H); 2,16 (m, 4H); 2,82 und 4,07 (m, 2H); 3,43 (m, 4H); 4,40 (M, 4H); 4,66 (d, 1H); 4,85 und 5,16 (d 2H); 7,30 (m, 5H).

Schritt D
Man geht wie in Beispiel 4 vor, nur daß man statt dem in Beispiel 3 erhaltenen Amin im Handel erhältliches (Cyanoaminomethyl)benzol verwendet.
Auf diese Weise erhält man eine 50/50-Mischung der beiden Diastereomeren, die Phenylmethyl-(3S)-3- [[(cyanophenylmethyl)amino]carbonyl]-2-(4-morpholinylcarbonyl)-tetrahydro-1(2H)-pyridazindicarboxylat entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In DMSO, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,5 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 3,17 und 4,09 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 5,05 und 5,21 (m, 2H); 6,07 (m, 1H); 6,97 bis 8,87 (m, 14H); 8,87 (s, 1H).

Beispiel 17
Man geht wie in Beispiel 16 vor, wobei jedoch im Schritt B das 3-Brompropansäurechlorid durch 4-Morpholinsäurechlorid und im Schritt D das im Handel erhältliche (Cyanoaminomethyl)benzol durch das in Beispiel 3 erhaltene Amin ersetzt wird.
Auf diese Weise erhält man die Verbindung, die Phenylmethyl-(3S)-3-[[[cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]amino]-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-]-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,53 und 1,70 (m, 2H); 1,80 und 1,93 (m, 2H); 3,12 und 3,24 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 4,34 (s, 1H); 5,05 und 5,17 (m, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,98 bis 7,49 (m, 14H)

Beispiel 18
Man entschützt die in Beispiel 17 erhaltene Verbindung durch Hydrierung, wie dies in Beispiel 5 angegeben ist.
Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die (3S)-N-[Cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]-2-[(4-morpholinyl)-carbonyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,57 und 1,76 (m, 2H); 1,83 und 2,14 (m, 2H); 2,77 und 2,98 (m, 2H); 3,31 und 3,48 (m, 4H); 3,62 (m, 4H); 4,52 (m, 1H); 6,09 (m, 1H); 6,95 bis 7,4 (m, 9H)

Beispiel 19
Man geht wie in Beispiel 16 vor, wobei man im Schritt B das 3-Brompropansäurechlorid durch 4-Morpholinsäurechlorid ersetzt.
Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die Phenylmethyl-(3S)-3-[[(cyanophenylmethyl)amino]carbonyl]-2-(4-morpholinylcarbonyl)-tetrahydro-1(2H)-pyridazindicarboxylat entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,60 und 1,75 (m, 2H); 1,85 und 2,35 (m, 2H); 3,64 und 3,50 (m, 4H); 3,29 und 3,43 (m, 4H); 3,36 und 3,96 (m, 1H); 3,38 und 4,07 (m, 1H); 4,66 und 4,92 (m, 1H); 5,23 und 5,27 (m, 1H); 6,04 (m, 1H); 7,4 (m, 10H).

Beispiel 20
Man entschützt die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung durch Hydrierung, wie dies in Beispiel 5 angegeben ist. Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die (3S)-N-[Cyanophenylmethyl]-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,83 bis 3,30 (m, 6H); 3,35 (m, 4H); 3,67 (m, 4H); 4,7 (m, 1H); 6,14 (m, 1H); 7,4 (m, 5H)

Beispiel 21
Man geht wie in Beispiel 16 vor, nur daß man im Schritt B das 3-Brompropansäurechlorid durch 4-Morpholinsäurechlorid und in Schritt D das im Handel erhältliche (Cyanoaminomethyl)benzol durch Cyanoaminomethan ersetzt.
Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die Phenylmethyl-(3S)-3-[[[cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]amino]-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-]-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
MS (Elektrospray, Positiv-Modus) m/z : [MH]⁺ = 415
Beispiel 22
Man geht wie in Beispiel 16 vor, nur daß man im Schritt B das 3-Brompropansäurechlorid durch 4-Morpholinsäurechlorid und in Schritt D das im Handel erhältliche (Cyanoaminomethyl)benzol durch 1-Cyano-1-aminocycloyhexan ersetzt.
Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die Phenylmethyl-(3S)-3-[[(1-cyanocyclohexyl)amino]-carbonyl]-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In DMSO, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,20 bis 2,15 (m, 12H); 1,76 und 2,02 (m, 2H); 3,17 und 3,33 (m, 4H); 3,51 (m, 4H); 3,50 und 3,92 (m, 2H); 4,33 (s, 1H); 5,0 bis 5,25 (m, 2H); 7,36 (m, 5H)

Beispiel 23
Man entschützt die in Beispiel 22 erhaltene Verbindung durch Hydrierung, wie dies in Beispiel 5 angegeben ist. Auf diese Weise erhält man eine Verbindung, die (3S)-N-(1-Cyanocyclohexyl]-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entspricht.
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,32 bis 1,62 (m, 2H); 1,47 bis 1,62 (m, 2H); 1,62 bis 1,97 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,72 bis 2,31 (m, 3H); 1,83 bis 2,24 (m, 2H); 1,83 bis 2,24 (m, 2H); 2,92 bis 3,14 (m, 2H); 3,43 bis 3,56 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 4,56 (s, 1H);

Beispiel 24
Schritt A
Man entschützt die in Schritt A von Beispiel 16 erhaltene Verbindung wie in Beispiel 5 angegeben, wodurch man die Verbindung, die Methyl-(3S)-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht, erhält.
Schritt B
Eine Lösung von 5 ml DMF, die 100 mg (0,002 mol) NaH enthält, wird bei 0°C tropfenweise mit 200 mg (0,8 mmol) in 5 ml gelöstem Ester versetzt. Nachdem der Ansatz wiederum auf Raumtemperatur gekommen ist, versetzt man mit 320 ml (5 mmol) Methyliodid. Der Ansatz wird 15 h bei 100°C rühren gelassen. Dann wird in 25 ml Wasser gegossen und anschließend mit 25 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und dann eingeengt. Nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie erhält man 125 mg eines Öls, das Methyl-(3S)-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-1-methyl-tetrahydro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 60%.
Protonen-NMR-Spektrum

In DMSO, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,38, 1,76 und 1,84 (s, 4H); 2,50 (m, 3H); 2,81 und 2,91 (m, 2H); 3,33 (m, 4H); 3,53 (m, 4H); 3,56 (s, 3H); 4,04 (s, 1H)

Schritt C
Das im Schritt B erhaltene Produkt wird wie im Schritt B von Beispiel 2 angegeben verseift.
Protonen-NMR-Spektrum

In DMSO, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: 1,51 und 1,61 (m, 1H); 1,83 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 2,86 (m, 2H); 3,36 (m, 4H); 3,55 (m, 4H); 4,02 (t, 1H)

Schritt D
Man geht mit dem im Schritt C erhaltenen Produkt wie in Schritt D von Beispiel 16 angegeben vor, nur daß das das im Handel erhältliche (Cyanoaminomethyl)benzol durch das in Beispiel 3 erhaltene Amin ersetzt wird.
Auf diese Weise erhält man das Produkt, das (3S)-N-Cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]-1-methyl-2-[(4-morpholin yl)carbonyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entspricht.
MS (Elektrospray, Positiv-Modus) m/z: [MH]⁺ = 464
Beispiel 25
Schritt A
Dieser Schritt ist mit demjenigen von Beispiel 24 identisch.
Schritt B
Eine Lösung von 3 ml DMF, die 200 mg (0,8 mmol) Ester enthält, wird mit 400 mg Kaliumcarbonat (2,72 mmol) versetzt. Die Mischung wird auf 100°C erhitzt. Man versetzt mit 322 ml (2,4 mmol) Benzylbromid. Der Ansatz wird 15 Stunden lang bei 100°C rühren gelassen. Dann wird in 25 ml Wasser gegossen und anschließend mit 25 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und dann eingeengt. Nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie erhält man 158 mg eines Öls, das Methyl-(3S)-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-1-phenylmethyltetrahdyro-1(2H)-pyridazincarboxylat entspricht.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 59%.
MS (Elektrospray, Positiv-Modus) m/z: [MH]⁺ = 348
Schritt C:
Das im Schritt C erhaltene Produkt wird wie im Schritt B von Beispiel 2 angegeben verseift, und man erhält die entsprechende Carbonsäure.
Die entsprechende Ausbeute beträgt 91%.
MS (Elektrospray, Positiv-Modus) m/z: [MH]⁺ = 334
Schritt D
Man verfährt mit dem in Schritt C erhaltenen Produkt wie in Schritt D von Beispiel 16 angegeben, nur daß das im Handel erhältliche (Cyanoaminomethyl)benzol durch das in Beispiel 3 erhaltene Amin ersetzt wird.
Auf diese Weise erhält man das Produkt (Mischung von 2 Diastereomeren), das (3S)-N-[Cyano(3-phenoxyphenyl)methyl]-1-(phenylmethyl)-2-[(4-morpholinyl)carbonyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid entspricht. Die 2 Diastereomere werden mittels Flash-Chromatographie getrennt.
Man erhält 28 mg Isomer A und 16,5 mg Isomer B (Gesamtausbeute = 27%).
Protonen-NMR-Spektrum

In CDCl₃, bei 300 MHz, chemische Verschiebungen der Peaks in ppm, sowie Multiplizität: Erstes Isomer: 1,63 bis 1,77 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,29 (m, 4H); 3,51 (t, 4H); 3,84 (m, 1H); 3,91 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 6,08 und 6,16 (d, 1H); 6,98 bis 7,42 (m, 14H); 8,91 und 9,00 (s, 1H). Zweites Isomer: 1,62 bis 1,77 (m, 2H). 1,94 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,51 (m, 4H); 3,84 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 6,08 und 6,16 (d, 2H); 6,98 bis 7,42 (m, 14H); 8,91 und 9,00 (s, 1H).

Beispiel 26
Pharmakologische Studie der erfindungsgemäßen Produkte Cathepsin-K-Hemmstudie
Die Testprodukte (10 mM) werden auf 1 mM mit DMSO verdünnt und in 96-Well-Polystyrolplatten der Firma Nunc gegeben, und zwar jeweils 2 μl pro Näpfchen. Die Spalte 12 der Platte wird für die Kontrollen reserviert und man gibt also 1 μl DMSO (ohne Produkte) in jedes Näpfchen. Die Platten werden bei –80°C aufbewahrt und am Versuchstag aufgetaut.
Die Produkte werden durch Versetzen mit 38 μl Pufferlösung, nämlich 100 mM Natriumacetat, 5 mM EDTA, 1 mM DTT, pH 5,5, auf 50 μM verdünnt. Das Zugeben sowie alle Pipettierschritte werden mit einem 96-Kegel-Pipettiergerät Typ CybiWell durchgeführt. Nach dem Mischen der Lösungen wird jedes Produkt in 2 Näpfchen (Doppelbestimmung) einer schwarzen 384-Well-Platte der Firma Greiner gegeben, und zwar zu jeweils 10 μl pro Näpfchen. Man kann also in einer 384-Well-Platte 2 96-Well-Platten testen.
Mit dem Reaktionspuffer wird eine Substratlösung von 50 μM Z-Val-arg-AMC (Calbiochem) hergestellt. Das Substrat wird anschließend in alle Näpfchen der 384-Well-Platte verteilt (20 μl pro Näpfchen).
Mit dem Reaktionspuffer wird eine Cathepsin-K-Lösung mit einer Konzentration von 12,5 ng/ml hergestellt und in alle Näpfchen der 384-Well-Platte (20 μl pro Näpfchen) mit Ausnahme der 16 Näpfchen, die als 100% Hemmkontrollen dienen (Spalte 23 und 24, Reihe I bis P), die mit 20 μl Puffer ohne Enzym gefüllt werden, verteilt. Die 100% Hemmkontrollen werden in den Spalten 23 und 24, Reihe A bis H, die keine Produkte enthalten, durchgeführt.
Die Platten werden anschließend 2 h lang bei Raumtemperatur inkubiert und dann mit dem Fluoroskan-Gerät (Labsystems) bei einer Anregungswellenlänge von 390 m und einer Emissionswellenlänge von 460 nm abgelesen.
Die Endkonzentrationen von jedem der Reaktanden lauten: Produkte 10 μM, Substrat 20 μM, Enzym 5 ng/ml.
Die Hemm-% für jedes der Produkte werden dadurch berechnet, daß man die Punkte 0 und 100% Hemmung von jeder Platte als Bezugspunkte verwendet. Die Produkte mit wesentlicher Hemmung werden anschließend nochmals in einem Konzentrationsbereich von 50 bis 0,5 μM geprüft, um den IC₅₀-Wert zu bestimmen.
Ergebnisse
Die für gewisse Produkte erhaltenen IC₅₀-Werte sind in Tabelle I unten in Mikromol angegeben:
TABELLE I
Beispiel 25
Pharmazeutische Zusammensetzung
Es wurden Tabletten mit der folgenden Rezeptur hergestellt:
Verbindung gemäß Beispiel 1 ... 500 mg
Exzipient für eine fertige Tablette ... ad 1 g
(Informationen zum Exzipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat).

Claims

Produkte der allgemeinen Formel (I)
in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, COR, COOR, worin R aus der Gruppe gewählt wird, die gebildet wird durch einen linearen oder verzweigten Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest Pyridyl oder Carbamoyl, einen linearen oder verzweigten Rest -CH₂-Alkenyl mit insgesamt 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Aryl, umfassend 6 bis 10 Kohlenstoffatome oder Aralkyl, umfassend 7 bis 11 Kohlenstoffatome, darstellt, wobei der Kern des Restes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest OH, NH₂, NO₂, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 3 Halogenatome, R₂ eine Gruppe darstellt, die der folgenden allgemeinen Formel (II) entspricht:
in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzt; wobei gegebenenfalls eine Doppelbindung anwesend sein kann, wenn n gleich 2 oder 3 ist; X eine der folgenden Gruppen darstellt: monocyclische oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe Heterocyclyl; oder in der eine Gruppe Aryl, umfassend 6 bis 10 Kohlenstoffatome oder Aralkyl, umfassend 7 bis 11 Kohlenstoffatome, wobei der Kern des Restes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest OH, NH₂, NO₂, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch 1 bis 3 Halogenatome; oder eine Gruppe NR₄R₅, in der R₄ eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe COR, CONHR, CSNHR oder SO₂R ist, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R₅ ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter Rest Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder eine Gruppe COR, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt; R₃ eine Gruppe der Formel -Y-(CH₂)_m-C(CN)R₆R₇ darstellt, in der Y ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -N(R₈)- ist, worin R₈ ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; m den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzt; R₆ ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe Aryl oder Alkaryl darstellt, wobei der Kern des Restes Aryl oder Aralkyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen Rest OH, NH₂, NO₂, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryloxy mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei diese Gruppe Aryloxy gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Halogene, R₇ ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R₆ und R₇ zusammen einen gesättigten Ring mit 6 Kettengliedern bilden können; wobei die genannten Produkte der Formel (I) in allen möglichen isomeren Formen, Racematen, Enantiomeren und Diastereoisomeren vorliegen können, sowie die Additionssalze dieser Produkte mit Mineralsäuren und organischen Säuren oder mit Mineralbasen und organischen Basen.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom, eine Gruppe Methyl, Benzyl, -COO-Benzyl oder -CO-Methylen-benzyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß n gleich 0 oder 2 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X die Gruppe NR₄R₅ darstellt und R₅ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe Phenyl oder -NHCO-Benzyl darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X die Gruppe
ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₈ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₇ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₆ ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₆ die Gruppe Phenyl, -C₆H₄-O-C₆H₅ oder -C₂H₄-O-C₆H₄Br ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß m gleich 0 oder 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden Formeln: (3S)-2-[3-[(Phenylacetyl)-amino]-1-oxopropyl]-N-[cyano-(3-phenoxyphenyl)-methyl]-hexahydro-3-pyridazincarboxamid; und (3S)-N-[Cyano-(3-phenoxyphenyl)-methyl]-2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-hexahydro-3-pyridazincarboxamid.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, welche die folgende Stereochemie aufweist:
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für ihre Verwendung als Arzneimittel.
Verbindung nach Anspruch 14 für ihre Verwendung als Arzneimittel, das vorgesehen ist zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen metabolische Enzyme, ausgewählt unter den Proteasen und den Kinasen, einbezogen sind.
Verbindung nach Anspruch 14 oder 15 für ihre Verwendung als Arzneimittel, das vorgesehen ist zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen das Cathepsin K einbezogen ist.
Verbindung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Erkrankungen, denen vorzubeugen ist oder die zu behandeln sind, aus der Gruppe gewählt werden, die gebildet wird durch cardiovasculäre Erkrankungen, Krebs, Erkrankungen des Zentralnervensystems, inflammatorische Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen und Erkrankungen des Knochens.
Verbindung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Erkrankungen, denen vorzubeugen ist oder die zu behandeln sind, Osteoporose, Hypercalcämie, Osteopenie, Zahnfleischerkrankungen, Arthritis, Paget-Krankheit, Knochenkrebs sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 für die Herstellung eines Arzneimittels, das vorgesehen ist zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen metabolische Enzyme, ausgewählt unter den Proteasen und den Kinasen, einbezogen sind.
Verfahren zur Herstellung eines Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es die Stufe der Reaktion eines Produktes der Formel (IV)
in der R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 besitzen, mit einem Aminonitril oder Cyanhydrin der Formel HR₃ umfaßt, worin R₃ die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 besitzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten.
Verfahren zur Herstellung eines Produktes nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt: 1) eine Stufe, in deren Verlauf man ein Produkt der Formel (II)
mit einem Säurechlorid der Formel R₂Cl zur Reaktion bringt, worin R₁ und R₂ die gleichen Bedeutungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 besitzen und R' eine lineare oder verzweigte Gruppe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, um das Produkt der Formel (III)
zu erhalten; 2) eine Stufe, in deren Verlauf man das in der Stufe 1) erhaltene Produkt der Formel (III) zu dem Produkt der Formel IV
hydrolysiert; 3) eine Stufe, in deren Verlauf man das in der Stufe 2) erhaltene Produkt der Formel (IV) mit einem Aminonitril oder Cyanhydrin der Formel HR₃ zur Reaktion bringt, worin R₃ die gleiche Bedeutung wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 besitzt, um ein Produkt der Formel (I) zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Stufe der Hydrogenolyse des Endproduktes umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der folgenden optionalen Reaktionen in einer geeigneten Reihenfolge umfaßt: – Schutz der reaktiven Funktionen, – Entschützen der reaktiven Funktionen, – Veresterung, – Verseifung, – Amidierung, – Acylierung, – Sulfonylierung, – Alkylierung, – Einführung einer Doppelbindung, – Bildung einer Harnstoffgruppe, – Reduktion von Carbonsäuren, – Dehydratisierung des Amids zum Nitril, – Salzbildung, – Ionenaustausch, – Aufspaltung oder Trennung der Diastereoisomeren.