JP2002515411A - プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

プロテアーゼ阻害剤

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pyridyl
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carbonyl
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ルネ・ルイーズ・デスジャーレイス
ダニエル・フランク・ベーバー
デニス・シンジ・ヤマシタ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カテプシンＫを包含するプロテアーゼを阻害するビス−アミノメチルカルボニルプロテアーゼ阻害剤およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびに、骨粗鬆症；歯肉炎および歯周炎を包含する歯肉疾患；関節炎、より詳しくは、変形性関節症および慢性関節リウマチ；パジェット病；悪性の高カルシウム血症；および代謝性骨疾患を包含する過剰な骨損失または軟骨もしくはマトリックス分解の疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に本発明の化合物を投与することにより骨損失または過剰な軟骨もしくはマトリックス分解を阻害することからなる方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、概して、ビス−アミノメチルカルボニルプロテアーゼ阻害剤、詳細
には、システインおよびセリンプロテアーゼの阻害剤、より詳細には、システイ
ンプロテアーゼを阻害する化合物、さらにより詳細には、パパインスーパーファ
ミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらにまたより詳細には、
カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害する化合物、最も詳細に
は、カテプシンＫを阻害する化合物に関する。かかる化合物は、システインプロ
テアーゼが関与する疾患、特に、過剰な骨または軟骨損失の疾患、例えば、骨粗
鬆症、歯周炎、および関節炎の治療に特に有用である。
【０００２】 （発明の背景） カテプシンは、パパインスーパーファミリーに属するシステインプロテアーゼ
の一部である酵素のファミリーである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは、
文献に開示されている。最近では、カテプシンＫポリペプチドおよびかかるポリ
ペプチドをコードするｃＤＮＡが米国特許第5,501,969号において開示された（
そこでは、カテプシンＯと称されている）。カテプシンＫは、最近、発現、精製
および特徴付けが行われた。Bossard, M.J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 2
71, 12517-12524；Drake, F.H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-1
2516；Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132。 カテプシンＫは、文献においてカテプシンＯまたはカテプシンＯ２など様々な
名称で記載されてきた。カテプシンＫなる名称は、より適切な名称であると考え
られる。
【０００３】 カテプシンは、ヒトを含む動物におけるタンパク質分解の正常な生理的工程に
おいて、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、身体におけ
るこれらの酵素のレベルの増加は、疾患に至る病理的症状を引き起こすことがあ
る。かくして、カテプシンは、ニューモシスチス・カリニ（pneumocystis carin
ii）、トリパノソーマ・クルーズ（trypsanoma cruzi）、トリパノソーム・ブル
ーセイ（trypsanoma brucei brucei）、およびクリチジア・フシキュラータ（Ｃ
rithidia fusiculata）による感染；ならびに住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移
、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、および筋萎縮症などを包含するがこれ
らに限定されるものではない様々な病態における原因因子として関係付けられて
きた。1994年3月3日に公開された国際公開番号WO 94/04172、およびそこに引用
されている参考文献を参照のこと。また、欧州特許出願EP 0 603 873 A1および
そこに引用されている参考文献を参照のこと。ジンジパイン（gingipain）と称
される、ポルフィロモナス・ジンジバリス（P. gingivallis）由来の２種類の細
菌性システインプロテアーゼは、歯肉炎の病原体と関係付けられてきた。Potemp
a, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-4
58。
【０００４】 カテプシンＫは、過剰な骨または軟骨損失の疾患において原因となる役割を果
たすと考えられている。骨は、紡錘状または板状のヒドロキシアパタイト結晶が
組込まれているタンパク質マトリックスから構成される。Ｉ型コラーゲンは、骨
の主要な構造タンパク質であり、タンパク質マトリックスの約９０％を構成する
。マトリックスの残り１０％は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステ
オポンチン、オステオネクチン、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、およ
び骨シアロタンパク質を包含する多くの非コラーゲンタンパク質から構成される
。骨格の骨は、一生を通じて散在する病巣でリモデリングを受ける。これらの病
巣またはリモデリング単位は、骨吸収相、次いで、骨置換相からなるサイクルを
受ける。
【０００５】 骨吸収は、造血系の多核細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は、骨
表面に付着し、タイトなシーリングゾーンを形成し、次いで、それらの先端表面
（すなわち、再吸収表面）に広がった波状膜を形成する。これにより、骨表面上
に密閉細胞外コンパートメントが形成され、それは、波状膜中のプロトンポンプ
により酸性化され、その中に破骨細胞がタンパク質分解酵素を分泌する。低pＨ
のコンパートメントは、骨表面のヒドロキシアパタイト結晶を溶解し、一方、タ
ンパク質分解酵素は、タンパク質マトリックスを消化する。このようにして、吸
収裂口またはピットが形成される。該サイクルのこの相の終りに、破骨細胞は、
新たなタンパク質マトリックスを形成し、これは、続いて無機質化される。骨粗
鬆症およびパジェット病などのいくつかの病態において、骨吸収と骨形成との間
の正常なバランスが崩れ、各サイクルにて正味の骨損失が生じる。最終的に、こ
れは、骨の脆弱化を引き起こし、最小限の外傷でも骨折する危険性が増加する。
【０００６】 いくつかの公表された研究は、システインプロテアーゼの阻害剤が破骨細胞媒
介性骨吸収の抑制に有効であることを示しており、骨吸収におけるシステインプ
ロテアーゼの必須の役割を示している。例えば、Delaisse, et al., Biochem. J
., 1980, 192, 365には、マウスの骨器官培養系中の一連のプロテアーゼ阻害剤
が開示されており、システインプロテアーゼの阻害剤（例えば、ロイペプチン、
Ｚ−Ｐhe−Ａla−ＣＨＮ2）は骨吸収を予防するが、一方、セリンプロテアーゼ
阻害剤は効果がないことが示唆されている。Delaisse, et al., Biochem. Bioph
ys. Res. Commun., 1984, 125, 441には、カルシウム欠乏餌に制限されているラ
ットの血清カルシウムの急激な変化により測定したところＥ−６４およびロイペ
プチンもまたインビボでの骨吸収の予防に有効であることが開示されている。Le
rner, et al., J. Bone Min. Res., 1992, 7, 433には、内在性システインプロ
テアーゼ阻害剤であるシスタチンがマウスの頭蓋冠におけるＰＴＨ刺激性骨吸収
を阻害することが開示されている。Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hi
ll, et al., J. Cell. Biochem., 1994, 56, 118 および Everts, et al., J. C
ell. Physiol., 1992, 150, 221 などの他の研究にもまた、システインプロテア
ーゼ活性の阻害と骨吸収との間の相互関係が報告されている。Tezuka, et al.,
J. Biol. Chem., 1994, 269, 1106、Inaoka, et al., Biochem. Biophys. Res.
Commun., 1995, 206, 89 および Shi, et al., FEBS Lett., 1995, 357, 129 に
は、正常な条件下で、システインプロテアーゼであるカテプシンＫが破骨細胞中
に豊富に発現され、これらの細胞に存在する主要なシステインプロテアーゼであ
りうることが開示されている。
【０００７】 破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、この酵素が骨吸収に必
須であることを強く示唆する。かくして、カテプシンＫの選択的阻害は、骨粗鬆
症、歯肉炎および歯周炎などの歯肉疾患、パジェット病、悪性の高カルシウム血
症、ならびに代謝性骨疾患を包含するがこれらに限定されるものではない過剰な
骨損失の疾患に有効な治療を提供する。カテプシンＫレベルは、変形性関節症の
滑膜の軟骨吸収細胞においても上昇することが示された。かくして、カテプシン
Ｋの選択的阻害はまた、変形性関節症および慢性関節リウマチを包含するがこれ
らに限定されるものではない過剰な軟骨またはマトリックス分解の疾患の治療に
も有用でありうる。転移性新生物細胞は、また、典型的には、該周辺マトリック
スを分解する蛋白分解酵素を高レベルに発現する。かくして、カテプシンＫの選
択的阻害はまた、ある種の新生物性疾患の治療にも有用でありうる。
【０００８】 いくつかのシステインプロテアーゼ阻害剤が知られている。Palmer, (1995) J
. Med. Chem., 38, 3193 には、カテプシンＢ、Ｌ、Ｓ、Ｏ２およびクルゼイン
（cruzain）などのシステインプロテアーゼを不可逆的に阻害するある種のビニ
ルスルホン類が開示されている。アルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化
合物、ハロメチルケトン、ジアゾメチルケトン、(アシルオキシ)メチルケトン、
ケトメチルスルホニウム塩およびエポキシスクシニル化合物などの他のクラスの
化合物もまた、システインプロテアーゼを阻害することが報告された。Palmer（
同上）およびそこに引用されている参考文献を参照のこと。
【０００９】 米国特許第4,518,528号には、システインプロテアーゼの不可逆的阻害剤とし
てペプチジルフルオロメチルケトンが開示されている。国際公開WO 94/04172な
らびに欧州特許出願EP 0 525 420 A1、EP 0 603 873 A1、およびEP 0 611 756 A
2には、システインプロテアーゼであるカテプシンＢ、ＨおよびＬを阻害するア
ルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトンが開示されている。国際特許出願
PCT/US94/08868および欧州特許出願EP 0 623 592 A1には、システインプロテア
ーゼＩＬ−１βコンバーターゼを阻害するアルコキシメチルおよびメルカプトメ
チルケトンが開示されている。アルコキシメチルおよびメルカプトメチルケトン
は、また、セリンプロテアーゼであるキニノゲナーゼの阻害剤であることが開示
されている（国際特許出願PCT/GB91/01479）。
【００１０】 アザペプチドは、アザアミノ酸をセリンプロテアーゼの活性部位にデリバリー
するように設計されており、良好な離脱基を有するものであり、これは、Elmore
et al., Biochem. J., 1968, 107, 103、Garker et al., Biochem. J., 1974,
139, 555、Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837、Gupton et al., J. Bio
l. Chem., 1984, 259, 4279、Powers et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 428
8 に開示されており、セリンプロテアーゼを阻害することが知られている。さら
に、Magrath et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4279、Baggio et al., Bioche
mistry, 1996, 35, 3551 および Xing et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1344
には、システインプロテアーゼ阻害剤としてある種のアザペプチドエステルが開
示されている。
【００１１】 ジアシルカルボヒドラジドは、最近、Thompson et al., Proc. Natl. Acad. S
ci., U.S.A., 1997, 94, 14249および国際公開WO 97/16433により、カテプシン
Ｋの阻害剤として開示された。 鎮痛剤およびロイペプチンは、McConnell et al., J. Med. Chem., 33, 86に
おいてシステインプロテアーゼの可逆的阻害剤として開示されており；Umezawa
et al., 45 Meth. Enzymol. 678 には、セリンプロテアーゼの阻害剤としても開
示された。Ｅ６４およびその合成アナログもまた、よく知られているシステイン
プロテアーゼ阻害剤である（Barrett, Biochem. J., 201, 189、および Grinde,
Biochem. Biophys. Acta, 701, 328）。 １,３−ジアミノ−プロパノンは、米国特許第4,749,792号および第4,638,010
号において鎮痛薬として開示されている。
【００１２】 かくして、構造的に多様な種々のシステインプロテアーゼ阻害剤が同定されて
きた。しかしながら、これらの公知の阻害剤は、種々の短所を有するので、動物
、特にヒトにおける治療薬としての使用に適当でないと考えられる。これらの短
所は、選択性の欠如、細胞毒性、低い溶解度、および早すぎる血漿クリアランス
を包含する。したがって、病的レベルのシステインプロテアーゼ（カテプシン類
を包含する、特にカテプシンＫ）により引き起こされる疾患の治療方法、および
かかる方法に有用な新規阻害性化合物が必要とされている。 この度、本発明者らは、プロテアーゼ阻害剤、特に、カテプシンＫの阻害剤で
ある新規クラスのビス−アミノメチルカルボニル化合物の知見を得た。
【００１３】 （発明の概要） 本発明の一の目的は、ビス−アミノメチルカルボニルプロテアーゼ阻害剤、詳
細には、システインおよびセリンプロテアーゼのかかる阻害剤、より詳細には、
システインプロテアーゼを阻害するかかる化合物、さらにより詳細には、パパイ
ンスーパーファミリーのシステインプロテアーゼを阻害するかかる化合物、さら
にまたより詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼを阻害す
るかかる化合物、最も詳細には、カテプシンＫを阻害するかかる化合物を提供す
ることであり、本発明の化合物は、かかるプロテアーゼの活性を変化させること
により治療的に変えられる疾患の治療に有用である。
【００１４】 したがって、第１の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物を提供す
る。 別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される
担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。 さらに別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物の製造に有用な中
間体を提供する。 さらに別の態様において、本発明は、プロテアーゼ、詳細には、システインお
よびセリンプロテアーゼ、より詳細には、システインプロテアーゼ、さらにより
詳細には、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにまた
より詳細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼ、最も詳細には
、カテプシンＫを阻害することにより病状が治療的に変えられる疾患の治療方法
を提供する。 詳細な態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症ならびに歯肉炎および歯周
炎のごとき歯肉疾患などの骨損失により特徴付けられる疾患、または変形性関節
症および慢性関節リウマチなどの過剰な軟骨またはマトリックス分解により特徴
付けられる疾患の治療に特に有用である。
【００１５】 （発明の詳細な記載） 本発明は、式Ｉ：
【化４】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ただし、Ｒ1
およびＲ2は、共にはＣ1−Ｃ6アルキルではなく； Ｐは、
【化５】 であり； Ｒ3は、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、またはＣ
Ｈ2Ｐhであり； Ｒ4は、 Ｃ0−Ｃ6アルキル； Ｎ−ピペリジン； Ｎ−テトラヒドロイソキノリン； Ｃ0−Ｃ6アルキル（フェニル、チオフェン、ベンゾチアゾール、２−、３−
、４−、５−、６−、もしくは７−キノリン、ナフチル、１−(７−ニトロ−２,
１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル)−Ｌ−プロリル、Ｃ0−Ｃ6アルキル
ピラゾール、Ｎ−Ｃbz−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルグリシル−、Ｎ−
メチルピロール、ベンゾオキサゾール、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；
２、３、もしくは４−ピリジニルオキシ；アダマンチル、チエノ[３,２−ｂ]チ
オフェンで置換されている）； フェニル；チオフェン；ベンゾチオフェン；ベンゾフラン、ベンゾチアゾー
ル；２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−キノリン；ナフチル；および
ベンゾオキサゾール（各々、独立して、１個またはそれ以上の、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、カルボキシル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、(Ｃ0−Ｃ6ア
ルキル)2Ｎ−Ｃ0−Ｃ6アルキル、(Ｃ0−Ｃ6アルキル)2ＮＣ0−Ｃ6アルコキシ、
Ｎ−(Ｃ0−Ｃ6)−Ｎ−ピペリジン、Ｎ−(Ｎ−(Ｃ0−Ｃ6)アルキル−Ｎ−ピペリ
ジン)−４−(Ｃ0−Ｃ6)アルキル−アミン、(Ｃ0−Ｃ6アルキル)2Ｎ−Ｃ0−Ｃ6ア
ルキル−(Ｃ0−Ｃ6アルキル)−アミン、Ｎ−モルホリノ−Ｃ0−Ｃ6アルキル、Ｎ
−モルホリノ−Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、フェニル、チオフェン、ベンゾチアゾール
、２、３、４、５、６、もしくは７−キノリン、ナフチル、Ｃ0−Ｃ6アルキルピ
ラゾール、Ｎ−メチルピロール、ベンゾオキサゾールで置換されている）； ベンジルオキシ（１個またはそれ以上の、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、フェニル、チオフェン、ベンゾ
チアゾール、２、３、４、５、６、もしくは７−キノリン、ナフチル、Ｃ0−Ｃ6 アルキルピラゾール、Ｎ−メチルピロール、およびベンゾオキサゾールで置換さ
れている）； ピラジン； ピリミジン； ２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンおよび ４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]−トリアジン からなる群から選択され； Ｒ6は、フェニルおよびＣ0−Ｃ6アルキルで置換されているフェニル、Ｎ−ピ
ペリジン、ベンゾフラン；または２、３、もしくは４−ピリジンからなる群から
選択され； Ｑは、
【化６】 であり； Ｒ7は、フェニルおよび(Ｃ0−Ｃ6アルキル)で置換されているフェニル、Ｎ−
ピペリジン、ベンゾフラン；または２、３、もしくは４−ピリジンからなる群か
ら選択され； Ｒ9がＨである場合、Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｐhからなる群から選択されるか；または Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル；３−(２−ピリジル)−フェニ
ルアセチル；３−ビフェニル−アセチル；２−Ｃ1−Ｃ6アルキル置換３−(２−
ピリジル)−フェニルアセチル；２−Ｃ1−Ｃ6アルキル置換３−ビフェニル−ア
セチル；２,２−Ｃ1−Ｃ6アルキル二置換３−(２−ピリジル)−フェニルアセチ
ル；２,２−Ｃ1−Ｃ6アルキル二置換３−ビフェニル−アセチル；フェニルスル
ホニル；２−、３−、もしくは４−ピリジンスルホニル；フェニル；Ｃ0−Ｃ6ア
ルキルスルホニル；Ｃ0−Ｃ6アルキルカルボニル；および フェニルスルホニル；フェニル；Ｃ0−Ｃ6アルキルスルホニル；またはＣ0
−Ｃ6アルキルカルボニル（独立して、１個またはそれ以上の、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、カルボキシル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、フェニル、チ
オフェン、ベンゾチアゾール、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−キ
ノリン、ナフチル、Ｃ0−Ｃ6アルキルピラゾール、Ｎ−メチルピロール、ベンゾ
オキサゾールで置換されている） からなる群から選択される］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を提
供する。
【００１６】 以下の群から選択される式Ｉで示される化合物は、本発明の好ましい具体例で
ある： (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタ
ン−２−オン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１
Ｎ−[３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノ
ン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−((５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１Ｎ−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェ
ニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(メチルピペリジン−４−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−
３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １−(Ｎ−４−((７−ニトロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール)−Ｌ−ピロ
リジニル−)−Ｎ−(Ｌ−ロイシニル))−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
ェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−メチルイミダゾリル−４−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)ア
ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−ブチルピリジン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(Ｃbz−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル)−グリシル−Ｎ−Ｌ
−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−
２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾチアゾリジル−６−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)
アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン；
【００１７】 １Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシ−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−
[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
アセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(３−(４−メチルピペラジニル))−ベンゾイル}−Ｌ−ロイ
シニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プ
ロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(４−(１−メチルピペリジニル)アミ
ノ}ベンゾイル}−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
アセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(ベータ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル)アミノ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
ェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]
アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−{Ｎ−(４−メチル[４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾー
ル−５−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)]}−アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル
)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ビフェニル)−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(インドール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(インドール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(アダマンタン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン；
【００１８】 １Ｎ−(Ｎ−(１−メトキシ−２−ナフトイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル
)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)
−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−シクロヘキシルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１−メチルピロール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(
２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−３−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４'−エチルビフェニル)カルボニル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピラジン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−カルボニ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−
アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３
−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニル
アセチル)−アミノ−プロパン−２−オン；
【００１９】 １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オン； １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(５−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(４−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル)−ロイシニ
ル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパ
ン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−３−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−(ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オ
ン； １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−(ピペリジニル)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル)−ロ
イシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−
プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； １Ｎ−(Ｎ−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシ−３−(２−(４−モルホリニル)エトキシ)ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−メトキシ−２−ナフトイル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピ
リジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン；
【００２０】 １Ｎ−(Ｎ−(シクロヘキセン−１−カルボニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−
ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(ベンゾイル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； １Ｎ−(Ｎ−(９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニル)−ロイシニル)
−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−(ピロール−１−イル)ベンゾチアゾール−６−カルボニル)
−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミ
ノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメチル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−ニトロフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゾイル)−ロイ
シニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プ
ロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−５−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−[Ｎ−(３−(２−ピリジル)−ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
Ｎ−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン；
【００２１】 １Ｎ−(Ｎ−(３−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(６−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(３−(ビフェニル)アセチ
ル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{３−(４−メチルピペラジニル)ベンゾイル}−Ｌ−ロイシ
ニル]アミノ−１Ｎ−[３−(ビフェニル)アセチル)]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ)ベ
ンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ
−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
ノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]ア
ミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−プロパノン
；
【００２２】 (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタ
ノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
ノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブ
タノン； (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−((モルホリノエトキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)−
Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオ
ニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピ
オニル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−({４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フ
ェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(Ｃbz)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−メチル−２−[３−
(２−ピリジル)フェニル]プロピオニル]アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル]アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル−カルボ
ニル]アミノ]−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−(５−カルボキシルベンゾフリル−２−カルボニル)−Ｌ−
ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
−ブタノン； (＋／−)−１,３−Ｎ,Ｎ−ビス[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メ
チルバレリル]アミノ−２−プロパノン； (Ｒ)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]アミ
ノ−１−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン；
【００２３】 (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−３Ｎ−[３−(３−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−３Ｎ−(４−フルオロフェニルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−３Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)アミノ−２−プロ
パノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ベンゾフリル)フェニル}−４−メチルバレ
リル]アミノ−３Ｎ−[３−(６−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−メチルフェニル)フェニル}−４−メチルバ
レリル]アミノ−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(１−ピペリジニル)フェニル}−４−メチルバレ
リル]アミノ−３Ｎ−[３−(６−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−ナフチル−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２−
ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン；
【００２４】 ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−カルボキシメチル−フェニル)−１ アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−カルボキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(２−ピリジル)−アミノ−ブタン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミ
ノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニル)ア
ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３−[３
−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニ
ル)アミノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン
；
【００２５】 １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[[４−フルオロ−フェニルスルホニル]
アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ]−３−プロピオニル−アミノ]−２−プロパノ
ン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[フェニルスルホニル]アミノ]−２−
プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[アセチル]アミノ]−２−プロパノン
； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[３−ブチル−カルボニル]アミノ]−
２−プロパノン； (Ｓ)−１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル
]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]
−２−プロパノン； (Ｓ)−１Ｎ−[Ｎ−(ベンゾフラン−２−イル−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル
−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]−２−ブタノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[イソプロピルスルホニル]アミノ]−２
−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(ピリミジン−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； (＋／−)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン；およ
び (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン。
【００２６】 以下の群から選択される式Ｉで示される化合物は、本発明の特に好ましい具体
例である： (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタ
ン−２−オン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１
Ｎ−[３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノ
ン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−((５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１Ｎ−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェ
ニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １−(Ｎ−４−((７−ニトロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール)−Ｌ−ピロ
リジニル−)−Ｎ−(Ｌ−ロイシニル))−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
ェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−ブチルピリジン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾチアゾリジル−６−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)
アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン；
【００２７】 １Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシ−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−
[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
アセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(３−(４−メチルピペラジニル))−ベンゾイル}−Ｌ−ロイ
シニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プ
ロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(４−(１−メチルピペリジニル)アミ
ノ}ベンゾイル}−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
アセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(ベータ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル)アミノ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
ェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]
アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−{Ｎ−(４−メチル[４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾー
ル−５−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)]}−アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル
)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ビフェニル)−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(インドール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(インドール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン；
【００２８】 １Ｎ−(Ｎ−(アダマンタン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１−メトキシ−２−ナフトイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル
)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)
−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−シクロヘキシルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１−メチルピロール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(
２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−３−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４'−エチルビフェニル)カルボニル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピラジン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピリミジン−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−カルボニ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−
アミノ−プロパン−２−オン；
【００２９】 １Ｎ−(Ｎ−(４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３
−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニル
アセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オン； １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(５−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(４−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(４−
ニトロフェニルメトキシカルボニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル)−ロイシニ
ル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパ
ン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−３−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−(ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オ
ン； １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−(ピペリジニル)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル)−ロ
イシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−
プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； １Ｎ−(Ｎ−((２−ピリジル)メトキシカルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン；
【００３０】 １Ｎ−(Ｎ−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシ−３−(２−(４−モルホリニル)エトキシ)ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−メトキシ−２−ナフトイル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピ
リジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(シクロヘキセン−１−カルボニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−
ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(ベンゾイル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； １Ｎ−(Ｎ−(９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニル)−ロイシニル)
−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−(ピロール−１−イル)ベンゾチアゾール−６−カルボニル)
−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミ
ノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメチル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−ニトロフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゾイル)−ロイ
シニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プ
ロパン−２−オン；
【００３１】 １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−５−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−[Ｎ−(３−(２−ピリジル)−ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
Ｎ−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(３−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(６−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(３−(ビフェニル)アセチ
ル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{３−(４−メチルピペラジニル)ベンゾイル}−Ｌ−ロイシ
ニル]アミノ−１Ｎ−[３−(ビフェニル)アセチル)]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ)ベ
ンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ
−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
ノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン；
【００３２】 (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]ア
ミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−プロパノン
； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタ
ノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
ノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブ
タノン； (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−((モルホリノエトキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)−
Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオ
ニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピ
オニル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−({４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フ
ェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(Ｃbz)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−メチル−２−[３−
(２−ピリジル)フェニル]プロピオニル]アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル]アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル−カルボ
ニル]アミノ]−２−プロパノン；
【００３３】 (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−(５−カルボキシルベンゾフリル−２−カルボニル)−Ｌ−
ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
−ブタノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−３Ｎ−(４−フルオロフェニルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
； (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−ナフチル−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２−
ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−カルボキシメチル−フェニル)−１ アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−カルボキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(２−ピリジル)−アミノ−ブタン−２−オン；
【００３４】 １Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミ
ノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニル)ア
ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３−[３
−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニ
ル)アミノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン
； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[[４−フルオロ−フェニルスルホニル]
アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ]−３−プロピオニル−アミノ]−２−プロパノ
ン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[フェニルスルホニル]アミノ]−２−
プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[アセチル]アミノ]−２−プロパノン
；
【００３５】 １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[３−ブチル−カルボニル]アミノ]−
２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]
−２−プロパノン； (Ｓ)−１Ｎ−[Ｎ−(ベンゾフラン−２−イル−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル
−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]−２−ブタノン；および １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[イソプロピルスルホニル]アミノ]−２
−プロパノン。
【００３６】 定義 本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラ
ッグを包含する。プロドラッグは、インビボで、式Ｉで示される活性親薬物を遊
離するいずれかの共有結合化合物である。キラル中心または別形態の異性中心が
本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包
含するかかる異性体の全ての形態が本発明に包含される。キラル中心を含む本発
明の化合物をラセミ混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物として使用しても
よく、あるいは周知技術を用いてラセミ混合物を分割し、個々のエナンチオマー
を単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シ
ス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性体は、共に、本発明の範囲内である。化合物がケ
ト−エノール互変異性体のような互変異性体形で存在しうる場合、各互変異性体
形は、平衡状態で存在してもまたは一方の異性体が優勢に存在しても、本発明の
範囲内に包含される
【００３７】 式Ｉまたはその部分式におけるいずれか１つの場合におけるいずれもの置換基
の意味は、特記しない限り、いずれかの他の場合におけるその意味またはいずれ
かの他の置換基の意味とは独立している。 ペプチドおよび化学の分野で通常使用される略号およびシンボルを本明細書に
用いて本発明の化合物を説明する。一般的には、アミノ酸の略号は、Eur. J. Bi
ochem., 158, 9 (1984) に記載されるように、IUPAC-IUB Joint Commission on
Biochemical Nomenclature に従う。 本明細書で用いる「アミノ酸」なる用語は、アラニン、アルギニン、アスパラ
ギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒ
スチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、
プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−
異性体またはＬ−異性体をいう。
【００３８】 本明細書で用いる「Ｃ1-6アルキル」は、置換および非置換のメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペ
ンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびに
それらの単純な脂肪族異性体を包含することを意味する。 ここで、および本明細書の全体にわたって、Ｃ0は、直後の置換基が存在しな
いことを示す；例えば、ＡrＣ0 -6アルキルにおいて、Ｃが０である場合、該置換
基は、Ａr、例えば、フェニルである。反対に、ＡrＣ0 -6アルキルが特定の芳香
族基、例えば、フェニルであることが定義されている場合は、Ｃは、０であると
理解される。
【００３９】 ある種のラジカル基は、本明細書では略号で示される。ｔ−Ｂuは、第三ブチ
ル基を表し、Ｂocは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｆmocは、フルオ
レニルメトキシカルボニル基を表し、Ｐhは、フェニル基を表し、Ｃbzは、ベン
ジルオキシカルボニル基を表す。
【００４０】 ある種の試薬は、本明細書では略号で示される。ＥＤＣおよびＥＤＣＩは、１
−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩を表す
。ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾト
リアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホス
フェートを表す。ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＤＭ
Ｆは、ジメチルホルムアミドを表し、ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを表し、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。ジ
ョーンズ試薬は、当該技術分野においてよく知られている、三酸化クロム、水、
および硫酸からなる溶液である。
【００４１】 製造方法 本発明の化合物は、好都合には、以下のスキーム１〜６に記載された方法によ
り製造できる。
【００４２】
【化７】 ａ）Ｐd(ＰＰh3)4、Ｍe3ＳnＳnＭe3、ＬiＣl、ジオキサン、還流、１６時間；ｂ
）水酸化リチウム、ＴＨＦ、水；ｃ）ＨＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；ｄ）４Ｍ Ｈ
Ｃl／ジオキサン；ｅ）Ｂoc−ＬeuＯＨ、ＨＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；ｆ）ｍＣ
ＰＢＡ、ＣＨ2Ｃl2；ｇ）４Ｍ ＨＣl／ジオキサン；ｈ）チアナフテニル−２−
カルボン酸、ＨＢＴＵ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；ｉ）デス−マーチン・ペルヨージナン
（Dess-Martin periodinane）、ＣＨ2Ｃl2
【００４３】 ３−ブロモフェニル酢酸メチルエステル（１−スキーム１）およびトリメチル
スタニルピリジン（２−スキーム１）のパラジウム触媒化した交差カップリング
により３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸メチルエステルを得、次いで、これを
鹸化して対応するカルボン酸（３−スキーム１）を得た。ＨＢＴＵ／ＮＭＭまた
はＥＤＣＩまたはＤＩＣなどのカップリング試薬を用いて該酸とアミン（４−ス
キーム１）とをカップリングさせて（J. Med. Chem. 1989, 32, 165-170を参照
のこと）、アルコール（５−スキーム１）を得た。Ｂoc保護基の除去は、４Ｍ
ＨＣl／ジオキサンまたはＴＦＡなどの酸性条件を用いることにより行うことが
できる。該アミンとＢoc−Ｌ−ロイシンとのカップリングは、再度、ＨＢＴＵ／
ＮＭＭまたはＥＤＣＩまたはＤＩＣなどの種々のカップリング試薬を用いて行う
ことができ、アルコール（６−スキーム１）が得られる。該ピリジンの対応する
Ｎ−オキシド（７−スキーム１）への酸化は、ｍＣＰＢＡのような酸化剤を用い
て行うことができる。脱保護は、再度、４Ｍ ＨＣl／ジオキサンまたはＴＦＡな
どの酸性条件を用いることにより行うことができる。該アミンとチアナフテニル
−２−カルボン酸のようなカルボン酸とのカップリングは、再度、ＨＢＴＵ／Ｎ
ＭＭまたはＥＤＣＩまたはＤＩＣなどの種々のカップリング試薬を用いて行うこ
とができ、アルコール（８−スキーム１）が得られる。最後に、該アルコールの
ケトン（９−スキーム１）への酸化は、デス−マーチン・ペルヨージナン（Dess
-Martin periodinane）（J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156）またはスワーン
（Swern）条件またはジョーンズ（Jones）条件などの種々の酸化剤を用いて行う
ことができる。 また、３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸およびＢoc−Ｌ−ロイシンの添加の
順序を変えることにより、該ケトンのα位のメチル基がαプライム位に移動した
アナログを製造することができる。
【００４４】
【化８】 ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ；ｂ）ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃl2（１.５:１）
；ｃ）２−チオフェンカルボン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ；ｄ）
デス−マーチン・ペルヨージナン、ＣＨ2Ｃl2
【００４５】 １,３−ジアミノプロパノール（１−スキーム２）、Ｂoc−Ｌ−ロイシン（２
−スキーム２）、および３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸のカップリングを、
ＨＢＴＵ／ＮＭＭまたはＥＤＣＩまたはＤＩＣなどのカップリング試薬を用いて
行ってアルコール（４−スキーム２）を得た。Ｂoc保護基の除去は、４Ｍ ＨＣl
／ジオキサンまたはＴＦＡなどの酸性条件を用いることにより行うことができる
。該アミンとチオフェンカルボン酸とのカップリングは、再度、ＨＢＴＵ／ＮＭ
ＭまたはＥＤＣＩまたはＤＩＣなどの種々の結合剤を用いて行うことができ、ア
ルコール（５−スキーム２）が得られる。最後に、該アルコールのケトン（６−
スキーム２）への酸化は、デス−マーチン・ペルヨージナンまたはスワーン条件
またはジョーンズ条件などの種々の酸化剤を用いて行うことができる。
【００４６】
【化９】 ａ）ＣＨ2Ｃl2；ｂ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ；ｃ）１０％Ｐd／Ｃ
、Ｈ2；ｄ）Ｂoc−Ｌ−ロイシン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ
【００４７】 １,３−ジアミノプロパノール（１−スキーム３）、クロロギ酸ｐ−ニトロ−
ベンジル（２−スキーム３）のカップリングによりアミノアルコール（３−スキ
ーム３）を得た。アミン（３−スキーム３）と３−(２−ピリジル)−フェニル酢
酸（４−スキーム３）とのカップリングは、ＨＢＴＵ／ＮＭＭまたはＥＤＣＩま
たはＤＩＣなどのカップリング試薬を用いて行って、アルコール（４−スキーム
３）が得られた。カルバミド酸ｐ−ニトロ−ベンジル保護基の除去は、Ｐd／Ｃ
および１気圧の水素ガスなどの水素化分解の条件を用いることにより行うことが
できる。該アミンとＢoc−Ｌ−ロイシンとのカップリングによりスキーム２に記
載した化合物（４）と同一の中間体が得られた。
【００４８】
【化１０】 ａ）ＬＤＡ、３−ブロモ−２−メチルプロペン、ＴＨＦ；ｂ）Ｐd／Ｃ、Ｈ2；ｃ
）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ；ｄ）デス−マーチン・ペルヨージナン
、ＣＨ2Ｃl2
【００４９】 ３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸（１−スキーム４）を、リチウムジイソプ
ロピルアミドを用いて脱プロトン化し、３−ブロモ−２−メチルプロペンなどの
アルキル化剤で処理することにより、アルキル化して、αアルキル化中間体を得
、次いで、これを水素添加により還元してカルボン酸（２−スキーム４）を得た
。ＥＤＣＩまたはＨＢＴＵまたはＤＩＣまたはＥＤＣＩなどのカップリング剤を
用いて１,３−ジアミノプロパノール（３−スキーム４）をカップリングして、
アルコール（４−スキーム４）を得た。最後に、該アルコールのケトン（５−ス
キーム４）への酸化は、デス−マーチン・ペルヨージナンまたはスワーン条件ま
たはジョーンズ条件などの種々の酸化剤を用いて行うことができる。
【００５０】
【化１１】 ａ）ＮＭＭ、ＤＭＦ；ｂ）３−(２−ピリジル)フェニル)−４−メチル吉草酸、
ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ；ｄ）デス−マーチン・ペルヨージナン、
ＣＨ2Ｃl2
【００５１】 アミン（１−スキーム５）および２−ピリジンスルホニルクロリド（２−スキ
ーム５）のカップリングによりアルコール（３−スキーム５）を得た。Ｂoc保護
基の除去は、４Ｍ ＨＣl／ジオキサンまたはＴＦＡなどの酸性条件を用いること
により行うことができる。該アミンの３−(２−ピリジル)フェニル)−４−メチ
ル吉草酸（またはＢoc−Ｌ−ロイシン）とのカップリング、次いで、脱保護、お
よび、スキーム１に示すような異なるカルボン酸とのカップリングは、ＨＢＴＵ
／ＮＭＭまたはＥＤＣＩまたはＤＩＣなどの種々のカップリング剤を用いて行う
ことができ、アルコール（６−スキーム１）が得られる。最後に、該アルコール
のケトン（９−スキーム１）への酸化は、デス−マーチン・ペルヨージナンまた
はスワーン条件またはジョーンズ条件などの種々の酸化剤を用いて行うことがで
きる。
【００５２】
【化１２】 ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ−Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ；ｂ）ＬiＯＨ、ＴＨＦ、水；ｃ）Ｃl
ＣＯ2イソブチル、Ｅt3Ｎ、ＴＨＦ；ＣＨ2Ｎ2、Ｅt2Ｏ；ｄ）ＨＢr、酢酸；ｅ）
４−メトキシ−アニリン、ＤＭＦ
【００５３】 アミン（２−スキーム６）およびカルボン酸（１−スキーム６）のカップリン
グによりアミドが得られ、次いで、これを加水分解してカルボン酸（３−スキー
ム６）を得た。クロロギ酸イソブチルを用いて、該カルボン酸（３−スキーム６
）を混酸無水物に転換し、次いで、ジアゾメタンで処理して、ジアゾケトン中間
体を得、次いで、これをαブロモケトン（４−スキーム６）に転換した。ｐ−メ
トキシ−アニリンを用いて、該臭化物をＳN２置換してケトン（５−スキーム６
）を得た。
【００５４】 上記スキーム１〜６に記載した式Ｉで示される化合物の製造方法に関して、当
業者は、本発明が式Ｉで示される化合物の製造に必要な全ての新規中間体を包含
していることを理解できるであろう。
【００５５】 本明細書で用いる出発物質は、市販のアミノ酸であるか、または、当業者によ
く知られている慣用的な方法により製造され、COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETI
C METHODS, Vol. I-VI（Wiley-Interscience発行）のようなスタンダードな参考
書において見ることができる。
【００５６】 本明細書におけるアミド結合を形成するカップリング方法は、一般に、当該技
術分野によく知られている。Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTH
ESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984；E. Gross and J. Meienhofer, THE PEP
TIDES, Vol. 1, 1-284 (1979)；および J.M. Stewart and J.D. Young, SOLID P
HASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 198
4 に一般に記載されているペプチド合成方法は、一般に、該技術を例証しており
、出典明示により本明細書の記載とする。
【００５７】 本発明の化合物を製造する合成方法は、しばしば、保護基を用いて反応性官能
基をマスクするか、または不必要な副反応を最小にする。かかる保護基は、一般
に、Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Son
s, New York (1981) に記載されている。「アミノ保護基」なる用語は、一般に
、当業者に知られているような、Ｂoc、アセチル、ベンゾイル、ＦmocおよびＣb
z基ならびにそれらの誘導体を意味する。保護および脱保護方法、ならびにアミ
ノ保護基と他の基との置換は、よく知られている。
【００５８】 式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、親化合物および過剰の酸、例えば、塩酸
、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイ
ン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から、適当な溶媒中、標準的な方法で製
造される。当該化合物には、許容される不活性塩または両性イオンを形成するも
のがある。カチオン塩は、親化合物を、適当なカチオンを含有する過剰のアルカ
リ試薬、例えば、水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドで、または適当な有機ア
ミンで処理することにより製造される。Ｌi+、Ｎa+、Ｋ+、Ｃa++、Ｍg++および
ＮＨ4 +などのカチオンは、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの特定の例
である。ハリド、スルフェート、ホスフェート、アルカノエート（例えば、アセ
テートおよびトリフルオロアセテート）、ベンゾエートおよびスルホネート（例
えば、メシラート）は、医薬上許容される塩中に存在するアニオンの例である。
【００５９】 本発明は、また、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤
または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。したがって、式Ｉで示される化合物
は、医薬の製造に用いることができる。上記に従って製造された式Ｉで示される
化合物を含む医薬組成物は、非経口投与用の液剤または凍結乾燥散剤として製剤
化できる。散剤は、使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添
加することにより復元できる。液体製剤は、緩衝等張水溶液であってもよい。適
当な希釈剤の例としては、通常等張生理食塩水、標準的な水中５％デキストロー
スまたは緩衝酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液が挙げられる。かかる製
剤は、特に、非経口投与に適しているが、経口投与に用いることもでき、または
、吸入用には定量型吸入器またはネブライザー中に入れることもできる。ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレ
ングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの
賦形剤を添加するのが望ましい。
【００６０】 別法として、これらの化合物は、経口投与用にはカプセル化するか、錠剤化す
るか、または乳剤もしくはシロップ剤に調製してもよい。医薬上許容される固体
または液体担体を添加して組成物を増量もしくは安定化させてもよく、または組
成物の調製を容易にしてもよい。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫
酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン
酸、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体
担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げら
れる。該担体は、また、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グ
リセリンなどの除放性物質を単独でまたはロウと一緒に含有していてもよい。固
体担体の量は、様々であるが、好ましくは、投与単位あたり約２０ｍｇないし約
１ｇの間である。医薬調製物は、粉砕、混合、顆粒化、および錠剤形用に必要な
場合には打錠；または硬ゼラチンカプセル剤形用には粉砕、混合および充填を包
含する慣用的な製薬手法に従って調製される。液体担体を用いる場合、調製物は
、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁剤の形態であ
ろう。かかる液体製剤は、直接経口投与してもよく、または軟ゼラチンカプセル
中に充填してもよい。 直腸投与用には、本発明の化合物をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポ
リエチレングリコールなどの賦形剤と混合し、坐薬に成型してもよい。
【００６１】 本発明の有用性 式Ｉで示される化合物は、プロテアーゼ阻害剤として、詳細には、システイン
およびセリンプロテアーゼの阻害剤として、より詳細には、システインプロテア
ーゼの阻害剤として、さらにより詳細には、パパインスーパーファミリーのシス
テインプロテアーゼの阻害剤として、さらにまたより詳細には、カテプシンファ
ミリーのシステインプロテアーゼの阻害剤として、最も詳細には、カテプシンＫ
の阻害剤として有用である。また本発明は、該化合物の医薬組成物および製剤を
包含する該化合物を含む有用な組成物および製剤を提供する。
【００６２】 本発明の化合物は、ニューモシスチス・カリニ、トリパノソーマ・クルーズ、
トリパノソーマ・ブルーセイ、およびクリチジア・フシキュラータによる感染；
ならびに、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフ
ィー、筋萎縮症を包含するシステインプロテアーゼが関与する疾患；特に、カテ
プシンＫが関与する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含
する歯肉疾患、関節炎、より詳細には、変形性関節症および慢性関節リウマチ、
パジェット病；悪性の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含する過剰な
骨または軟骨損失が関与している疾患の治療に有用である。 転移性新生物細胞は、また、典型的に、周辺マトリックスを分解するタンパク
質分解酵素を高レベルに発現するものであり、ある種の腫瘍および転移性新生物
は、本発明の化合物を用いて有効に治療できる。
【００６３】 本発明は、また、病的レベルのプロテアーゼ、詳細には、システインおよびセ
リンプロテアーゼ、より詳細には、システインプロテアーゼ、さらにより詳細に
は、パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼ、さらにまたより詳
細には、カテプシンファミリーのシステインプロテアーゼにより引き起こされる
疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする動物、特に、哺乳動物、特に
、ヒトに、有効量の本発明の化合物を投与することからなる方法を提供する。本
発明は、特に、病的レベルのカテプシンＫにより引き起こされる疾患の治療方法
であって、かかる治療を必要とする動物、特に、哺乳動物、特に、ヒトに、本発
明の化合物を含むカテプシンＫの阻害剤を投与することからなる方法を提供する
。本発明は、特に、ニューモシスチス・カリニ、トリパノソーマ・クルーズ、ト
リパノソーマ・ブルーセイ、およびクリチジア・フシキュラータによる感染；な
らびに、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィ
ー、筋萎縮症を包含するシステインプロテアーゼが関与する疾患；特に、カテプ
シンＫが関与する疾患、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を包含す
る歯肉疾患、関節炎、より詳細には、変形性関節症および慢性関節リウマチ、パ
ジェット病；悪性の高カルシウム血症、および代謝性骨疾患を包含する過剰な骨
または軟骨損失が関与している疾患の治療方法を提供する。
【００６４】 さらに、本発明は、骨粗鬆症の治療方法または骨損失の抑制方法であって、患
者に有効量の式Ｉで示される化合物を、単独で、または、ビスホスホネート類（
すなわち、アレンドロネート）、ホルモン置換治療剤、抗エストロゲン、または
カルシトニンなどの他の骨吸収阻害剤と組み合わせて投与することからなる方法
を提供する。さらに、本発明の化合物および骨形態発生タンパク質であるイプロ
フラボンなどの同化剤を用いる処置を用いて骨損失を予防するか、または骨量を
増加させてもよい。
【００６５】 急性治療用には、式Ｉで示される化合物の非経口投与が好ましい。当該化合物
の水または通常生理食塩水中５％デキストロース中静脈輸液または適当な賦形剤
を用いる同様の製剤が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である
。典型的には、非経口投与量は、血漿中の薬剤濃度をカテプシンＫ阻害に有効な
濃度に維持するように、約０.０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０.１
ないし２０ｍｇ／ｋｇの間である。当該化合物は、全日用量が約０.４ないし約
４００ｍｇ／ｋｇ／日となるレベルで１日１ないし４回投与する。本発明の化合
物の正確な治療上有効量、およびかかる化合物が最良に投与される経路は、治療
効果を及ぼすのに必要とされる薬剤濃度と該薬剤の血中レベルとを比較すること
により当業者により容易に決定される。
【００６６】 本発明の化合物は、また、薬剤濃度が骨吸収を阻害するのに、または、本明細
書記載の他の治療指針を達成するのに十分であるように、患者に経口投与しても
よい。典型的には、当該化合物を含む医薬組成物は、患者の状態に適合した方法
で、約０.１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの間の経口投与量で投与される。好ましく
は、当該経口投与量は、約０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的作用は
考えられない。
【００６７】 生物学的アッセイ 数種の生物学的アッセイのうちの１つにおいて本発明の化合物を試験して、所
定の薬理効果を得るのに必要な化合物濃度を決定してもよい。
【００６８】 カテプシンＫのタンパク質分解触媒活性の測定 カテプシンＫに関する全てのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。動
力学的定数を決定するための標準的アッセイ条件には蛍光発生ペプチド基質、典
型的には、Ｃbz−Ｐhe−Ａrg−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍＭ
ＥＤＴＡを含有するpＨ５.５の１００ｍＭ酢酸ナトリウム中で測定した。ＤＭ
ＳＯ中１０ｍＭまたは２０ｍＭの濃度でストック基質溶液を調製し、アッセイに
おける最終基質濃度を２０μＭとした。全てのアッセイは、１０％ＤＭＳＯを含
んでいた。独立した実験により、このレベルのＤＭＳＯは、酵素活性または動力
学的定数に何ら影響しないことがわかった。全てのアッセイは、室温で行なった
。Perceptive Biosystems Cytofluor II蛍光プレートリーダーを用いて、生成物
の蛍光（３６０ｎｍで励起；４６０ｎｍで発光）をモニターした。生成進行曲線
が２０ないし３０分間にわたって作成され、次いで、ＡＭＣ生成物を得た。
【００６９】 阻害の研究 進行曲線法を用いて可能性のある阻害剤を評価した。種々の濃度の試験化合物
の存在下でアッセイを行なった。阻害剤および基質の緩衝化溶液に酵素を添加す
ることにより反応を開始した。阻害剤の存在下での進行曲線の外観に応じて２種
の手順のうちの一方によりデータ分析を行なった。進行曲線が直線である化合物
については、方程式１（Brandt et al., Biochemitsry, 1989, 28, 140）： ｖ＝ＶmＡ／[Ｋa(１＋Ｉ／Ｋi,app)＋Ａ] （１） ［式中、ｖは、反応速度であり、Ｖmは、最大反応速度であり、Ａは基質濃度で
あり、Ｋaは、ミカエリス定数であり、Ｉは、阻害剤濃度である］ を用いて見かけの阻害定数（Ｋi,app）を計算した。
【００７０】 進行曲線が時間依存阻害の特徴を有する下降曲線を示す化合物については、個
々のセットからのデータを分析して、方程式２： [ＡＭＣ]＝ｖssｔ＋(ｖ0−ｖss)[１−ｅｘｐ(−ｋobsｔ)]／ｋobs （２） ［式中、[ＡＭＣ]は、時間ｔの間に生じた生成物濃度であり、ｖ0は、反応初速
度であり、ｖssは、最終定常状態での速度である］ によりｋobsを得た。次いで、ｋobsの値を阻害剤濃度の一次関数として分析して
、時間依存阻害を説明する見かけの二次反応速度定数（ｋobs／阻害剤濃度また
はｋobs／[Ｉ]）を得た。この動力学的処理についての完全な議論は、充分に説
明されている（Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 19
88, 61, 201）。
【００７１】 ヒト破骨細胞吸収アッセイ 破骨細胞腫由来細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵物から取り出し、３７
℃ですばやく加温し、遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃にて５分）によりＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地で１回洗浄した。培地を吸引し、ＲＰＭＩ−１６４０培地で１
：３に希釈したネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体で置換し、氷上で３０分間インキュ
ベートした。該細胞懸濁液は、頻繁に混合した。 該細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃にて５分）により冷ＲＰＭＩ−１６
４０で２回洗浄し、次いで、１５ｍＬ無菌遠心管に移した。改良型Neubauer計数
チャンバ中で単核細胞の数を計数した。 ヤギ抗−マウスＩｇＧで被覆した十分量の磁気ビーズ（５個／単核細胞）をス
トック瓶から取り出し、新鮮培地５ｍＬ中に入れた（このことにより、毒性アジ
ド保存料が洗浄された）。ビーズを磁石上に固定することにより培地を除去し、
新鮮培地と交換する。 ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分間インキュベートした。懸濁液
を頻繁に混合した。ビーズ被覆細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞リ
ッチフラクション）を５０ｍＬ無菌遠心管中にデカントした。ビーズ被覆細胞に
新鮮培地を添加して、トラップされている破骨細胞を取り外した。この洗浄プロ
セスを１０回繰り返した。ビーズ被覆細胞を捨てた。
【００７２】 大きな孔を有する使い捨てプラスチック製パスツールピペットを用いて計数チ
ャンバーに試料を入れて、該チャンバー中で破骨細胞を計数した。遠心分離によ
り細胞をペレット化し、１０％ウシ胎児血清および１.７ｇ／リットルの炭酸水
素ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地で破骨細胞密度を１.５×１０4／ｍｌに調
節した。細胞懸濁液のアリコート３ｍＬ（１処理あたり）を１５ｍＬ遠心管中に
デカントした。これらの細胞を遠心分離によりペレット化した。各管に適当な処
理液３ｍＬを添加した（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈）。さらに、適当なビヒ
クル対照、陽性対照（１００μｇ／ｍＬに希釈した８７ＭＥＭ１）およびイソタ
イプ対照（１００μｇ／ｍＬに希釈したＩｇＧ２ａ）を包含した。管を３７℃で
３０分間インキュベートした。 ４８ウェルプレート中の無菌象牙質切片上に０.５ｍｌの細胞をまき、３７℃
で２時間インキュベートした。各処理物を四重反復スクリーニングした。温ＰＢ
Ｓ（６ウェルプレート中１０ｍＬ／ウェル）を６回交換することにより切片を洗
浄し、次いで、新鮮処理物または対照中に置き、３７℃で４８時間インキュベー
トした。次いで、リン酸塩緩衝化生理食塩水で切片を洗浄し、２％グルタルアル
デヒド（０.２Ｍカコジル酸ナトリウム中）で５分間固定し、次いで、水で洗浄
し、緩衝液中３７℃で５分間インキュベートした。次いで、切片を冷水で洗浄し
、冷酢酸緩衝液／ファーストレッドガーネット（fast red garnet）中４℃で５
分間インキュベートした。過剰の緩衝液を吸引し、切片を水洗した後、風乾した
。 明視野顕微鏡によりＴＲＡＰ陽性破骨細胞を計数し、次いで、超音波処理によ
り象牙質表面から取り外した。Nikon/Lasertec ILM21W共焦点顕微鏡を用いてピ
ット体積を測定した。
【００７３】 一般的方法 核磁気共鳴スペクトルは、２５０または４００ＭＨｚのいずれかで、それぞれ
Bruker AM 250またはBruker AC 400分光計を用いて記録した。ＣＤＣl3は、ジュ
ーテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6は、ヘキサジューテリオジメチル
スルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤは、テトラジューテリオメタノールである。化
学シフトは、内部標準テトラメチルシランから低磁場側へ１００万あたりの割合
（ｄ）で表す。ＮＭＲデータの略号は次のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重
項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄ
ｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広い。Ｊは、測定さ
れたＮＭＲ結合定数をヘルツ単位で示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルは、Pe
rkin-Elmer 683赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトル
は、Nicolet Impact 400D赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクト
ルは、トランスミッションモードで記録し、バンド位置は、波数の逆数（ｃｍ-1 ）で示す。質量スペクトルは、高速原子衝撃（ＦＡＢ）または電子スプレイ（Ｅ
Ｓ）イオン化法を用いて、VG 70 FE、PE Syx API III、またはVG ZAB HF装置に
より得た。元素分析値は、Perkin-Elmer 240C元素分析装置を用いて得た。融点
は、Thomas-Hoover融点測定装置により測定し、修正していない。全ての温度は
、摂氏で表す。 Analtech Silica Gel GFおよびE. Merck Silica gel 60 F-254薄層プレートを
薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力
クロマトグラフィーは、共に、E. Merck Kieselgel 60（２３０−４００メッシ
ュ）シリカゲルを用いて行なった。 指示されている場合、材料は、ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッ
チ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Co.）、ニュージャージー州サウ
ス・プレインフィールドのケミカル・ダイナミックス・コーポレーション（Chem
ical Dynamics Corp.）およびケンタッキー州ルイスヴィルのアドバンスト・ケ
ムテック（Advanced Chemtech）から購入した。
【００７４】 実施例 下記の合成実施例において、温度は、摂氏（℃）である。特記しない限り、全
ての出発物質は、商業的供給源から入手した。さらに工夫することなく、当該者
は、上記記載に従って、本発明を最大限に利用することができる。これらの実施
例は、本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではない。本発明
者らに留保される事項については、請求の範囲にて言及するとおりである。
【００７５】 実施例１ (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタ
ン−２−オンの調製 ａ）３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸メチルエステル ３−ブロモフェニル酢酸メチル（２５ｇ、０.１０９ｍｏｌ）、２−(トリフル
オロ−メチルスルホニルオキシ)−ピリジン（２４.８ｇ、０.１０９ｍｏｌ）、
無水塩化リチウム（１３.８９ｇ、０.３２７５ｍｏｌ）、およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム（６.３１ｇ、０.００５５ｍｏｌ）を混合し
、次いで、ヘキサメチル二スズ（３５.８ｇ、０.１０９ｍｏｌ）および無水ジオ
キサン（３００ｍｌ）を混合した。該混合物を還流させながら１６時間撹拌し、
冷却し、飽和ＫＦ−ＥtＯＡc（１：１）（１.６Ｌ）中に注いだ。該混合物を室
温で２時間撹拌し、濾過し、濾液をＮaＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄
し、次いで、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真空濃縮
して茶色の油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、ＥtＯＡc：ヘキサン（１：４））に付して標記化合物を黄色油状物として得た
（１１.９ｇ、収率４８％）：ＭＳ(ＥＳ+) ２２８.１(ＭＨ+)。Tetrahedron Let
ters, 1995, 36, 9085-9088を参照のこと。
【００７６】 ｂ）３−(２−ピリジル)フェニル酢酸 ３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸メチルエステル（３.８ｇ、１６.７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液にＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ（７８０.２ｍｇ、１８.６ｍ
ｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全
な消費を示すまで（２時間）、該反応物を室温で撹拌した。該反応混合物を濃縮
してＴＨＦを除去し、次いで、１Ｎ ＨＣlを添加してpＨ＝７に中和し、食塩水
（５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨＣl3（１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を１Ｎ Ｎa
ＯＨの添加により調節してpＨ＝７に戻し、新鮮なＣＨＣl3（１００ｍｌ）で洗
浄した。この工程をさらに１回繰り返した後、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過
し（ＭgＳＯ4）、濃縮して標記化合物３.７９ｇを得た：ＭＳ(ＥＳ+) ２１４.３
(ＭＨ+)。
【００７７】 ｃ）(Ｓ)−Ｎ−Ｂoc−３−アミノ−１−Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニル
アセチル)−アミノ−ブタン−２−オール (Ｓ)−Ｎ−Ｂoc−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ブチルアミン（J. Med. Chem
. 1989, 32, 165-170に記載されている）（６.４ｇ、３１.３７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（３.５ｍｌ、３
１.７ｍｍｏｌ）、３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸（６.７ｇ、３１.３７ｍ
ｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１２ｇ、３１.７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合
物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を真空濃縮し、次いで、シリカゲルク
ロマトグラフィーに付して標記化合物を白色固体として得た（５.７ｇ、４５％)
：ＭＳ(ＥＳ＋) ４００.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【００７８】 ｄ）(Ｓ)−３−アミノ−１Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−ア
ミノ−ブタン−２−オール (Ｓ)−Ｎ−Ｂoc−３−アミノ−１−Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセ
チル)−アミノ−ブタン−２−オール（２.６ｇ、６５ｍｍｏｌ）をジオキサン中
４Ｍ ＨＣl（８０ｍｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。トルエン（２００ｍｌ
）を添加し、次いで、該反応混合物を真空濃縮し、得られた標記化合物をそれ以
上精製せずに次反応に用いた：ＭＳ(ＥＳ＋) ３００.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【００７９】 ｅ）(Ｓ)−３−Ｎ−(Ｎ−Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−(３−(２−ピ
リジル)−フェニルアセチル)−アミノ−ブタン−２−オール (Ｓ)−３−アミノ−１Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ
−ブタン−２−オール（２.４ｇ、６.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解
した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（３.５ｍｌ、３１.７ｍｍｏｌ）、Ｂoc−
ロイシン（２.０ｇ、８ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（３.０ｇ、８ｍｍｏｌ）を
添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を真空濃縮し、次
いで、粗製生成物をエーテル中でトリチュレートし、該白色固体をそれ以上精製
せずに次反応に用いた（２.６５ｇ、８０％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ５１３.４(Ｍ＋Ｈ + )。
【００８０】 ｆ）(Ｓ)−３−Ｎ−(Ｎ−Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−({２−(１−
オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタン−２−オール (Ｓ)−３−Ｎ−(Ｎ−Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−(３−(２−ピリジ
ル)−フェニルアセチル)−アミノ−ブタン−２−オール（０.４５ｇ、０.８ｍｍ
ｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に懸濁し、次いで、メタクロロ過安息香酸（
０.３４ｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で６時間攪拌して均
質にした。該反応混合物を７％ＮaＨＣＯ3水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、それ以上精製せずに次反応に用いた：ＭＳ(ＥＳ＋) ５２９.４(Ｍ＋
Ｈ+)。
【００８１】 ｇ）(Ｓ)−３Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−
ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタン−２−オール (Ｓ)−３−Ｎ−(Ｎ−Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−({２−(１−オキ
ソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタン−２−オール（０.４２ｇ、
０.８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣl（１０ｍｌ）に溶解し、室温で２時
間撹拌した。トルエン（３０ｍｌ）を添加し、次いで、該反応混合物を真空濃縮
し、得られた標記化合物をそれ以上精製せずに次反応に用いた：ＭＳ(ＥＳ＋)
４２９.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８２】 ｈ）(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル−ロイシニル)−アミ
ノ−１−Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−
ブタン−２−オール (Ｓ)−３Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリ
ジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタン−２−オール（０.１８５ｇ、０.４ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（０.
１３ｍｌ、１.２ｍｍｏｌ）、チアナフテニル−２−カルボン酸（０.０７ｇ、０
.４ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（０.１７ｇ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加し、該
反応混合物を一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を真空濃縮し、次いで、粗製
生成物をエーテル中でトリチュレートし、該白色固体をそれ以上精製せずに次反
応に用いた（０.１３ｇ、５５％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ５８９.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８３】 ｉ）(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−ア
ミノ−１Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−
ブタン−２−オン (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル−ロイシニル)−アミノ−
１−Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタ
ン−２−オール（０.１３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液にデ
ス−マーチン・ペルヨージナン（J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156）（０.１
４ｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。粗製反応物をＤＣ
Ｍ １０ｍｌで希釈し、次いで、１０％Ｎa2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０ｍｌ）および１
０％ＮaＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。有機
層を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（７％ＭeＯＨ、ＤＣＭ）に付して標記化合物を白色固体として得た（８７.２
ｍｇ、６８％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ５８７.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８４】 実施例２ (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１
Ｎ−[３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノ
ンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−１Ｎ−[３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル]アミノ−２−ブ
タノン 「Ｂoc−ロイシン」の代わりに「Ｃbz−ロイシン」を用いる以外は実施例１（
ａ−ｄ）、１（ｆ）、および１（ｉ）の方法に従って標記化合物を製造した：Ｍ
Ｓ(ＥＳ＋) ５６１.３(Ｍ＋Ｈ+)、１１２１.４(２Ｍ＋Ｈ+)。
【００８５】 実施例３ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−((５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１Ｎ−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェ
ニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチル ０℃の塩化アルミニウム（６.３g、４７.７ｍｍｏｌ）およびエタンチオール
（４.５ｇ、７２.９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８１ｍＬ）中混合物に５−メ
トキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（３.０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）を添
加した。室温で１６時間攪拌した後、該混合物を水中に注ぎ、３Ｎ ＨＣlで酸性
化し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を合せ、食塩水で洗浄し、回
収し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより精製して標記化
合物を白色固体として得た（２.１６ｇ、７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、
ＣＤＣl3）δ ７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，１Ｈ
）、５.３５（ｓ ｂ，１Ｈ）、４.４４（ｑ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，３Ｈ)。
【００８６】 ｂ）５−(２−Ｎ−モルホリノ)エトキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチル ０℃の実施例１６９（ａ）の化合物（０.２００ｇ、０.９７１ｍｍｏｌ）、４
−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン（０.１６５ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）、およ
びトリフェニルホスフィン（０.３３１ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(４ｍＬ
）中溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.２５４ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）
を滴下した。室温で１６時間攪拌した後、該溶液を濃縮し、カラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより精製して標記化
合物を白色固体として得た（０.２３５ｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz
、ＣＤＣl3）δ ７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｍ，２Ｈ）、４.４３（ｑ，２
Ｈ）、４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｍ，４Ｈ）、２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.
６１（ｍ，４Ｈ）、１.４０（ｔ，３Ｈ)。
【００８７】 ｃ）５−(２−Ｎ−モルホリノ)エトキシベンゾフラン−２−カルボン酸 実施例４９（ｂ）の化合物（０.２３５ｇ、０.７３６ｍｍｏｌ） および水素
化リチウム・一水和物（０.０３３ｇ、０.８１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）
および水（２ｍＬ）中溶液を還流させながら２時間撹拌した。該溶液を濃縮し、
残留物を水に溶解し、１.１当量の１Ｎ ＨＣlで酸性化した。該溶液を凍結乾燥
器中に１６時間放置して標記化合物を白色固体として得た（０.１５０ｇ、７０
％）。ＭＳ(ＥＳＩ)：２９２.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８８】 ｄ）(Ｓ)−３−[(５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニ
ル−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェニル
アセチル]アミノ−２−ブタノール 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「(５−モルホリノエチルオ
キシ)ベンゾフリル−２−カルボン酸」を用いた以外は実施例１（ａ−ｈ）の方
法に従って標記化合物を製造した：ＭＳ(ＥＳ＋) ７０２.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【００８９】 ｅ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−((５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１Ｎ−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)
フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン (Ｓ)−３−[(５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル−
Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェニルアセ
チル]アミノ−２−ブタノール（０.０６ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（
２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.０８３ｍｌ、１.２ｍｍｏｌ）に溶解した
。次いで、三酸化硫黄−ピリジン複合体（０.０４１ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添
加し、該反応物を１時間撹拌した。次いで、さらに、三酸化硫黄−ピリジン複合
体（０.０４１ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０８３ｍｌ
、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をさらに１時間撹拌した。該反応混合物
を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０.８％ＮＨ4ＯＨ、５％Ｍe
ＯＨ、ＣＨ2Ｃl2）に付して標記化合物を白色固体として得た（４４.７ｍｇ、５
２％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ７００.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９０】 実施例４ １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−(Ｎ−Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(３−(２−ピリジル
)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール １,３−ジアミノ−プロパン−２−オール（５.６１ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（３６ｍｌ）に溶解した。次いで、ＨＯＢＴ・水和物（３.３４ｇ、２４.
７５ｍｍｏｌ）、Ｂoc−Ｌ−ロイシン（５.６１ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）、および
ＥＤＣＩ（４.７３ｇ、２４.７５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を４時間撹
拌し；次いで、３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸（１.６８ｇ、７.８７５ｍｍ
ｏｌ、実施例１（ａ）−（ｂ））を添加し、次いで、ＨＯＢＴ・水和物（１.２
７６ｇ、９.４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１.８１ｇ、９.４５ｍｍｏｌ）を
添加し、該反応物をさらに１２時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、次い
で、シリカゲルクロマトグラフィーに付して標記化合物を白色固体として得た（
１.７０ｇ、４３％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ４９９.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９１】 ｂ）１−Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニ
ルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール １−Ｎ−(Ｎ−Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(３−(２−ピリジル)−
フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール（０.３ｇ、０.６ｍｍｏｌ
）をＴＦＡ：ＤＣＭ（１.５：１）（２５ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌し
た。トルエン（１０ｍｌ）を添加し、次いで、該反応混合物を真空濃縮し、得ら
れた標記化合物をそれ以上精製せずに次反応に用いた：ＭＳ(ＥＳ＋) ３９９.２
(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９２】 ｃ）１−Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３
−Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オー
ル ＥＤＣＩ（０.１３８ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ）を１−Ｎ−(ロイシニル)−アミ
ノ−３−Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２
−オール（０.６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.３１５ｍｌ、１.８１ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢＴ（０.０９７ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ）、およびチアナフテニル−２−カ
ルボン酸（０.０７７ｇ、０.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加し
た。該反応混合物を一夜撹拌し、次いで、食塩水／ＥtＯＡcで洗浄し；合わせた
有機物質を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して標記化合物を白色泡沫体として得た（０.１５ｇ、４９％）：
ＭＳ(ＥＳ)(ＥＳ＋) ５０９.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９３】 ｄ）１Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン １−Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ
−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール（
０.１１ｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液にデス−マーチン
・ペルヨージナン（J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156）（０.０９１ｇ、０.
３２４ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。該反応物をＤＣＭ １０ｍｌで希
釈し、次いで、１０％Ｎa2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０ｍｌ）および１０％ＮaＨＣＯ3水
溶液（１０ｍｌ）を添加し、該反応物を１０分間撹拌した。有機層を乾燥させ（
ＭgＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して標記
化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、６４％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ５０７.４(
Ｍ＋Ｈ+)。
【００９４】 実施例５ １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
Ｎ−[３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３,４−ジクロロ安息香酸
」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(
ＥＳ＋) ５６９.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９５】 実施例６ １Ｎ−(Ｎ−(メチルピペリジン−４−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−
３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(メチルピペリジン−４−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
ノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「Ｎ−メチルピペリジン−４
−カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を
得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５２２.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９６】 実施例７ １−(Ｎ−４−((７−ニトロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール)−Ｌ−ピロ
リジニル−)−Ｎ−(Ｌ−ロイシニル))−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
ェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１−(Ｎ−４−((７−ニトロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール)−Ｌ−
ピロリジニル−)−Ｎ−(Ｌ−ロイシニル))−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル
)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「(７−ニトロ−２,１,３−
ベンゾオキサジアゾール−４−イル)−Ｌ−プロリン」を用いた以外は実施例４
（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６５７.２(Ｍ＋Ｈ+ )。
【００９７】 実施例８ １Ｎ−(Ｎ−(５−メチルイミダゾリル−４−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)ア
ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの
調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(５−メチルイミダゾリル−４−カルボニル)−Ｌ−ロイシニ
ル)アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパ
ノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−メチルイミダゾリル−
４−カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物
を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５０５.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９８】 実施例９ １Ｎ−(Ｎ−(５−ブチルピリジン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(５−ブチルピリジン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)ア
ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−ブチルピリジン−２−
カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５５８.５(Ｍ＋Ｈ+)。
【００９９】 実施例１０ １Ｎ−[Ｎ−(Ｃbz−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル)−グリシル−Ｎ−Ｌ
−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−
２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(Ｃbz−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル)−グリシル−Ｎ
−Ｌ−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「Ｎ−Ｃbz−２−(Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ)エチルグリシン」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従
って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６５９.５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１００】 実施例１１ １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノンの調製 ａ）１−[５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ
−ロイシニル]アミノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
−プロパノール 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−(モルホリノエチルオ
キシ)ベンゾフリル−２−カルボン酸」（製造については実施例３（ａ）−（ｃ
））を用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) xxx.x(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０１】 ｂ）１Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニ
ル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]ア
ミノ−２−プロパノン 「(Ｓ)−３−[(５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル
−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェニルア
セチル]アミノ−２−ブタノール」の代わりに「１−[５−(モルホリノエチルオ
キシ)ベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−３−[３−(２−
ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノール」を用いた以外は実施例
３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６７０.３(Ｍ＋Ｈ+)
。
【０１０２】 実施例１２ (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾチアゾリジル−６−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)
アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの
調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾチアゾリジル−６−カルボニル)−Ｌ−ロイシ
ニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタ
ノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「ベンゾチアゾリジル−６−
カルボン酸 」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）および１（ｇ−ｉ）の方法に
従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５７２.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０３】 実施例１３ １−(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３−[３−(フェニ
ル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）３−ブロモ−フェニル酢酸メチル ３−ブロモフェニル酢酸（２.１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭeＯＨに溶解し、次
いで、濃硫酸を添加し、該反応混合物を１.５時間還流し、真空濃縮し、ＥtＯＡ
cに溶解し、水で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、真空濃縮し、それ以上精製せずに次反応に用いた：1Ｈ ＮＭＲ：７.４
−７.１（ｍ，４Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、３.６（ｓ，２Ｈ)。
【０１０４】 ｂ）３−ビフェニル酢酸メチル ３−ブロモ−フェニル酢酸メチル（２.２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（
３０ｍｌ）に溶解した。次いで、フェニルボロン酸（１.４６ｇ、１２ｍｍｏｌ
）を添加した後、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４.２４ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）
を添加し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０.３５
ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜還流した。該反応物を室温に冷却し、飽和
塩化アンモニウムで希釈し、次いで、ＥtＯＡc（２×１０ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラ
フィー（シリカゲル、５％ＥtＯＡc：ヘキサン）に付して所望の生成物を白色固
体として得た（１.９３ｇ、８４％）：ＭＳ(ＥＳ) ２６３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０５】 ｃ）３−ビフェニル酢酸 ３−ビフェニルアセチルメチルエステルをＭeＯＨ（４０ｍｌ）および水（６
ｍｌ）に溶解し、次いで、ＬiＯＨ・水和物（０.７ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）を添
加し、該反応物を室温で２時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、６Ｎ塩酸（１
ｍｌ）、次いで、ＥtＯＡc（２×１０ｍｌ）で酸性化した。合わせた有機物質を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物を白色固体として
得た（１.６６ｇ、９３％）：1Ｈ ＮＭＲ：ｄ：７.６−７.２５（ｍ，９Ｈ）、
３.７（ｓ，２Ｈ）。
【０１０６】 ｄ）１−(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３−[３−(フ
ェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「Ｂoc−ロイシン」の代わりに「Ｃbz−ロイシン」を用い、「３−(２−ピリ
ジル)フェニル酢酸」の代わりに「３−(フェニル)フェニル酢酸」を用いた以外
は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５３０.
３(Ｍ＋Ｈ+）、５５２.２(Ｍ＋Ｎa+)。
【０１０７】 実施例１４ (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−ブタノンの調製 ａ）４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−３−ホルミルベンズアルデヒド ５−ホルミルサリチルアルデヒド（２.２ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）および臭化カ
リウム（５.０ｇ、３６.８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物にブロモ
酢酸ベンジル（４.８ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）を添加した。還流させながら６時間
撹拌した後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機
層を回収し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、濃縮して標記化合物を得た（４.
１３ｇ、９４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ １０.５６（ｓ，
１Ｈ）、９.９５（ｓ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，１Ｈ）、
７.３８（ｍ，５Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.９１（
ｓ，２Ｈ）。
【０１０８】 ｂ）５−ホルミルベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジル ４−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−３−ホルミルベンズアルデヒド（４
.１２ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４.８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の
混合物を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、８０℃で５時間攪拌した。該混合物を冷却し
、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を水および食塩水で洗浄し、次い
で、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより精製して標記化合
物を白色固体として得た（１.７８ｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、Ｃ
ＤＣl3）δ １０.０９（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ
）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、 ７.４２（ｍ，５Ｈ）、５.
４３（ｓ，２Ｈ）。
【０１０９】 ｃ）５−カルボキシベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジル ５−ホルミルベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジル（０.３８０ｇ、０.１.
３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびｔ−ブタノール（１ｍＬ）中溶液に塩
化ナトリウム（０.２４５ｇ、２.７１ｍｍｏｌ）およびスルファミド酸（０.２
７７ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を徐々に添加した。室温で３
時間撹拌した後、該溶液を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を、連続
して、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、回
収し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、濃縮して標記化合物をオフホワイト色の
固体として得た（０.２７２ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl3 ）δ ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.
４９（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｍ，３Ｈ）、５.４６（ｓ，２Ｈ）。
【０１１０】 ｄ）メトキシ−カルボニルベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジル ５−カルボキシベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジル（０.８ｇ、２.７ｍｍ
ｏｌ）のＥt2Ｏ（３ｍＬ）中溶液にジアゾメタンのＥt2Ｏ中溶液（８.１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、該溶液にアルゴンを１０分間通気
した。次いで、該溶液を真空濃縮し、それ以上精製せずに次反応に用いた（０.
１４４ｇ、４５％）：1Ｈ ＮＭＲ：
【０１１１】 ｅ）５−メトキシ−カルボニルベンゾフラン−２−カルボン酸 メトキシ−カルボニルベンゾフラン−２−カルボン酸ベンジル（０.１４４ｇ
、０.４０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に１０％パラジウム−
炭（０.０７２ｇ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。水素圧下で２時間撹拌した後、
該混合物をセライト（Celite）で濾過した。濾液を濃縮して標記化合物を白色固
体として得た（０.０９８ｇ、９１％）：1Ｈ ＮＭＲ：
【０１１２】 ｆ）(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニ
ル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]ア
ミノ−２−ブタノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−メトキシカルボニルベ
ンゾフリル−２−カルボン酸」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）および１（ｇ
−ｉ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６１３.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１３】 実施例１５ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
アセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)
オキシ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェ
ニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノエチル)オキシ}安息香酸」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）
および実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６３２.
４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１４】 実施例１６ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(３−(４−メチルピペラジニル))−ベンゾイル}−Ｌ−ロイ
シニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プ
ロパノンの調製 ａ）３−ブロモ−安息香酸tert−ブチルエステル 室温で、３−ブロモ−安息香酸（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（１０.５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に２,４,６−トリ
クロロ安息香酸（１１.７ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応物を１５分
間撹拌した。次いで、ｔ−ブタノール（７.１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）およびＤ
ＭＡＰ（１８.３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を一夜撹拌した。粗
製反応物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮し、それ以上精製せずに次反応に用
いた。
【０１１５】 ｂ）３−(４−メチルピペラジニル)−安息香酸tert−ブチルエステル ３−ブロモ−安息香酸tert−ブチルエステル（６.７ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｎ
−メチルピペリジン（３.４ｍｌ、３１.２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシ
ド（３.５ｇ、３６.４ｍｍｏｌ）；２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,
１'−ビナフチル（０.１２ｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンア
セトン)ジパラジウム(０)（０.０６７ｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）をトルエン（２
００ｍｌ）中にて混合し、次いで、８０℃に加熱した。次いで、該溶液にアルゴ
ンガスを５分間通気した。該反応混合物を加熱し、５時間撹拌した。次いで、該
反応物を室温に冷却し、真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、４％Ｍ
eＯＨ：ＣＨ2Ｃl2）に付して標記化合物を得た（４.１２ｇ、５８％）。
【０１１６】 ｃ）３−(４−メチルピペラジニル)−安息香酸 ３−(４−メチルピペラジニル)−安息香酸tert−ブチルエステル（４.１ｇ、
１４.９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＣＨ2Ｃl2（７０ｍｌ、１：１）に溶解し、該反応
物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、
次いで、真空濃縮し、それ以上精製せずに次反応に用いた：ＭＳ(ＥＳ＋) ２２
１.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１７】 ｄ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(３−(４−メチルピペラジニル))−ベンゾイル}−Ｌ−
ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
−プロパノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−(４−メチルピペラジ
ニル)安息香酸」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）および実施例３（ｅ）の方
法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６１３.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１８】 実施例１７ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(４−(１−メチルピペリジニル)アミ
ノ}ベンゾイル}−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
アセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）３−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(４−(１−メチルピペリジニル)アミノ}安息香
酸 「Ｎ−メチル−ピペリジン」の代わりに「Ｎ−メチル−Ｎ'−(４−(１−メチ
ルピペリジニル)アミン」を用いた以外は実施例１６（ａ−ｃ）の方法に従って
標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ２４９.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１１９】 ｂ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(４−(１−メチルピペリジニル)
アミノ}ベンゾイル}−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェ
ニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−(３−{(Ｎ−メチル−
Ｎ'−(４−(１−メチルピペリジニル)アミノ}安息香酸」を用いた以外は実施例
１（ａ−ｅ）および実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(Ｅ
Ｓ＋) ６４１.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２０】 実施例１８ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(ベータ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル)アミノ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
ェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）[３−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(ベータ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)アミ
ノ}安息香酸 「Ｎ−メチル−ピペリジン」の代わりに「Ｎ−メチル−Ｎ'−(ベータ−Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノエチル)アミン」を用いた以外は実施例１６（ａ−ｃ）の方法
に従って標記化合物を得た。
【０１２１】 ｂ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(ベータ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
エチル)アミノ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジ
ル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(
ベータ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)アミノ}安息香酸」を用いた以外は実施
例１（ａ−ｅ）および実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(
ＥＳ＋) ６１５.５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２２】 実施例１９ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]
アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセ
チル]アミノ−２−ブタノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−(モルホリノエチルオ
キシ)ベンゾフリル−２−カルボン酸」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）およ
び実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６８４.５(
Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２３】 実施例２０ (Ｓ)−３Ｎ−{Ｎ−(４−メチル[４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾー
ル−５−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)]}−アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル
)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−{Ｎ−(４−メチル[４−トリフルオロメチル)フェニル]チア
ゾール−５−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)]}−アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリ
ジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−メチル[４−トリフル
オロメチル)フェニル]チアゾール−５−カルボン酸」（メイブリッジ・ケミカル
ズ（Maybridge Chemicals）から購入）を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、実
施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６８０.２(Ｍ＋
Ｈ+)。
【０１２４】 実施例２１ １Ｎ−(Ｎ−(ビフェニル)−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ビフェニル)−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「ビフェニル−４−カルボン
酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ５７７.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２５】 実施例２２ １−Ｎ−(Ｎ−(インドール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ
−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調
製 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「インドール−２−カルボン
酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ５４０.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２６】 実施例２３ １Ｎ−(Ｎ−(インドール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(インドール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「インドール−６−カルボン
酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ５４０.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２７】 実施例２４ １Ｎ−(Ｎ−(アダマンタン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(アダマンタン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「アダマンタン−１−カルボ
ン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：Ｍ
Ｓ(ＥＳ＋) ５５９.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２８】 実施例２５ １Ｎ−(Ｎ−(１−メトキシ−２−ナフトイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−(Ｎ−(１−メトキシ−２−ナフトイル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「１−メトキシ−２−ナフト
エ酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：Ｍ
Ｓ(ＥＳ＋) ５８１.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１２９】 実施例２６ １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル
)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリ
ジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「安息香酸」を用いた以外は
実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５０１.２
(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３０】 実施例２７ １Ｎ−(Ｎ−(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)
−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニ
ル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロ
パン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「チエノ[３,２−ｂ]チオフ
ェン−２−カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記
化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５６３.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３１】 実施例２８ １Ｎ−(Ｎ−(４−シクロヘキシルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−シクロヘキシルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−シクロヘキシル安息香
酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ５８３.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３２】 実施例２９ １Ｎ−(Ｎ−(１−メチルピロール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
の調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(１−メチルピロール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「１−メチルピロール−２−
カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５０４.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３３】 実施例３０ １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(
２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−メトキシ安息香酸」を
用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ
＋) ５３１.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３４】 実施例３１ １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−３−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−３−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン
酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ５０７.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３５】 実施例３２ １Ｎ−(Ｎ−(４−(４'−エチルビフェニル)カルボニル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−(４'−エチルビフェニル)カルボニル)−ロイシニル)−
アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−(４'−エチルビフェニ
ル)カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物
を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６０５.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３６】 実施例３３ １Ｎ−(Ｎ−(ピラジン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ピラジン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「ピラジン−２−カルボン酸
」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(
ＥＳ＋) ５０３.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３７】 実施例３４ １Ｎ−(Ｎ−(ピリミジン−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ピリミジン−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「ピリミジン−４−カルボン
酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ５０３.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３８】 実施例３５ １Ｎ−(Ｎ−(２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−カルボニ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−
アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−カル
ボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチ
ル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「２,７−ジメチルピラゾロ[
１,５−ａ]ピリミジン−６−カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の
方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５７０.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１３９】 実施例３６ １Ｎ−(Ｎ−(４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３
−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニル
アセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン
−３−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェ
ニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４,７−ジメチルピラゾロ[
５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３−カルボン酸」を用いた以外は実施例４（
ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５７１.３(Ｍ＋Ｈ+)
。
【０１４０】 実施例３７ １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパ
ン−２−オン 「２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−ピリジン」の代わりに「２−
ブロモ−６−メチルピリジン」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）
の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５７１.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４１】 実施例３８ １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(５−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(５−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパ
ン−２−オン 「２−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−ピリジン」の代わりに「２−
ブロモ−５−メチルピリジン」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）
の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５７１.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４２】 実施例３９ １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロ
パン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−(トリフルオロメチル)
安息香酸」を用いた以外は実施例３７の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(
ＥＳ＋) ５８３.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４３】 実施例４０ １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(４−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(４−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロ
パン−２−オン 「２−ブロモ−６−メチルピリジン」の代わりに「２−ブロモ−４−メチルピ
リジン」を用いた以外は実施例３９の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(Ｅ
Ｓ＋) ５８３.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４４】 実施例４１ １Ｎ−(Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−(Ｎ−(４−ニトロフェニルメトキシカルボニル)アミノ−３−ア
ミノ−プロパン−２−オール １,３−ジアミノ−２−プロパノール（１３.５ｇ、０.１５ｍｏｌ）のＤＣＭ
（５００ｍｌ）中溶液を氷浴中で撹拌し、クロロギ酸４−ニトロベンジル（６.
５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液で滴下処理した。該混合物を
３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、１６時間攪拌した。形成されたガム状
物から上清をデカントし、真空濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、０−１０％−２０％ＭeＯＨ−ＤＣＭ）に付して標記化合物を得た（３.６ｇ
、５２％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ２７６(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４５】 ｂ）１−Ｎ−(Ｎ−(４−ニトロフェニルメトキシカルボニル)−アミノ−３−
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール １−Ｎ−(Ｎ−(４−ニトロフェニルメトキシカルボニル)アミノ−３−アミノ
−プロパン−２−オール（３.６ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）、３−(２−ピリジル)フ
ェニル酢酸（２.８ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２.５６ｇ、１３.３ｍｍ
ｏｌ）、ＨＯＢＴ（１.８ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１
.９ｍｌ、１３.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を室温で１６時間攪拌し、真空濃
縮し、残留物を５％Ｎa2ＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配させた。合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、残留物をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ−ＤＣＭ）に付して標記化合物を得た（５.３
５ｇ、８６％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ４６５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４６】 ｃ）１−アミノ−３−Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−
プロパン−２−オール １−Ｎ−(Ｎ−(４−ニトロフェニルメトキシカルボニル)−アミノ−３−Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール（５.３
５ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）を２つに分け、それぞれを、１０％Ｐd／Ｃ（０.２５
ｇ）を含有するＥtＯＨ（３５ｍｌ）に懸濁し、水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で
４時間振盪した。各混合物を脱泡し、濾過し、合せ、真空濃縮した。残留物をＤ
ＣＭに溶解し、濾過し、濾液を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、真空濃縮して標記化合物
を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ２８６(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４７】 ｄ）１Ｎ−(Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール １−アミノ−３−Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロ
パン−２−オール（３.３ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）、Ｂoc−Ｌ−ロイシン（２.８
６ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２.２ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）およびＨＯ
ＢＴ（１.５５ｇ、１１.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を室温で１６時間撹拌し
、真空濃縮し、５％Ｎa2ＣＯ3水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ−ＤＣＭ）に付して標記化合物を得た：Ｍ
Ｓ(ＥＳ＋) ４９９(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４８】 ｅ）１Ｎ−(Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン １Ｎ−(Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール（０.５
ｇ、１ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄−ピリジン複合体（０.４８ｇ、３ｍｍｏｌ）、
およびトリエチルアミン（０.８ｍｌ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中
混合物を2時間撹拌した。さらに、三酸化硫黄−ピリジン複合体（０.１ｇ）を添
加し、該混合物を６時間撹拌し、真空濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ−ＤＣＭ）に付して標記化合
物を得た（０.２ｇ）：ＭＳ(ＥＳ＋) ４９７(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１４９】 実施例４２ １Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(４−
ニトロフェニルメトキシカルボニル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
４−ニトロフェニルメトキシカルボニル)−アミノ−プロパン−２−オン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸およびＥＤＣＩ」の代わりに「４−ニト
ロフェニルメトキシ−カルボニルクロリドおよびＮ−メチルモルホリン」を用い
た以外は実施例１(ａ）および（ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(Ｅ
Ｓ＋) ４８１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５０】 実施例４３ １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル)−ロイシニ
ル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパ
ン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル)−ロイ
シニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プ
ロパン−２−オール 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−[(２−ジメチルアミノ
)エトキシ]安息香酸」（J. Med. Chem., 1984, 27, 1057）を用いた以外は実施
例４（ａ−ｃ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５８８(Ｍ＋Ｈ + )。
【０１５１】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル)−ロイ
シニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プ
ロパン−２−オン 「１−Ｎ−(Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３
−Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール
」の代わりに「１Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル
)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミ
ノ−プロパン−２−オール」を用いた以外は実施例４０（ｅ）の方法に従って標
記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５８８(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５２】 実施例４４ １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−３−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）４−[(２−ジメチルアミノ)エトキシ]−３−メトキシ安息香酸 ４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸メチルの代わりに４−[(２−
ジメチルアミノ)エトキシ]−３−メトキシ安息香酸メチル（ＧＢ ９１９１２６
）を用いた以外は J. Med. Chem., 1984, 27, 1057 の一般的な方法に従って標
記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ２４０(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５３】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−３−メトキシ−ベン
ゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)
−アミノ−プロパン−２−オン 「４−[(２−ジメチルアミノ)エトキシ]安息香酸」の代わりに「４−[(２−ジ
メチルアミノ)エトキシ]−３−メトキシ安息香酸」を用いた以外は実施例４３の
方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６１８(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５４】 実施例４５ １Ｎ−(Ｎ−(３−(ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オ
ンの調製 ａ）３−[(２−ジメチルアミノ)エトキシ]安息香酸 ４−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに３−ヒドロキシ安息香酸メチルを用
いた以外は J. Med. Chem., 1984, 27, 1057 の方法に従って標記化合物を得た
。
【０１５５】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(３−(ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−
アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２
−オン 「４−[(２−ジメチルアミノ)エトキシ]安息香酸」の代わりに「３−[(２−ジ
メチルアミノ)エトキシ]安息香酸」を用いた以外は実施例４３の方法に従って標
記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５８８(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５６】 実施例４６ １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）３−[(２−ジメチルアミノ)エトキシ]−４−メトキシ安息香酸 「４−ヒドロキシ安息香酸メチル」の代わりに「３−ヒドロキシ−４−メトキ
シ−安息香酸メチル」を用いた以外は J. Med. Chem., 1984, 27, 1057 の方法
に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ２４０(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５７】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(３−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシ−ベン
ゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)
−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−[(２−ジメチルアミノ
)エトキシ]−４−メトキシ安息香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）および
１３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６１８.０(Ｍ＋Ｈ+ )。
【０１５８】 実施例４７ １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−(ピペリジニル)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）４−メトキシ−３−((２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)安息香酸 「２−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・塩酸塩」の代わりに「２−(ピペリ
ジン−１−イル)エチルクロリド・塩酸塩」を用い、「３−ヒドロキシ安息香酸
メチル」の代わりに「３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチル」を用いた
以外は実施例４４（ａ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ２８
０(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１５９】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(３−((２−(ピペリジニル)エトキシ)−４−メトキシ−ベン
ゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)
−アミノ−プロパン−２−オン 「４−[(２−ジメチルアミノ)エトキシ]安息香酸」の代わりに「４−メトキシ
−３−((２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ)安息香酸」を用いた以外は実施
例４３（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６５８(Ｍ＋
Ｈ+)。
【０１６０】 実施例４８ １Ｎ−(Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−フェニルプロピオン酸
」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(
ＥＳ＋) ５２９(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６１】 実施例４９ １Ｎ−(Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル)−ロ
イシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−
プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル)
−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミ
ノ−プロパン−２−オール トリホスゲン（９８ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を氷
浴中で撹拌し、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１３３ｍｇ、１ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（０.４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍ
ｌ）中溶液で滴下処理した。氷浴を取り外し、該混合物を３０分間撹拌し、実施
例１ｘ（ｃ）の化合物（０.４７ｇ、ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌し、Ｄ
ＣＭで希釈し、５％ＮaＨＣＯ3水溶液で洗浄し、次いで、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥
させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
（シリカゲル、５％ＭeＯＨ−ＤＣＭ）に付して標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋
) ５５８(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６２】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル)
−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミ
ノ−プロパン−２−オン 「１−Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−
(４−ニトロフェニルメトキシ−カルボニル)−アミノ−プロパン−２−オール」
の代わりに実施例の化合物である「１Ｎ−(Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジ
ル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール」を用いた以外は実施例
４２（ｂ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５５６(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６３】 実施例５０ １Ｎ−(Ｎ−(ピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）Ｎ−(ピペラジン−１−イル)カルボニル−Ｌ−ロイシン １−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン（６０ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ
）およびＮ−(４−ニトロフェノキシカルボニル)−Ｌ−ロイシンtert−ブチルエ
ステル（１２８ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を６０℃で１時間撹
拌し、真空濃縮し、残留物をジオキサン中４Ｍ ＨＣl（５ｍｌ）で１６時間処理
した。該混合物を真空濃縮し、トルエンと一緒に共沸し、ジオキサン中４Ｍ Ｈ
Ｃl（５ｍｌ）で１６時間処理した。該混合物を真空濃縮して標記化合物を得た
。
【０１６４】 ｂ）１−Ｎ−[(４−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]カルボ
ニル−Ｌ−ロイシン Ｎ−(ピペラジン−１−イル)カルボニル−Ｌ−ロイシン（１２０ｍｇ、０.４
３ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１０３ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、お
よびトリエチルアミン（０.１５ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を１６
時間攪拌し、真空濃縮し、ＤＣＭとＨ2Ｏとの間で分配させた。合わせた有機抽
出物を１Ｎ塩酸で洗浄し、次いで、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾
過し、濾液を真空濃縮して標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ３４４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６５】 ｃ）１Ｎ−(Ｎ−(ピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール １−Ｎ−[(４−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]カルボニル
−Ｌ−ロイシン（１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、実施例２２ｘ（ｃ）の化合物
（８３ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、およ
びＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を１６時間攪拌し
、真空濃縮し、ＤＣＭと５％Ｎa2ＣＯ3水溶液との間で分配させた。合わせた有
機抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ4）、濾過し、濾液を真空濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ−ＤＣＭ）に付し
て標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６１１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６６】 ｄ）１Ｎ−(Ｎ−(ピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「１−Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−
(４−ニトロフェニルメトキシ−カルボニル)−アミノ−プロパン−２−オール」
の代わりに「１Ｎ−(Ｎ−(ピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オー
ル」を用いた以外は実施例４２（ｂ）の方法に従い、次いで、残留物をジオキサ
ン中４Ｍ ＨＣlで処理し、真空濃縮し、次いで、トルエンと一緒に共沸して標記
化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５０９(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６７】 実施例５１ １Ｎ−(Ｎ−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
の調製 ａ）Ｎ−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)カルボニル−Ｌ−ロイシン 「１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン」の代わりに「１−メチル−ピ
ペラジン」を用いた以外は実施例５０（ａ）の方法に従って標記化合物を得た。
【０１６８】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
オン 「１−Ｎ−[(４−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]カルボニ
ル−Ｌ−ロイシン」の代わりに「Ｎ−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)カル
ボニル−Ｌ−ロイシン」を用いた以外は実施例５０（ｃ−ｄ）の方法に従って標
記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５２３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１６９】 実施例５２ １Ｎ−(Ｎ−((２−ピリジル)メトキシカルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調
製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−((２−ピリジル)メトキシカルボニル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「１−Ｎ−[(４−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル]カルボニ
ル−Ｌ−ロイシン」の代わりに「Ｎ−[(２−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−
Ｌ−ロイシン」（ＷＯ ９７１６４３３）を用いた以外は実施例５０（ｃ−ｄ）
の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５３２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７０】 実施例５３ １Ｎ−(Ｎ−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調
製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸およびＥＤＣＩ」の代わりに「４−フェノ
キシベンゼンスルホニルクロリドおよびＮ−メチルモルホリン」を用いた以外は
実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６２９.２
(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７１】 実施例５４ １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシ−３−(２−(４−モルホリニル)エトキシ)ベンゾイ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）３−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]−４−メトキシ安息香酸 「２−(ピペリジン−１−イル)エチルクロリド・塩酸塩」の代わりに「２−(
４−モルホリニル)エチルクロリド・塩酸塩」を用いた以外は実施例４６（ａ）
の方法に従って標記化合物を得た。
【０１７２】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシ−３−(２−(４−モルホリニル)エトキシ)ベン
ゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)
−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−[２−(４−モルホリニ
ル)エトキシ]−４−メトキシ安息香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）、お
よび実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６６０.４
(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７３】 実施例５５ １Ｎ−(Ｎ−(３−メトキシ−２−ナフトイル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピ
リジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(３−メトキシ−２−ナフトイル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２
−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−メトキシ−２−ナフト
エ酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：Ｍ
Ｓ(ＥＳ＋) ５８１.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７４】 実施例５６ １Ｎ−(Ｎ−(シクロヘキセン−１−カルボニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−
ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの製造 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(シクロヘキセン−１−カルボニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(
２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「シクロヘキセン−１−カル
ボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：
ＭＳ(ＥＳ＋) ５０５.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７５】 実施例５７ １Ｎ−(Ｎ−(４−(ベンゾイル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−(ベンゾイル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−(ベンゾイル)安息香酸
」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(
ＥＳ＋) ６０５.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７６】 実施例５８ １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調
製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−(フェニルメトキシ)安
息香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：
：ＭＳ(ＥＳ＋) ６０７.４(Ｍ＋Ｈ+)； 実施例５９ １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
の調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−(４−シアノフェノキ
シ)安息香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を
得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６１８.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７７】 実施例６０ １Ｎ−(Ｎ−(９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニル)−ロイシニル)
−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニル)−ロイシ
ニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロ
パン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「９−オキソ−９Ｈ−キサン
テン−２−カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記
化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６１９.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７８】 実施例６１ １Ｎ−(Ｎ−(２−(ピロール−１−イル)ベンゾチアゾール−６−カルボニル)
−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミ
ノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(２−(ピロール−１−イル)ベンゾチアゾール−６−カルボニ
ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
ミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「Ｎ−(２−(ピロール−１−
イル)ベンゾチアゾール−６−カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）
の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６２３.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１７９】 実施例６２ １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメチル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメチル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−(フェニルメチル)安息
香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：Ｍ
Ｓ(ＥＳ＋) ５９１.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８０】 実施例６３ １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−ニトロフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
の調製 ａ）４−(４−ニトロフェノキシ)安息香酸 J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed. (1980), 18(10), 3069-80の一般的な方法
に従って、４−ヒドロキシ安息香酸、１−クロロ−４−ニトロ−ベンゼンおよび
ナトリウムメトキシドを、ＤＭＳＯ中、１３０℃で加熱して標記化合物を得た。
【０１８１】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(４−(４−ニトロフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−(４−ニトロフェノキ
シ)安息香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を
得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６３８.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８２】 実施例６４ １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゾイル)−ロイ
シニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プ
ロパン−２−オンの調製 ａ）４−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)安息香酸 J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed. (1980), 18(10), 3069-80の一般的な方法
に従って、ＤＭＦ中の４−ヒドロキシ安息香酸、４−ニトロ−１−(トリフルオ
ロメチル)ベンゼンおよび水素化ナトリウムを１３０℃で加熱して標記化合物を
得た。
【０１８３】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゾイル)−
ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ
−プロパン−２−オン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−(４−(トリフルオロメ
チル)フェノキシ)安息香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って
標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６６１.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８４】 実施例６５ １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの
調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オ
ン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「ベンゾオキサゾール−６−
カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５４２.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８５】 実施例６６ １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−５−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オンの
調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−５−カルボニル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オ
ン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「ベンゾオキサゾール−５−
カルボニル」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５４２.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８６】 実施例６７ １Ｎ−[Ｎ−(３−(２−ピリジル)−ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
Ｎ−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(３−(２−ピリジル)−ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−３Ｎ−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「３−(フェニル)フェニル酢
酸」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−(２−ピリ
ジル)安息香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物
を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５７７.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８７】 実施例６８ １Ｎ−(Ｎ−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「３−(フェニル)フェニル酢
酸」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「２−キノリニル
カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５５１.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８８】 実施例６９ １Ｎ−(Ｎ−(３−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(３−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「３−(フェニル)フェニル酢
酸」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３−キノリニル
カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５５１.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８９】 実施例７０ １Ｎ−(Ｎ−(６−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(６−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「３−(フェニル)フェニル酢
酸」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「６−キノリニル
カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５５１.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９０】 実施例７１ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(３−(ビフェニル)アセチ
ル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)
オキシ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(３−(ビフェニル)ア
セチル]アミノ−２−ブタノン 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「３−(フェニル)フェニル酢
酸」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−メトキシ−
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキシ}安息香酸」を用いた以外は実施例１
（ａ−ｅ）および（ｇ−ｈ）ならびに実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物
を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６３１.４.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９１】 実施例７２ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{３−(４−メチルピペラジニル)ベンゾイル}−Ｌ−ロイシ
ニル]アミノ−１Ｎ−[３−(ビフェニル)アセチル)]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{３−(４−メチルピペラジニル)ベンゾイル}−Ｌ−ロ
イシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(ビフェニル)アセチル)]アミノ−２−ブタノン 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「３−(フェニル)フェニル酢
酸」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「{３−(４−メチ
ルピペラジニル)安息香酸」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）および（ｇ−ｈ
）ならびに実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６
１２.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９２】 実施例７３ １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１−Ｎ−(Ｎ−Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(２−ピリジル−ス
ルホニル)−アミノ−プロパン−２−オール １,３−ジアミノ−プロパン−２−オール（３.３７５ｇ、３７.５ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（６５ｍｌ）に溶解した。次いで、ＨＯＢＴ・水和物（５.５ｇ、４０.
７ｍｍｏｌ）、Ｂoc−Ｌ−ロイシン（９.３４ｇ、３７.５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ
（７.７７ｇ、４０.７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４.４ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加
し、該反応混合物を４時間撹拌した；次いで、２−ピリジル−スルホニルクロリ
ド（３.７ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物をさらに２時間撹拌した。
該反応混合物を真空濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーに付して白
色固体を得た（４.３ｇ、２６％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ４４５.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９３】 ｂ）１−Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(２−ピリジル−スルホニル)−
アミノ−プロパン−２−オール １−Ｎ−(Ｎ−Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(２−ピリジル−スルホ
ニル)−アミノ−プロパン−２−オール（２.１ｇ、４.７３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ
：ＤＣＭ（１：１）（６０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。トルエン（
１００ｍｌ）を添加し、次いで、該反応混合物を真空濃縮し、それ以上精製せず
に次反応に用いた（１.６ｇ、定量的）。
【０１９４】 ｃ）１Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(２−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オール 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「３,４−ジクロロ安息香酸
」を用いた以外は実施例４（ｃ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ
＋) ５１７.２、５１９.２(Ｍ＋Ｈ+)
【０１９５】 ｄ）１Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
−(２−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン 「１−Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３−
Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オール
」の代わりに「１Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−ロイシニル)−アミ
ノ−３Ｎ−(２−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オール」を用
いた以外は実施例４（ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５
１５.１、５１７.１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９６】 実施例７４ １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−
３Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「ベンゾフラン−２−カルボ
ン酸」を用いた以外は実施例７３（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：
ＭＳ(ＥＳ＋) ４８７.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９７】 実施例７５ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ)ベ
ンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ
−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ
)ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]ア
ミノ−２−ブタノン 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸」を用い、「(Ｓ)−３−[(５−モルホリノ
エチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１−[
３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノール」
の代わりに「１−Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(２−ピリジル−スルホ
ニル)−アミノ−プロパン−２−オール」を用いた以外は実施例７３（ａ−ｃ）
および実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５７８.
４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９８】 実施例７６ (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
ノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)
アミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン 「４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸」の代わり
に「チアナフテニル−２−カルボン酸」を用いた以外は実施例７５の方法に従っ
て標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５１７.１(Ｍ＋Ｈ+）、１０３３.６(２Ｍ＋
Ｈ+)。
【０１９９】 実施例７７ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]ア
ミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−Ｌ−ロイシニ
ル]アミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン 「４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ)安息香酸」の代わり
に「４−トリフルオロメチル安息香酸」を用いた以外は実施例７５の方法に従っ
て標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５２９.３.１(Ｍ＋Ｈ+）、１０５７.６(２
Ｍ＋Ｈ+)。
【０２００】 実施例７８ １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−
３Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン 「３,４−ジクロロ安息香酸」の代わりに「ベンゾフラン−２−カルボン酸」
を用いた以外は実施例７３の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ４
８７.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０１】 実施例７９ １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−プロパノン
の調製 ａ）２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオン酸 −７８℃でのジイソプロピルアミン（５.２ｍｌ、３７.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍｌ）中溶液にｎＢuＬi（ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ、５２.１６ｍｍｏｌ
）を滴下した。該反応物を０℃に加温しながら２０分間撹拌し、次いで、該反応
物を−７８℃に冷却した。次いで、該ＬＤＡ溶液を、−７８℃での３−(２−ピ
リジル)フェニル酢酸（２.０ｇ、９.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中冷却
溶液に滴下した。添加後、該反応混合物を０℃に加温し、次いで、−７８℃に再
度冷却した。次いで、ヨウ化メチル（１.２ｍｌ、１８.６ｍｍｏｌ）を滴下した
。該反応混合物を１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、次いで、水（２０ｍｌ
）でクエンチした。次いで、該反応混合物からＴＨＦを真空除去し、次いで、濃
ＨＣlおよびpＨ７緩衝液（１Ｍ）を添加することにより該溶液のpＨを７に調節
した。次いで、水性反応混合物をＣＨＣl3で２回抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル
、１％ＡcＯＨ、３％ＭeＯＨ−ＣＨ2Ｃl2）に付して白色固体を得た（１.３ｇ、
６１％）：ＭＳ ＥＳ(＋) ２２８.１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０２】 ｂ）１Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−
３Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−プロパ
ノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「２−(３−(２−ピリジル
)フェニル)−プロピオン酸」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代
わりに「３,４−ジメトキシ安息香酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方
法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５７５.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０３】 実施例８０ (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタ
ノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)ア
ミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−
ブタノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「２−(３−(２−ピリジル
)フェニル)−プロピオン酸」を用いた以外は実施例１（ｃ−ｅ）および１（ｇ−
ｉ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ５８５.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０４】 実施例８１ (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
ノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブ
タノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)
アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２
−ブタノン 「２−チアナフテニルカルボン酸」の代わりに「ベンゾフラニル−２−カルボ
ン酸」を用いた以外は実施例８０の方法に従って標記化合物を得た：５６９.２(
Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０５】 実施例８２ (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−((モルホリノエトキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)−
Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオ
ニル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−((モルホリノエトキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル
)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロ
ピオニル]アミノ−２−ブタノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「２−(３−(２−ピリジル
)フェニル)−プロピオン酸」を用いた以外は実施例１９の方法に従って標記化合
物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６９８.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０６】 実施例８３ １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピ
オニル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニ
ル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プ
ロピオニル]アミノ−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「２−(３−(２−ピリジル
)フェニル)−プロピオン酸」を用いた以外は実施例１１の方法に従って標記化合
物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６８４.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０７】 実施例８４ (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−({４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
シ}ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フ
ェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−({４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)
オキシ}ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル
)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「２−(３−(２−ピリジル
)フェニル)−プロピオン酸」を用いた以外は実施例７１の方法に従って標記化合
物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６４６.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０８】 実施例８５ １Ｎ−(Ｎ−(Ｃbz)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−メチル−２−[３−
(２−ピリジル)フェニル]プロピオニル]アミノ]−２−プロパノンの調製 ａ）２−メチル−２−[３−ブロモフェニル]プロピオン酸メチルエステル ２−メチル−２−[３−ブロモフェニル]プロピオニトリル（０.５６ｇ、２.５
ｍｍｏｌ）を硫酸（２ｍｌ）、水（３ｍｌ）および酢酸（２.５ｍｌ）中で一夜
還流させた。該反応混合物を水中に注ぎ、Ｅt2Ｏで抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリ
カゲル、１０％ＥtＯＡc、１％ＨＯＡc）に付して標記化合物を白色固体として
得（０.２ｇ、３６％）、これをＥt2Ｏ中ジアゾメタンでメチルエステルに転換
し、それ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２０９】 ｂ）２−メチル−２−[３−(２−ピリジル)フェニル]プロピオン酸メチルエス
テル 「３−ブロモフェニル酢酸メチル」の代わりに「２−メチル−２−[３−ブロ
モフェニル]プロピオン酸メチルエステル」を用いた以外は実施例１（ａ）の方
法に従って標記化合物を製造した：ＭＳ(ＥＳ) ２５６.１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１０】 ｃ）２−メチル−２−[３−(２−ピリジル)フェニル]プロピオン酸 「(Ｓ)−３−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ−
ロイシニル)アミノ−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−
ブタノン」の代わりに「２−メチル−２−[３−(２−ピリジル)フェニル]プロピ
オン酸メチルエステル」を用いた以外は実施例８８（ａ）の方法に従って標記化
合物を製造し、それ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２１１】 ｄ）１Ｎ−(Ｎ−(Ｃbz)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−メチル−２−[
３−(２−ピリジル)フェニル]プロピオニル]アミノ]−２−プロパノン 「３−ビフェニル酢酸」の代わりに「２−メチル−２−[３−(２−ピリジル)
フェニル]プロピオン酸」を用いた以外は実施例１３の方法に従って標記化合物
を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ５５９.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１２】 実施例８６ １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル]アミノ]−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
−３Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル]アミノ]−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「４−メチル吉草酸」を用
い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「２−ベンゾフラニル−カ
ルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た
：ＭＳ ＥＳ(＋) ４４４.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１３】 実施例８７ １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル−カルボ
ニル]アミノ]−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル−カ
ルボニル]アミノ]−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「４−メチル吉草酸」を用
い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−(モルホリノエチル
オキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｃ
）および実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋)５７
３.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１４】 実施例８８ (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−(５−カルボキシルベンゾフリル−２−カルボニル)−Ｌ−
ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−(５−カルボキシルベンゾフリル−２−カルボニル)−
Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ
−２−ブタノン (Ｓ)−３−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ−ロ
イシニル)アミノ−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブ
タノン（０.０９５ｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（５ｍｌ：１ｍｌ）に
溶解した。次いで、水酸化リチウム・水和物（１１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を
添加し、該反応混合物を１時間還流させた。次いで、該反応混合物をpＨ７緩衝
液で中和し、ＥtＯＡcで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、ク
ロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＡcＯＨ、４％ＭeＯＨ：ＣＨ2Ｃl2）に付
して白色固体を得た（５ｍｇ、５０ ％）：ＭＳ ＥＳ(＋) ５９９.４ (Ｍ＋Ｈ+)
。
【０２１５】 実施例８９ (＋／−)−１,３−Ｎ,Ｎ−ビス[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メ
チルバレリル]アミノ−２−プロパノンの調製 ａ）４−メチル−３−(２−ピリジル)フェニル−ペンタ−４−エン酸 ０℃で、ジイソプロピルアミン（５.３ｍｌ、５２.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６
０ｍｌ）中溶液にｎＢuＬi（２１ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ、５２.１６ｍｍｏｌ
）を滴下した。該反応物を２０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。次い
で、該ＬＤＡ溶液を−７８℃での３−(２−ピリジル)フェニル酢酸（５.０ｇ、
２３.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中冷却溶液に滴下した。添加後、該反
応混合物を０℃に加温し、次いで、−７８℃に再度冷却した。次いで、３−ブロ
モ−２−メチルプロペン（３.５５ｍｌ、３５.２ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。
該反応混合物を１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍｌ）でクエンチした。次いで
、該反応混合物からＴＨＦを真空除去し、次いで、濃ＨＣlおよびpＨ７緩衝液（
１Ｍ）を添加することにより該溶液のpＨを７に調節した。水性反応混合物をＣ
ＨＣl3で２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、３％ＭeＯＨ−ＣＨ2Ｃl2）に付し
て白色固体を得た（４.８ｇ、７７％）：ＭＳ ＥＳ(＋) ２６８.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１６】 ｂ）４−メチル−３−(２−ピリジル)フェニル−吉草酸 ４−メチル−３−(２−ピリジル)フェニル−ペンタ−４−エン酸（０.５ｇ、
１.８７ｍｍｏｌ）をＥtＯＨ（１５ｍｌ）および６Ｎ ＨＣl（０.１５ｍｌ）に
溶解した。１０％パラジウム−炭（０.０８ｇ）を添加し、該反応混合物を水素
ガスのバルーン下で一夜撹拌した。次いで、さらに１０％パラジウム−炭（０.
０９ｇ）および６Ｎ ＨＣl（０.２ｍｌ）を添加し、該反応物を水素ガスのバル
ーン下でさらに６時間撹拌した。次いで、該反応混合物をセライトパッドで濾過
し、トルエン（４０ｍｌ）と一緒に共沸し、水（３ｍｌ）に懸濁した。次いで、
pＨが７になるまで、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）を滴下した。次いで、水
性層をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、真空濃縮し、ヘキサン／Ｅt2Ｏでトリチュレートして白色固体を得た（０
.３ｇ、６０％）：ＭＳ ＥＳ(＋) ２７０.１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１７】 ｃ）(＋／−)−１,３−Ｎ,Ｎ−ビス[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４
−メチルバレリル]アミノ−２−プロパノール ４−メチル−３−(２−ピリジル)フェニル−吉草酸（５４ｍｇ、０.２ｍｍｏ
ｌ）、１,３−ジアミノ−プロパン−２−オール（９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（３６ｍｌ）に溶解した。次いで、ＨＯＢＴ・水和物（３０ｍｇ、０.２２
ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応
混合物一夜撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、次いで、シリカゲルクロマト
グラフィー（３％ＭeＯＨ−ＣＨ2Ｃl2） に付して標記化合物を白色固体として
得た（３８ｍｇ、６４％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ５９３.６(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１８】 ｄ）(＋／−)−１,３−Ｎ,Ｎ−ビス[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４
−メチルバレリル]アミノ−２−プロパノン 「(Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル−ロイシニル)−アミノ
−１−Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブ
タン−２−オール」の代わりに「(＋／−)−１,３−Ｎ,Ｎ−ビス[２−{３−(２
−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]アミノ−２−プロパノール」を用
いた以外は実施例１（ｉ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５
９１.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１９】 実施例９０ (Ｒ)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]アミ
ノ−１−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）１−Ｎ−(Ｂoc−ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(２−ピリジル−スルホ
ニル)−アミノ−プロパン−２−オール 室温で、(Ｓ)−Ｎ−Ｂoc−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ブチルアミン（J. M
ed. Chem. 1989, 32, 165-170 に記載されている）（２.７５ｇ、１３.５２ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２.２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍ
ｌ）中溶液に２−ピリジンスルホニルクロリド（２.４ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を
添加した。該反応物を２時間撹拌し、次いで、食塩水でクエンチし、ＥtＯＡcで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、ＥtＯＡc：ヘキサン（１：
１）でトリチュレートして標記化合物を得、これをそれ以上精製せずに次反応に
用いた：ＭＳ ＥＳ(＋) ３４６.１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２０】 ｂ）１−Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(２−ピリジル−スルホニル)−
アミノ−プロパン−２−オール 「(Ｓ)−Ｎ−Ｂoc−３−アミノ−１−Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルア
セチル)−アミノ−ブタン−２−オール」の代わりに「１−Ｎ−(Ｂoc−ロイシニ
ル)−アミノ−３−Ｎ−(２−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−
オール」を用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ２４６.１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２１】 ｃ）(Ｒ)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−１−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノール ４−メチル−３−(２−ピリジル)フェニル−吉草酸（０.３１５ｇ、０.５ｍｍ
ｏｌ）、１−Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−３−Ｎ−(２−ピリジル−スルホニル)
−アミノ−プロパン−２−オール（０.１６ｇ、０.５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（０.２３ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液にＨＢＴＵ
（０.２ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を室温で２時間撹拌した。該
反応混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭeＯＨ−Ｃ
Ｈ2Ｃl2）に付して標記化合物を白色固体として得た（０.２５ｇ、定量的）：Ｍ
Ｓ(ＥＳ＋) ４９７.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２２】 ｄ）(Ｓ)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−１−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン 「(Ｓ)−３−[(５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル
−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェニルア
セチル]アミノ−２−ブタノール」の代わりに「(Ｓ)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピ
リジル)フェニル}−４−メチルバレリル]アミノ−１−３Ｎ−[(２−ピリジル)ス
ルホニル]アミノ−２−ブタノール」を用いた以外は実施例３（ｅ）の方法に従
って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ４９５.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２３】 実施例９１ (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−３Ｎ−[３−(３−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
−プロパノンの調製 ａ）(＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレ
リル]アミノ−３Ｎ−[３−(３−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「２−{３−(２−ピリジル)
フェニル}−４−メチル吉草酸」を用い、「Ｂoc−Ｌ−ロイシン」の代わりに「
３−(３−メチル−２−ピリジル)フェニル酢酸」を用いた以外は実施例４１（ａ
−ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５４８.９(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２４】 実施例９２ (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−３Ｎ−(４−フルオロフェニルスルホニル)アミノ−２−プロパノンの調
製 ａ）(＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレ
リル]アミノ−３Ｎ−(４−フルオロフェニルスルホニル)アミノ−２−プロパノ
ン 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「２−{３−(２−ピリジル)
フェニル}−４−メチル吉草酸」を用い、「３−(３−メチル−２−ピリジル)フ
ェニル酢酸およびＥＤＣＩ、およびＨＯＢＴ・水和物」の代わりに「４−フルオ
ロフェニルスルホニルクロリドおよびＮ−メチルモルホリン」を用いた以外は実
施例９１の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ４９７.８(Ｍ＋Ｈ+)
。
【０２２５】 実施例９３ (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
アミノ−３Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)アミノ−２−プロ
パノンの調製 ａ）(＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレ
リル]アミノ−３Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)アミノ−２
−プロパノン 「４−フルオロフェニルスルホニルクロリド」の代わりに「４−トリフルオロ
メチルベンゼンスルホニルクロリド」を用いた以外は実施例９２の方法に従って
標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５４８.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２６】 実施例９４ (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ベンゾフリル)フェニル}−４−メチルバレ
リル]アミノ−３Ｎ−[３−(６−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノンの調製 ａ）２−{３−(２−ベンゾフリル)フェニル}−４−メチル吉草酸 「フェニルボロン酸」の代わりに「２−ベンゾフランボロン酸」を用いた以外
は実施例１３（ａ−ｃ）および実施例８６（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合物
を得た：1Ｈ ＮＭＲ：
【０２２７】 ｂ）(＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ベンゾフリル)フェニル}−４−メチル
バレリル]アミノ−３Ｎ−[３−(６−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]
アミノ−２−プロパノン 「２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチル吉草酸」の代わりに「２−
{３−(２−ベンゾフリル)フェニル}−４−メチル吉草酸」を用いた以外は実施例
９１の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５８８.０(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２８】 実施例９５ (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−メチルフェニル)フェニル}−４−メチルバ
レリル]アミノ−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−プロパノンの
調製 ａ）２−{３−(６−メチル−フェニル)フェニル}−４−メチル−吉草酸 「フェニルボロン酸」の代わりに「６−メチルフェニルボロン酸」を用いた以
外は実施例１３（ａ−ｃ）および実施例８６（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合
物を得た：1Ｈ ＮＭＲ：７.２−７.４（ｍ，８Ｈ）、３.７（ｍ，８Ｈ）、３.７
（ｍ，１Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，１
Ｈ）、１.５（ｍ，１Ｈ）、０.９（ｄ，６Ｈ）。
【０２２９】 ｂ）(＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−メチルフェニル)フェニル}−４−メチ
ルバレリル]アミノ−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−プロパノ
ン 「２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチル吉草酸」の代わりに「２−
{３−(６−メチル−フェニル)フェニル}−４−メチル吉草酸」を用い、「４−ト
リフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド」の代わりに「２−ピリジル)ス
ルホニルクロリド」を用いた以外は実施例９３の方法に従って標記化合物を得た
：ＭＳ(ＥＳ＋) ４９４.４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３０】 実施例９６ (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(１−ピペリジニル)フェニル}−４−メチルバレ
リル]アミノ−３Ｎ−[３−(６−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
ノ−２−プロパノンの調製 ａ）２−(３−ブロモ−フェニル)−４−メチル−４−吉草酸メチルエステル 「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」の代わりに「３−ブロモフェニル酢酸」
を用いた以外は実施例８９（ａ−ｂ）の方法に従って標記化合物を得た。
【０２３１】 ｂ）２−{３−(１−ピペリジニル)フェニル}−４−メチル−吉草酸 「３−ブロモ−安息香酸」の代わりに「２−(３−ブロモ−フェニル)−４−メ
チル−４−吉草酸メチルエステル」を用い、「Ｎ−メチルピペリジン」の代わり
に「ピペリジン」を用いた以外は実施例１６（ｂ）の方法に従って標記化合物を
得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ２７６.５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３２】 ｃ）(＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(１−ピペリジニル)フェニル}−４−メチル
バレリル]アミノ−３Ｎ−[３−(６−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]
アミノ−２−プロパノン 「２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチル吉草酸」の代わりに「２−
{３−(１−ピペリジニル)フェニル}−４−メチル−吉草酸」を用いた以外は実施
例９１の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５５５.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３３】 実施例９７ (＋／−)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）(＋／−)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)
−アミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン 「２−ピリジルスルホニルクロリド」の代わりに「フェニルスルホニルクロリ
ド」を用い、「４−メチル−３−(２−ピリジル)フェニル−吉草酸」の代わりに
「２−(３−ビフェニル)−４−メチル−吉草酸」を用いた以外は実施例９０（ａ
−ｃ）および実施例４（ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋)
４７９.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３４】 実施例９８ (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
の調製 ａ）(Ｒ)−２−(３−ビフェニル)−４−メチル−吉草酸 (＋／−)−２−(３−ビフェニル)−４−メチル−吉草酸（１６.６ｇ、６２ｍ
ｍｏｌ）をＥtＯＨ（１００ｍｌ）およびＥtＯＡc（２００ｍｌ）に溶解した。(
Ｓ)−ｐ−ブロモ−ａ−メチルベンジルアミン（１２.３１ｇ、６２ｍｍｏｌ）を
添加し、固体が完全に溶液になるまで該溶液を６５℃に加熱した。該溶液を冷蔵
庫にて冷却し、一夜、白色結晶体を形成させた。該結晶体を回収し、次いで、真
空乾燥させた。ＥtＯＡc／ ＥtＯＨ（１：２）から４回再結晶して結晶質白色固
体を得た（３.０５ｇ、回収率２１％）。キラルＨＰＬＣは、９９.３％(Ｒ)およ
び０.７％(Ｓ)のエナンチオマー比を示した。次いで、該固体をＥtＯＡcに溶解
し、１Ｎ ＨＣl水溶液で抽出し、合わせた有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、真空濃縮し、それ以上精製せずに次反応に用いた。
【０２３５】 ｂ）(Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
オン 「Ｂoc−Ｌ−ロイシン」の代わりに「(Ｒ)−２−(３−ビフェニル)−４−メチ
ル−吉草酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｄ）および実施例４（ｄ）の方法に
従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５３４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３６】 実施例９９ (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）(Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
ミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン 「２−ピリジルスルホニルクロリド」の代わりに「フェニルスルホニルクロリ
ド」を用い、「４−メチル−３−(２−ピリジル)フェニル−吉草酸」の代わりに
「(Ｓ)−２−(３−ビフェニル)−４−メチル−吉草酸」を用いた以外は実施例９
０（ａ−ｃ）および実施例４（ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(Ｅ
Ｓ＋) ４７９.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３７】 実施例１００ １Ｎ−(Ｎ−(２−ナフチル−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(２−ナフチル−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
(２−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン 「３,４−ジクロロ安息香酸」の代わりに「２−ナフトエ酸」を用いた以外は
実施例７０（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５１１.
３(Ｍ＋Ｈ+)、１０２１.５(２Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３８】 実施例１０１ １Ｎ−(Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２−
ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
２−ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン 「３,４−ジクロロ安息香酸」の代わりに「４−フルオロ−安息香酸」を用い
た以外は実施例７０（ａ−ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋)
４７９.３ (Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３９】 実施例１０２ ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オンの調製 ａ）Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシンメチルエステル 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「２−キノリンカルボン酸」
を用い、「(Ｓ)−３Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−(３−{２−(１−オキ
ソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタン−２−オール」の代わりに
「ロイシンメチルエステル」を用いた以外は実施例１（ｈ）の方法に従って標記
化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ： ８.６０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ）、８.３０（
ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz
，１Ｈ）、７.７８（ｔｄ，Ｊ＝６.８、１.６Ｈz，１Ｈ）、７.６３（ｔｄ，Ｊ
＝６.８，１.６Ｈz，１Ｈ）、４.９１（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｍ，１Ｈ）、３.
７９（ｓ，３Ｈ）、１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ)。
【０２４０】 ｂ）Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシン 「(Ｓ)−３−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ−
ロイシニル)アミノ−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−
ブタノン」の代わりに「Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシンメ
チルエステル」を用いた以外は実施例８８の方法に従って標記化合物を得た：1
Ｈ ＮＭＲ： ８.６７（ｂｒ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒ，２Ｈ）、８.１２（ｍ，
１Ｈ）、７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）
、４.８７（ｂｒ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒ，３Ｈ）、０.９５（ｂｒ，６Ｈ）。
【０２４１】 ｃ）Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル−Ｎ−Ｌ−ロイシニル)−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル 「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「Ｎ−(８−キノリン−２−
カルボニル)−Ｌ−ロイシン」を用い、「(Ｓ)−３Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−
１−Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタ
ン−２−オール」の代わりに「Ｌ−アラニンメチルエステル」を用いた以外は実
施例１（ｈ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ３７２.２(Ｍ＋
Ｈ+)。
【０２４２】 ｄ）Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル−Ｎ−Ｌ−ロイシニル)−Ｌ−アラニ
ン 「(Ｓ)−３−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ−
ロイシニル)アミノ−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−
ブタノン」の代わりに「Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル−Ｎ−Ｌ−ロイシ
ニル)−Ｌ−アラニンメチルエステル」を用いた以外は実施例８８の方法に従っ
て標記化合物を得た：1Ｈ ＮＭＲ：８.７５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ）、８.３
６（ｂｒ，２Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８
.０Ｈz，１Ｈ）、７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒ
，１Ｈ）、４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，１Ｈ）
、１.７９（ｍ，３Ｈ）、１.４１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，３Ｈ）、０.９５（ｂｒ
，６Ｈ）。
【０２４３】 ｅ）３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ
−１−ブロモ−ブタン−２−オン Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル−Ｎ−Ｌ−ロイシニル)−Ｌ−アラニン（
３.４ｇ、９.５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１２.２ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）中溶液にクロロギ酸イソブチル（１.５６ｍｌ、１２.２ｍｍｏｌ
）を添加し、該反応物を１５分間撹拌した。次いで、ジアゾメタンのＥt2Ｏ中溶
液（ＭＮＮＡ ５.２ｇおよびＥt2Ｏ １４０ｍｌ中４０％ＫＯＨ １６ｍｌから製
造した）を滴下した。該混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＨＢrの溶
液（６.３ｍｌ、ＨＯＡc中３０％）を添加し、該反応物を０℃で３０分間撹拌し
た。次いで、該反応混合物を濾過し、炭酸水素ナトリウム水溶液とＥtＯＡcとの
間で分配させた。合わせた有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し
、それ以上精製せずに次反応に用いた：ＭＳ(ＥＳ＋) ４３６.０(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４４】 ｆ）３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン 室温で、３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−ア
ミノ−１−ブロモ−ブタン−２−オン（０.２ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
５ｍｌ）中溶液に４−メトキシ−アニリン（０.２ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を添加し
、該反応物を一夜撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、次いで、ＥtＯＡcで希
釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。合わせた有機物質を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、それ以上精製せずに次反応に用いた：ＭＳ(
ＥＳ＋) ４７７.３ (Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４５】 実施例１０３ ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オンの調製 ａ）３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン 「４−メトキシ−アニリン」の代わりに「４−フルオロ−アニリン」を用いた
以外は実施例１０２（ａ−ｆ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋)
４６５.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４６】 実施例１０４ ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−カルボキシメチル−フェニル)−１ アミノ−ブタン−２−オンの調製 ａ）３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(４−カルボキシメチル−フェニル)−１ アミノ−ブタン−２−オン 「４−メトキシ−アニリン」の代わりに「４−カルボキシメチル−アニリン」
を用いた以外は実施例１０２（ａ−ｆ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ５０５.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４７】 実施例１０５ ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(４−カルボキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オンの調製 ａ）３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(４−カルボキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン 「(Ｓ)−３−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ−
ロイシニル)アミノ−１−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−
ブタノン」の代わりに「１−Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル−Ｎ−Ｌ−ロ
イシニル)アミノ−３−Ｎ−アミノ−(４−カルボキシメチル−フェニル)−２−
ブタノン」を用いた以外は実施例８８の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(
ＥＳ＋) ４４７.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４８】 実施例１０６ ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オンの調製 ａ）３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン 「４−メトキシ−アニリン」の代わりに「３,４−ジメトキシ−アニリン」を
用いた以外は実施例１０２（ａ−ｆ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(
ＥＳ＋) ５０７.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４９】 実施例１０７ ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
Ｎ−(２−ピリジル)−アミノ−ブタン−２−オンの調製 ａ）３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ
−１Ｎ−(２−ピリジル)−アミノ−ブタン−２−オン 「４−メトキシ−アニリン」の代わりに「２−アミノ−ピリジン」を用いた以
外は実施例１０２（ａ−ｆ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ(ＥＳ＋)
４５３.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５０】 実施例１０８ １Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミ
ノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)
アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「Ｂoc−Ｌ−ロイシン」の代わりに「Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン」を用いた
以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ
(ＥＳ＋) ６０５.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５１】 実施例１０９ １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニル)ア
ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調
製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニル
)アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「２−チアナフテニルカルボン酸」の代わりに「３,４−ジメトキシ−安息香
酸」を用い、「Ｂoc−Ｌ−ロイシン」の代わりに「Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニニ
ン」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）の方法に従って標記化合物
を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６０９.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５２】 実施例１１０ １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミ
ノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「２−チアナフテニルカルボン酸」の代わりに「８−キノリン−カルボン酸」
を用い、「Ｂoc−Ｌ−ロイシン」の代わりに「Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン」を
用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）の方法に従って標記化合物を得た
：ＭＳ(ＥＳ＋) ６００.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５３】 実施例１１１ １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３−[３
−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３−
[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「２−チアナフテニルカルボン酸」の代わりに「８−キノリン−カルボン酸」
を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５６６.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５４】 実施例１１２ １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミ
ノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「２−チアナフテニルカルボン酸」の代わりに「５−キノリン−カルボン酸」
を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）の方法に従って標記化合物を得
た：ＭＳ(ＥＳ＋) ５６６.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５５】 実施例１１３ １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミ
ノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン 「２−チアナフテニルカルボン酸」の代わりに「５−キノリン−カルボン酸」
を用い、「Ｂoc−Ｌ−ロイシン」の代わりに「Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン」を
用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）の方法に従って標記化合物を得た
：ＭＳ(ＥＳ＋) ６００.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５６】 実施例１１４ １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニ
ル)アミノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン
の調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラ
ニニル)アミノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタ
ノン 「２−チアナフテニルカルボン酸」の代わりに「４−トリフルオロメチル安息
香酸」を用い、「Ｂoc−Ｌ−ロイシン」の代わりに「Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニ
ン」を用いた以外は実施例１（ａ−ｅ）、（ｇ−ｉ）の方法に従って標記化合物
を得た：ＭＳ(ＥＳ＋) ６１７.１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５７】 実施例１１５ １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[[４−フルオロ−フェニルスルホニル]
アミノ]−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[[４−フルオロ−フェニルスルホ
ニル]アミノ]−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸およびＥＤＣＩ」の代わりに「４−フル
オロ−フェニルスルホニルクロリド」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン
酸」の代わりに「５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カル
ボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）および実施例３（ｅ）の方法に従っ
て標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６３３.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５８】 実施例１１６ １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ]−３−プロピオニル−アミノ]−２−プロパノ
ンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ]−３−プロピオニル−アミノ]−２−プロ
パノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「プロピオン酸」を用い、
「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−(モルホリノエチルオキ
シ)ベンゾフラン−２−イル)カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）お
よび実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ５３１.
３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５９】 実施例１１７ １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[フェニルスルホニル]アミノ]−２−
プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[フェニルスルホニル]アミノ]−
２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸およびＥＤＣＩ」の代わりに「フェニル
スルホニルクロリド」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに
「５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボン酸」を用い
た以外は実施例４（ａ−ｃ）および実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を
得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６１５.２ (Ｍ＋Ｈ+)。
【０２６０】 実施例１１８ １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[アセチル]アミノ]−２−プロパノン
の調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[アセチル]アミノ]−２−プロパ
ノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「酢酸」を用い、「チアナ
フテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾ
フラン−２−イル)カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）および実施
例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ５１７.３(Ｍ＋Ｈ + )。
【０２６１】 実施例１１９ １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[３−ブチル−カルボニル]アミノ]−
２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[３−ブチル−カルボニル]アミノ
]−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「吉草酸」を用い、「チア
ナフテニル−２−カルボン酸」の代わりに「５−(モルホリノエチルオキシ)ベン
ゾフラン−２−イル)カルボン酸」を用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）および実
施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ５５９.４(Ｍ＋
Ｈ+)。
【０２６２】 実施例１２０ (Ｓ)−１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル
]アミノ−２−ブタノンの調製 ａ）(Ｓ)−３Ｎ−Ｂoc−アミノ−１Ｎ−(ＦＭＯＣ−ロイシニル)−アミノ−２
−ブタノール (Ｓ)−Ｎ−Ｂoc−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ブチルアミン（J. Med. Chem
. 1989, 32, 165-170 に記載されている）（０.５４ｇ、２.６ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、ＦＭＯＣ−Ｌ−ロイシン（１.１ｇ、３.２
ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０.６１ｇ、３.２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（
０.４３ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。次いで、
該反応混合物を真空濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン／ＥtＯＡｃ（１：２））に付して標記化合物を白色固体として得た（０.６２
ｇ、４４％）：ＭＳ(ＥＳ＋) ５４０.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２６３】 ｂ）(Ｓ)−３Ｎ−Ｂoc−アミノ−１Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−２−ブタノー
ル (Ｓ)−３Ｎ−Ｂoc−アミノ−１Ｎ−(ＦＭＯＣ−ロイシニル)−アミノ−２−ブ
タノール（０.６２ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を２０％ピペリジン／ＤＭＦ（５ｍｌ
）に溶解し、該反応物を室温で２０分間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、
次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＮＨ4ＯＨ、１０％ＭeＯＨ、Ｃ
Ｈ2Ｃl2）に付して標記化合物を白色固体として得た（０.３４ｇ、９３％）：Ｍ
Ｓ(ＥＳ＋) ３１８.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２６４】 ｃ）(Ｓ)−３−Ｂoc−アミノ−１−[(５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフ
リル−２−カルボニル−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−２−ブタノール 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸」の代わりに「(Ｓ)−３Ｎ−Ｂoc−アミ
ノ−１Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−２−ブタノール」を用い、「(Ｓ)−３Ｎ−(
ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルア
セチル)−アミノ−ブタン−２−オール」の代わりに「５−(モルホリノエチルオ
キシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボン酸」を用いた以外は実施例３（ｄ）およ
び実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ５９１.２(
Ｍ＋Ｈ+)。
【０２６５】 ｄ）(Ｓ)−１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３−アミノ−２−ブタノール 「(Ｓ)−Ｎ−Ｂoc−３−アミノ−１−Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルア
セチル)−アミノ−ブタン−２−オール」の代わりに「(Ｓ)−３−Ｂoc−アミノ
−１−[(５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル−Ｌ−ロ
イシニル)]アミノ−２−ブタノール」を用いた以外は実施例１（ｄ）の方法に従
って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ４９１.５(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２６６】 ｅ）(Ｓ)−１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセ
チル]アミノ−２−ブタノール 「(Ｓ)−３Ｎ−(ロイシニル)−アミノ−１−Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピ
リジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタン−２−オール」の代わりに「(Ｓ)−
３−アミノ−１−[(５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニ
ル−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−２−ブタノール」を用い、「チアナフテニル−２
−カルボン酸」の代わりに「３−(２−ピリジル)フェニル酢酸」を用いた以外は
実施例１（ｄ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６８６.３(Ｍ
＋Ｈ+)。
【０２６７】 ｆ）(Ｓ)−１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセ
チル]アミノ−２−ブタノン 「(Ｓ)−３−[(５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル
−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェニルア
セチル]アミノ−２−ブタノール」の代わりに「(Ｓ)−１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホ
リノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−
３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノール」を用い
た以外は実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６８
４.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２６８】 実施例１２１ １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]
−２−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミ
ノ]−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸およびＥＤＣＩ」の代わりに「２−ピリ
ジルスルホニルクロリド」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わ
りに「５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボン酸」を
用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）および実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合
物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６１６(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２６９】 実施例１２２ (Ｓ)−１Ｎ−[Ｎ−(ベンゾフラン−２−イル−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル
−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]−２−ブタノンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミ
ノ]−２−プロパノン 「３−(２−ピリジル)−フェニル酢酸およびＥＤＣＩ」の代わりに「２−ピリ
ジルスルホニルクロリド」を用い、「チアナフテニル−２−カルボン酸」の代わ
りに「５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボン酸」を
用いた以外は実施例４（ａ−ｃ）および実施例３（ｅ）の方法に従って標記化合
物を得た：ＭＳ ＥＳ(＋) ６１６.０(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２７０】 実施例１２３ １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[イソプロピルスルホニル]アミノ]−２
−プロパノンの調製 ａ）１Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カ
ルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[イソプロピルスルホニル]アミノ]
−２−プロパノン 「４−フルオロフェニルスルホニルクロリド」の代わりに「イソプロピルスル
ホニルクロリド」を用いた以外は実施例１１５の方法に従って標記化合物を得た
：ＭＳ ＥＳ(＋) ５８１.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２７１】 上記明細書および実施例は、本発明の化合物の製造方法および使用方法を十分
に記載されている。しかしながら、本発明は、上記した特定の実施態様例に限定
されず、請求の範囲の範囲内にその全ての変更例を包含する。本明細書に記載し
た種々の定期刊行物、特許および他の刊行物は、従来技術を構成しており、十分
に記載されているかのごとく出典明示により本明細書の記載とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4433 Ａ６１Ｋ 31/4433 ４Ｃ０７１ 31/4436 31/4436 ４Ｃ０８４ 31/4439 31/4439 ４Ｃ０８６ 31/4545 31/4545 ４Ｃ２０６ 31/4709 31/4709 ４Ｈ００６ 31/4725 31/4725 31/495 31/495 31/496 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 31/519 31/519 31/53 31/53 31/5377 31/5377 38/00 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 3/14 3/14 19/02 19/02 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/16 Ｃ０７Ｃ 311/16 Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 213/71 213/71 215/48 215/48 295/08 Ａ 295/08 307/84 307/84 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 487/04 １４１ 487/04 １４１ １４２ １４２ 495/04 １０１ 495/04 １０１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ルネ・ルイーズ・デスジャーレイス アメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セ ント・デイビッズ、コーンウォール・サー クル11番 (72)発明者 ダニエル・フランク・ベーバー アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 (72)発明者 デニス・シンジ・ヤマシタ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、エッジウッド・ロ ード703番 Ｆターム(参考） 4C031 MA01 4C037 PA09 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF03 GG01 HH04 4C055 AA01 BA02 BA34 BA47 BB10 BB15 BB17 CA01 DA01 4C063 AA01 AA03 BB07 CC12 CC14 CC92 CC94 DD03 DD06 DD12 EE01 4C071 AA01 BB01 CC02 EE13 FF23 GG05 HH28 JJ01 JJ05 LL01 4C084 AA02 AA07 BA14 CA59 NA14 ZA672 ZA962 ZA972 ZB152 ZC202 4C086 AA01 AA03 BA06 BB02 BB03 BC17 BC28 CA04 CB05 GA12 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 4C206 AA01 AA03 GA16 MA04 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 AB84 RA06

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ただし、Ｒ1
    およびＲ2は、共にはＣ1−Ｃ6アルキルではなく； Ｐは、 【化２】 であり； Ｒ3は、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、またはＣ
    Ｈ2Ｐhからなる群から選択され； Ｒ4は、 Ｃ0−Ｃ6アルキル； Ｎ−ピペリジン； Ｎ−テトラヒドロイソキノリン； Ｃ0−Ｃ6アルキル（フェニル、チオフェン、ベンゾチアゾール、２−、３−
    、４−、５−、６−、もしくは７−キノリン、ナフチル、１−(７−ニトロ−２,
    １,３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル)−Ｌ−プロリル、Ｃ0−Ｃ6アルキル
    ピラゾール、Ｎ−Ｃbz−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルグリシル−、Ｎ−
    メチルピロール、ベンゾオキサゾール、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；
    ２、３、もしくは４−ピリジニルオキシ；アダマンチル、チエノ[３,２−ｂ]チ
    オフェンで置換されている）； フェニル；チオフェン；ベンゾチオフェン；ベンゾフラン、ベンゾチアゾー
    ル；２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−キノリン；ナフチル；および
    ベンゾオキサゾール（各々、独立して、１個またはそれ以上の、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオ
    ロメチル、カルボキシル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、(Ｃ0−Ｃ6ア
    ルキル)2Ｎ−Ｃ0−Ｃ6アルキル、(Ｃ0−Ｃ6アルキル)2ＮＣ0−Ｃ6アルコキシ、
    Ｎ−(Ｃ0−Ｃ6)−Ｎ−ピペリジン、Ｎ−(Ｎ−(Ｃ0−Ｃ6)アルキル−Ｎ−ピペリ
    ジン)−４−(Ｃ0−Ｃ6)アルキル−アミン、(Ｃ0−Ｃ6アルキル)2Ｎ−Ｃ0−Ｃ6ア
    ルキル−(Ｃ0−Ｃ6アルキル)−アミン、Ｎ−モルホリノ−Ｃ0−Ｃ6アルキル、Ｎ
    −モルホリノ−Ｃ0−Ｃ6アルコキシ、フェニル、チオフェン、ベンゾチアゾール
    、２、３、４、５、６、もしくは７−キノリン、ナフチル、Ｃ0−Ｃ6アルキルピ
    ラゾール、Ｎ−メチルピロール、ベンゾオキサゾールで置換されている）； ベンジルオキシ（１個またはそれ以上の、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ニ
    トロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボ
    キシル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、フェニル、チオフェン、ベンゾ
    チアゾール、２、３、４、５、６、もしくは７−キノリン、ナフチル、Ｃ0−Ｃ6 アルキルピラゾール、Ｎ−メチルピロール、およびベンゾオキサゾールで置換さ
    れている）； ピラジン； ピリミジン； ２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンおよび ４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]−トリアジン からなる群から選択され； Ｒ6は、フェニルおよびＣ0−Ｃ6アルキルで置換されているフェニル、Ｎ−ピ
    ペリジン、ベンゾフラン；または２、３、もしくは４−ピリジンからなる群から
    選択され； Ｑは、 【化３】 であり； Ｒ7は、フェニルおよび(Ｃ0−Ｃ6アルキル)で置換されているフェニル、Ｎ−
    ピペリジン、ベンゾフラン；または２、３、もしくは４−ピリジンからなる群か
    ら選択され； Ｒ9がＨである場合、Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および
    ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、ＣＨ2Ｐhからなる群から選択されるか；または Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル；３−(２−ピリジル)−フェニ
    ルアセチル；３−ビフェニル−アセチル；２−Ｃ1−Ｃ6アルキル置換３−(２−
    ピリジル)−フェニルアセチル；２−Ｃ1−Ｃ6アルキル置換３−ビフェニル−ア
    セチル；２,２−Ｃ1−Ｃ6アルキル二置換３−(２−ピリジル)−フェニルアセチ
    ル；２,２−Ｃ1−Ｃ6アルキル二置換３−ビフェニル−アセチル；フェニルスル
    ホニル；２−、３−、もしくは４−ピリジンスルホニル；フェニル；Ｃ0−Ｃ6ア
    ルキルスルホニル；Ｃ0−Ｃ6アルキルカルボニル；および フェニルスルホニル；フェニル；Ｃ0−Ｃ6アルキルスルホニル；またはＣ0
    −Ｃ6アルキルカルボニル（独立して、１個またはそれ以上の、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオ
    ロメチル、カルボキシル、カルボキシＣ1−Ｃ6アルキルエステル、フェニル、チ
    オフェン、ベンゾチアゾール、２−、３−、４−、５−、６−、もしくは７−キ
    ノリン、ナフチル、Ｃ0−Ｃ6アルキルピラゾール、Ｎ−メチルピロール、ベンゾ
    オキサゾールで置換されている） からなる群から選択される］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物。
  2. 【請求項２】以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の化合物
    ： (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
    −１Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタ
    ン−２−オン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１
    Ｎ−[３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノ
    ン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−((５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１Ｎ−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェ
    ニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
    ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(メチルピペリジン−４−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−
    ３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １−(Ｎ−４−((７−ニトロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール)−Ｌ−ピロ
    リジニル−)−Ｎ−(Ｌ−ロイシニル))−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
    ェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−メチルイミダゾリル−４−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)ア
    ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−ブチルピリジン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
    −３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(Ｃbz−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチル)−グリシル−Ｎ−Ｌ
    −ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−
    ２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
    −Ｌ−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
    ノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾチアゾリジル−６−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)
    アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシ−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−
    [３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル)
    −Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
    ノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
    シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
    アセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(３−(４−メチルピペラジニル))−ベンゾイル}−Ｌ−ロイ
    シニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プ
    ロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(４−(１−メチルピペリジニル)アミ
    ノ}ベンゾイル}−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
    アセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(ベータ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ
    ル)アミノ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
    ェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]
    アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−{Ｎ−(４−メチル[４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾー
    ル−５−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)]}−アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル
    )フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ビフェニル)−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(インドール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(インドール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(アダマンタン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
    (３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１−メトキシ−２−ナフトイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
    (３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル
    )−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)
    −アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
    −２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−シクロヘキシルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
    (３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１−メチルピロール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
    ３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(
    ２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−３−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４'−エチルビフェニル)カルボニル)−ロイシニル)−アミ
    ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
    オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピラジン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
    −(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−カルボニ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−
    アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３
    −カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニル
    アセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
    −(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
    ２−オン； １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
    −(３−(５−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
    ２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
    −２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(４−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
    −２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル)−ロイシニ
    ル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパ
    ン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−３−メトキシ−ベンゾイ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
    ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−(ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミ
    ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オ
    ン； １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
    ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−(ピペリジニル)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
    ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル)−ロ
    イシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−
    プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシ−３−(２−(４−モルホリニル)エトキシ)ベンゾイ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
    ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−メトキシ−２−ナフトイル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピ
    リジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(シクロヘキセン−１−カルボニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−
    ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(ベンゾイル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニル)−ロイシニル)
    −アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
    ２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−(ピロール−１−イル)ベンゾチアゾール−６−カルボニル)
    −ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミ
    ノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメチル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
    −(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−ニトロフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゾイル)−ロイ
    シニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プ
    ロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
    ３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−５−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
    ３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−[Ｎ−(３−(２−ピリジル)−ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
    Ｎ−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
    ３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(３−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
    ３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(６−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
    ３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
    シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(３−(ビフェニル)アセチ
    ル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{３−(４−メチルピペラジニル)ベンゾイル}−Ｌ−ロイシ
    ニル]アミノ−１Ｎ−[３−(ビフェニル)アセチル)]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
    −ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
    −(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ)ベ
    ンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ
    −２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
    ノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]ア
    ミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
    −(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
    −[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−プロパノン
    ； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
    −１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタ
    ノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)ア
    ミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−
    ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−((モルホリノエトキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)−
    Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオ
    ニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
    −Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピ
    オニル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−({４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
    シ}ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フ
    ェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(Ｃbz)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−メチル−２−[３−
    (２−ピリジル)フェニル]プロピオニル]アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
    Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル]アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル−カルボ
    ニル]アミノ]−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−(５−カルボキシルベンゾフリル−２−カルボニル)−Ｌ−
    ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
    −ブタノン； (＋／−)−１,３−Ｎ,Ｎ−ビス[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メ
    チルバレリル]アミノ−２−プロパノン； (Ｒ)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]アミ
    ノ−１−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
    アミノ−３Ｎ−[３−(３−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
    −プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
    アミノ−３Ｎ−(４−フルオロフェニルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
    アミノ−３Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)アミノ−２−プロ
    パノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ベンゾフリル)フェニル}−４−メチルバレ
    リル]アミノ−３Ｎ−[３−(６−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
    ノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−メチルフェニル)フェニル}−４−メチルバ
    レリル]アミノ−３Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(１−ピペリジニル)フェニル}−４−メチルバレ
    リル]アミノ−３Ｎ−[３−(６−メチル−２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
    ノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
    ミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−ナフチル−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
    −ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２−
    ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(４−カルボキシメチル−フェニル)−１ アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(４−カルボキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(２−ピリジル)−アミノ−ブタン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミ
    ノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニル)ア
    ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
    ３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３−[３
    −(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
    ３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
    ３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニ
    ル)アミノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン
    ； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[[４−フルオロ−フェニルスルホニル]
    アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ]−３−プロピオニル−アミノ]−２−プロパノ
    ン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[フェニルスルホニル]アミノ]−２−
    プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[アセチル]アミノ]−２−プロパノン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[３−ブチル−カルボニル]アミノ]−
    ２−プロパノン； (Ｓ)−１Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル
    ]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]
    −２−プロパノン； (Ｓ)−１Ｎ−[Ｎ−(ベンゾフラン−２−イル−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル
    −アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]−２−ブタノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[イソプロピルスルホニル]アミノ]−２
    −プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(ピリミジン−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
    −(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； (＋／−)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
    ミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン；およ
    び (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン。
  3. 【請求項３】 以下の化合物から選択される請求項２記載の化合物： (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
    −１Ｎ−(３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル)−アミノ−ブタ
    ン−２−オン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１
    Ｎ−[３−{２−(１−オキソ)−ピリジル}フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノ
    ン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−((５−モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル)]アミノ−１Ｎ−[３−(２−(１−オキソ)ピリジル)フェ
    ニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
    ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １−(Ｎ−４−((７−ニトロ−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール)−Ｌ−ピロ
    リジニル−)−Ｎ−(Ｌ−ロイシニル))−アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
    ェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−ブチルピリジン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
    −３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
    −Ｌ−ロイシニル]アミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
    ノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾチアゾリジル−６−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)
    アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンジルオキシ−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−
    [３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(５−メトキシカルボニルベンゾフリル−２−カルボニル)
    −Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミ
    ノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
    シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
    アセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(３−(４−メチルピペラジニル))−ベンゾイル}−Ｌ−ロイ
    シニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−プ
    ロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(４−(１−メチルピペリジニル)アミ
    ノ}ベンゾイル}−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニル
    アセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{(Ｎ−メチル−Ｎ'−(ベータ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ
    ル)アミノ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フ
    ェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]
    アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−{Ｎ−(４−メチル[４−トリフルオロメチル)フェニル]チアゾー
    ル−５−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)]}−アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル
    )フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ビフェニル)−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(インドール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(インドール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(アダマンタン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
    (３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１−メトキシ−２−ナフトイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
    (３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル
    )−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−ロイシニル)
    −アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
    −２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−シクロヘキシルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−
    (３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１−メチルピロール−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
    ３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(
    ２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(チオフェン−３−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４'−エチルビフェニル)カルボニル)−ロイシニル)−アミ
    ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−
    オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピラジン−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
    −(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピリミジン−４−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−カルボニ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニルアセチル)−
    アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４,７−ジメチルピラゾロ[５,１−ｃ][１,２,４]トリアジン−３
    −カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)−フェニル
    アセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
    −(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
    ２−オン； １Ｎ−(Ｎ−チアナフテニル−２−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
    −(３−(５−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
    ２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(６−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
    −２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(４−メチル−２−ピリジル)−フェニルアセチル)−アミノ−プロパン
    −２−オン； １Ｎ−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(４−
    ニトロフェニルメトキシカルボニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−ベンゾイル)−ロイシニ
    ル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパ
    ン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−３−メトキシ−ベンゾイ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
    ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−(ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミ
    ノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オ
    ン； １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−ジメチルアミノ)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
    ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−((２−(ピペリジニル)エトキシ)−４−メトキシ−ベンゾイ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
    ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−フェニルプロピオニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３
    −(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル)−ロ
    イシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−
    プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； １Ｎ−(Ｎ−((２−ピリジル)メトキシカルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−メトキシ−３−(２−(４−モルホリニル)エトキシ)ベンゾイ
    ル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−ア
    ミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(３−メトキシ−２−ナフトイル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピ
    リジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(シクロヘキセン−１−カルボニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−
    ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(ベンゾイル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(
    ３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメトキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３
    Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−シアノフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−２−カルボニル)−ロイシニル)
    −アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−
    ２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−(ピロール−１−イル)ベンゾチアゾール−６−カルボニル)
    −ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミ
    ノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(フェニルメチル)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ
    −(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−ニトロフェノキシ)ベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(４−(４−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンゾイル)−ロイ
    シニル)−アミノ−３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プ
    ロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−６−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
    ３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾオキサゾール−５−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−
    ３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−[Ｎ−(３−(２−ピリジル)−ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
    Ｎ−[３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
    ３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(３−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
    ３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(６−キノリニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[
    ３−(フェニル)フェニルアセチル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
    シ}ベンゾイル−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[３−(３−(ビフェニル)アセチ
    ル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−{３−(４−メチルピペラジニル)ベンゾイル}−Ｌ−ロイシ
    ニル]アミノ−１Ｎ−[３−(ビフェニル)アセチル)]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジクロロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
    −ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
    −(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ)ベ
    ンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]アミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ
    −２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(チアナフテニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
    ノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−(４−トリフルオロメチルベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル]ア
    ミノ−１Ｎ−[(２−ピリジル)スルホニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
    −(２−ピリジルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ
    −[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−プロパノン
    ； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ
    −１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタ
    ノン； (Ｓ)−３Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミ
    ノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブ
    タノン； (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−((モルホリノエトキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)−
    Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピオ
    ニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフリル−２−カルボニル)
    −Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フェニル)−プロピ
    オニル]アミノ−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−[Ｎ−({４−メトキシ−３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル)オキ
    シ}ベンゾイル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[２−(３−(２−ピリジル)フ
    ェニル)−プロピオニル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(Ｃbz)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３Ｎ−[２−メチル−２−[３−
    (２−ピリジル)フェニル]プロピオニル]アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(ベンゾフラニル−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３
    Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル]アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３Ｎ−[[３−(３−メチル)ブチル−カルボ
    ニル]アミノ]−２−プロパノン； (Ｓ)−３Ｎ−(ｎ−(５−カルボキシルベンゾフリル−２−カルボニル)−Ｌ−
    ロイシニル)アミノ−１Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２
    −ブタノン； (＋／−)−１Ｎ−[２−{３−(２−ピリジル)フェニル}−４−メチルバレリル]
    アミノ−３Ｎ−(４−フルオロフェニルスルホニル)アミノ−２−プロパノン； (＋／−)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−ア
    ミノ−３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(２−ピリジル)フェニルアセチル)−アミノ−プロパン−２−オン
    ； (Ｒ)−１Ｎ−(Ｎ−(２−(３−ビフェニル)−４−メチル−バレリル)−アミノ
    −３Ｎ−(３−(フェニルスルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−ナフチル−カルボニル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２
    −ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(４−フルオロベンゾイル)−ロイシニル)−アミノ−３Ｎ−(２−
    ピリジル−スルホニル)−アミノ−プロパン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(４−メトキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(４−フルオロ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(４−カルボキシメチル−フェニル)−１ アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(４−カルボキシ−フェニル)−アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(３,４−ジメトキシ−フェニル)− アミノ−ブタン−２−オン； ３Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−２−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ−１
    Ｎ−(２−ピリジル)−アミノ−ブタン−２−オン； １Ｎ−(Ｎ−(２−チアナフテニルカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミ
    ノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニル)ア
    ミノ−３Ｎ−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
    ３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(８−キノリン−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル)アミノ−３−[３
    −(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
    ３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−キノリン−カルボニル)−Ｌ−フェニルアラニニル)アミノ−
    ３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン； １Ｎ−(Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｌ−フェニルアラニニ
    ル)アミノ−３−[３−(２−ピリジル)フェニルアセチル]アミノ−２−ブタノン
    ； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[[４−フルオロ−フェニルスルホニル]
    アミノ]−２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ]−３−プロピオニル−アミノ]−２−プロパノ
    ン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[フェニルスルホニル]アミノ]−２−
    プロパノン； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[アセチル]アミノ]−２−プロパノン
    ； １Ｎ−(Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[３−ブチル−カルボニル]アミノ]−
    ２−プロパノン； １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル−アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]
    −２−プロパノン； (Ｓ)−１Ｎ−[Ｎ−(ベンゾフラン−２−イル−カルボニル)−Ｌ−ロイシニル
    −アミノ−３Ｎ−[[２−ピリジル−スルホニル]アミノ]−２−ブタノン；および １Ｎ−[Ｎ−(５−(モルホリノエチルオキシ)ベンゾフラン−２−イル)カルボ
    ニル)−Ｌ−ロイシニル)−アミノ]−３−[イソプロピルスルホニル]アミノ]−２
    −プロパノン。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤
    または賦形剤を含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項３記載の化合物および医薬上許容される担体、希釈剤
    または賦形剤を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる
    群から選択されるプロテアーゼの阻害方法であって、かかる阻害を必要とする患
    者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。
  7. 【請求項７】 システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる
    群から選択されるプロテアーゼの阻害方法であって、かかる阻害を必要とする患
    者に有効量の請求項３記載の化合物を投与することからなる方法。
  8. 【請求項８】 プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項６記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項７記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項８記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】 システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項９記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 骨損失により特徴付けられる疾患の治療方法であって、か
    かる治療を必要とする患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することによ
    り骨損失を阻害することからなる方法。
  13. 【請求項１３】 疾患が骨粗鬆症である請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 疾患が歯周炎である請求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 疾患が歯肉炎である請求項１２記載の方法。
  16. 【請求項１６】 過剰な軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる
    疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に有効量の請求項１記載
    の化合物を投与することにより過剰な軟骨またはマトリックス分解を阻害するこ
    とからなる方法。
  17. 【請求項１７】 疾患が変形性関節症である請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 疾患が慢性関節リウマチである請求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 骨損失により特徴付けられる疾患の治療方法であって、か
    かる治療を必要とする患者に有効量の請求項３記載の化合物を投与することによ
    り骨損失を阻害することからなる方法。
  20. 【請求項２０】 疾患が骨粗鬆症である請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 疾患が歯周炎である請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 疾患が歯肉炎である請求項１９記載の方法。
  23. 【請求項２３】 過剰な軟骨またはマトリックス分解により特徴付けられる
    疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に有効量の請求項３記載
    の化合物を投与することにより過剰な軟骨またはマトリックス分解を阻害するこ
    とからなる方法。
  24. 【請求項２４】 疾患が変形性関節症である請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 疾患が慢性関節リウマチである請求項２３記載の方法。
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