JP2002511491A - パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害による寄生虫病の治療 - Google Patents
パパインスーパーファミリーのシステインプロテアーゼの阻害による寄生虫病の治療Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、システイン プロテアーゼのようなプロテアーゼを阻害する化合物および医薬組成物に関する。特に、本発明はパパイン スーパーファミリーのシステイン プロテアーゼを阻害する化合物および医薬組成物に関する。本発明の化合物および医薬組成物はそのようなプロテアーゼにより媒介される疾患、特に寄生虫病の治療に有用である。特に本発明は、システイン プロテアーゼ ファルシパインを阻害することによるマラリアの治療法に関する。
Description
【０００１】 (技術分野) 本発明は、マラリアを治療するための方法、化合物および医薬組成物に関する
。特に、該組成物はパパイン スーパーファミリーのシステイン プロテアーゼを
特異的に阻害するプロテアーゼ インヒビターとして作用する化合物を含む。本
発明の化合物は、そのようなプロテアーゼの活性により媒介される疾患、特に寄
生虫病に有効である。特に本発明は、ファルシパイン(falcipain)を阻害するこ
とによるマラリアの治療に関する。
。特に、該組成物はパパイン スーパーファミリーのシステイン プロテアーゼを
特異的に阻害するプロテアーゼ インヒビターとして作用する化合物を含む。本
発明の化合物は、そのようなプロテアーゼの活性により媒介される疾患、特に寄
生虫病に有効である。特に本発明は、ファルシパイン(falcipain)を阻害するこ
とによるマラリアの治療に関する。
【０００２】 (発明の背景) 最も有毒なヒトのマラリア病原体であるプラスモディウム ファルシパラムの
感染は２億８千万を越える人々に伝染し、年間１００万人を越える死者の死亡原
因であると推定されている(Gibbons, A. Science 1992, 256, 1135; Walsh, J.
A. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1989, 569, 1135)。熱性マラリアの全臨床症状の原
因であるプラスモディウム ファルシパラム寄生虫は、宿主赤血球内で４８時間
の生活環を持つ。この生活環中に、メロゾイトが赤血球に侵入し、次いで細胞内
寄生虫が輪状体期から代謝的により活性なトロフォゾイトに発達し、無性分裂し
てシゾントになり、最終的に宿主赤血球を破壊して娘メロゾイテを放出し、それ
が他の赤血球に侵入し、生活環を再開始する。トロフォゾイト期中に寄生虫の主
要なアミノ酸源として使用されるために、宿主赤血球からのヘモグロビンが減少
する。
感染は２億８千万を越える人々に伝染し、年間１００万人を越える死者の死亡原
因であると推定されている(Gibbons, A. Science 1992, 256, 1135; Walsh, J.
A. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1989, 569, 1135)。熱性マラリアの全臨床症状の原
因であるプラスモディウム ファルシパラム寄生虫は、宿主赤血球内で４８時間
の生活環を持つ。この生活環中に、メロゾイトが赤血球に侵入し、次いで細胞内
寄生虫が輪状体期から代謝的により活性なトロフォゾイトに発達し、無性分裂し
てシゾントになり、最終的に宿主赤血球を破壊して娘メロゾイテを放出し、それ
が他の赤血球に侵入し、生活環を再開始する。トロフォゾイト期中に寄生虫の主
要なアミノ酸源として使用されるために、宿主赤血球からのヘモグロビンが減少
する。
【０００３】 ローゼンタールらは、宿主ヘモグロビンの減少を媒介し(Rosenthal, P. J.; M
cKerrow, J. H.; Aikawa, M.; Nagasawa, H.; Leech, J. H. J. Clin. Invest.
1988, 82, 1560)、トロフォゾイテ期でのみ発現される(Rosenthal, P. J.; Kim,
J. H.; McKerrow, J. H.; Leech, J. H. J. Exp. Med. 1987, 166, 816)２８ｋ
Ｄのトロフォゾイト システイン プロテアーゼ(ＴＣＰまたはファルシパイン)を
マラリア寄生虫から同定した。この酵素の阻害によりヘモグロビンの減少が防止
され、培養された寄生虫が殺される(Rosenthal, P. J.; Wollish, W. S.; Palme
r, J. T.; Rasnick, D. J. Clin. Invest. 1991, 88, 1467; Li, R.; Kenyon, G
. L.; Cohen, F. E.; Chen, X.; Gong, B.; Dominguez, J. N.; Davidson, E.;
Kurzban, G.; Miller, R. E.; Nuzum, E. O.; Rosenthal, P. J.; McKerrow, J.
H. J. Med. Chem. 1995, 38, 5031)。類似のねずみマラリア寄生虫であるピー.
ビンケイ(P.vinkei)によるマウスの感染モデルでシステイン プロテアーゼ イン
ヒビターを用いた治療により、８０％の動物において長期的治療効果(＞７５日)
が得られている(Rosenthal, P. J.; Lee, G. K.; Smith R. E. J. Clin. Invest
. 1993, 91, 1052)。つまり、フォルシパインの選択的インヒビターは、キノリ
ン誘導性薬剤と併用で、またはそれに代わるものとして、有効な抗マラリア治療
法である可能性がある。
cKerrow, J. H.; Aikawa, M.; Nagasawa, H.; Leech, J. H. J. Clin. Invest.
1988, 82, 1560)、トロフォゾイテ期でのみ発現される(Rosenthal, P. J.; Kim,
J. H.; McKerrow, J. H.; Leech, J. H. J. Exp. Med. 1987, 166, 816)２８ｋ
Ｄのトロフォゾイト システイン プロテアーゼ(ＴＣＰまたはファルシパイン)を
マラリア寄生虫から同定した。この酵素の阻害によりヘモグロビンの減少が防止
され、培養された寄生虫が殺される(Rosenthal, P. J.; Wollish, W. S.; Palme
r, J. T.; Rasnick, D. J. Clin. Invest. 1991, 88, 1467; Li, R.; Kenyon, G
. L.; Cohen, F. E.; Chen, X.; Gong, B.; Dominguez, J. N.; Davidson, E.;
Kurzban, G.; Miller, R. E.; Nuzum, E. O.; Rosenthal, P. J.; McKerrow, J.
H. J. Med. Chem. 1995, 38, 5031)。類似のねずみマラリア寄生虫であるピー.
ビンケイ(P.vinkei)によるマウスの感染モデルでシステイン プロテアーゼ イン
ヒビターを用いた治療により、８０％の動物において長期的治療効果(＞７５日)
が得られている(Rosenthal, P. J.; Lee, G. K.; Smith R. E. J. Clin. Invest
. 1993, 91, 1052)。つまり、フォルシパインの選択的インヒビターは、キノリ
ン誘導性薬剤と併用で、またはそれに代わるものとして、有効な抗マラリア治療
法である可能性がある。
【０００４】 プラズモディウム ファルシパラム(Plasmodium falciparum)に加えて、他の寄
生虫もそのライフサイクルにおいてシステイン プロテアーゼを利用する。これ
らには、トリパノソーマ クルージ(Trypanosoma cruzi)、トリパノソーマ ブル
ーセイ(Trypanosoma Brucei)[トリパノソーマ症(アフリカ睡眠症、シャーガス病
)]、リーシュマニア メキシカーナ(Leishmania mexicana)、リーシュマニア ピ
ファノ(Leishmania pifanoi)、リーシュマニア マヨール(Leishmania major)(リ
ーシュマニア症)、シストソーマ マンソニ(Schistosoma mansoni)(住血吸虫症)
、オンコセルカ ボルブルス(Onchocerca volvulus)[回旋糸状虫症(河川盲目症)]
、ブルギア パハンギ(Brugia pahangi)、エントアメーバ ヒストリティカ(Entam
oeba histolytica)、ギアルジア ランブリア(Giardia lamblia)、蠕虫、ヘモン
カス コントルタス(Haemonchus contortus)およびファスキオラ ヘパティカ(Fas
ciola hepatica)、ならびにスピロメトラ(Spirometra)、トリキネラ(Trichinell
a)、ネカトール(Necator)およびアスカリス(Ascaris)属の蠕虫および、クリプト
スポリジウム(Cryptosporidium)、アイメリア(Eimeria)、トキソプラズマ(Toxop
lasma)およびネグレリア(Naegleria)属のプロトゾアが含まれる(McKerrow, J. H
. (1995) in Perspect. Drug Dis. Des. 2, eds., Craik, C. S., Debouck, C.,
pp. 437-444; Robertson, C. D., Coombs, G. H., North, M. J., Mottram, J.
C. (1996) in Perspect. Drug Dis. Des. 6, eds., McKerrow, J. H. and Jame
s, M. N. G., pp. 99-118)。 今回、ある種の化合物がプロテアーゼ インヒビター、最も詳細にはファルシ
パインのインヒビターであることおよび、これらの化合物がシステイン プロテ
アーゼにより引き起こされる疾患および特にマラリアの治療に有効であることが
発見された。
生虫もそのライフサイクルにおいてシステイン プロテアーゼを利用する。これ
らには、トリパノソーマ クルージ(Trypanosoma cruzi)、トリパノソーマ ブル
ーセイ(Trypanosoma Brucei)[トリパノソーマ症(アフリカ睡眠症、シャーガス病
)]、リーシュマニア メキシカーナ(Leishmania mexicana)、リーシュマニア ピ
ファノ(Leishmania pifanoi)、リーシュマニア マヨール(Leishmania major)(リ
ーシュマニア症)、シストソーマ マンソニ(Schistosoma mansoni)(住血吸虫症)
、オンコセルカ ボルブルス(Onchocerca volvulus)[回旋糸状虫症(河川盲目症)]
、ブルギア パハンギ(Brugia pahangi)、エントアメーバ ヒストリティカ(Entam
oeba histolytica)、ギアルジア ランブリア(Giardia lamblia)、蠕虫、ヘモン
カス コントルタス(Haemonchus contortus)およびファスキオラ ヘパティカ(Fas
ciola hepatica)、ならびにスピロメトラ(Spirometra)、トリキネラ(Trichinell
a)、ネカトール(Necator)およびアスカリス(Ascaris)属の蠕虫および、クリプト
スポリジウム(Cryptosporidium)、アイメリア(Eimeria)、トキソプラズマ(Toxop
lasma)およびネグレリア(Naegleria)属のプロトゾアが含まれる(McKerrow, J. H
. (1995) in Perspect. Drug Dis. Des. 2, eds., Craik, C. S., Debouck, C.,
pp. 437-444; Robertson, C. D., Coombs, G. H., North, M. J., Mottram, J.
C. (1996) in Perspect. Drug Dis. Des. 6, eds., McKerrow, J. H. and Jame
s, M. N. G., pp. 99-118)。 今回、ある種の化合物がプロテアーゼ インヒビター、最も詳細にはファルシ
パインのインヒビターであることおよび、これらの化合物がシステイン プロテ
アーゼにより引き起こされる疾患および特にマラリアの治療に有効であることが
発見された。
【０００５】 (発明の開示) 本発明の目的は、システイン プロテアーゼのインヒビターのようなプロテア
ーゼ インヒビターを提供することである。特に本発明は、システイン プロテア
ーゼ、詳細にはパパイン スーパーファミリーのシステイン プロテアーゼを阻害
する化合物に関する。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼの活性を変化
させることにより治療的に緩和することができる疾患、詳細には寄生虫病の治療
に有効である。特に本発明は、ファルシパインを阻害することによりマラリアを
治療することに関する。 従って、第一の態様において本発明は、システイン プロテアーゼのようなプ
ロテアーゼを阻害することにより疾患病状を治療的に緩和することができる疾患
を、以下の化合物の１またはそれ以上を用いて治療する方法を提供する。
ーゼ インヒビターを提供することである。特に本発明は、システイン プロテア
ーゼ、詳細にはパパイン スーパーファミリーのシステイン プロテアーゼを阻害
する化合物に関する。本発明の化合物は、そのようなプロテアーゼの活性を変化
させることにより治療的に緩和することができる疾患、詳細には寄生虫病の治療
に有効である。特に本発明は、ファルシパインを阻害することによりマラリアを
治療することに関する。 従って、第一の態様において本発明は、システイン プロテアーゼのようなプ
ロテアーゼを阻害することにより疾患病状を治療的に緩和することができる疾患
を、以下の化合物の１またはそれ以上を用いて治療する方法を提供する。
【０００６】 ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド; (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド; Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド; (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン; (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチオアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミ
ノ]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-
β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニ
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド。 詳細にはこれらの化合物を本発明の方法において使用し、パパイン スーパー
ファミリーのシステイン プロテアーゼを阻害することにより疾患、詳細には寄
生虫病を治療する。最も詳細には、本発明はこのような化合物を用いてファルシ
パインを阻害することによりマラリアを治療する方法を提供する。
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド; (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド; Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド; (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン; (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチオアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミ
ノ]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-
β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニ
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド。 詳細にはこれらの化合物を本発明の方法において使用し、パパイン スーパー
ファミリーのシステイン プロテアーゼを阻害することにより疾患、詳細には寄
生虫病を治療する。最も詳細には、本発明はこのような化合物を用いてファルシ
パインを阻害することによりマラリアを治療する方法を提供する。
【０００７】 (発明を実施するための最良の態様) 本発明は、システイン プロテアーゼの活性を変化させることにより治療的に
緩和することができる疾患、詳細には寄生虫病を、治療を必要とする患者、詳細
には動物、より詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに１またはそれ以上の以下
の化合物を投与することにより治療する方法を提供する。
緩和することができる疾患、詳細には寄生虫病を、治療を必要とする患者、詳細
には動物、より詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに１またはそれ以上の以下
の化合物を投与することにより治療する方法を提供する。
【化１】 ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド;
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド;
【化２】 (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン;
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン;
【化３】 (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
【化４】 １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン;
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン;
【化５】 Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
【化６】 (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
【化７】 １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン;
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン;
【化８】 Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
【化９】 Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド;
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド;
【化１０】 Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド;
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド;
【化１１】 (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン;
ラヒドロフラン-４-オン;
【化１２】 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド;
【化１３】 １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン;
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン;
【化１４】 (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ
]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン;
]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン;
【化１５】 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ
-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド;
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ
-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド;
【化１６】 １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン;
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン;
【化１７】 １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニ
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、
【化１８】 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド。
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド。
【０００８】 特に本方法は、治療を必要とする患者、詳細には動物、より詳細には哺乳動物
、最も詳細にはヒトに１またはそれ以上の前記の化合物を投与することによりパ
パイン スーパーファミリーのシステイン プロテアーゼを阻害することによる、
疾患、詳細には寄生虫病の治療法を提供する。
、最も詳細にはヒトに１またはそれ以上の前記の化合物を投与することによりパ
パイン スーパーファミリーのシステイン プロテアーゼを阻害することによる、
疾患、詳細には寄生虫病の治療法を提供する。
【０００９】 その生活環においてシステイン プロテアーゼを利用することが知られている
寄生虫には、トリパノソーマ クルージ(Trypanosoma cruzi)、トリパノソーマ
ブルーセイ(Trypanosoma Brucei)[トリパノソーマ症(アフリカ睡眠症、シャーガ
ス病)]、リーシュマニア メキシカーナ(Leishmania mexicana)、リーシュマニア
ピファノ(Leishmania pifanoi)、リーシュマニア マヨール(Leishmania major)
(リーシュマニア症)、シストソーマ マンソニ(Schistosoma mansoni)(住血吸虫
症)、オンコセルカ ボルブルス(Onchocerca volvulus)[回旋糸状虫症(河川盲目
症)]、ブルギア パパンギ(Brugia pahangi)、エントアメーバ ヒストリティカ(E
ntamoeba histolytica)、ギアルジア ランブリア(Giardia lamblia)、蠕虫、ヘ
モンカス コントルタス(Haemonchus contortus)およびファスキオラ ヘパティカ
(Fasciola hepatica)、ならびにスピロメトラ(Spirometra)、トリキネラ(Trichi
nella)、ネカトール(Necator)およびアスカリス(Ascaris)属の蠕虫および、クリ
プトスポリジウム(Cryptosporidium)、アイメリア(Eimeria)、トキソプラズマ(T
oxoplasma)およびネグレリア(Naegleria)属のプロトゾアが含まれる。本発明の
方法は、これらの寄生虫による感染により引き起こされる疾患を、治療を必要と
する患者、詳細には動物、より詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに、１また
はそれ以上の前記の化合物を投与することによりパパイン スーパーファミリー
のシステイン プロテアーゼを阻害することにより治療する方法を提供する。
寄生虫には、トリパノソーマ クルージ(Trypanosoma cruzi)、トリパノソーマ
ブルーセイ(Trypanosoma Brucei)[トリパノソーマ症(アフリカ睡眠症、シャーガ
ス病)]、リーシュマニア メキシカーナ(Leishmania mexicana)、リーシュマニア
ピファノ(Leishmania pifanoi)、リーシュマニア マヨール(Leishmania major)
(リーシュマニア症)、シストソーマ マンソニ(Schistosoma mansoni)(住血吸虫
症)、オンコセルカ ボルブルス(Onchocerca volvulus)[回旋糸状虫症(河川盲目
症)]、ブルギア パパンギ(Brugia pahangi)、エントアメーバ ヒストリティカ(E
ntamoeba histolytica)、ギアルジア ランブリア(Giardia lamblia)、蠕虫、ヘ
モンカス コントルタス(Haemonchus contortus)およびファスキオラ ヘパティカ
(Fasciola hepatica)、ならびにスピロメトラ(Spirometra)、トリキネラ(Trichi
nella)、ネカトール(Necator)およびアスカリス(Ascaris)属の蠕虫および、クリ
プトスポリジウム(Cryptosporidium)、アイメリア(Eimeria)、トキソプラズマ(T
oxoplasma)およびネグレリア(Naegleria)属のプロトゾアが含まれる。本発明の
方法は、これらの寄生虫による感染により引き起こされる疾患を、治療を必要と
する患者、詳細には動物、より詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトに、１また
はそれ以上の前記の化合物を投与することによりパパイン スーパーファミリー
のシステイン プロテアーゼを阻害することにより治療する方法を提供する。
【００１０】 最も詳細には、本発明は、プラズモディウム ファルシパラムの感染により引
き起こされるマラリアを、治療を必要とする患者、詳細には動物、より詳細には
哺乳動物、最も詳細にはヒトに、１またはそれ以上の前記化合物を投与すること
によりファルシパインを阻害することにより治療する方法を提供する。 本方法は、前記化合物を単独または他の治療的に有効な化合物と併用で投与し
て実施してもよい。 ある種のラジカル基は本明細書中で略記する。ｔ-Ｂｕは第三ブチル ラジカル
を示し、Ｂｏｃはｔ-ブチルオキシカルボニル ラジカルを示し、Ｆｍｏｃはフル
オレニルメトキシカルボニル ラジカルを示し、Ｐｈはフェニル ラジカルを示し
、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル ラジカルを示す。
き起こされるマラリアを、治療を必要とする患者、詳細には動物、より詳細には
哺乳動物、最も詳細にはヒトに、１またはそれ以上の前記化合物を投与すること
によりファルシパインを阻害することにより治療する方法を提供する。 本方法は、前記化合物を単独または他の治療的に有効な化合物と併用で投与し
て実施してもよい。 ある種のラジカル基は本明細書中で略記する。ｔ-Ｂｕは第三ブチル ラジカル
を示し、Ｂｏｃはｔ-ブチルオキシカルボニル ラジカルを示し、Ｆｍｏｃはフル
オレニルメトキシカルボニル ラジカルを示し、Ｐｈはフェニル ラジカルを示し
、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル ラジカルを示す。
【００１１】 本発明は、本発明の方法において有用な前記化合物の全エステル、水和物、溶
媒化合物、錯体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボで活性親
ドラッグを放出するいずれかの共有結合性化合物である。キラル中心または他の
形の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジア
ステレオマーを含むそのような異性体または異性体(複数)の全形態が本明細書中
に包含される。キラル中心を含む発明の化合物は、ラセミ体の混合物、エナンチ
オマーに富む混合物として使用してもよく、ラセミ体の混合物は周知の技術を用
いて分割することができ、個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物
が不飽和炭素-炭素二重結合を有する場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性体
の両方とも本発明の範囲内である。化合物がケト-エノール互変体のような互変
体の形態で存在する可能性がある場合、各互変体は両方が均衡に存在していても
、一方の形態が優勢に存在していても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
媒化合物、錯体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボで活性親
ドラッグを放出するいずれかの共有結合性化合物である。キラル中心または他の
形の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジア
ステレオマーを含むそのような異性体または異性体(複数)の全形態が本明細書中
に包含される。キラル中心を含む発明の化合物は、ラセミ体の混合物、エナンチ
オマーに富む混合物として使用してもよく、ラセミ体の混合物は周知の技術を用
いて分割することができ、個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物
が不飽和炭素-炭素二重結合を有する場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性体
の両方とも本発明の範囲内である。化合物がケト-エノール互変体のような互変
体の形態で存在する可能性がある場合、各互変体は両方が均衡に存在していても
、一方の形態が優勢に存在していても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００１２】 合成法 以下の合成法は、本明細書および合成スキームで同定する中間体化合物および
最終生成物に関する。本発明の化合物の調製は以下の実施例を用いて詳細に記載
するが、記載する化学反応は、本発明のシステイン プロテアーゼ阻害化合物の
調製のために一般に適用できる図式で開示する。場合によっては、該反応は、本
発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して、記載どおりに適用することがで
きないかもしれない。記載どおりに適用することができない化合物は、当業者に
は容易に認識できるであろう。全てのそのようなケースにおいては、いずれの反
応も当業者に公知の常套の変更により、つまり、干渉基の適当な保護、他の常套
の試薬への変更、または反応条件のルーチン的な変更によりうまく行うことがで
きる。これとは別に、本明細書中に開示する他の反応またはそれ以外の常套法を
、本発明の対応する化合物の調製に適用することができるであろう。全ての調製
法において、全ての出発物質は公知であるか、あるいは公知の出発物質から容易
に調製することができる。全温度は摂氏度で記載し、特記しない限り、すべての
部および百分率は重量で記載する。
最終生成物に関する。本発明の化合物の調製は以下の実施例を用いて詳細に記載
するが、記載する化学反応は、本発明のシステイン プロテアーゼ阻害化合物の
調製のために一般に適用できる図式で開示する。場合によっては、該反応は、本
発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して、記載どおりに適用することがで
きないかもしれない。記載どおりに適用することができない化合物は、当業者に
は容易に認識できるであろう。全てのそのようなケースにおいては、いずれの反
応も当業者に公知の常套の変更により、つまり、干渉基の適当な保護、他の常套
の試薬への変更、または反応条件のルーチン的な変更によりうまく行うことがで
きる。これとは別に、本明細書中に開示する他の反応またはそれ以外の常套法を
、本発明の対応する化合物の調製に適用することができるであろう。全ての調製
法において、全ての出発物質は公知であるか、あるいは公知の出発物質から容易
に調製することができる。全温度は摂氏度で記載し、特記しない限り、すべての
部および百分率は重量で記載する。
【００１３】 試薬はアルドリッヒ ケミカル カンパニー(Aldrich Chemical Company)、ＴＣ
Ｉ、シグマ、ランカスター シンセシス(Lancaster Synthesis)、バイオネット(B
ionet)、フルカ(Fluka)、メイブリッジ(Maybridge)またはベイカム(Bachem)のよ
うな商業的供給者から購入し、他を示さない場合は更なる精製を行うことなく使
用した。全溶媒は、他を示さない場合は、当業者に容易に理解できる常套法を用
いて精製した。出発物質は市販で入手でき、標準的な参考書、例えば、Compendi
um of Organic Synthetic Methods、第Ｉ-ＩＶ巻(ウィレイ インターサイエンス
より出版)に見ることができるような慣用方法により調製した。
Ｉ、シグマ、ランカスター シンセシス(Lancaster Synthesis)、バイオネット(B
ionet)、フルカ(Fluka)、メイブリッジ(Maybridge)またはベイカム(Bachem)のよ
うな商業的供給者から購入し、他を示さない場合は更なる精製を行うことなく使
用した。全溶媒は、他を示さない場合は、当業者に容易に理解できる常套法を用
いて精製した。出発物質は市販で入手でき、標準的な参考書、例えば、Compendi
um of Organic Synthetic Methods、第Ｉ-ＩＶ巻(ウィレイ インターサイエンス
より出版)に見ることができるような慣用方法により調製した。
【００１４】 本明細書中でアミド結合を形成するためのカップリング法は、一般に当該分野
で周知である。Bodansky ら, THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-V
erlag, Berlin, 1984; E. Gross ならびに J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol.
1, 1-284 (1979); および J.M. Stewart and J.D. Young, SOLID PHASE PEPTID
E SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984により、総
括的に記載されたペプチド合成法は、一般に、該技術を例証するものであり、出
典明示により本明細書の一部とする。
で周知である。Bodansky ら, THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-V
erlag, Berlin, 1984; E. Gross ならびに J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol.
1, 1-284 (1979); および J.M. Stewart and J.D. Young, SOLID PHASE PEPTID
E SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984により、総
括的に記載されたペプチド合成法は、一般に、該技術を例証するものであり、出
典明示により本明細書の一部とする。
【００１５】 本発明の化合物を調製するための合成法では、しばしば保護基を用いて反応性
の置換基を遮蔽し、あるいは好ましくない副作用を最小限にする。このような保
護基は一般に、Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John W
iley & Sons, New York (1981)に開示されている。「アミノ保護基」の語は該し
て、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基と該分野で公知の
それらの誘導体を示す。保護および脱保護、およびアミノ保護基の他の成分との
置換のための方法は周知である。 本発明の方法に有用な前記化合物の酸付加塩は、通常の方法で、適当な溶媒中
で親化合物と、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫黄酸、リン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタン硫酸のような酸から調製する
。
の置換基を遮蔽し、あるいは好ましくない副作用を最小限にする。このような保
護基は一般に、Green, T.W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John W
iley & Sons, New York (1981)に開示されている。「アミノ保護基」の語は該し
て、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基と該分野で公知の
それらの誘導体を示す。保護および脱保護、およびアミノ保護基の他の成分との
置換のための方法は周知である。 本発明の方法に有用な前記化合物の酸付加塩は、通常の方法で、適当な溶媒中
で親化合物と、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫黄酸、リン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタン硫酸のような酸から調製する
。
【００１６】 本明細書中に記載する化合物のいくらかは１またはそれ以上の不斉中心を含み
、エナンチオマー、ジアステレオ異性体および他の構造異性体を生じる可能性が
ある。本発明は、全てのこのような可能な構造異性体とそのラセミ体および光学
的に純粋な形態を含むものとする。光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ)異性体はキラ
ルなシントン、キラル試薬を用いて調製することができ、常套の方法を用いて分
割することができる。本明細書中に記載する化合物がオレフィン二重結合を含む
場合、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
、エナンチオマー、ジアステレオ異性体および他の構造異性体を生じる可能性が
ある。本発明は、全てのこのような可能な構造異性体とそのラセミ体および光学
的に純粋な形態を含むものとする。光学的に活性な(Ｒ)および(Ｓ)異性体はキラ
ルなシントン、キラル試薬を用いて調製することができ、常套の方法を用いて分
割することができる。本明細書中に記載する化合物がオレフィン二重結合を含む
場合、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００１７】
【化１９】スキーム１ ａ)H2NNH2H2O, MeOH; b) Cl2CO, PhMe; c) R2CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF プロトン性溶媒(例えば、メタノールまたはエタノール)中でヒドラジン水和物
を用いて１-スキーム１を処理することにより２-スキーム１を得、これをトルエ
ン中でホスゲンを用いて処理することにより３-スキーム１を得た。この物質を
プロトン性溶媒(例えば、メタノールまたはエタノール)中でヒドラジン水和物を
用いて処理することにより４-スキーム１を得た。４-スキーム１をプロトン性溶
媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリ
シン)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用
いて処理することにより５-スキーム１を得た。
を用いて１-スキーム１を処理することにより２-スキーム１を得、これをトルエ
ン中でホスゲンを用いて処理することにより３-スキーム１を得た。この物質を
プロトン性溶媒(例えば、メタノールまたはエタノール)中でヒドラジン水和物を
用いて処理することにより４-スキーム１を得た。４-スキーム１をプロトン性溶
媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリ
シン)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用
いて処理することにより５-スキーム１を得た。
【００１８】
【化２０】スキーム２ ａ)Boc2O, CH2Cl2; b) m-CPBA, CH2Cl2; c) NaN3, NH4Cl, MeOH/H2O; d) H2, 10
% Pd/C, MeOH; e) R1CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF; f) HCl, EtOAc; g) R2CO2H,
EDCHCl, 1-HOBT, DMF; h) ジョーンズ試薬、アセトン。
% Pd/C, MeOH; e) R1CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF; f) HCl, EtOAc; g) R2CO2H,
EDCHCl, 1-HOBT, DMF; h) ジョーンズ試薬、アセトン。
【００１９】 １-スキーム２を、塩化メチレン中でジ-ｔ-ブチル ジカルボネートを用いて処
理することにより２-スキーム２を得、これを塩化メチレン中でｍ-クロロペル安
息香酸を用いて処理することにより３-スキーム２を得た。この物質をメタノー
ル／水中でアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムを用いて処理することにより４ -スキーム２ を得、これをメタノール中で炭素上１０％のパラジウムの存在下、
水素ガスを用いて処理することにより５-スキーム２を得た。この物質を、非プ
ロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(４-フェノキシ安息香酸)とペプ
チドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて処理す
ることにより６-スキーム２を得、これを酢酸エチル中でＨＣｌガスを用いて処
理することにより７-スキーム２を得た。７-スキーム２を非プロトン性溶媒(例
えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイ
シン)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用
いて処理することにより８-スキーム２を得、これをアセトン中でジョーンズ試
薬を用いて処理することにより９-スキーム２を得た。
理することにより２-スキーム２を得、これを塩化メチレン中でｍ-クロロペル安
息香酸を用いて処理することにより３-スキーム２を得た。この物質をメタノー
ル／水中でアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムを用いて処理することにより４ -スキーム２ を得、これをメタノール中で炭素上１０％のパラジウムの存在下、
水素ガスを用いて処理することにより５-スキーム２を得た。この物質を、非プ
ロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(４-フェノキシ安息香酸)とペプ
チドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて処理す
ることにより６-スキーム２を得、これを酢酸エチル中でＨＣｌガスを用いて処
理することにより７-スキーム２を得た。７-スキーム２を非プロトン性溶媒(例
えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイ
シン)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用
いて処理することにより８-スキーム２を得、これをアセトン中でジョーンズ試
薬を用いて処理することにより９-スキーム２を得た。
【００２０】
【化２１】スキーム３ ａ)i-BuOCOCl, NMM, NH3, THF; b) ローソンズ(Lawesson's)試薬, THF; c) i. E
tO2CCOCH2Br; ii. TFAA, Py, CH2Cl2; d) H2NNH2H2O, EtOH; e) R1CO2H, EDCHCl
, 1-HOBT, DMF
tO2CCOCH2Br; ii. TFAA, Py, CH2Cl2; d) H2NNH2H2O, EtOH; e) R1CO2H, EDCHCl
, 1-HOBT, DMF
【００２１】 １-スキーム３をＴＨＦ中でクロロギ酸イソブチル、Ｎ-メチルモルホリンおよ
びアンモニアを用いて処理することにより２-スキーム３に変換した。２-スキー ム３ をＴＨＦ中でローソンズ試薬を用いて処理することによりチオアミド３-ス
キーム３を得た。この物質をａ-ケトエステルと縮合させ、次いで塩化メチレン
中で無水トリフルオロ酢酸およびピリジンを用いて処理することによりチアゾー
ルに変換し、４-スキーム３を得、これをヒドラジン一水和物を用いて処理する
ことにより５-スキーム３に変換した。５-スキーム３を非プロトン性溶媒(例え
ば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-
Ｌ-ロイシンまたはＮ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン)とペプ
チドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて処理す
ることにより６-スキーム３を得た。
びアンモニアを用いて処理することにより２-スキーム３に変換した。２-スキー ム３ をＴＨＦ中でローソンズ試薬を用いて処理することによりチオアミド３-ス
キーム３を得た。この物質をａ-ケトエステルと縮合させ、次いで塩化メチレン
中で無水トリフルオロ酢酸およびピリジンを用いて処理することによりチアゾー
ルに変換し、４-スキーム３を得、これをヒドラジン一水和物を用いて処理する
ことにより５-スキーム３に変換した。５-スキーム３を非プロトン性溶媒(例え
ば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-
Ｌ-ロイシンまたはＮ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン)とペプ
チドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて処理す
ることにより６-スキーム３を得た。
【００２２】
【化２２】スキーム４ ａ)R1CO2H, EDCMeI, 1-HOBT, DMF; b) R2SO2Cl, N-メチルモルホリン, DMF また
は R2CO2H, EDCMeI, 1-HOBT, DMF; c) ジョーンズ試薬, アセトンまたはデス-マ
ーチン試薬, CH2Cl2; d) R1 = N-ベンジルオキシカルボニル-アミノ酸に関して,
H2, 10% Pd/C, EtOH; R1 = ｔ-ブトキシカルボニル-アミノ酸に関して, TFA, C
H2Cl2; e) R4CO2H, EDCMeI, 1-HOBT, DMF。
は R2CO2H, EDCMeI, 1-HOBT, DMF; c) ジョーンズ試薬, アセトンまたはデス-マ
ーチン試薬, CH2Cl2; d) R1 = N-ベンジルオキシカルボニル-アミノ酸に関して,
H2, 10% Pd/C, EtOH; R1 = ｔ-ブトキシカルボニル-アミノ酸に関して, TFA, C
H2Cl2; e) R4CO2H, EDCMeI, 1-HOBT, DMF。
【００２３】 非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-ベンジルオキ
シカルボニル-Ｌ-ロイシンまたはＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシン)とペ
プチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ・Ｍｅ
Ｉ／１-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて１-スキーム４を処理することにより
２-スキーム４を得、これを非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中で塩化スルホ
ニル(例えば、２-ベンジルオキシフェニルスルホニル クロライドまたは４-フェ
ノキシフェニルスルホニル クロライド)およびＮ-メチルモルホリンを用いて処
理することにより３-スキーム４を得た。これとは別に、２-スキーム４を非プロ
トン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、３-(２-ピリジニル)フェ
ニル酢酸)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ
、ＥＤＣ・ＭｅＩ/１-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて処理することにより３- スキーム４ を得た。３-スキーム４をアセトン中でジョーンズ試薬を用いて、若
しくは塩化メチレン中でデス-マーチン試薬を用いて処理することにより４-スキ ーム４ を得た。Ｒ1ＣＯがＮ-ベンジルオキシカルボニル-アミノ酸である時、エ
タノール中で炭素上１０％のパラジウムの存在下、水素ガスを用いて３-スキー
ム４を処理することにより５-スキーム４を得た。これとは別に、Ｒ1ＣＯがＮ-
ｔ-ブトキシカルボニル-アミノ酸である場合、３-スキーム４をジクロロメタン
中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより５-スキーム４を得た。５-ス キーム４ を非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルバモイル クロライド(例
えば、４-モルホリン カルボニル クロライド)とｔ-アミン塩基(例えば、Ｎ-メ
チルモルホリン)を用いて処理することにより６-スキーム４を得た。これとは別
に、５-スキーム４を非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば
、チオフェン-２-カルボン酸、ベンズオキサゾール-５-カルボン酸または４-[２
-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エチオキシ]安息香酸)とペプチドカップリング試薬(例
えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ・ＭｅＩ／１-ＨＯＢＴまたはＨＢ
ＴＵ)を用いて処理することにより６-スキーム４を得た。６-スキーム４を塩化
メチレン中でデス-マーチン試薬を用いて処理することにより７-スキーム４を得
た。
シカルボニル-Ｌ-ロイシンまたはＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシン)とペ
プチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ・Ｍｅ
Ｉ／１-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて１-スキーム４を処理することにより
２-スキーム４を得、これを非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中で塩化スルホ
ニル(例えば、２-ベンジルオキシフェニルスルホニル クロライドまたは４-フェ
ノキシフェニルスルホニル クロライド)およびＮ-メチルモルホリンを用いて処
理することにより３-スキーム４を得た。これとは別に、２-スキーム４を非プロ
トン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、３-(２-ピリジニル)フェ
ニル酢酸)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ
、ＥＤＣ・ＭｅＩ/１-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて処理することにより３- スキーム４ を得た。３-スキーム４をアセトン中でジョーンズ試薬を用いて、若
しくは塩化メチレン中でデス-マーチン試薬を用いて処理することにより４-スキ ーム４ を得た。Ｒ1ＣＯがＮ-ベンジルオキシカルボニル-アミノ酸である時、エ
タノール中で炭素上１０％のパラジウムの存在下、水素ガスを用いて３-スキー
ム４を処理することにより５-スキーム４を得た。これとは別に、Ｒ1ＣＯがＮ-
ｔ-ブトキシカルボニル-アミノ酸である場合、３-スキーム４をジクロロメタン
中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより５-スキーム４を得た。５-ス キーム４ を非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルバモイル クロライド(例
えば、４-モルホリン カルボニル クロライド)とｔ-アミン塩基(例えば、Ｎ-メ
チルモルホリン)を用いて処理することにより６-スキーム４を得た。これとは別
に、５-スキーム４を非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば
、チオフェン-２-カルボン酸、ベンズオキサゾール-５-カルボン酸または４-[２
-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エチオキシ]安息香酸)とペプチドカップリング試薬(例
えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ・ＭｅＩ／１-ＨＯＢＴまたはＨＢ
ＴＵ)を用いて処理することにより６-スキーム４を得た。６-スキーム４を塩化
メチレン中でデス-マーチン試薬を用いて処理することにより７-スキーム４を得
た。
【００２４】
【化２３】スキーム５ a) チオウレア, EtOH; b) i. NaNO2, 16% HBr水; ii. CuBr, 16% HBr水; iii. H
Br (触媒.), EtOH; c) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, CsF, DME; d) H2NNH2H2O, EtOH;
e) R1CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF; f) for R1CO2H = N-t-ブトキシカルボニル-
アミノ酸: TFA, CH2Cl2; g) R3CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF。
Br (触媒.), EtOH; c) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, CsF, DME; d) H2NNH2H2O, EtOH;
e) R1CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF; f) for R1CO2H = N-t-ブトキシカルボニル-
アミノ酸: TFA, CH2Cl2; g) R3CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF。
【００２５】 エチル ブロモピルベート(１-スキーム５)を還流エタノール中でチオウレアを
用いて処理することにより２-スキーム５を得、これを１６％ＨＢｒ水中の亜硝
酸ナトリウムおよび臭化銅(Ｉ)を用いて連続処理し、生成物をエタノール中で触
媒量のＨＢｒと加熱して３-スキーム５を得た。この物質をアリールボロン酸(例
えば、２-ベンジルオキシフェニルボロン酸または１-ナフチルボロン酸)、テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびフッ化セシウムと還流Ｄ
ＭＥ中で処理することにより４-スキーム５を得た。４-スキーム５をエタノール
中でヒドラジン水和物を用いて処理することにより５-スキーム５を得、これを
非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-ｔ-ブトキシカ
ルボニル-Ｌ-ロイシン、Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンま
たはＮ-(４-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン)とペプチドカップリ
ング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて処理することにより
６-スキーム５を得た。Ｒ1ＣＯがＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-アミノ酸である場
合、６-スキーム５をジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理するこ
とにより７-スキーム５を得、これを非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカ
ルボン酸(例えば、ピラジンカルボン酸または１-ベンジル-５-メチルイミダゾー
ル-４-カルボン酸)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-
ＨＯＢＴ)を用いて処理することにより８-スキーム５を得た。
用いて処理することにより２-スキーム５を得、これを１６％ＨＢｒ水中の亜硝
酸ナトリウムおよび臭化銅(Ｉ)を用いて連続処理し、生成物をエタノール中で触
媒量のＨＢｒと加熱して３-スキーム５を得た。この物質をアリールボロン酸(例
えば、２-ベンジルオキシフェニルボロン酸または１-ナフチルボロン酸)、テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびフッ化セシウムと還流Ｄ
ＭＥ中で処理することにより４-スキーム５を得た。４-スキーム５をエタノール
中でヒドラジン水和物を用いて処理することにより５-スキーム５を得、これを
非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、Ｎ-ｔ-ブトキシカ
ルボニル-Ｌ-ロイシン、Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンま
たはＮ-(４-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン)とペプチドカップリ
ング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて処理することにより
６-スキーム５を得た。Ｒ1ＣＯがＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-アミノ酸である場
合、６-スキーム５をジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理するこ
とにより７-スキーム５を得、これを非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカ
ルボン酸(例えば、ピラジンカルボン酸または１-ベンジル-５-メチルイミダゾー
ル-４-カルボン酸)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-
ＨＯＢＴ)を用いて処理することにより８-スキーム５を得た。
【００２６】
【化２４】スキーム６ ａ)NaN3, NH4Cl, MeOH/水; b) H2, 10% Pd/C, EtOH; c) BocNHCH(R1)CO2H, Me3C
OCl, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; d) TFA, CH2Cl2; e) R2CO2H,
(EtO)2POCN, Et3N, CH2Cl2; f) デス-マーチン試薬, CH2Cl2。
OCl, N,N-ジイソプロピルエチルアミン, CH2Cl2; d) TFA, CH2Cl2; e) R2CO2H,
(EtO)2POCN, Et3N, CH2Cl2; f) デス-マーチン試薬, CH2Cl2。
【００２７】 メタノール／水中でアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムを用いて１-ス
キーム６を処理することにより２-スキーム６を得、これをエタノール中で炭素
上１０％のパラジウムの存在下、水素ガスを用いて処理することにより３-スキ
ーム６を得た。非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中でＮ-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ酸、ピバロイル クロライドおよびｔ-アミン塩基(例えば、Ｎ,
Ｎ-ジイソプロピルアミン)を用いて３-スキーム６を処理することにより４-スキ ーム６ を得、これをジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理すること
により５-スキーム６を得た。非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦまたはジクロロ
メタン)中でカルボン酸(例えば、３-ベンジルオキシ安息香酸)およびペプチドカ
ップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ／ＭｅＩ／１-
ＨＯＢＴ,ＨＢＴＵまたはジエチル シアノホスホネート)を用いて５-スキーム６ を処理することにより６-スキーム６を得、これをジクロロメタン中でデス-マー
チン試薬を用いて処理することにより７-スキーム６を得た。
キーム６を処理することにより２-スキーム６を得、これをエタノール中で炭素
上１０％のパラジウムの存在下、水素ガスを用いて処理することにより３-スキ
ーム６を得た。非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中でＮ-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ酸、ピバロイル クロライドおよびｔ-アミン塩基(例えば、Ｎ,
Ｎ-ジイソプロピルアミン)を用いて３-スキーム６を処理することにより４-スキ ーム６ を得、これをジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理すること
により５-スキーム６を得た。非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦまたはジクロロ
メタン)中でカルボン酸(例えば、３-ベンジルオキシ安息香酸)およびペプチドカ
ップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ／ＭｅＩ／１-
ＨＯＢＴ,ＨＢＴＵまたはジエチル シアノホスホネート)を用いて５-スキーム６ を処理することにより６-スキーム６を得、これをジクロロメタン中でデス-マー
チン試薬を用いて処理することにより７-スキーム６を得た。
【００２８】
【化２５】スキーム７ ａ)i. R1NH2, CH2Cl2; ii. Na(OAc)3BH; b) PhCONCS, CHCl3; c) K2CO3, MeOH,
H2O; d) EtO2CCOCH2Br, EtOH; e) H2NNH2H2O, EtOH; f) R3CO2H, EDCHCl, 1-HOB
T, DMF; g) R3CO2H = N-t-ブトキシカルボニル-アミノ酸: TFA, CH2Cl2; h) R5 CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF。
H2O; d) EtO2CCOCH2Br, EtOH; e) H2NNH2H2O, EtOH; f) R3CO2H, EDCHCl, 1-HOB
T, DMF; g) R3CO2H = N-t-ブトキシカルボニル-アミノ酸: TFA, CH2Cl2; h) R5 CO2H, EDCHCl, 1-HOBT, DMF。
【００２９】 非プロトン性溶媒(例えば、塩化メチレン)中で第一アミン(例えば、シクロプ
ロピルアミン)を用いてアルデヒド(１-スキーム７)を処理し、続いて還元試薬(
例えば、ナトリウム トリアセチルボロヒドライド)を用いて処理することにより ２-スキーム７ を得、これをクロロホルム中でベンゾイル イソチオシアネートを
用いて処理することにより３-スキーム７を得た。メタノール／水中で炭酸カリ
ウムを用いて３-スキーム７を処理することにより４-スキーム７を得、これを還
流エタノール中でエチル ブロモピルベートを用いて処理することにより５-スキ
ーム７を得、これを続いてエタノール中でヒドラジン水和物を用いて処理するこ
とにより６-スキーム７を得た。非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボ
ン酸(例えば、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシン)とペプチドカップリング
試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて６-スキーム７を処理する
ことにより７-スキーム７を得た。Ｒ3ＣＯがＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-アミノ
酸である場合、７-スキーム７をジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて
処理することにより８-スキーム７を得、これを非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭ
Ｆ)中でカルボン酸(例えば、５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン
酸、７-メトキシベンゾフラン-２-カルボン酸または５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルア
ミノ)エトキシ]ベンゾフラン-２-カルボン酸)とペプチドカップリング試薬(例え
ば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて処理することにより９-スキーム７
を得た。
ロピルアミン)を用いてアルデヒド(１-スキーム７)を処理し、続いて還元試薬(
例えば、ナトリウム トリアセチルボロヒドライド)を用いて処理することにより ２-スキーム７ を得、これをクロロホルム中でベンゾイル イソチオシアネートを
用いて処理することにより３-スキーム７を得た。メタノール／水中で炭酸カリ
ウムを用いて３-スキーム７を処理することにより４-スキーム７を得、これを還
流エタノール中でエチル ブロモピルベートを用いて処理することにより５-スキ
ーム７を得、これを続いてエタノール中でヒドラジン水和物を用いて処理するこ
とにより６-スキーム７を得た。非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボ
ン酸(例えば、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシン)とペプチドカップリング
試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて６-スキーム７を処理する
ことにより７-スキーム７を得た。Ｒ3ＣＯがＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-アミノ
酸である場合、７-スキーム７をジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて
処理することにより８-スキーム７を得、これを非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭ
Ｆ)中でカルボン酸(例えば、５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン
酸、７-メトキシベンゾフラン-２-カルボン酸または５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルア
ミノ)エトキシ]ベンゾフラン-２-カルボン酸)とペプチドカップリング試薬(例え
ば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ)を用いて処理することにより９-スキーム７
を得た。
【００３０】
【化２６】スキーム８ ａ) i. クロロギ酸イソブチル, N-メチルモルホリン, THF; ii. CH2N2, Et2O; i
ii. 30% HBr/HOAc; b) NaN3, KF, DMF; c) NaBH4, MeOH; d) 1,3-プロパンジチ
オール, Et3N, MeOH; e) R2CO2H, EDCMeI, 1-HOBT, DMF; f) H2, 10% Pd/C, EtO
H; g) BocNHCH(R3)CO2H, HBTU, DMF; h) HCl, ジオキサン, CH2Cl2; i) R4CO2H,
HBTU, DMF; j) デス-マーチン試薬, CH2Cl2。
ii. 30% HBr/HOAc; b) NaN3, KF, DMF; c) NaBH4, MeOH; d) 1,3-プロパンジチ
オール, Et3N, MeOH; e) R2CO2H, EDCMeI, 1-HOBT, DMF; f) H2, 10% Pd/C, EtO
H; g) BocNHCH(R3)CO2H, HBTU, DMF; h) HCl, ジオキサン, CH2Cl2; i) R4CO2H,
HBTU, DMF; j) デス-マーチン試薬, CH2Cl2。
【００３１】 ＴＨＦ中でクロロギ酸イソブチルとＮ-メチルモルホリン、エーテル中のジア
ゾメタンおよび酢酸中３０％のＨＢｒを用いて１-スキーム８を連続処理するこ
とにより２-スキーム８を得、これをＤＭＦ中でアジ化ナトリウムおよびフッ化
カリウムを用いて処理することにより３-スキーム８を得た。３-スキーム８をメ
タノール中でホウ水素化ナトリウムを用いて処理することにより４-スキーム８
を得、これをメタノール中で１,３-プロパンジチオールおよびトリエチルアミン
を用いて処理することにより５-スキーム８を得た。非プロトン性溶媒(例えば、
ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、３-(２-ピリジニル)フェニル酢酸)とペプチド
カップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ・ＭｅＩ／１
-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて５-スキーム８を処理することにより６-スキ ーム８ を得、これをエタノール中で炭素上１０％のパラジウムの存在下、水素ガ
スを用いて処理することにより７-スキーム８を得た。非プロトン性溶媒(例えば
、ＤＭＦ)中でＮ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ酸(例えば、Ｎ-ｔ-ブトキシカル
ボニル-Ｌ-ロイシン)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１
-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ・ＭｅＩ／１-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて７-スキーム ８ を処理することにより８-スキーム８を得、これをジオキサン／ジクロロメタ
ン中でＨＣｌを用いて処理することにより９-スキーム８を得た。非プロトン性
溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、ベンゾチアゾール-６-カルボン
酸)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤ
Ｃ・ＭｅＩ／１-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて９-スキーム８を処理するこ
とにより１０-スキーム８を得、これをジクロロメタン中でデス-マーチン試薬を
用いて処理することにより１１-スキーム８を得た。
ゾメタンおよび酢酸中３０％のＨＢｒを用いて１-スキーム８を連続処理するこ
とにより２-スキーム８を得、これをＤＭＦ中でアジ化ナトリウムおよびフッ化
カリウムを用いて処理することにより３-スキーム８を得た。３-スキーム８をメ
タノール中でホウ水素化ナトリウムを用いて処理することにより４-スキーム８
を得、これをメタノール中で１,３-プロパンジチオールおよびトリエチルアミン
を用いて処理することにより５-スキーム８を得た。非プロトン性溶媒(例えば、
ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、３-(２-ピリジニル)フェニル酢酸)とペプチド
カップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ・ＭｅＩ／１
-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて５-スキーム８を処理することにより６-スキ ーム８ を得、これをエタノール中で炭素上１０％のパラジウムの存在下、水素ガ
スを用いて処理することにより７-スキーム８を得た。非プロトン性溶媒(例えば
、ＤＭＦ)中でＮ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ酸(例えば、Ｎ-ｔ-ブトキシカル
ボニル-Ｌ-ロイシン)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１
-ＨＯＢＴ、ＥＤＣ・ＭｅＩ／１-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて７-スキーム ８ を処理することにより８-スキーム８を得、これをジオキサン／ジクロロメタ
ン中でＨＣｌを用いて処理することにより９-スキーム８を得た。非プロトン性
溶媒(例えば、ＤＭＦ)中でカルボン酸(例えば、ベンゾチアゾール-６-カルボン
酸)とペプチドカップリング試薬(例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ／１-ＨＯＢＴ、ＥＤ
Ｃ・ＭｅＩ／１-ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ)を用いて９-スキーム８を処理するこ
とにより１０-スキーム８を得、これをジクロロメタン中でデス-マーチン試薬を
用いて処理することにより１１-スキーム８を得た。
【００３２】 本発明はまた、１またはそれ以上の以下の化合物： ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド; (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド; Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド; (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン; (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチオアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミ
ノ]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-
ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニ
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド および医薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供
する。従って、前記化合物は薬剤の製造に使用することができる。前に記載した
ように調製する前記化合物の医薬組成物は、非経口投与のために溶液または凍結
乾燥粉末として調製してもよい。粉末は適当な希釈剤または他の医薬上許容され
るキャリアを添加することにより使用の前に復元してもよい。液体製剤は、緩衝
剤で処理した、等張の水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、通常の等張
の塩水溶液、通常の水中５％のデキストロース、または緩衝剤で処理した酢酸ナ
トリウムまたはアンモニウム溶液である。そのような製剤は特に非経口投与に適
しているが、経口投与のために使用することもでき、吸入のための計量投与吸入
器またはネブライザー中に含むこともできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン
、ヒドロキシ セルロース、アカシア、ポリエチレン グリコール、マンニトール
、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望
ましい可能性もある。
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド; (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド; Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド; (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン; (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチオアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミ
ノ]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-
ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニ
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド および医薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供
する。従って、前記化合物は薬剤の製造に使用することができる。前に記載した
ように調製する前記化合物の医薬組成物は、非経口投与のために溶液または凍結
乾燥粉末として調製してもよい。粉末は適当な希釈剤または他の医薬上許容され
るキャリアを添加することにより使用の前に復元してもよい。液体製剤は、緩衝
剤で処理した、等張の水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、通常の等張
の塩水溶液、通常の水中５％のデキストロース、または緩衝剤で処理した酢酸ナ
トリウムまたはアンモニウム溶液である。そのような製剤は特に非経口投与に適
しているが、経口投与のために使用することもでき、吸入のための計量投与吸入
器またはネブライザー中に含むこともできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン
、ヒドロキシ セルロース、アカシア、ポリエチレン グリコール、マンニトール
、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望
ましい可能性もある。
【００３３】 別法として、これらの化合物は経口投与のためにカプセルに包んでも、錠剤化
しても、またはエマルジョン若しくはシロップで調製してもよい。医薬上許容さ
れる固体または液体キャリアを添加して組成物を増強し若しくは安定化してもよ
く、あるいは組成物の調製を容易にしてもよい。固体のキャリアには、スターチ
、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、アガロースまたはゼラチンが含
まれる。液体キャリアにはシロップ、落花生油、オリーブ油、塩水および水が含
まれる。キャリアにはまた、単独の、またはワックスと併用のグリセリル モノ
ステアレートまたはグリセリル ジステアレートのような徐放性物質が含まれて
もよい。固体キャリアの量は様々だが、好ましくは投与単位あたり約２０ｍｇか
ら約１ｇの間である。薬剤の調製は、必要な場合に錠剤製剤に関しては製粉、混
合、顆粒化および圧縮を、硬質ゼラチンカプセル製剤に関しては製粉、混合およ
び充填を含む製薬の常套法に従って行う。液体キャリアを用いる場合、製剤はシ
ロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性若しくは非水性懸濁液の形態であ
る。このような液体製剤は直接投与してもよく、またはソフトゼラチンカプセル
に充填してもよい。 直腸投与のために、本発明の化合物はココアバター、グリセリン、ゼラチンま
たはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせてもよく、坐薬に鋳造
してもよい。
しても、またはエマルジョン若しくはシロップで調製してもよい。医薬上許容さ
れる固体または液体キャリアを添加して組成物を増強し若しくは安定化してもよ
く、あるいは組成物の調製を容易にしてもよい。固体のキャリアには、スターチ
、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、アガロースまたはゼラチンが含
まれる。液体キャリアにはシロップ、落花生油、オリーブ油、塩水および水が含
まれる。キャリアにはまた、単独の、またはワックスと併用のグリセリル モノ
ステアレートまたはグリセリル ジステアレートのような徐放性物質が含まれて
もよい。固体キャリアの量は様々だが、好ましくは投与単位あたり約２０ｍｇか
ら約１ｇの間である。薬剤の調製は、必要な場合に錠剤製剤に関しては製粉、混
合、顆粒化および圧縮を、硬質ゼラチンカプセル製剤に関しては製粉、混合およ
び充填を含む製薬の常套法に従って行う。液体キャリアを用いる場合、製剤はシ
ロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性若しくは非水性懸濁液の形態であ
る。このような液体製剤は直接投与してもよく、またはソフトゼラチンカプセル
に充填してもよい。 直腸投与のために、本発明の化合物はココアバター、グリセリン、ゼラチンま
たはポリエチレングリコールのような賦形剤と組み合わせてもよく、坐薬に鋳造
してもよい。
【００３４】 本発明に従い、有効量の１またはそれ以上の前記化合物を、特定疾患または病
気に関係するプロテアーゼを阻害するために投与する。もちろん、この投与量は
化合物の投与タイプによりさらに変更する。例えば、救急治療のためには、有効
量の本発明化合物の非経口投与が好ましい。筋肉内ボーラス注射も有効であるが
、水または通常塩水中５％のデキストロース中の該化合物の静脈点滴または、適
当な賦形剤を用いた同様の製剤が最も有効である。典型的には、非経口投与量は
、プロテアーゼ、例えばファルシパインを阻害するのに有効な濃度に血漿中で薬
物濃度を維持する方法において、約０.０１〜約１００ｍｇ/ｋｇ;好ましくは０.
１と２０ｍｇ/ｋｇの間である。化合物は１日につき１〜４回、約０.４〜約４０
０ｍｇ/ｋｇ／日の全１日投与量を達成するレベルで投与する。治療的に有効な
本発明化合物の正確な量および該化合物が最良に投与される経路は、薬剤の血液
レベルを治療的効果を持つのに必要とされる濃度と比較することにより、当業者
により容易に決定されるであろう。
気に関係するプロテアーゼを阻害するために投与する。もちろん、この投与量は
化合物の投与タイプによりさらに変更する。例えば、救急治療のためには、有効
量の本発明化合物の非経口投与が好ましい。筋肉内ボーラス注射も有効であるが
、水または通常塩水中５％のデキストロース中の該化合物の静脈点滴または、適
当な賦形剤を用いた同様の製剤が最も有効である。典型的には、非経口投与量は
、プロテアーゼ、例えばファルシパインを阻害するのに有効な濃度に血漿中で薬
物濃度を維持する方法において、約０.０１〜約１００ｍｇ/ｋｇ;好ましくは０.
１と２０ｍｇ/ｋｇの間である。化合物は１日につき１〜４回、約０.４〜約４０
０ｍｇ/ｋｇ／日の全１日投与量を達成するレベルで投与する。治療的に有効な
本発明化合物の正確な量および該化合物が最良に投与される経路は、薬剤の血液
レベルを治療的効果を持つのに必要とされる濃度と比較することにより、当業者
により容易に決定されるであろう。
【００３５】 化合物は、一般に吸収を高めるために設計される、インビボで結合して活性成
分を形成するプロドラッグの形で投与してもよい。効果を生じるレベルは該化合
物の医薬的に活性な代謝産物またはバイオアイソステア(bioisosteres)を投与す
ることにより達成することができる。本発明の化合物のプロドラッグは、いずれ
かの適当な方法により調製することができる。
分を形成するプロドラッグの形で投与してもよい。効果を生じるレベルは該化合
物の医薬的に活性な代謝産物またはバイオアイソステア(bioisosteres)を投与す
ることにより達成することができる。本発明の化合物のプロドラッグは、いずれ
かの適当な方法により調製することができる。
【００３６】 本発明の化合物は、システイン プロテアーゼ、特にファルシパインを阻害す
るのに、または本明細書中に開示されるようないずれかの他の治療的兆候を達成
するのに薬物の濃度が十分となるような方法で、患者に経口投与することができ
る。典型的には、該化合物を含む医薬組成物は、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇの
経口投与量で、患者の状態に応じた方法で投与する。好ましくは、経口投与量を
約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇで１-２回／日与える。 本発明の化合物を本発明に従い投与する場合、好ましくない毒物学的効果は全
く予想されない。
るのに、または本明細書中に開示されるようないずれかの他の治療的兆候を達成
するのに薬物の濃度が十分となるような方法で、患者に経口投与することができ
る。典型的には、該化合物を含む医薬組成物は、約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇの
経口投与量で、患者の状態に応じた方法で投与する。好ましくは、経口投与量を
約０.１〜約５０ｍｇ／ｋｇで１-２回／日与える。 本発明の化合物を本発明に従い投与する場合、好ましくない毒物学的効果は全
く予想されない。
【００３７】 本発明の化合物を幾つかの生物学的アッセイの一つでテストし、薬理学的効果
を得るのに必要とされる化合物の濃度を決定することができる。例えば、プラス
モディウム ファルシパラムのシステイン プロテアーゼ触媒活性を決定するため
のアッセイおよび、本発明の化合物によるシステイン プロテアーゼ阻害量を決
定するためのアッセイを提供する。
を得るのに必要とされる化合物の濃度を決定することができる。例えば、プラス
モディウム ファルシパラムのシステイン プロテアーゼ触媒活性を決定するため
のアッセイおよび、本発明の化合物によるシステイン プロテアーゼ阻害量を決
定するためのアッセイを提供する。
【００３８】 プラスモディウム ファルシパラムのシステイン プロテアーゼに関する全アッ
セイは、トロフォゾイテ抽出物を用いて行われた(Rosenthal, P. J., ら、 J. C
lin. Invest. 1991, 88, 1467-1472)。反応速度定数を決定するための標準的ア
ッセイ条件は、蛍光発生ペプチド基質、Cbz-Phe-Arg-AMC (Bachem)を用い、５ｍ
Ｍのシステインを含むｐＨ５.５の１００ｍＭの酢酸ナトリウム中で決定した。
ストック基質溶液はＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、アッセイでは１０μＭ
の最終基質濃度であった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であり、最終体積は１００μ
Ｌであった。全アッセイは室温で行った。生成物の発達曲線は２０から３０分に
渡って生じ、ＡＭＣ生成物の形成を伴った。 可能性のあるインヒビターを経過曲線法を用いて評価した。アッセイは、試験
化合物の様々な濃度の存在下で行った。酵素をインヒビターと基質の緩衝溶液に
添加することにより反応を開始させた。データ分析は、インヒビターの存在下で
、経過曲線の外観に応じて２つの方法の一つにより行った。経過曲線が線形であ
る化合物に関しては、見かけの阻害定数(Ｋｉ、ａｐｐ)は等式(１)(Brandt ら、
Biochemistry, 1989, 28, 140)： ｖ＝ＶmＡ／[Ｋa(Ｉ＋Ｉ／Ｋi、ａｐｐ)＋Ａ] (１) (式中、ｖは最高速度Ｖmを有する反応の速度であり、ＡはＫaのミカエリス定数
を有する基質の濃度であり、Ｉはインヒビターの濃度である。) に従い計算した。
セイは、トロフォゾイテ抽出物を用いて行われた(Rosenthal, P. J., ら、 J. C
lin. Invest. 1991, 88, 1467-1472)。反応速度定数を決定するための標準的ア
ッセイ条件は、蛍光発生ペプチド基質、Cbz-Phe-Arg-AMC (Bachem)を用い、５ｍ
Ｍのシステインを含むｐＨ５.５の１００ｍＭの酢酸ナトリウム中で決定した。
ストック基質溶液はＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、アッセイでは１０μＭ
の最終基質濃度であった。最終ＤＭＳＯ濃度は２％であり、最終体積は１００μ
Ｌであった。全アッセイは室温で行った。生成物の発達曲線は２０から３０分に
渡って生じ、ＡＭＣ生成物の形成を伴った。 可能性のあるインヒビターを経過曲線法を用いて評価した。アッセイは、試験
化合物の様々な濃度の存在下で行った。酵素をインヒビターと基質の緩衝溶液に
添加することにより反応を開始させた。データ分析は、インヒビターの存在下で
、経過曲線の外観に応じて２つの方法の一つにより行った。経過曲線が線形であ
る化合物に関しては、見かけの阻害定数(Ｋｉ、ａｐｐ)は等式(１)(Brandt ら、
Biochemistry, 1989, 28, 140)： ｖ＝ＶmＡ／[Ｋa(Ｉ＋Ｉ／Ｋi、ａｐｐ)＋Ａ] (１) (式中、ｖは最高速度Ｖmを有する反応の速度であり、ＡはＫaのミカエリス定数
を有する基質の濃度であり、Ｉはインヒビターの濃度である。) に従い計算した。
【００３９】 経過曲線が時間依存性阻害の下向きの湾曲特性を示す化合物に関しては、個々
のセットからのデータを分析し、等式(２)： [ＡＭＣ]＝ｖssｔ＋(ｖ０-ｖss)[１-ｅｘｐ(-ｋobsｔ)]/ｋobs (２) (式中[ＡＭＣ]は時間ｔに渡って形成される生成物の濃度であり、ｖ０は初期反
応速度であり、ｖssは最終定常状態速度である。)に従いｋobsを得た。ｋobsの
値を次いでインヒビター濃度の一次関数として分析し、時間依存性阻害を表す見
かけの二次速度定数(ｋobs／インヒビター濃度またはｋobs／[Ｉ])を得た。この
速度論的処理についての完全な論文がすでに完全に開示されている(Morrison ら
、 Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201)。 前記の方法に従い収集した、本発明の化合物に関する典型的な阻害データを以
下の表１に掲載する。
のセットからのデータを分析し、等式(２)： [ＡＭＣ]＝ｖssｔ＋(ｖ０-ｖss)[１-ｅｘｐ(-ｋobsｔ)]/ｋobs (２) (式中[ＡＭＣ]は時間ｔに渡って形成される生成物の濃度であり、ｖ０は初期反
応速度であり、ｖssは最終定常状態速度である。)に従いｋobsを得た。ｋobsの
値を次いでインヒビター濃度の一次関数として分析し、時間依存性阻害を表す見
かけの二次速度定数(ｋobs／インヒビター濃度またはｋobs／[Ｉ])を得た。この
速度論的処理についての完全な論文がすでに完全に開示されている(Morrison ら
、 Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201)。 前記の方法に従い収集した、本発明の化合物に関する典型的な阻害データを以
下の表１に掲載する。
【００４０】
【表１】表１
【００４１】
【表２】表１つづき
【００４２】 表１のデータにより、本発明の化合物がプラスモディウム ファルシパラムの
システイン プロテアーゼの有効なインヒビターであること、およびそれゆえ、
本方法に従い投与する場合、動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトのマラ
リアおよび、前記の他の寄生虫病を治療するのに治療上有効である可能性がある
ことが立証される。
システイン プロテアーゼの有効なインヒビターであること、およびそれゆえ、
本方法に従い投与する場合、動物、詳細には哺乳動物、最も詳細にはヒトのマラ
リアおよび、前記の他の寄生虫病を治療するのに治療上有効である可能性がある
ことが立証される。
【００４３】実施例 以下の合成例において、他を示さない場合は、全出発物質は商業的出所から入
手した。さらに説明を加えなくても当業者は、前の記載を用いて本発明を最大限
に利用することができるであろう。これらの実施例を本発明を説明するために記
載するが、その範囲を限定するものではない。 フラッシュ カラム クロマトグラフィーは、シリカゲル６０(Merck Art 9385)
を用いて行った。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)スペクトルはＣＤＣｌ3溶液中で測
定し、Varian UNITYplus300オペレーティング ソフトウェアを用いてVarian 300
装置上で決定した。化学シフトは、内部基準としてのテトラメチルシランからの
ダウンフィールドで百万分の一(ppm)で記録し、カップリング定数はヘルツで記
録する。以下の省略をスピン多重度に関して使用する。ｂｒ＝広い、ｓ＝一重項
、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｃ＝複合的多重項。赤外
線(ＩＲ)スペクトルはパーキンエルマー１６００シリーズＦＴＩＲスペクトロメ
ーター上で記録し、波数(ｃｍ-1)で記録する。
手した。さらに説明を加えなくても当業者は、前の記載を用いて本発明を最大限
に利用することができるであろう。これらの実施例を本発明を説明するために記
載するが、その範囲を限定するものではない。 フラッシュ カラム クロマトグラフィーは、シリカゲル６０(Merck Art 9385)
を用いて行った。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)スペクトルはＣＤＣｌ3溶液中で測
定し、Varian UNITYplus300オペレーティング ソフトウェアを用いてVarian 300
装置上で決定した。化学シフトは、内部基準としてのテトラメチルシランからの
ダウンフィールドで百万分の一(ppm)で記録し、カップリング定数はヘルツで記
録する。以下の省略をスピン多重度に関して使用する。ｂｒ＝広い、ｓ＝一重項
、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｃ＝複合的多重項。赤外
線(ＩＲ)スペクトルはパーキンエルマー１６００シリーズＦＴＩＲスペクトロメ
ーター上で記録し、波数(ｃｍ-1)で記録する。
【００４４】実施例１ ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル]カルボヒドラジドの調製 ａ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシン メチル エステル Ｌ-ロイシン メチル エステル ヒドロクロライド(２.０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)
の攪拌１,４-ジオキサン溶液(２０ｍＬ)にＮａ2ＣＯ3(１２.１ｍｌ、水中２Ｍ)
を添加し、次いでクロロギ酸ベンジル(１.９６ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)を添加した
。混合物を４時間室温で攪拌し、次いで酢酸エチルと水の間に分配した。有機相
を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して標題化合物を無色
のオイルとして得た(３.１ｇ、１００％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.34 (m
, 5H), 5.27 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.65 (m,
3H), 0.96 (m, 6H)。 ｂ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルヒドラジド 実施例１(ａ)の化合物(３.１ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)の攪拌メタノール溶液(１
５ｍＬ)にヒドラジド水和物(５.９ｇ、１１８ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を室温
で１６時間攪拌し、次いで濃縮して標題化合物をオフホワイトの固体として得た
(３.１ｇ、１００％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２８０.２(Ｍ＋Ｈ)+。
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル]カルボヒドラジドの調製 ａ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシン メチル エステル Ｌ-ロイシン メチル エステル ヒドロクロライド(２.０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)
の攪拌１,４-ジオキサン溶液(２０ｍＬ)にＮａ2ＣＯ3(１２.１ｍｌ、水中２Ｍ)
を添加し、次いでクロロギ酸ベンジル(１.９６ｇ、１１.５ｍｍｏｌ)を添加した
。混合物を４時間室温で攪拌し、次いで酢酸エチルと水の間に分配した。有機相
を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して標題化合物を無色
のオイルとして得た(３.１ｇ、１００％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.34 (m
, 5H), 5.27 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.65 (m,
3H), 0.96 (m, 6H)。 ｂ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルヒドラジド 実施例１(ａ)の化合物(３.１ｇ、１１.０ｍｍｏｌ)の攪拌メタノール溶液(１
５ｍＬ)にヒドラジド水和物(５.９ｇ、１１８ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を室温
で１６時間攪拌し、次いで濃縮して標題化合物をオフホワイトの固体として得た
(３.１ｇ、１００％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２８０.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【００４５】 ｃ)(１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-メチル-１-(１,３,４-オキ
サジアゾール-２-オン-５-イル)ブタン 実施例１(ｂ)の化合物(３.０ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)の攪拌トルエン溶液(５０
ｍＬ)にホスゲン(５６ｍＬ、トルエン中１.９３Ｍ)を添加した。溶液を還流で４
時間加熱し、次いで濃縮して標題化合物を淡黄色の泡として得た(３.１５ｇ、９
６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：３０６.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシン メチル エステルの代わりに(１Ｓ
)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-メチル-１-(１,３,４-オキサジアゾ
ール-２-オン-５-イル)ブタンを用いる以外は実施例１(ｂ)の方法に従い、標題
化合物を白色の泡として調製した(０.０９７ｇ、６０％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：３３
８.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｅ)２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド 実施例１(ｄ)の化合物(０.２ｇ、０.５９３ｍｍｏｌ)、Ｎ-ベンジルオキシカ
ルボニルグリシン(０.１３７ｇ、０.６５３ｍｍｏｌ)および、１-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(０.０１６ｇ、０.１１９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(６ｍＬ)に、
１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド ヒドロクロライド(
０.１２５ｇ、０.６５３ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１６時間攪拌後、溶液を
酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水、水および塩水で続けて洗浄した
。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。残存物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン／メタノール)で精製し、標題化合物
を白色固体(０.２０４ｇ、６５％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５２９.２(Ｍ＋
Ｈ)+。
サジアゾール-２-オン-５-イル)ブタン 実施例１(ｂ)の化合物(３.０ｇ、１０.８ｍｍｏｌ)の攪拌トルエン溶液(５０
ｍＬ)にホスゲン(５６ｍＬ、トルエン中１.９３Ｍ)を添加した。溶液を還流で４
時間加熱し、次いで濃縮して標題化合物を淡黄色の泡として得た(３.１５ｇ、９
６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：３０６.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシン メチル エステルの代わりに(１Ｓ
)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-メチル-１-(１,３,４-オキサジアゾ
ール-２-オン-５-イル)ブタンを用いる以外は実施例１(ｂ)の方法に従い、標題
化合物を白色の泡として調製した(０.０９７ｇ、６０％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：３３
８.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｅ)２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド 実施例１(ｄ)の化合物(０.２ｇ、０.５９３ｍｍｏｌ)、Ｎ-ベンジルオキシカ
ルボニルグリシン(０.１３７ｇ、０.６５３ｍｍｏｌ)および、１-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(０.０１６ｇ、０.１１９ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(６ｍＬ)に、
１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド ヒドロクロライド(
０.１２５ｇ、０.６５３ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１６時間攪拌後、溶液を
酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水、水および塩水で続けて洗浄した
。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。残存物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン／メタノール)で精製し、標題化合物
を白色固体(０.２０４ｇ、６５％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５２９.２(Ｍ＋
Ｈ)+。
【００４６】実施例２ (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フェ
ノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オンの調製 ａ)１-ｔ-ブトキシカルボニル-３-ピロリン ３-ピロリン(５.０ｇ、７２.３５ｍｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(２５ｍＬ)に、
室温でジ-ｔ-ブチル ジカルボネート(１６.５８ｇ、７５.９７ｍｍｏｌ)のＣＨ2 Ｃｌ2溶液(５０ｍＬ)を添加した。反応液を１時間攪拌し、その後、真空中で濃
縮し、標題化合物を得、これを更なる精製を行うことなく次のステップに直接使
用した。1H NMR (200 MHz, CD3OD) d 5.12 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 1.38 (s, 9
H)。 ｂ)１-ｔ-ブトキシカルボニル-３,４-エポキシピロリジン 実施例２(ａ)の化合物(５.０ｇ、２９.５ｍｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(２００
ｍｌ)にＮａＨＣＯ3(９.０３ｇ、１１８.２ｍｍｏｌ)とｍ-クロロ過安息香酸(１
５.２９ｇ、８８.６ｍｍｏｌ)を添加した。反応液を室温で一晩攪拌し、その後
、濃縮し、石油エーテルで濾過した。石油エーテル層を飽和Ｋ2ＣＯ3(２×)、水
、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して透明な無色の
オイルを得た。オイルのカラムクロマトグラフィー(４：１ ヘキサン：酢酸エチ
ル)により標題化合物を得、これを直接次のステップに使用した。1H NMR (200 M
Hz, CDCl3) 3.85-3.20 (m, 6H), 1.43 (s,9H)。
ノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オンの調製 ａ)１-ｔ-ブトキシカルボニル-３-ピロリン ３-ピロリン(５.０ｇ、７２.３５ｍｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(２５ｍＬ)に、
室温でジ-ｔ-ブチル ジカルボネート(１６.５８ｇ、７５.９７ｍｍｏｌ)のＣＨ2 Ｃｌ2溶液(５０ｍＬ)を添加した。反応液を１時間攪拌し、その後、真空中で濃
縮し、標題化合物を得、これを更なる精製を行うことなく次のステップに直接使
用した。1H NMR (200 MHz, CD3OD) d 5.12 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 1.38 (s, 9
H)。 ｂ)１-ｔ-ブトキシカルボニル-３,４-エポキシピロリジン 実施例２(ａ)の化合物(５.０ｇ、２９.５ｍｍｏｌ)のＣＨ2Ｃｌ2溶液(２００
ｍｌ)にＮａＨＣＯ3(９.０３ｇ、１１８.２ｍｍｏｌ)とｍ-クロロ過安息香酸(１
５.２９ｇ、８８.６ｍｍｏｌ)を添加した。反応液を室温で一晩攪拌し、その後
、濃縮し、石油エーテルで濾過した。石油エーテル層を飽和Ｋ2ＣＯ3(２×)、水
、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して透明な無色の
オイルを得た。オイルのカラムクロマトグラフィー(４：１ ヘキサン：酢酸エチ
ル)により標題化合物を得、これを直接次のステップに使用した。1H NMR (200 M
Hz, CDCl3) 3.85-3.20 (m, 6H), 1.43 (s,9H)。
【００４７】 ｃ)トランス-３-アジド-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシピロリジン メタノール：水(１８ｍＬの８：１溶液)中の実施例２(ｂ)の化合物(２.０３ｇ
、１０.９６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、塩化アンモニウム(２.５ｇ、１０.９６ｍ
ｍｏｌ)とアジ化ナトリウム(３.５６ｇ、５４.８ｍｍｏｌ)を添加した。反応液
を６０℃で一晩加熱し、その後、石油エーテルで希釈し、ｐＨ４のバッファー、
飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および
濃縮して２.１２ｇの標題化合物を得、これを更なる精製を行うことなく次のス
テップに続けた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.21 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H
), 3.71-3.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。 ｄ)トランス-３-アミノ-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシピロリジン 実施例２(ｃ)の化合物(２１０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)のＣＨ3ＯＨ溶液(１０
ｍＬ)に炭素上１０％のＰｄを添加した。この混合液を水素の雰囲気下でＴＬＣ
分析が出発物質の完全な消滅を示すまで攪拌した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2を用いて
セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して２０２ｍｇの標題化合物を得、これ
を次のステップに直接使用した。
、１０.９６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、塩化アンモニウム(２.５ｇ、１０.９６ｍ
ｍｏｌ)とアジ化ナトリウム(３.５６ｇ、５４.８ｍｍｏｌ)を添加した。反応液
を６０℃で一晩加熱し、その後、石油エーテルで希釈し、ｐＨ４のバッファー、
飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および
濃縮して２.１２ｇの標題化合物を得、これを更なる精製を行うことなく次のス
テップに続けた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.21 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H
), 3.71-3.30 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。 ｄ)トランス-３-アミノ-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシピロリジン 実施例２(ｃ)の化合物(２１０ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)のＣＨ3ＯＨ溶液(１０
ｍＬ)に炭素上１０％のＰｄを添加した。この混合液を水素の雰囲気下でＴＬＣ
分析が出発物質の完全な消滅を示すまで攪拌した。反応液をＣＨ2Ｃｌ2を用いて
セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して２０２ｍｇの標題化合物を得、これ
を次のステップに直接使用した。
【００４８】 ｅ)トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシ-３-[
Ｎ-(４-フェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりにトランス-３-アミノ-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシピロリ
ジンを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシンの代わりに４-フェノキシ安息香
酸を用いる以外は実施例１(ｅ)の方法に従い、標題化合物を調製し、次のステッ
プに続けた。 ｆ)トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベンゾイ
ル)アミノ]ピロリジン ヒドロクロライド 実施例２(ｅ)の化合物(２２８ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ)の乾燥ＥｔＯＡｃ溶液(
５.０ｍＬ)に、ＨＣｌガスを約５分間通気した。反応液をＴＬＣ分析が出発物質
の完全な消費を示すまで攪拌した。反応液を次いで真空中で濃縮し、１６８ｍｇ
(８８％)の標題化合物を得、これを次のステップに続けた。
Ｎ-(４-フェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりにトランス-３-アミノ-１-ｔ-ブトキシカルボニル-４-ヒドロキシピロリ
ジンを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシンの代わりに４-フェノキシ安息香
酸を用いる以外は実施例１(ｅ)の方法に従い、標題化合物を調製し、次のステッ
プに続けた。 ｆ)トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベンゾイ
ル)アミノ]ピロリジン ヒドロクロライド 実施例２(ｅ)の化合物(２２８ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ)の乾燥ＥｔＯＡｃ溶液(
５.０ｍＬ)に、ＨＣｌガスを約５分間通気した。反応液をＴＬＣ分析が出発物質
の完全な消費を示すまで攪拌した。反応液を次いで真空中で濃縮し、１６８ｍｇ
(８８％)の標題化合物を得、これを次のステップに続けた。
【００４９】 ｇ)トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニ
ル)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりにトランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベン
ゾイル)アミノ]ピロリジン ヒドロクロライドを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル
グリシンの代わりにＮ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシンを用いる以外は
実施例１(ｅ)の方法に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４６.３(
Ｍ＋Ｈ)+、５６８.２(Ｍ＋Ｎａ)+。 ｈ)(３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン ０℃の、実施例２(ｇ)の化合物(１５０ｍｇ)のアセトン溶液(５ｍＬ)にジョー
ンズ試薬を褐色が存続するまで滴下した。反応液を室温まで温め、約１８時間攪
拌し、その後イソ-プロパノールで急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和Ｋ2ＣＯ 3 、水および飽和塩水で続けて洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過お
よび濃縮した。残存物のカラムクロマトグラフィー(２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン)により４９ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４４.２(Ｍ＋Ｈ)+。
ル)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりにトランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベン
ゾイル)アミノ]ピロリジン ヒドロクロライドを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル
グリシンの代わりにＮ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシンを用いる以外は
実施例１(ｅ)の方法に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４６.３(
Ｍ＋Ｈ)+、５６８.２(Ｍ＋Ｎａ)+。 ｈ)(３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン ０℃の、実施例２(ｇ)の化合物(１５０ｍｇ)のアセトン溶液(５ｍＬ)にジョー
ンズ試薬を褐色が存続するまで滴下した。反応液を室温まで温め、約１８時間攪
拌し、その後イソ-プロパノールで急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和Ｋ2ＣＯ 3 、水および飽和塩水で続けて洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過お
よび濃縮した。残存物のカラムクロマトグラフィー(２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン)により４９ｍｇの標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４４.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【００５０】実施例３ (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル] チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル) -Ｌ-ロイシニル]ヒドラジドの調製 ａ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシンアミド -４０℃に冷却したＮ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシン(４.６ｇ、１７
.３ｍｍｏｌ)の攪拌ＴＨＦ溶液に、Ｎ-メチルモルホリン(３.６８ｇ、３６.４ｍ
ｍｏｌ;４.０ｍＬ)とクロロギ酸イソブチル(２.３７ｇ、１７.３ｍｍｏｌ;２.２
５ｍＬ)を添加した。１５分間攪拌後、アンモニアを溶液に５分間通気した。溶
液を室温まで温め、蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し、０.１ＮのＨＣｌ
と飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し、乾燥状態まで蒸発
させて、標題化合物を白色固体として得た(４.５８ｇ、１００％)。 ｂ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシンチオアミド 実施例３(ａ)の化合物(４.５８ｇ、１７.３ｍｍｏｌ)とローソンズ試薬(４.２
１ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液を室温で１６時間攪拌した。溶液を濃縮し
、残存物を２３０-４００メッシュのシリカゲル上で、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを用いて抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
を淡黄色の固体として得た(３.７４ｇ、７７％)。
.３ｍｍｏｌ)の攪拌ＴＨＦ溶液に、Ｎ-メチルモルホリン(３.６８ｇ、３６.４ｍ
ｍｏｌ;４.０ｍＬ)とクロロギ酸イソブチル(２.３７ｇ、１７.３ｍｍｏｌ;２.２
５ｍＬ)を添加した。１５分間攪拌後、アンモニアを溶液に５分間通気した。溶
液を室温まで温め、蒸発させ、残存物を酢酸エチルに溶解し、０.１ＮのＨＣｌ
と飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し、乾燥状態まで蒸発
させて、標題化合物を白色固体として得た(４.５８ｇ、１００％)。 ｂ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシンチオアミド 実施例３(ａ)の化合物(４.５８ｇ、１７.３ｍｍｏｌ)とローソンズ試薬(４.２
１ｇ、１０.４ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液を室温で１６時間攪拌した。溶液を濃縮し
、残存物を２３０-４００メッシュのシリカゲル上で、１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを用いて抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
を淡黄色の固体として得た(３.７４ｇ、７７％)。
【００５１】 ｃ)(１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-(４-カルボエトキシチアゾ
ール-２-イル)-３-メチルブタン 実施例３(ｂ)の化合物(２.２０ｇ、７.８３ｍｍｏｌ)をアセトン(３５ｍＬ)に
溶解し、-１０℃まで冷却し、エチル ブロモピルベート(１.６８ｇ、８.６２ｍ
ｍｏｌ、１.０８ｍＬ)を添加した。１時間攪拌後、溶液を塩化メチレン／水中に
注ぎ、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水中に注いだ。水層を塩化メチレンで抽出し、合
わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した
。残存物を塩化メチレンに溶解し、-２０℃に冷却し、ピリジン(１.３６ｇ、１
７.２ｍｍｏｌ、１.３９ｍＬ)および無水トリフルオロ酢酸(１.８１ｇ、８.６２
ｍｍｏｌ、１.２２ｍＬ)を添加した。１時間攪拌後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水
と飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。残存
物を９０ｇの２３０-４００メッシュのシリカゲル上で１：３酢酸エチル／ヘキ
サンを用いて抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
を淡黄色のオイル(２.３６ｇ、８０％)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d
8.08 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.42 (s, 3H), 5.23-5.07 (m, 3H), 4.42 (q, 2
H), 2.01-1.62 (m, 3H), 1.41 (t, 3H), 0.99 (d, 6H)。 ｄ)(１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-(４-ヒドラジノカルボニル
チアゾール-２-イル)-３-メチルブタン 実施例３(ｃ)の化合物(２.１６ｇ、５.７３ｍｍｏｌ)をエタノール(６０ｍｌ)
に溶解し、ヒドラジン水和物(２.８７ｇ、５７.３ｍｍｏｌ、２.８ｍＬ)を添加
し、溶液を７５℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、乾燥状態まで蒸発させ、標
題化合物を淡黄色の泡として得た(２.０１ｇ、９７％)。1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 8.35 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 5.29 (d, 1H), 5.14-5.09
(m, 3H), 4.07 (bs, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.00 (d, 6
H)。
ール-２-イル)-３-メチルブタン 実施例３(ｂ)の化合物(２.２０ｇ、７.８３ｍｍｏｌ)をアセトン(３５ｍＬ)に
溶解し、-１０℃まで冷却し、エチル ブロモピルベート(１.６８ｇ、８.６２ｍ
ｍｏｌ、１.０８ｍＬ)を添加した。１時間攪拌後、溶液を塩化メチレン／水中に
注ぎ、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水中に注いだ。水層を塩化メチレンで抽出し、合
わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した
。残存物を塩化メチレンに溶解し、-２０℃に冷却し、ピリジン(１.３６ｇ、１
７.２ｍｍｏｌ、１.３９ｍＬ)および無水トリフルオロ酢酸(１.８１ｇ、８.６２
ｍｍｏｌ、１.２２ｍＬ)を添加した。１時間攪拌後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水
と飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。残存
物を９０ｇの２３０-４００メッシュのシリカゲル上で１：３酢酸エチル／ヘキ
サンを用いて抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物
を淡黄色のオイル(２.３６ｇ、８０％)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d
8.08 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.42 (s, 3H), 5.23-5.07 (m, 3H), 4.42 (q, 2
H), 2.01-1.62 (m, 3H), 1.41 (t, 3H), 0.99 (d, 6H)。 ｄ)(１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-(４-ヒドラジノカルボニル
チアゾール-２-イル)-３-メチルブタン 実施例３(ｃ)の化合物(２.１６ｇ、５.７３ｍｍｏｌ)をエタノール(６０ｍｌ)
に溶解し、ヒドラジン水和物(２.８７ｇ、５７.３ｍｍｏｌ、２.８ｍＬ)を添加
し、溶液を７５℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、乾燥状態まで蒸発させ、標
題化合物を淡黄色の泡として得た(２.０１ｇ、９７％)。1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d 8.35 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 5.29 (d, 1H), 5.14-5.09
(m, 3H), 4.07 (bs, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.00 (d, 6
H)。
【００５２】 ｅ)ａ-イソシアナト-Ｌ-ロイシン メチル エステル Ｌ-ロイシン メチル エステル ヒドロクロライド(２５ｇ、０.１４ｍｏｌ)を
塩化メチレン(４５０ｍＬ)に溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン(４３.５ｇ、０
.５５ｍｏｌ、４４.５ｍＬ)を添加し、次いで１.９３Ｍのホスゲンのトルエン溶
液(０.１８ｍｏｌ、９２.７ｍＬ)をゆっくりと添加した。０℃で２時間攪拌後、
混合液を０.５ＮのＨＣｌ(１４００ｍＬ)と氷(９００ｍＬ)に注いだ。有機層を
０.５ＮのＨＣｌ(１４００ｍＬ)と氷(９００ｍＬ)で洗浄した。水層を塩化メチ
レン(４５０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩水(１４００ｍＬ)と氷(９
００ｍＬ)で洗浄し、次いで、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。残存
物を蒸留し(５６-５８℃;０.７８ｍｍＨｇ)、標題化合物を無色の液体(２０.４
ｇ、８６％)として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 4.04 (dd, 1H), 3.82 (s,
3H), 1.92-1.72 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 0.96 (d, 3H), 0.94 (d, 3H)。
ｆ)Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン メチル エステル 実施例３(ｅ)の化合物(５.５ｇ、３２.３ｍｍｏｌ)と２-ピリジルカルビノー
ル(３.５ｇ、３２.３ｍｍｏｌ)のトルエン溶液(３５ｍＬ)を還流で２４時間加熱
した。溶液を濃縮し、残存物を６０ｇの２３０-４００メッシュのシリカゲル上
で、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで抽出するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、標題化合物を淡黄色オイル(８.０６ｇ、８９％)として得た。ＭＳ(
ＥＳＩ)：２８１.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｇ)Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン 実施例３(ｆ)の化合物(７４５ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ)の攪拌ＴＨＦ溶液(３ｍＬ
)を３ｍＬの水に添加し、次いでＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(１２０ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ
)を添加した。混合液を３０分間攪拌し、次いで濃縮した。残存物を水(４ｍＬ)
に再溶解し、３ＮのＨＣｌ(０.９５ｍＬ)を添加した。溶液を凍結乾燥させ、白
色固体を得た(６８０ｍｇ、９４％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２６７.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｈ)(１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル
]チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル
)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりに(１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-(４-ヒドラジノカルボ
ニルチアゾール-２-イル)-３-メチルブタンを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグ
リシンの代わりにＮ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンを用いる
以外は実施例１(ｅ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(１.２
５ｍｇ、６５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：６１１.２(Ｍ＋Ｈ)+。
塩化メチレン(４５０ｍＬ)に溶解し、０℃まで冷却し、ピリジン(４３.５ｇ、０
.５５ｍｏｌ、４４.５ｍＬ)を添加し、次いで１.９３Ｍのホスゲンのトルエン溶
液(０.１８ｍｏｌ、９２.７ｍＬ)をゆっくりと添加した。０℃で２時間攪拌後、
混合液を０.５ＮのＨＣｌ(１４００ｍＬ)と氷(９００ｍＬ)に注いだ。有機層を
０.５ＮのＨＣｌ(１４００ｍＬ)と氷(９００ｍＬ)で洗浄した。水層を塩化メチ
レン(４５０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機層を飽和塩水(１４００ｍＬ)と氷(９
００ｍＬ)で洗浄し、次いで、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。残存
物を蒸留し(５６-５８℃;０.７８ｍｍＨｇ)、標題化合物を無色の液体(２０.４
ｇ、８６％)として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) d 4.04 (dd, 1H), 3.82 (s,
3H), 1.92-1.72 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 0.96 (d, 3H), 0.94 (d, 3H)。
ｆ)Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン メチル エステル 実施例３(ｅ)の化合物(５.５ｇ、３２.３ｍｍｏｌ)と２-ピリジルカルビノー
ル(３.５ｇ、３２.３ｍｍｏｌ)のトルエン溶液(３５ｍＬ)を還流で２４時間加熱
した。溶液を濃縮し、残存物を６０ｇの２３０-４００メッシュのシリカゲル上
で、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで抽出するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、標題化合物を淡黄色オイル(８.０６ｇ、８９％)として得た。ＭＳ(
ＥＳＩ)：２８１.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｇ)Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン 実施例３(ｆ)の化合物(７４５ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ)の攪拌ＴＨＦ溶液(３ｍＬ
)を３ｍＬの水に添加し、次いでＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(１２０ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ
)を添加した。混合液を３０分間攪拌し、次いで濃縮した。残存物を水(４ｍＬ)
に再溶解し、３ＮのＨＣｌ(０.９５ｍＬ)を添加した。溶液を凍結乾燥させ、白
色固体を得た(６８０ｍｇ、９４％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２６７.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｈ)(１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル
]チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル
)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりに(１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-(４-ヒドラジノカルボ
ニルチアゾール-２-イル)-３-メチルブタンを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグ
リシンの代わりにＮ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンを用いる
以外は実施例１(ｅ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(１.２
５ｍｇ、６５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：６１１.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【００５３】実施例４ １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオキ
シフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オンの調製 ａ)１-アミノ-３-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)プロパ
ン-２-オール １,３-ジアミノ-プロパン-２-オール(６.７５ｇ、７５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１
００ｍＬ)に溶解した。次いで１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１１.０
ｇ、８１.５ｍｍｏｌ)、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシン(２０ｇ、７
５.５ｍｍｏｌ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド
メチオジド(１５.５ｇ、８１.２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合液を一晩攪拌した
。ＤＭＦを真空中で除去し、反応混合液をジエチルエーテル(１５０ｍＬ)とＭｅ
ＯＨ(９０ｍＬ)で希釈した。次いでジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌを添加し(
１Ｍ、１００ｍＬ)、樹脂を形成し、これをさらにジエチルエーテル(２００ｍｌ
)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、色素分析(シリカゲル、１：１
０：８９トリフルオロ酢酸：ＭｅＯＨ;ジクロロメタン)し、標題化合物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ)：３３８.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)２-ベンジルオキシフェニルスルホニル クロライド ヨウ素の小結晶をＴＨＦ(２０ｍＬ)中のマグネシウム粉末(０.６３ｇ、２６.
２５ｍｍｏｌ)と２-ベンジルオキシブロモベンゼン(Friesen, Richard W.; Stur
ino, Claudio F.; J.Org.Chem. 55; 9; 1990; 2572-2574, 6.0 g, 22.8 mmol)の
スラリーに添加し、加熱して１時間還流した。次いで反応液を０℃に冷却し、Ｓ
Ｏ2Ｃｌ2(３.５ｍｌ、４３.６ｍｍｏｌ)を添加し、反応液を２時間室温で攪拌し
た。反応混合液を次いで氷水で急冷し、ジエチル エーテルで抽出した。合わせ
た有機層を次いで飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮し
て固体を得、これを更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。1H NMR (CDCl 3 ) d 8.0-6.8 (9H, m), 5.35 (3H, s)。
シフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オンの調製 ａ)１-アミノ-３-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)プロパ
ン-２-オール １,３-ジアミノ-プロパン-２-オール(６.７５ｇ、７５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１
００ｍＬ)に溶解した。次いで１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１１.０
ｇ、８１.５ｍｍｏｌ)、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシン(２０ｇ、７
５.５ｍｍｏｌ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド
メチオジド(１５.５ｇ、８１.２ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合液を一晩攪拌した
。ＤＭＦを真空中で除去し、反応混合液をジエチルエーテル(１５０ｍＬ)とＭｅ
ＯＨ(９０ｍＬ)で希釈した。次いでジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌを添加し(
１Ｍ、１００ｍＬ)、樹脂を形成し、これをさらにジエチルエーテル(２００ｍｌ
)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、色素分析(シリカゲル、１：１
０：８９トリフルオロ酢酸：ＭｅＯＨ;ジクロロメタン)し、標題化合物を得た。
ＭＳ(ＥＳＩ)：３３８.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)２-ベンジルオキシフェニルスルホニル クロライド ヨウ素の小結晶をＴＨＦ(２０ｍＬ)中のマグネシウム粉末(０.６３ｇ、２６.
２５ｍｍｏｌ)と２-ベンジルオキシブロモベンゼン(Friesen, Richard W.; Stur
ino, Claudio F.; J.Org.Chem. 55; 9; 1990; 2572-2574, 6.0 g, 22.8 mmol)の
スラリーに添加し、加熱して１時間還流した。次いで反応液を０℃に冷却し、Ｓ
Ｏ2Ｃｌ2(３.５ｍｌ、４３.６ｍｍｏｌ)を添加し、反応液を２時間室温で攪拌し
た。反応混合液を次いで氷水で急冷し、ジエチル エーテルで抽出した。合わせ
た有機層を次いで飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮し
て固体を得、これを更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。1H NMR (CDCl 3 ) d 8.0-6.8 (9H, m), 5.35 (3H, s)。
【００５４】 ｃ)１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジル
オキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オール 実施例４(ａ)の化合物(０.４ｇ、１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４ｍＬ)中に溶解し、
Ｎ-メチルモルホリン(０.３ｇ、０.３５ｍＬ、３ｍｍｏｌ)を添加した。実施例
４(ｂ)の化合物(０.２８ｇ、１ｍｍｏｌ)を次いで添加し、反応液を４時間攪拌
した。反応混合液を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で色素分析し、標題化
合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５８４.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジル
オキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル
)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジンの代わ
りに１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(２-ベンジル
オキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オールを用いる以外は実施例２
(ｈ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(３５ｍｇ、７０％)。
ＭＳ(ＥＳＩ)：５８２.５(Ｍ＋Ｈ)+。
オキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オール 実施例４(ａ)の化合物(０.４ｇ、１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４ｍＬ)中に溶解し、
Ｎ-メチルモルホリン(０.３ｇ、０.３５ｍＬ、３ｍｍｏｌ)を添加した。実施例
４(ｂ)の化合物(０.２８ｇ、１ｍｍｏｌ)を次いで添加し、反応液を４時間攪拌
した。反応混合液を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で色素分析し、標題化
合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５８４.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジル
オキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル
)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジンの代わ
りに１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(２-ベンジル
オキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オールを用いる以外は実施例２
(ｈ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(３５ｍｇ、７０％)。
ＭＳ(ＥＳＩ)：５８２.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【００５５】実施例５ Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ -(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジドの調製
ａ)エチル２-アミノチアゾール-４-カルボキシレート ヒドロブロマイド チオウレア(６.０ｇ、７８.８ｍｍｏｌ)の攪拌エタノール懸濁液(８０ｍＬ)に
エチル ブロモピルベート(１５.４ｇ、７８.８ｍｍｏｌ)を添加した。生じた溶
液を４５℃に２３時間加熱した。溶液を０℃にて２４時間冷却し、結晶を濾過に
より集め、冷エタノールで洗浄し、標題化合物(１５.８ｇ、７９％)を得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.70 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 1.38 (t, 3H)。 ｂ)エチル２-ブロモチアゾール-４-カルボキシレート ０℃に冷却した１６％のＨＢｒ水(１５０ｍＬ)中の実施例５(ａ)の化合物(１
２.１５ｇ。４８ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に亜硝酸ナトリウム(３.４４ｇ、４９.
８ｍｍｏｌ)の水溶液(６ｍＬ)を滴下した。３５分間攪拌後、臭化銅(Ｉ)(７.８
３ｇ、５４.６ｍｍｏｌ)と１６％のＨＢｒ水(６０ｍＬ)を添加し、混合物を７０
℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル(
２×１７０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、乾
燥状態まで蒸発させた。残存物を最初の濾過で集められた固体と合わせ、還流に
てエタノール(５００ｍＬ)中で５分間加熱し、次いで濾過した。濾過物に１.５
ｍＬの４８％ＨＢｒ水を添加し、溶液を還流にて１６時間加熱し、次いで濃縮し
た。残存物を飽和ＮａＨＣＯ3水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を飽和塩
水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、木炭で脱色し、濾過および濃縮して標題化合
物を淡黄色の固体として得た(７.４６ｇ、７５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２３６.０(
Ｍ＋Ｈ)+。
ａ)エチル２-アミノチアゾール-４-カルボキシレート ヒドロブロマイド チオウレア(６.０ｇ、７８.８ｍｍｏｌ)の攪拌エタノール懸濁液(８０ｍＬ)に
エチル ブロモピルベート(１５.４ｇ、７８.８ｍｍｏｌ)を添加した。生じた溶
液を４５℃に２３時間加熱した。溶液を０℃にて２４時間冷却し、結晶を濾過に
より集め、冷エタノールで洗浄し、標題化合物(１５.８ｇ、７９％)を得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.70 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 1.38 (t, 3H)。 ｂ)エチル２-ブロモチアゾール-４-カルボキシレート ０℃に冷却した１６％のＨＢｒ水(１５０ｍＬ)中の実施例５(ａ)の化合物(１
２.１５ｇ。４８ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に亜硝酸ナトリウム(３.４４ｇ、４９.
８ｍｍｏｌ)の水溶液(６ｍＬ)を滴下した。３５分間攪拌後、臭化銅(Ｉ)(７.８
３ｇ、５４.６ｍｍｏｌ)と１６％のＨＢｒ水(６０ｍＬ)を添加し、混合物を７０
℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＮａＣｌで飽和し、酢酸エチル(
２×１７０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、乾
燥状態まで蒸発させた。残存物を最初の濾過で集められた固体と合わせ、還流に
てエタノール(５００ｍＬ)中で５分間加熱し、次いで濾過した。濾過物に１.５
ｍＬの４８％ＨＢｒ水を添加し、溶液を還流にて１６時間加熱し、次いで濃縮し
た。残存物を飽和ＮａＨＣＯ3水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を飽和塩
水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、木炭で脱色し、濾過および濃縮して標題化合
物を淡黄色の固体として得た(７.４６ｇ、７５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２３６.０(
Ｍ＋Ｈ)+。
【００５６】 ｃ)２-ベンジルオキシフェニルホウ素酸(2-benzyloxyphenylboronic acid) ２-ベンジルオキシブロモベンゼンの化合物(１５.２ｇ、５７.８ｍｍｏｌ)の
攪拌ＴＨＦ溶液(１００ｍＬ)に、-７８℃でｎ-ＢｕＬｉ(２３.１ｍＬ、ヘキサン
中２.５Ｍ、５７.８ｍｍｏｌ)を滴下した。混合液を-７８℃で２５分間攪拌し、
カニューレによりトリイソプロピルボレエート(５４.４ｇ、２８９ｍｍｏｌ)の
攪拌ＴＨＦ溶液(１００ｍｌ)に-７８℃で添加した。室温まで温め、３時間攪拌
した後、混合液を３ＮのＨＣｌ(１００ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(３×２００ｍ
Ｌ)で抽出した。有機層を合わせ、水と塩水で続けて洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)
、濾過および濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン)により精製し、標題化合物を淡黄色の固体(６.９ｇ、３０.３
ｍｍｏｌ)として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (d, 1H), 7.42 (m, 6H)
, 7.07 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。 ｄ)エチル２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-カルボキシレート 実施例５(ｂ)の化合物(４.０ｇ、１６.９ｍｍｏｌ)、実施例５(ｄ)の化合物(
４.２９ｇ、１８.８ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)(０.６５ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)の攪拌ジメトキシエタン溶液(６０ｍＬ)に
フッ化セシウム(８.５８ｇ、５６.５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８５℃で１６
時間加熱した。 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.６５ｇ、０.５７ｍ
ｍｏｌ)を添加し、８５℃で５時間加熱を続けた。混合物を水(６０ｍＬ)で希釈
し、酢酸エチル(２×１２０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ 3 水と飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。残存物を１
８０ｇの２３０-４００メッシュのシリカゲル上で、ヘキサン中１５％の酢酸エ
チルで抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白
色固体として得た(３.２２ｇ、５６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：３４０.３(Ｍ＋Ｈ)+。
攪拌ＴＨＦ溶液(１００ｍＬ)に、-７８℃でｎ-ＢｕＬｉ(２３.１ｍＬ、ヘキサン
中２.５Ｍ、５７.８ｍｍｏｌ)を滴下した。混合液を-７８℃で２５分間攪拌し、
カニューレによりトリイソプロピルボレエート(５４.４ｇ、２８９ｍｍｏｌ)の
攪拌ＴＨＦ溶液(１００ｍｌ)に-７８℃で添加した。室温まで温め、３時間攪拌
した後、混合液を３ＮのＨＣｌ(１００ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(３×２００ｍ
Ｌ)で抽出した。有機層を合わせ、水と塩水で続けて洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)
、濾過および濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン)により精製し、標題化合物を淡黄色の固体(６.９ｇ、３０.３
ｍｍｏｌ)として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) d 7.90 (d, 1H), 7.42 (m, 6H)
, 7.07 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.16 (s, 2H)。 ｄ)エチル２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-カルボキシレート 実施例５(ｂ)の化合物(４.０ｇ、１６.９ｍｍｏｌ)、実施例５(ｄ)の化合物(
４.２９ｇ、１８.８ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)(０.６５ｇ、０.５７ｍｍｏｌ)の攪拌ジメトキシエタン溶液(６０ｍＬ)に
フッ化セシウム(８.５８ｇ、５６.５ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を８５℃で１６
時間加熱した。 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.６５ｇ、０.５７ｍ
ｍｏｌ)を添加し、８５℃で５時間加熱を続けた。混合物を水(６０ｍＬ)で希釈
し、酢酸エチル(２×１２０ｍＬ)で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ 3 水と飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。残存物を１
８０ｇの２３０-４００メッシュのシリカゲル上で、ヘキサン中１５％の酢酸エ
チルで抽出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白
色固体として得た(３.２２ｇ、５６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：３４０.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【００５７】 ｅ)２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニルヒドラジド (１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-(４-カルボエトキシチアゾー
ル-２-イル)-３-メチルブタンの代わりにエチル２-(２-ベンジルオキシフェニル
)チアゾール-４-カルボキシレートを用いる以外は実施例３(ｄ)の方法に従い、
標題化合物を白色固体として調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：３２６.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｆ)Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-
[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド ステップ(ｆ)で２-ピリジルカルビノールの代わりに３-ピリジルカルビノール
を、ステップ(ｈ)でＮ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンの代わ
りにＮ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンを、(１Ｓ)-１-ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ-１-(４-ヒドラジノカルボニルチアゾール-２-イル)-
３-メチルブタンの代わりに２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イ
ルカルボニルヒドラジドを用いる以外は実施例３(ｅ)-３(ｈ)の方法に従い、標
題化合物を白色固体として調製した(９３.８ｍｇ、５３％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５
７４.３(Ｍ＋Ｈ)+。
ル-２-イル)-３-メチルブタンの代わりにエチル２-(２-ベンジルオキシフェニル
)チアゾール-４-カルボキシレートを用いる以外は実施例３(ｄ)の方法に従い、
標題化合物を白色固体として調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：３２６.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｆ)Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-
[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド ステップ(ｆ)で２-ピリジルカルビノールの代わりに３-ピリジルカルビノール
を、ステップ(ｈ)でＮ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンの代わ
りにＮ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンを、(１Ｓ)-１-ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ-１-(４-ヒドラジノカルボニルチアゾール-２-イル)-
３-メチルブタンの代わりに２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イ
ルカルボニルヒドラジドを用いる以外は実施例３(ｅ)-３(ｈ)の方法に従い、標
題化合物を白色固体として調製した(９３.８ｍｇ、５３％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５
７４.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【００５８】実施例６ (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]チ アゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-
Ｌ-ロイシニル]ヒドラジドの調製 ２-ピリジルカルビノール(ｆ)の代わりに３-ピリジルカルビノールを用いる以
外は実施例３(ａ)-３(ｈ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(
６３ｍｇ、４２％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：６１１.５(Ｍ＋Ｈ)+。
Ｌ-ロイシニル]ヒドラジドの調製 ２-ピリジルカルビノール(ｆ)の代わりに３-ピリジルカルビノールを用いる以
外は実施例３(ａ)-３(ｈ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(
６３ｍｇ、４２％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：６１１.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【００５９】実施例７ １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノキ
シフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オンの調製 ａ)１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(４-フェノキ
シオキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オール ステップ(ａ)で２-ベンジルオキシブロモベンゼンの代わりに４-フェノキシブ
ロモベンゼンを用いる以外は実施例４(ａ)-４(ｃ)の方法に従い、標題化合物を
調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５７０.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)１-(Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(４-フェノキシフェニルスルホニル)アミノプ
ロパン-２-オール 実施例７(ａ)の化合物(５.０ｇ、８.７９ｍｍｏｌ)とエタノール(１４０ｍｌ)
中１０％のＰｄ／Ｃ(１.０３ｇ)を水素ガスの入った風船型フラスコの中で４時
間攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、濃縮し、更なる精製を行う
ことなく次の反応に用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：４３６(Ｍ＋Ｈ)+。
シフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オンの調製 ａ)１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(４-フェノキ
シオキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オール ステップ(ａ)で２-ベンジルオキシブロモベンゼンの代わりに４-フェノキシブ
ロモベンゼンを用いる以外は実施例４(ａ)-４(ｃ)の方法に従い、標題化合物を
調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５７０.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)１-(Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(４-フェノキシフェニルスルホニル)アミノプ
ロパン-２-オール 実施例７(ａ)の化合物(５.０ｇ、８.７９ｍｍｏｌ)とエタノール(１４０ｍｌ)
中１０％のＰｄ／Ｃ(１.０３ｇ)を水素ガスの入った風船型フラスコの中で４時
間攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、濃縮し、更なる精製を行う
ことなく次の反応に用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：４３６(Ｍ＋Ｈ)+。
【００６０】 ｃ)１-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オール ＤＭＦ(３ｍｌ)中の実施例７(ｂ)の化合物(０.２４ｇ、０.５ｍｍｏｌ)、Ｎ-
メチルモルホリン(０.１５ｇ、０.１６ｍＬ,１.５ｍｍｏｌ)およびモルホリン-
４-カルボニル クロライド(J.Chem.Soc. 1947; 307, 313; 0.076 g, 0.5 mmol)
。反応混合液を一晩攪拌し、濃縮し、色素分析し(シリカゲル、４：１ ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン)、標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４９.４(Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)１-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル
)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジンの代わ
りに１-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェ
ノキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オールを用いる以外は実施例２
(ｈ)の方法に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４７.３(Ｍ＋Ｈ)+ 。
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オール ＤＭＦ(３ｍｌ)中の実施例７(ｂ)の化合物(０.２４ｇ、０.５ｍｍｏｌ)、Ｎ-
メチルモルホリン(０.１５ｇ、０.１６ｍＬ,１.５ｍｍｏｌ)およびモルホリン-
４-カルボニル クロライド(J.Chem.Soc. 1947; 307, 313; 0.076 g, 0.5 mmol)
。反応混合液を一晩攪拌し、濃縮し、色素分析し(シリカゲル、４：１ ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン)、標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４９.４(Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)１-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル
)-４-ヒドロキシ-３-[Ｎ-(４-フェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジンの代わ
りに１-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェ
ノキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オールを用いる以外は実施例２
(ｈ)の方法に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４７.３(Ｍ＋Ｈ)+ 。
【００６１】実施例８ Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジニ
ルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジドの調製 ステップ(ｄ)で２-ベンジルオキシフェニルホウ素酸の代わりに１-ナフチルホ
ウ素酸を、ステップ(ｆ)で３-ピリジルカルビノールの代わりに４-ピリジルカル
ビノールを用いる以外は実施例５(ａ)-５(ｂ)および５(ｄ)-５(ｆ)の方法に従い
、標題化合物を白色固体として調製した(０.０９４ｇ、５８％)。ＭＳ(ＥＳＩ)
：５１８.４(Ｍ＋Ｈ)+。
ルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジドの調製 ステップ(ｄ)で２-ベンジルオキシフェニルホウ素酸の代わりに１-ナフチルホ
ウ素酸を、ステップ(ｆ)で３-ピリジルカルビノールの代わりに４-ピリジルカル
ビノールを用いる以外は実施例５(ａ)-５(ｂ)および５(ｄ)-５(ｆ)の方法に従い
、標題化合物を白色固体として調製した(０.０９４ｇ、５８％)。ＭＳ(ＥＳＩ)
：５１８.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【００６２】実施例９ Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-( Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの調製 ａ)Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-
(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド ステップ(ｆ)でＮ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンの代わり
にＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンを用いる以外は実施例５(ａ)-５(ｆ)
の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(１.０１５ｇ、９４％)。
ＭＳ(ＥＳＩ)：５３９.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-
(Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド 実施例９(ａ)の化合物(１.０１２ｇ、１.８８ｍｍｏｌ)の攪拌ジクロロメタン
溶液(１０ｍＬ)にトリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を添加した。室温で２時間攪拌後、
溶液を濃縮し、残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水
と飽和塩水で続けて洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮
して標題化合物を白色の泡として得た(０.７６６ｇ、９３％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：
４３９.３(Ｍ＋Ｈ)+。
(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド ステップ(ｆ)でＮ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシンの代わり
にＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンを用いる以外は実施例５(ａ)-５(ｆ)
の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(１.０１５ｇ、９４％)。
ＭＳ(ＥＳＩ)：５３９.１(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-
(Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド 実施例９(ａ)の化合物(１.０１２ｇ、１.８８ｍｍｏｌ)の攪拌ジクロロメタン
溶液(１０ｍＬ)にトリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を添加した。室温で２時間攪拌後、
溶液を濃縮し、残存物を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水
と飽和塩水で続けて洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮
して標題化合物を白色の泡として得た(０.７６６ｇ、９３％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：
４３９.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【００６３】 ｃ)Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-
(Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりにＮ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-
Ｎ’-(Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシンの
代わりにピラジンカルボン酸を用いる以外は実施例１(ｅ)の方法に従い、標題化
合物を白色固体として調製した(０.１４６ｇ、９４％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４５.
４(Ｍ＋Ｈ)+。
(Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりにＮ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-
Ｎ’-(Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシンの
代わりにピラジンカルボン酸を用いる以外は実施例１(ｅ)の方法に従い、標題化
合物を白色固体として調製した(０.１４６ｇ、９４％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４５.
４(Ｍ＋Ｈ)+。
【００６４】実施例１０ Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニ
ル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジドの調製
ａ)Ｎ-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チ
アゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド ステップ(ｄ)で２-ベンジルオキシフェニルホウ素酸の代わりに１-ナフチルホ
ウ素酸を、ステップ(ｆ)でＮ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン
の代わりにＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンを用いる以外は実施例５(ａ)
-５(ｂ)および５(ｄ)-５(ｆ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製し
た(２.２ｇ、９６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：４８３.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイ
シニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド ステップ(ｂ)でＮ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカル
ボニル]-Ｎ’-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの代わり
にＮ-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チア
ゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジドを、ステップ(ｃ)でピラジンカルボン酸
の代わりに１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-カルボン酸を用いる以外は
実施例９(ｂ)-９(ｃ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(０.
１１５ｇ、７５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５８１.１(Ｍ＋Ｈ)+。
ル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジドの調製
ａ)Ｎ-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チ
アゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド ステップ(ｄ)で２-ベンジルオキシフェニルホウ素酸の代わりに１-ナフチルホ
ウ素酸を、ステップ(ｆ)でＮ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシン
の代わりにＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンを用いる以外は実施例５(ａ)
-５(ｂ)および５(ｄ)-５(ｆ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製し
た(２.２ｇ、９６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：４８３.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイ
シニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド ステップ(ｂ)でＮ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカル
ボニル]-Ｎ’-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの代わり
にＮ-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チア
ゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジドを、ステップ(ｃ)でピラジンカルボン酸
の代わりに１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-カルボン酸を用いる以外は
実施例９(ｂ)-９(ｃ)の方法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(０.
１１５ｇ、７５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５８１.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【００６５】実施例１１ (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テトラ
ヒドロフラン-４-オンの調製 ａ)ｔ-３-アジド-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン ３,４-エポキシテトラヒドロフラン(９ｇ、１０５ｍｍｏｌ)をアジ化ナトリウ
ム(２７ｇ、４１５ｍｍｏｌ)と塩化アンモニウム(９ｇ、１５９ｍｍｏｌ)の攪拌
メタノール水溶液(９５％、２００ｍＬ)に添加した。反応液を７５℃まで加熱し
、２０時間攪拌した。反応液を冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残存物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下で蒸
発させて標題化合物を無色のオイルとして得た(１０ｇ、７４％)。1H NMR d (CD
Cl3) 4.32 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H, J = 4.8, 9.9 Hz), 3.99 (dd, 1H, J = 4.3
, 10.1 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 2.1, 9.9 Hz), 3.73 (dd, 1H,
J = 1.8, 10.1 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 4.6 Hz)。 ｂ)トランス-３-アミノ-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン ヒドロクロライド エタノール(１５０ｍＬ)中の実施例１１(ａ)の化合物(１０ｇ,７７ｍｍｏｌ)
と炭素上１０％のパラジウム(１ｇ)の混合物を水素の雰囲気下で(３５ｐｓｉ)１
２時間攪拌した。混合液を濾過し、１００ｍｌのエタノール性ＨＣｌで処理し、
減圧下で蒸発させた後、標題化合物を褐色固体として得た(１０.５ｇ、９７％収
量)。ｍ.ｐ.１３２℃。1H NMR d (d6 DMSO) 8.37 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.84
(dd, 1H, J = 4.9 および 14.3), 3.76 (dd, 1H, J = 5.5, 10.0 Hz), 3.58 (d
d, 1H, J = 2.7, 10.0 Hz), 3.34 (m, 3 H)。
ヒドロフラン-４-オンの調製 ａ)ｔ-３-アジド-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン ３,４-エポキシテトラヒドロフラン(９ｇ、１０５ｍｍｏｌ)をアジ化ナトリウ
ム(２７ｇ、４１５ｍｍｏｌ)と塩化アンモニウム(９ｇ、１５９ｍｍｏｌ)の攪拌
メタノール水溶液(９５％、２００ｍＬ)に添加した。反応液を７５℃まで加熱し
、２０時間攪拌した。反応液を冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残存物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下で蒸
発させて標題化合物を無色のオイルとして得た(１０ｇ、７４％)。1H NMR d (CD
Cl3) 4.32 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H, J = 4.8, 9.9 Hz), 3.99 (dd, 1H, J = 4.3
, 10.1 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 2.1, 9.9 Hz), 3.73 (dd, 1H,
J = 1.8, 10.1 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 4.6 Hz)。 ｂ)トランス-３-アミノ-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン ヒドロクロライド エタノール(１５０ｍＬ)中の実施例１１(ａ)の化合物(１０ｇ,７７ｍｍｏｌ)
と炭素上１０％のパラジウム(１ｇ)の混合物を水素の雰囲気下で(３５ｐｓｉ)１
２時間攪拌した。混合液を濾過し、１００ｍｌのエタノール性ＨＣｌで処理し、
減圧下で蒸発させた後、標題化合物を褐色固体として得た(１０.５ｇ、９７％収
量)。ｍ.ｐ.１３２℃。1H NMR d (d6 DMSO) 8.37 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.84
(dd, 1H, J = 4.9 および 14.3), 3.76 (dd, 1H, J = 5.5, 10.0 Hz), 3.58 (d
d, 1H, J = 2.7, 10.0 Hz), 3.34 (m, 3 H)。
【００６６】 ｃ)トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-３-[Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル
アミノ]-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン トリメチルアセチル クロライド(３.５ｍｌ、２９ｍｍｏｌ)をＮ-ｔ-ブトキシ
カルボニル-Ｌ-ロイシン(７.３ｇ、３１ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチ
ルアミン(９ｍｌ、５２ｍｍｏｌ)の攪拌ジクロロメタン溶液(２００ｍＬ)に添加
した。１時間後、実施例１１(ｂ)の化合物(４ｇ、２８ｍｍｏｌ)を添加し、混合
液を一晩攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機層を０.５ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、
次いで乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過した。減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色
の泡として得た(５ｇ、４４％)。1H NMR d (CDCl3) 8.08 (d, 0.5H, J = 4.8 Hz
), 7.89 (d, 0.5H, J = 7.4 Hz), 6.20 (d, 0.5H, J = 8.3 Hz), 6.09 (d, 0.5H
, J = 8.7 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 16.0Hz), 4.40 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.7
7 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 0.92 (m, 6H)。 ｄ)トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-３-(Ｌ-ロイシニルアミノ)-４-ヒドロキシテトラ
ヒドロフラン トリフルオロ酢酸塩 Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの代わりにトランス-(３
ＲＳ)-３-[Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-４-ヒドロキシ
テトラヒドロフランを用いる以外は実施例９(ｂ)の方法に従い、標題化合物を白
色の樹脂として調製した(２.６ｇ。１００％)。1H NMR d (MeOD) 4.18 (m, 2H),
4.08 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.86 (見かけの t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.69 (dd
, 2H, J = 1.6, 7.4 Hz), 1.68 (m, 3H), 0.99 (d, 6H, J = 2.1 Hz)。
アミノ]-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン トリメチルアセチル クロライド(３.５ｍｌ、２９ｍｍｏｌ)をＮ-ｔ-ブトキシ
カルボニル-Ｌ-ロイシン(７.３ｇ、３１ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチ
ルアミン(９ｍｌ、５２ｍｍｏｌ)の攪拌ジクロロメタン溶液(２００ｍＬ)に添加
した。１時間後、実施例１１(ｂ)の化合物(４ｇ、２８ｍｍｏｌ)を添加し、混合
液を一晩攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機層を０.５ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、
次いで乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過した。減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色
の泡として得た(５ｇ、４４％)。1H NMR d (CDCl3) 8.08 (d, 0.5H, J = 4.8 Hz
), 7.89 (d, 0.5H, J = 7.4 Hz), 6.20 (d, 0.5H, J = 8.3 Hz), 6.09 (d, 0.5H
, J = 8.7 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 16.0Hz), 4.40 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.7
7 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 0.92 (m, 6H)。 ｄ)トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-３-(Ｌ-ロイシニルアミノ)-４-ヒドロキシテトラ
ヒドロフラン トリフルオロ酢酸塩 Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの代わりにトランス-(３
ＲＳ)-３-[Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-４-ヒドロキシ
テトラヒドロフランを用いる以外は実施例９(ｂ)の方法に従い、標題化合物を白
色の樹脂として調製した(２.６ｇ。１００％)。1H NMR d (MeOD) 4.18 (m, 2H),
4.08 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.86 (見かけの t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.69 (dd
, 2H, J = 1.6, 7.4 Hz), 1.68 (m, 3H), 0.99 (d, 6H, J = 2.1 Hz)。
【００６７】 ｅ)メチル３-ベンジルオキシベンゾエート ＮａＨ(０.３９５ｇ、９.８７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％)のＤＭＦ懸濁液(２０
ｍＬ)にメチル３-ヒドロキシベンゾエート(１.０ｇ、６.５８ｍｍｏｌ)を添加し
た。１５分間室温で攪拌した後、臭化ベンジル(１.１ｇ、６.５８ｍｍｏｌ)を添
加した。室温で３時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルと水の間に分配した。有機
層を水(２×７５ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水および塩水で洗浄し、次いで乾
燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して標題化合物をオフホワイトの固体として
得た(１.０１３ｇ、４.２ｍｍｏｌ)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67 (m, 2H)
, 7.48-7.34 (m. 6H), 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。 ｆ)３-ベンジルオキシ安息香酸 ＴＨＦ(２ｍＬ)と水(２ｍＬ)中の実施例１１(ｅ)の化合物(０.４００ｇ,１.６
５ｍｍｏｌ)の溶液に水酸化リチウム一水和物(０.０７６ｇ、１.８２ｍｍｏｌ)
を添加した。還流で５時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルと３ＮのＨＣｌの間に
分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して白
色固体を得た(０.３５５ｇ、１.５６ｍｍｏｌ)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.
58 (m, 2H), 7.36-7.24 (m. 6H), 7.10 (m, 1H), 5.04 (s, 2H)。
ｍＬ)にメチル３-ヒドロキシベンゾエート(１.０ｇ、６.５８ｍｍｏｌ)を添加し
た。１５分間室温で攪拌した後、臭化ベンジル(１.１ｇ、６.５８ｍｍｏｌ)を添
加した。室温で３時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルと水の間に分配した。有機
層を水(２×７５ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム水および塩水で洗浄し、次いで乾
燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して標題化合物をオフホワイトの固体として
得た(１.０１３ｇ、４.２ｍｍｏｌ)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.67 (m, 2H)
, 7.48-7.34 (m. 6H), 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。 ｆ)３-ベンジルオキシ安息香酸 ＴＨＦ(２ｍＬ)と水(２ｍＬ)中の実施例１１(ｅ)の化合物(０.４００ｇ,１.６
５ｍｍｏｌ)の溶液に水酸化リチウム一水和物(０.０７６ｇ、１.８２ｍｍｏｌ)
を添加した。還流で５時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルと３ＮのＨＣｌの間に
分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して白
色固体を得た(０.３５５ｇ、１.５６ｍｍｏｌ)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.
58 (m, 2H), 7.36-7.24 (m. 6H), 7.10 (m, 1H), 5.04 (s, 2H)。
【００６８】 ｇ)トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイ
シニルアミノ]-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン 実施例１１(ｆ)の化合物(２５１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を、実施例１１(ｄ)の
化合物(３２９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、ジエチル シアノホスホネート(０.１６ｍ
ｌ、１.０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.３ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ)の攪拌
ジクロロメタン溶液(５ｍＬ)に添加した。反応液を１時間攪拌し、次いでエーテ
ルで希釈した。有機層を１Ｎの塩酸、重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し
、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色
のオイルとして得た(３０２ｍｇ、７１％)。1H NMR d (CDCl3) 8.17 (d, 0.5H,
J = 5.1 Hz), 8.03 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 7.87 (d, 0.5H, J = 7.8 Hz), 7.5
6 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 7.46-6.80 (m, 9H), 5.08 (appd, 2H, J = 10.1Hz),
5.07-4.70 (m, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.12-3.80 (m, 4H), 3
.70-3.50 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H). MS (ESI): 425
(M+H)+。 ｈ)(３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テ
トラヒドロフラン-４-オン デス-マーチン ペリオジナン(５００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を実施例１１(ｇ)
の化合物(２８０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)の攪拌ジクロロメタン溶液(１０ｍＬ)に
添加した。１時間後、エーテルを添加し、その後チオ硫酸ナトリウム(５７０ｍ
ｇ、３.６ｍｍｏｌ)を添加した。さらに１５分後、反応液を飽和重炭酸ナトリウ
ムと飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過した。溶媒を蒸発させ
、標題化合物を白色の泡として得た(２７０ｍｇ、９３％)。1H NMR d (CDCl3) 7
.92 (d, 0.5H, J = 6.7 Hz), 7.83 (d, 0.5H, J = 6.7 Hz), 7.48-7.04 (m, 10H
), 5.04 (app d, 2H, J = 4.2 Hz), 4.99-4.81 (m, 1H), 4.48-3.68 (m, 5H), 1
.81-1.62 (m, 3H), 0.93-0.84 (m, 6H). MS (ESI): 423 (M+H)+。
シニルアミノ]-４-ヒドロキシテトラヒドロフラン 実施例１１(ｆ)の化合物(２５１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を、実施例１１(ｄ)の
化合物(３２９ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、ジエチル シアノホスホネート(０.１６ｍ
ｌ、１.０ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.３ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ)の攪拌
ジクロロメタン溶液(５ｍＬ)に添加した。反応液を１時間攪拌し、次いでエーテ
ルで希釈した。有機層を１Ｎの塩酸、重炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し
、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色
のオイルとして得た(３０２ｍｇ、７１％)。1H NMR d (CDCl3) 8.17 (d, 0.5H,
J = 5.1 Hz), 8.03 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 7.87 (d, 0.5H, J = 7.8 Hz), 7.5
6 (d, 0.5H, J = 7.5 Hz), 7.46-6.80 (m, 9H), 5.08 (appd, 2H, J = 10.1Hz),
5.07-4.70 (m, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.12-3.80 (m, 4H), 3
.70-3.50 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H). MS (ESI): 425
(M+H)+。 ｈ)(３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テ
トラヒドロフラン-４-オン デス-マーチン ペリオジナン(５００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を実施例１１(ｇ)
の化合物(２８０ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ)の攪拌ジクロロメタン溶液(１０ｍＬ)に
添加した。１時間後、エーテルを添加し、その後チオ硫酸ナトリウム(５７０ｍ
ｇ、３.６ｍｍｏｌ)を添加した。さらに１５分後、反応液を飽和重炭酸ナトリウ
ムと飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過した。溶媒を蒸発させ
、標題化合物を白色の泡として得た(２７０ｍｇ、９３％)。1H NMR d (CDCl3) 7
.92 (d, 0.5H, J = 6.7 Hz), 7.83 (d, 0.5H, J = 6.7 Hz), 7.48-7.04 (m, 10H
), 5.04 (app d, 2H, J = 4.2 Hz), 4.99-4.81 (m, 1H), 4.48-3.68 (m, 5H), 1
.81-1.62 (m, 3H), 0.93-0.84 (m, 6H). MS (ESI): 423 (M+H)+。
【００６９】実施例１２ Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-イ
ルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカルボ
ニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジドの調製 ａ)Ｎ-シクロプロピルイソブチルアミン シクロプロピルアミン(１２.０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ)およびイソブチルアル
デヒド(１５.８ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(５０ｍＬ)に溶解し、室
温で１時間攪拌した。溶液を次いで０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナ
トリウム(７３ｇ、３４６ｍｍｏｌ)を４００ｍＬの塩化メチレンと共に添加した
。混合溶液を４時間攪拌し重炭酸ナトリウム(５％水溶液)で洗浄した。有機相を
ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、濾過および濃縮して標題化合物を無色の液体として得
た(１４.０ｇ、７１％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：１１３.７(Ｍ+Ｈ)+。 ｂ)Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)-Ｎ’-ベンゾイルチオウレア 実施例１２(ａ)の化合物(１４.０ｇ、１２３ｍｍｏｌ)をクロロホルム(１００
ｍＬ)に溶解し、ベンゾイル イソチオシアネート(２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１
８ｍＬ)を添加した。４５分間室温で攪拌後、溶液を濃縮し、標題化合物を黄色
固体として得た(２９ｇ、８５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２５７.１(Ｍ＋Ｈ)+。
ルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカルボ
ニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジドの調製 ａ)Ｎ-シクロプロピルイソブチルアミン シクロプロピルアミン(１２.０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ)およびイソブチルアル
デヒド(１５.８ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(５０ｍＬ)に溶解し、室
温で１時間攪拌した。溶液を次いで０℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナ
トリウム(７３ｇ、３４６ｍｍｏｌ)を４００ｍＬの塩化メチレンと共に添加した
。混合溶液を４時間攪拌し重炭酸ナトリウム(５％水溶液)で洗浄した。有機相を
ＭｇＳＯ4にて乾燥させ、濾過および濃縮して標題化合物を無色の液体として得
た(１４.０ｇ、７１％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：１１３.７(Ｍ+Ｈ)+。 ｂ)Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)-Ｎ’-ベンゾイルチオウレア 実施例１２(ａ)の化合物(１４.０ｇ、１２３ｍｍｏｌ)をクロロホルム(１００
ｍＬ)に溶解し、ベンゾイル イソチオシアネート(２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１
８ｍＬ)を添加した。４５分間室温で攪拌後、溶液を濃縮し、標題化合物を黄色
固体として得た(２９ｇ、８５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２５７.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【００７０】 ｃ)Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)チオウレア 実施例１２(ｂ)の化合物(２９ｇ、１０５ｍｍｏｌ)をメタノール(１００ｍＬ)
と水(１００ｍＬ)に溶解し、炭酸カリウム(４３ｇ、３１５ｍｍｏｌ)を添加し、
溶液を還流にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、重
炭酸ナトリウム、水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過および濃縮して標題化
合物を黄色固体(１３.４２ｇ、７５％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：１７２.９(
Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)エチル２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-
４-カルボキシレート 実施例１２(ｃ)の化合物(１３.４２ｇ、７７.７ｍｍｏｌ)をエタノール(３０
ｍＬ)に加熱しながら溶解した。溶液を室温まで冷却し、エチルブロモピルベー
ト(９.７ｍＬ、７７.７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合液を還流にて３０分間加
熱し、次いで濃縮した。残存物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水の間に分
配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥
し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮し、黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲル
を通して酢酸エチル／ヘキサン(１：３)で抽出し、標題化合物を黄色オイルとし
て得た(９.９ｇ、４８％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２６９.４(Ｍ＋Ｈ)+。
と水(１００ｍＬ)に溶解し、炭酸カリウム(４３ｇ、３１５ｍｍｏｌ)を添加し、
溶液を還流にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、重
炭酸ナトリウム、水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過および濃縮して標題化
合物を黄色固体(１３.４２ｇ、７５％)として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：１７２.９(
Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)エチル２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-
４-カルボキシレート 実施例１２(ｃ)の化合物(１３.４２ｇ、７７.７ｍｍｏｌ)をエタノール(３０
ｍＬ)に加熱しながら溶解した。溶液を室温まで冷却し、エチルブロモピルベー
ト(９.７ｍＬ、７７.７ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合液を還流にて３０分間加
熱し、次いで濃縮した。残存物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水の間に分
配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥
し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮し、黄色オイルを得た。粗生成物をシリカゲル
を通して酢酸エチル／ヘキサン(１：３)で抽出し、標題化合物を黄色オイルとし
て得た(９.９ｇ、４８％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２６９.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【００７１】 ｅ)２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-イル
カルボニルヒドラジド (１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-(４-カルボエトキシチアゾー
ル-２-イル)-３-メチルブタンの代わりにエチル２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-
メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-カルボキシレートを用いる以外は実施例
３(ｄ)の方法に従い、標題化合物を白色固体(７。５ｇ、８０％)として調製した
。ＭＳ(ＥＳＩ)：２５５.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｆ)Ｎ’-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-Ｎ’-[２-[Ｎ-シクロプロ
ピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジ
ド ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりに２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４
-イルカルボニルヒドラジドを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシンの代わり
にＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンを用いる以外は実施例１(ｅ)の方法に
従い、標題化合物を白色固体として調製した(７.５ｇ(１００％))。ＭＳ(ＥＳＩ
)、４６８.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｇ)Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド ステップ(ｂ)でＮ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカル
ボニル]-Ｎ’-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの代わり
にＮ’-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-Ｎ’-[２-[Ｎ-シクロプロ
ピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジ
ドを、ステップ(ｃ)でピラジンカルボン酸の代わりに５-メチル-２-フェニルオ
キサゾール-４-カルボン酸を用いる以外は実施例９(ｂ)-９(ｃ)の方法に従い、
標題化合物を白色固体として調製した(３４０ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５５３.４(
Ｍ＋Ｈ)+。
カルボニルヒドラジド (１Ｓ)-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-(４-カルボエトキシチアゾー
ル-２-イル)-３-メチルブタンの代わりにエチル２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-
メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-カルボキシレートを用いる以外は実施例
３(ｄ)の方法に従い、標題化合物を白色固体(７。５ｇ、８０％)として調製した
。ＭＳ(ＥＳＩ)：２５５.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｆ)Ｎ’-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-Ｎ’-[２-[Ｎ-シクロプロ
ピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジ
ド ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジドの
代わりに２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４
-イルカルボニルヒドラジドを、Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシンの代わり
にＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンを用いる以外は実施例１(ｅ)の方法に
従い、標題化合物を白色固体として調製した(７.５ｇ(１００％))。ＭＳ(ＥＳＩ
)、４６８.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｇ)Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド ステップ(ｂ)でＮ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカル
ボニル]-Ｎ’-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの代わり
にＮ’-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-Ｎ’-[２-[Ｎ-シクロプロ
ピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジ
ドを、ステップ(ｃ)でピラジンカルボン酸の代わりに５-メチル-２-フェニルオ
キサゾール-４-カルボン酸を用いる以外は実施例９(ｂ)-９(ｃ)の方法に従い、
標題化合物を白色固体として調製した(３４０ｍｇ)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５５３.４(
Ｍ＋Ｈ)+。
【００７２】実施例１３ １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オンの調製 ａ)メチル ３-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニルアセテート アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(２.５４ｇ、鉱油中６０％の分散、６３
.５ｍｍｏｌ)を含むオーブンで乾燥させたフラスコに、無水ペンタン(２０ｍＬ)
を添加した。スラリーを５分間攪拌し、静置し、ペンタンのほとんどを除去し、
無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)を添加した。この懸濁液にメチル ３-ヒドロキシフェニル
アセテート(９.９９ｇ、６０.１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ溶液(２０ｍＬ)を添加し
、反応液を室温で２０分間攪拌した。この混合物に次いでＮ-フェニルトリフル
オロメタンスルホンイミド(２２.５３ｇ、６３.１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ溶液(
４０ｍＬ)を添加し、反応液を室温でＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示す
まで(１.５時間)攪拌した。反応をＨ2Ｏ(１０ｍＬ)を添加することにより停止し
、元の体積の半分まで濃縮し、ＣＨＣｌ3(２００ｍＬ)で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し
た。水層を新鮮なＣＨＣｌ3(５０ｍＬ)で洗浄し、合わせた有機層を１０％Ｎａ2 ＣＯ3、水および飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。
残存物のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、５：９５ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン、次いで１０：９０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により１７.４７ｇの標題化合物を
得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.42 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 3.72 (s,
3H), 3.68 (s, 2H)。 ｂ)メチル ３-(２-ピリジル)フェニルアセテート 実施例１３(ａ)の化合物(６.８６ｇ,２３.０ｍｍｏｌ)の無水ジオキサン溶液(
１００ｍＬ)に、２-ピリジルトリブチルスタナン(８.８９ｇ、２４.１ｍｍｏｌ)
、ＬｉＣｌ(２.９４ｇ、６９.３ｍｍｏｌ)、２,６-ジ-ｔ-ブチル-４-メチルフェ
ノール(わずかな結晶)およびＰｄ(ＰＰｈ3)4(６３２.１ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)
を添加した。反応液をホイルで光から保護し、還流で一晩加熱した。反応液を室
温まで冷却し、濃縮した。残存物のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１
：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により、３.８
５ｇの標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：２２８.１(Ｍ＋Ｈ)+。
ボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オンの調製 ａ)メチル ３-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニルアセテート アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(２.５４ｇ、鉱油中６０％の分散、６３
.５ｍｍｏｌ)を含むオーブンで乾燥させたフラスコに、無水ペンタン(２０ｍＬ)
を添加した。スラリーを５分間攪拌し、静置し、ペンタンのほとんどを除去し、
無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)を添加した。この懸濁液にメチル ３-ヒドロキシフェニル
アセテート(９.９９ｇ、６０.１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ溶液(２０ｍＬ)を添加し
、反応液を室温で２０分間攪拌した。この混合物に次いでＮ-フェニルトリフル
オロメタンスルホンイミド(２２.５３ｇ、６３.１ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ溶液(
４０ｍＬ)を添加し、反応液を室温でＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示す
まで(１.５時間)攪拌した。反応をＨ2Ｏ(１０ｍＬ)を添加することにより停止し
、元の体積の半分まで濃縮し、ＣＨＣｌ3(２００ｍＬ)で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し
た。水層を新鮮なＣＨＣｌ3(５０ｍＬ)で洗浄し、合わせた有機層を１０％Ｎａ2 ＣＯ3、水および飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮した。
残存物のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、５：９５ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン、次いで１０：９０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により１７.４７ｇの標題化合物を
得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.42 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 3.72 (s,
3H), 3.68 (s, 2H)。 ｂ)メチル ３-(２-ピリジル)フェニルアセテート 実施例１３(ａ)の化合物(６.８６ｇ,２３.０ｍｍｏｌ)の無水ジオキサン溶液(
１００ｍＬ)に、２-ピリジルトリブチルスタナン(８.８９ｇ、２４.１ｍｍｏｌ)
、ＬｉＣｌ(２.９４ｇ、６９.３ｍｍｏｌ)、２,６-ジ-ｔ-ブチル-４-メチルフェ
ノール(わずかな結晶)およびＰｄ(ＰＰｈ3)4(６３２.１ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)
を添加した。反応液をホイルで光から保護し、還流で一晩加熱した。反応液を室
温まで冷却し、濃縮した。残存物のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１
：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)により、３.８
５ｇの標題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：２２８.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【００７３】 ｃ)３-(２-ピリジル)フェニル酢酸 実施例１３(ｂ)(３.８ｇ、１６.７ｍｍｏｌ)の化合物のＴＨＦ溶液(５０ｍＬ)
にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(７８０.２ｍｇ、１８.６ｍｍｏｌ)の水溶液(１０ｍＬ)を添
加した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで(２時間)反応を室温で行
った。反応混合液を濃縮してＴＨＦを除去し、１ＮのＨＣｌを添加することによ
りｐＨ７に中性化し、塩水(５０ｍＬ)で希釈し、ＣＨＣｌ3(１００ｍＬ)で洗浄
した。水層を１ＮのＮａＯＨを添加することによりｐＨ７に再調整し、新鮮なＣ
ＨＣｌ3(１００ｍＬ)で洗浄した。この工程をもう一度繰り返した後、有機層を
合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して３.７９ｇの標題化合物を得た
。ＭＳ(ＥＳＩ)：２１４.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)１-[Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-[３-(２-ピリジ
ニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オール １,３-ジアミノプロパン-２-オール(５.６１ｇ、２２.５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(
３６ｍＬ)に溶解した。次いで１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(３.３４
ｇ、２４.７５ｍｍｏｌ)、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシン(５.６１ｇ、
２２.５ｍｍｏｌ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド
メチオジド(４.７３ｇ、２４.７５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合液を４時間攪
拌した。実施例１３(ｃ)の化合物(１.６８ｇ、７.８７５ｍｍｏｌ)を添加し、次
いで１-ヒドロキシカルボジイミド水和物(１.２７６ｇ、９.４５ｍｍｏｌ)と１-
(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド メチオジド(１.８１ｇ
、９.４５ｍｍｏｌ)を添加し、反応液を更に１２時間攪拌した。反応混合液を真
空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で色素分析し、標題化合物を白色固体として
得た(１.７０ｇ、４３％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：４９９.３(Ｍ＋Ｈ)+。
にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ(７８０.２ｍｇ、１８.６ｍｍｏｌ)の水溶液(１０ｍＬ)を添
加した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで(２時間)反応を室温で行
った。反応混合液を濃縮してＴＨＦを除去し、１ＮのＨＣｌを添加することによ
りｐＨ７に中性化し、塩水(５０ｍＬ)で希釈し、ＣＨＣｌ3(１００ｍＬ)で洗浄
した。水層を１ＮのＮａＯＨを添加することによりｐＨ７に再調整し、新鮮なＣ
ＨＣｌ3(１００ｍＬ)で洗浄した。この工程をもう一度繰り返した後、有機層を
合わせ、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して３.７９ｇの標題化合物を得た
。ＭＳ(ＥＳＩ)：２１４.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｄ)１-[Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-[３-(２-ピリジ
ニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オール １,３-ジアミノプロパン-２-オール(５.６１ｇ、２２.５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(
３６ｍＬ)に溶解した。次いで１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(３.３４
ｇ、２４.７５ｍｍｏｌ)、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシン(５.６１ｇ、
２２.５ｍｍｏｌ)、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド
メチオジド(４.７３ｇ、２４.７５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合液を４時間攪
拌した。実施例１３(ｃ)の化合物(１.６８ｇ、７.８７５ｍｍｏｌ)を添加し、次
いで１-ヒドロキシカルボジイミド水和物(１.２７６ｇ、９.４５ｍｍｏｌ)と１-
(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド メチオジド(１.８１ｇ
、９.４５ｍｍｏｌ)を添加し、反応液を更に１２時間攪拌した。反応混合液を真
空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で色素分析し、標題化合物を白色固体として
得た(１.７０ｇ、４３％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：４９９.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【００７４】 ｅ)１-Ｌ-ロイシニルアミノ-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]
プロパン-２-オール トリフルオロ酢酸塩 Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの代わりに１-[Ｎ-(ｔ-ブ
トキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルア
セチルアミノ]プロパン-２-オールを用いる以外は実施例９(ｂ)の方法に従い、
標題化合物を調製し、更なる精製を行うことなく次のステップに用いた。ＭＳ(
ＥＳＩ)：３９９.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｆ)１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オール １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド メチオジド(０.
１３８ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ)を実施例１３(ｅ)の化合物(０.６ｍｍｏｌ)、Ｎ,
Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.２３ｇ、０.３１５ｍＬ、１.８１ｍｍｏｌ)
、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.０９７ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ)
および２-チオフェンカルボン酸(０.０７７ｇ、０.６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１
０ｍＬ)に添加した。反応混合液を一晩攪拌し、次いで飽和塩水／ＥｔＯＡｃで
洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、シリカゲル
上で色素分析し、標題化合物を白色の泡として得た(０.１５ｇ、４９％)。ＭＳ(
ＥＳＩ)：５０９.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｇ)１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイ
シニルアミノ]-４-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに１-[３-(２-ピリジ
ニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニルアミノ]プロパン-２-オールを用いる以外は実施例１１(ｈ)の方法に従い、
標題化合物を白色固体として調製した(７０ｍｇ、６４％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５０
７.４(Ｍ＋Ｈ)+。
プロパン-２-オール トリフルオロ酢酸塩 Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジドの代わりに１-[Ｎ-(ｔ-ブ
トキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルア
セチルアミノ]プロパン-２-オールを用いる以外は実施例９(ｂ)の方法に従い、
標題化合物を調製し、更なる精製を行うことなく次のステップに用いた。ＭＳ(
ＥＳＩ)：３９９.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｆ)１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オール １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド メチオジド(０.
１３８ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ)を実施例１３(ｅ)の化合物(０.６ｍｍｏｌ)、Ｎ,
Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０.２３ｇ、０.３１５ｍＬ、１.８１ｍｍｏｌ)
、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.０９７ｇ、０.７２２ｍｍｏｌ)
および２-チオフェンカルボン酸(０.０７７ｇ、０.６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(１
０ｍＬ)に添加した。反応混合液を一晩攪拌し、次いで飽和塩水／ＥｔＯＡｃで
洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮し、シリカゲル
上で色素分析し、標題化合物を白色の泡として得た(０.１５ｇ、４９％)。ＭＳ(
ＥＳＩ)：５０９.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｇ)１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイ
シニルアミノ]-４-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに１-[３-(２-ピリジ
ニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニルアミノ]プロパン-２-オールを用いる以外は実施例１１(ｈ)の方法に従い、
標題化合物を白色固体として調製した(７０ｍｇ、６４％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：５０
７.４(Ｍ＋Ｈ)+。
【００７５】実施例１４ (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-
１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オンの調製 ａ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-アラニル ブロモメチル ケトン クロロギ酸イソブチル(２.９０ｇ、２１.２ｍｍｏｌ、２.７４ｍＬ)をＮ-ベン
ジルオキシカルボニル-Ｌ-アラニン(４.７ｇ、２１.２ｍｍｏｌ)とＮ-メチルモ
ルホリン(２.１４ｇ、２１.２ｍｍｏｌ、２.３２ｍＬ)のＴＨＦ溶液(４０ｍＬ)
に-４０℃で滴下した。反応液を１５分間攪拌し、次いで濾過し、エーテルで洗
浄した。エーテル(３００ｍｌ)中１２ｇの１-メチル-３-ニトロ-ニトロソ-グア
ニジンと３６ｍｌの４０％ＫＯＨから調製したジアゾメタンを添加し、反応液を
冷蔵庫に一晩(０℃)置いた。３０％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ(１４ｍｌ)を粗反応混合
液に滴下し、５分間攪拌した。溶液をクエン酸水(２×５０ｍｌ)で洗浄し、飽和
重炭酸ナトリウム水(３×１５０ｍｌ)次いで飽和塩水(１００ｍＬ)で洗浄した。
合わせた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および真空中で濃縮して、標題化合
物を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＭＳ
(ＥＳＩ)：３６０.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-アラニル アジドメチル ケトン 実施例１４(ａ)の化合物(１.５ｇ、５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解し
、アジ化ナトリウム(０.３９ｇ、６ｍｍｏｌ)とフッ化カリウム(０.５８ｇ、７.
５ｍｍｏｌ)を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと水の間に
分配し、次いで合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、真空中で濃
縮して色素分析し(２-５％ＭｅＯＨ、塩化メチレン、シリカゲル)、標題化合物
を白色固体として得た(０.５ｇ、３８％)。ＩＲ(薄いフィルム)：２１０６.４ｃ
ｍ-1。
１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オンの調製 ａ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-アラニル ブロモメチル ケトン クロロギ酸イソブチル(２.９０ｇ、２１.２ｍｍｏｌ、２.７４ｍＬ)をＮ-ベン
ジルオキシカルボニル-Ｌ-アラニン(４.７ｇ、２１.２ｍｍｏｌ)とＮ-メチルモ
ルホリン(２.１４ｇ、２１.２ｍｍｏｌ、２.３２ｍＬ)のＴＨＦ溶液(４０ｍＬ)
に-４０℃で滴下した。反応液を１５分間攪拌し、次いで濾過し、エーテルで洗
浄した。エーテル(３００ｍｌ)中１２ｇの１-メチル-３-ニトロ-ニトロソ-グア
ニジンと３６ｍｌの４０％ＫＯＨから調製したジアゾメタンを添加し、反応液を
冷蔵庫に一晩(０℃)置いた。３０％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ(１４ｍｌ)を粗反応混合
液に滴下し、５分間攪拌した。溶液をクエン酸水(２×５０ｍｌ)で洗浄し、飽和
重炭酸ナトリウム水(３×１５０ｍｌ)次いで飽和塩水(１００ｍＬ)で洗浄した。
合わせた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および真空中で濃縮して、標題化合
物を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＭＳ
(ＥＳＩ)：３６０.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-アラニル アジドメチル ケトン 実施例１４(ａ)の化合物(１.５ｇ、５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解し
、アジ化ナトリウム(０.３９ｇ、６ｍｍｏｌ)とフッ化カリウム(０.５８ｇ、７.
５ｍｍｏｌ)を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと水の間に
分配し、次いで合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、真空中で濃
縮して色素分析し(２-５％ＭｅＯＨ、塩化メチレン、シリカゲル)、標題化合物
を白色固体として得た(０.５ｇ、３８％)。ＩＲ(薄いフィルム)：２１０６.４ｃ
ｍ-1。
【００７６】 ｃ)(３Ｓ)-１-アジド-３-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン-２-オール 実施例１４(ｂ)の化合物(０.５、１.９ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解
し、ホウ水素化ナトリウム(０.１４４ｇ、３.８ｍｍｏｌ)を１０℃で添加し、反
応液を１５分間攪拌した。反応を水(１０ｍＬ)で停止し、ＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)
で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して標
題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた(０.５ｇ、１００％)。 ｄ)(３Ｓ)-１-アミノ-３-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン-２-オール 実施例１４(ｃ)の化合物(０.５ｇ、１.９ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(７.５ｍＬ)お
よびトリエチルアミン(０.７２ｇ、７.１ｍｍｏｌ、１.０ｍＬ)に溶解し、１,３
-プロパンジチオール(１.０８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１.０７ｍＬ)を添加し、反応
液を一晩攪拌し、真空中で濃縮し、白色固体をヘキサンで洗浄して、標題化合物
を得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：２３９.
３(Ｍ＋Ｈ)+。
し、ホウ水素化ナトリウム(０.１４４ｇ、３.８ｍｍｏｌ)を１０℃で添加し、反
応液を１５分間攪拌した。反応を水(１０ｍＬ)で停止し、ＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)
で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して標
題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた(０.５ｇ、１００％)。 ｄ)(３Ｓ)-１-アミノ-３-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン-２-オール 実施例１４(ｃ)の化合物(０.５ｇ、１.９ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(７.５ｍＬ)お
よびトリエチルアミン(０.７２ｇ、７.１ｍｍｏｌ、１.０ｍＬ)に溶解し、１,３
-プロパンジチオール(１.０８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１.０７ｍＬ)を添加し、反応
液を一晩攪拌し、真空中で濃縮し、白色固体をヘキサンで洗浄して、標題化合物
を得、これを更に精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：２３９.
３(Ｍ＋Ｈ)+。
【００７７】 ｅ)(３Ｓ)-３-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-[３-(２-ピリジニル)フェニ
ルアセチルアミノ]ブタン-２-オール 実施例１４(ｄ)の化合物(０.４５２ｇ、１.９ｍｍｏｌ)と実施例１３(ｃ)の化
合物(０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５ｍＬ)に溶解し、１-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物(０.２７ｇ、２ｍｍｏｌ)と１-(３-ジメチルアミノプロ
ピル)-３-エチルカルボジイミド メチオジド(０.３８ｇ、２ｍｍｏｌ)を添加し
、反応混合液を一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨの間に分配
し、合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して標題化合物を得
た(０.３３ｇ、４０％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：４３４.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｆ)(３Ｓ)-３-アミノ-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-
２-オール １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(４-フェノキシ
オキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オールの代わりに(３Ｓ)-１-[
３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-ベンジルオキシカルボニルア
ミノブタン-２-オールを用いる以外は実施例７(ｂ)の方法に従い、標題化合物を
調製し、更に精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：３００.３(Ｍ
＋Ｈ)+。
ルアセチルアミノ]ブタン-２-オール 実施例１４(ｄ)の化合物(０.４５２ｇ、１.９ｍｍｏｌ)と実施例１３(ｃ)の化
合物(０.４ｇ、１.９ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５ｍＬ)に溶解し、１-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物(０.２７ｇ、２ｍｍｏｌ)と１-(３-ジメチルアミノプロ
ピル)-３-エチルカルボジイミド メチオジド(０.３８ｇ、２ｍｍｏｌ)を添加し
、反応混合液を一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨの間に分配
し、合わせた有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して標題化合物を得
た(０.３３ｇ、４０％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：４３４.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｆ)(３Ｓ)-３-アミノ-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-
２-オール １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(４-フェノキシ
オキシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オールの代わりに(３Ｓ)-１-[
３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-ベンジルオキシカルボニルア
ミノブタン-２-オールを用いる以外は実施例７(ｂ)の方法に従い、標題化合物を
調製し、更に精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：３００.３(Ｍ
＋Ｈ)+。
【００７８】 ｇ)(３Ｓ)-３-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ-１-[３-(２-ピリジ
ニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オール 実施例１４(ｆ)の化合物(０.２８ｇ、０.７５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)に
溶解した。ＨＢＴＵ(０.３ｇ、０.８ｍｍｏｌ)、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-
ロイシン(０.２ｇ、０.８ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルモルホリン(０.３４ｇ、３.３７
ｍｍｏｌ、０.３７ｍＬ)を添加し、反応混合液を一晩攪拌した。反応混合液を真
空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で色素分析し、標題化合物を白色固体として
得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５１３.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｈ)(３Ｓ)-３-(Ｌ-ロイシニルアミノ)-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチ
ルアミノ]ブタン-２-オール 実施例１４(ｇ)の化合物(２.０ｇ、３.９ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(１４０ｍ
Ｌ)とジオキサン(８５ｍＬ)中４ＭのＨＣｌ中に溶解し、室温で２時間攪拌した
。トルエン(１００ｍｌ)を添加し、反応混合液を真空中で濃縮して、標題化合物
を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：４
１３.２(Ｍ＋Ｈ)+。
ニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オール 実施例１４(ｆ)の化合物(０.２８ｇ、０.７５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)に
溶解した。ＨＢＴＵ(０.３ｇ、０.８ｍｍｏｌ)、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-
ロイシン(０.２ｇ、０.８ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルモルホリン(０.３４ｇ、３.３７
ｍｍｏｌ、０.３７ｍＬ)を添加し、反応混合液を一晩攪拌した。反応混合液を真
空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で色素分析し、標題化合物を白色固体として
得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：５１３.２(Ｍ＋Ｈ)+。 ｈ)(３Ｓ)-３-(Ｌ-ロイシニルアミノ)-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチ
ルアミノ]ブタン-２-オール 実施例１４(ｇ)の化合物(２.０ｇ、３.９ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(１４０ｍ
Ｌ)とジオキサン(８５ｍＬ)中４ＭのＨＣｌ中に溶解し、室温で２時間攪拌した
。トルエン(１００ｍｌ)を添加し、反応混合液を真空中で濃縮して、標題化合物
を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：４
１３.２(Ｍ＋Ｈ)+。
【００７９】 ｉ)(３Ｓ)-３-(ベンゾチアゾール-６-イルカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-１
-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オール (３Ｓ)-３-アミノ-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-
２-オールの代わりに(３Ｓ)-３-(Ｌ-ロイシニルアミノ)-１-[３-(２-ピリジニル
)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オールを、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-
ロイシンの代わりにベンゾチアゾール-６-カルボン酸を用いる以外は実施例１４
(ｇ)の方法に従い、標題化合物を調製し、さらに精製することなく次の反応に用
いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：５７４.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｊ)(３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチアゾール-６-イルカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ
]-１-[３-(２-ピリジニル)-フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイ
シニルアミノ]-４-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに(３Ｓ)-３-(ベンゾ
チアゾール-６-イルカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-１-[３-(２-ピリジニル)
フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オールを用いる以外は実施例１１(ｈ)の方
法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(３０.１ｍｇ、２０％)。ＭＳ(
ＥＳＩ)：５７２.３(Ｍ＋Ｈ)+。
-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オール (３Ｓ)-３-アミノ-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-
２-オールの代わりに(３Ｓ)-３-(Ｌ-ロイシニルアミノ)-１-[３-(２-ピリジニル
)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オールを、Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-
ロイシンの代わりにベンゾチアゾール-６-カルボン酸を用いる以外は実施例１４
(ｇ)の方法に従い、標題化合物を調製し、さらに精製することなく次の反応に用
いた。ＭＳ(ＥＳＩ)：５７４.３(Ｍ＋Ｈ)+。 ｊ)(３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチアゾール-６-イルカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ
]-１-[３-(２-ピリジニル)-フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン トランス-(３ＲＳ,４ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイ
シニルアミノ]-４-ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに(３Ｓ)-３-(ベンゾ
チアゾール-６-イルカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-１-[３-(２-ピリジニル)
フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オールを用いる以外は実施例１１(ｈ)の方
法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(３０.１ｍｇ、２０％)。ＭＳ(
ＥＳＩ)：５７２.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８０】実施例１５ Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-イ
ルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル)-Ｌ-ｂ
-シクロプロピルアラニル]ヒドラジドの調製 ａ)(Ｓ)-２-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-４ペンタン酸 １,４-ジオキサン(１０５ｍＬ)、水(５３ｍＬ)および１ＮのＮａＯＨ(５３ｍ
Ｌ)中の(Ｓ)-２-アミノ-４-ペンタン酸(６.０ｇ、５２.２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液
に、０℃でジ-ｔ-ブチル-ジカルボネート(１２.５ｇ、５７.４ｍｍｏｌ)を添加
した。０℃で２時間攪拌後、混合液を濃縮し、残存物を水(７５ｍＬ)に溶解した
。酢酸エチルの層を添加し、水層をｐＨ３まで０.３ＮのＫＨＳＯ4を用いて酸性
化した。水層を酢酸エチル(２×)で抽出し、有機層を合わせ、水(２×)で洗浄し
、次いで、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して、標題化合物を無色のオイ
ルとして得た(１０.６ｇ、９５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２１４.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)メチル (Ｓ)-２-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロ
ピオネート 実施例１５(ａ)の化合物(１０.６ｇ、４９.５ｍｍｏｌ)のエーテル溶液(５０
０ｍＬ)を０℃に冷却した。その間、１-メチル-３-ニトロ-１-ニトロソグアニジ
ン(３６ｇ、２４７ｍｍｏｌ)のエーテル懸濁液(５００ｍＬ)に、４０％のＮａＯ
Ｈ(７００ｍＬ)をゆっくりと時々かき混ぜながら添加した。ＮａＯＨの添加後、
混合液を０℃で２０分間静置した。水層を次いで除去し、有機層をかきまぜなが
ら酸性溶液に滴下した。添加が完了したとき、溶液を２０分間０℃で攪拌した。
２０分後、酢酸パラジウム(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)を添加し、生じた混合液を
さらに１５分間攪拌した。混合液を次いで濃縮し、この工程を残存物に関して繰
り返し、標題化合物を黄褐色のオイルとして得た(９.８ｇ、８２％)。1H NMR (4
00 MHz, CDCl3) d 5.17 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.62 (t, 2H),
1.42 (s, 9H), 0.68 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.08 (m, 2H)。
ルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル)-Ｌ-ｂ
-シクロプロピルアラニル]ヒドラジドの調製 ａ)(Ｓ)-２-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-４ペンタン酸 １,４-ジオキサン(１０５ｍＬ)、水(５３ｍＬ)および１ＮのＮａＯＨ(５３ｍ
Ｌ)中の(Ｓ)-２-アミノ-４-ペンタン酸(６.０ｇ、５２.２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液
に、０℃でジ-ｔ-ブチル-ジカルボネート(１２.５ｇ、５７.４ｍｍｏｌ)を添加
した。０℃で２時間攪拌後、混合液を濃縮し、残存物を水(７５ｍＬ)に溶解した
。酢酸エチルの層を添加し、水層をｐＨ３まで０.３ＮのＫＨＳＯ4を用いて酸性
化した。水層を酢酸エチル(２×)で抽出し、有機層を合わせ、水(２×)で洗浄し
、次いで、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃縮して、標題化合物を無色のオイ
ルとして得た(１０.６ｇ、９５％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２１４.０(Ｍ＋Ｈ)+。 ｂ)メチル (Ｓ)-２-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロ
ピオネート 実施例１５(ａ)の化合物(１０.６ｇ、４９.５ｍｍｏｌ)のエーテル溶液(５０
０ｍＬ)を０℃に冷却した。その間、１-メチル-３-ニトロ-１-ニトロソグアニジ
ン(３６ｇ、２４７ｍｍｏｌ)のエーテル懸濁液(５００ｍＬ)に、４０％のＮａＯ
Ｈ(７００ｍＬ)をゆっくりと時々かき混ぜながら添加した。ＮａＯＨの添加後、
混合液を０℃で２０分間静置した。水層を次いで除去し、有機層をかきまぜなが
ら酸性溶液に滴下した。添加が完了したとき、溶液を２０分間０℃で攪拌した。
２０分後、酢酸パラジウム(１.０ｇ、４.４ｍｍｏｌ)を添加し、生じた混合液を
さらに１５分間攪拌した。混合液を次いで濃縮し、この工程を残存物に関して繰
り返し、標題化合物を黄褐色のオイルとして得た(９.８ｇ、８２％)。1H NMR (4
00 MHz, CDCl3) d 5.17 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.62 (t, 2H),
1.42 (s, 9H), 0.68 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.08 (m, 2H)。
【００８１】 ｃ)(Ｓ)-２-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロピオン
酸 実施例１５(ｂ)の化合物(７.５ｇ、３０.６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ｍｌ)と水
(４０ｍＬ)中の攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(１.４ｇ、３３.７ｍｍｏ
ｌ)を添加した。還流で１６時間加熱した後、溶液を濃縮した。残存物を酢酸エ
チルに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥して(Ｍ
ｇＳＯ4)、濾過および濃縮し、標題化合物を黄褐色オイル(５.９ｇ、８５％)と
して得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：２５２.２(Ｍ＋Ｎａ)+。 ｄ)Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル)-Ｌ-
ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド ステップ(ｆ)でＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンの代わりに(Ｓ)-２-(
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロピオン酸を、ステッ
プ(ｇ)で５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン酸の代わりに７-メト
キシベンゾフラン-２-カルボン酸を用いる以外は実施例１２(ｆ)-１２(ｇ)の方
法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(０.１２０ｇ、７４％)。ＭＳ(
ＥＳＩ)：５４０.３(Ｍ＋Ｈ)+。
酸 実施例１５(ｂ)の化合物(７.５ｇ、３０.６ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(４０ｍｌ)と水
(４０ｍＬ)中の攪拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(１.４ｇ、３３.７ｍｍｏ
ｌ)を添加した。還流で１６時間加熱した後、溶液を濃縮した。残存物を酢酸エ
チルに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥して(Ｍ
ｇＳＯ4)、濾過および濃縮し、標題化合物を黄褐色オイル(５.９ｇ、８５％)と
して得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：２５２.２(Ｍ＋Ｎａ)+。 ｄ)Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル)-Ｌ-
ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド ステップ(ｆ)でＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンの代わりに(Ｓ)-２-(
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロピオン酸を、ステッ
プ(ｇ)で５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン酸の代わりに７-メト
キシベンゾフラン-２-カルボン酸を用いる以外は実施例１２(ｆ)-１２(ｇ)の方
法に従い、標題化合物を白色固体として調製した(０.１２０ｇ、７４％)。ＭＳ(
ＥＳＩ)：５４０.３(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８２】実施例１６ １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-[
３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オンの調製 ステップ(ｆ)でチオフェン-２-カルボン酸の代わりにベンズオキサゾール-５-
カルボン酸を用いる以外は実施例１３(ａ)-１３(ｇ)の方法に従い、標題化合物
を調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４２(Ｍ+Ｈ)+。
３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オンの調製 ステップ(ｆ)でチオフェン-２-カルボン酸の代わりにベンズオキサゾール-５-
カルボン酸を用いる以外は実施例１３(ａ)-１３(ｇ)の方法に従い、標題化合物
を調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５４２(Ｍ+Ｈ)+。
【００８３】実施例１７ １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニル
アミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オンの
調製 ステップ(ｆ)でチオフェン-２-カルボン酸の代わりに４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチル
アミノ)エトキシ]安息香酸(J.Med.Chem. 27; 8; 1984; 1057-1066)を用いる以外
は実施例１３(ａ)-１３(ｇ)の方法に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ(ＥＳＩ
)：５８８(Ｍ+Ｈ)+。
アミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オンの
調製 ステップ(ｆ)でチオフェン-２-カルボン酸の代わりに４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチル
アミノ)エトキシ]安息香酸(J.Med.Chem. 27; 8; 1984; 1057-1066)を用いる以外
は実施例１３(ａ)-１３(ｇ)の方法に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ(ＥＳＩ
)：５８８(Ｍ+Ｈ)+。
【００８４】実施例１８ Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-イ
ルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフラ ン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジドの調製
ａ)エチル５-ヒドロキシベンゾフラン-２-カルボキシレート 塩化アルミニウム(６.３ｇ、４７.７ｍｍｏｌ)とエタンチオール(４.５ｇ、７
２.９ｍｍｏｌ、５.４ｍＬ)の混合液に、０℃でエチル５-メトキシベンゾフラン
-２-カルボキシレート(３.０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１６時間
攪拌後、混合液を水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン(２×)で
抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃
縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル／ヘキサン
)で精製し、標題化合物を白色固体(２.２ｇ、７７％)として得た。1H NMR (400
MHz, CDCl3) d 7.53 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.26 (s b
, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.41 (t, 3H)。 ｂ)エチル５-[２(-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフラン-２-カルボキ
シレート 実施例１８(ａ)の化合物(０.２０ｇ,０.９７１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルエ
タノールアミン(０.１２２ｇ、１.２６ｍｍｏｌ、０.１２７ｍＬ)およびトリフ
ェニルホスフィン(０.３３１ｇ、１.２６ｍｍｏｌ)の攪拌ＴＨＦ溶液(３ｍＬ)に
、０℃でアゾジカルボン酸 ジイソプロピル(０.２５４ｇ、１.２６ｍｍｏｌ、０
.２４８ｍＬ)を滴下した。室温で１６時間攪拌後、溶液を濃縮し、残存物をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、標題化
合物を白色固体として得た(０.１６１ｇ、６０％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２７８.２(
Ｍ＋Ｈ)+。
ルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフラ ン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジドの調製
ａ)エチル５-ヒドロキシベンゾフラン-２-カルボキシレート 塩化アルミニウム(６.３ｇ、４７.７ｍｍｏｌ)とエタンチオール(４.５ｇ、７
２.９ｍｍｏｌ、５.４ｍＬ)の混合液に、０℃でエチル５-メトキシベンゾフラン
-２-カルボキシレート(３.０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ)を添加した。室温で１６時間
攪拌後、混合液を水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン(２×)で
抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過および濃
縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル／ヘキサン
)で精製し、標題化合物を白色固体(２.２ｇ、７７％)として得た。1H NMR (400
MHz, CDCl3) d 7.53 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.26 (s b
, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.41 (t, 3H)。 ｂ)エチル５-[２(-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフラン-２-カルボキ
シレート 実施例１８(ａ)の化合物(０.２０ｇ,０.９７１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ-ジメチルエ
タノールアミン(０.１２２ｇ、１.２６ｍｍｏｌ、０.１２７ｍＬ)およびトリフ
ェニルホスフィン(０.３３１ｇ、１.２６ｍｍｏｌ)の攪拌ＴＨＦ溶液(３ｍＬ)に
、０℃でアゾジカルボン酸 ジイソプロピル(０.２５４ｇ、１.２６ｍｍｏｌ、０
.２４８ｍＬ)を滴下した。室温で１６時間攪拌後、溶液を濃縮し、残存物をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、標題化
合物を白色固体として得た(０.１６１ｇ、６０％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：２７８.２(
Ｍ＋Ｈ)+。
【００８５】 ｃ)５-[２(-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフラン-２-カルボン酸 メチル (Ｓ)-２-(Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロ
ピオネートの代わりにエチル５-[２(-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-カルボキシレートを用いる以外は実施例１５(ｃ)の方法に従い、標題化
合物を白色固体として調製した(０.１３９ｇ、９６％)。1H NMR (400 MHz, MeOH
-d) d 7.37 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.55 (t, 2
H), 2.96 (s, 6H)。 ｄ)Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド ステップ(ｆ)でＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンの代わりに(Ｓ)-２-(
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロピオン酸を、ステッ
プ(ｇ)で５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン酸の代わりに５-[２(
-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフラン-２-カルボン酸を用いる以外は
実施例１２(ｆ)-１２(ｇ)の方法に従い、標題化合物を白色固体(０.１３１ｇ、
７３％)として調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５９７.３(Ｍ＋Ｈ)+。 前記の詳細な説明および実施例は、本発明の化合物の製造法および使用法を完
全に開示するものである。しかし、本発明は前に記載した特定の態様に限定され
ず、前の請求項の範囲内におけるその変更の全てを含む。本明細書に引用される
ジャーナル、特許および他の出版物に対する種々の文献は、現状を含め、あたか
も完全に記載されているかのごとく、本明細書の一部とするものである。
ピオネートの代わりにエチル５-[２(-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-カルボキシレートを用いる以外は実施例１５(ｃ)の方法に従い、標題化
合物を白色固体として調製した(０.１３９ｇ、９６％)。1H NMR (400 MHz, MeOH
-d) d 7.37 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.55 (t, 2
H), 2.96 (s, 6H)。 ｄ)Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-ｂ-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド ステップ(ｆ)でＮ-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｌ-ロイシンの代わりに(Ｓ)-２-(
Ｎ-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-３-シクロプロピルプロピオン酸を、ステッ
プ(ｇ)で５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン酸の代わりに５-[２(
-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフラン-２-カルボン酸を用いる以外は
実施例１２(ｆ)-１２(ｇ)の方法に従い、標題化合物を白色固体(０.１３１ｇ、
７３％)として調製した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５９７.３(Ｍ＋Ｈ)+。 前記の詳細な説明および実施例は、本発明の化合物の製造法および使用法を完
全に開示するものである。しかし、本発明は前に記載した特定の態様に限定され
ず、前の請求項の範囲内におけるその変更の全てを含む。本明細書に引用される
ジャーナル、特許および他の出版物に対する種々の文献は、現状を含め、あたか
も完全に記載されているかのごとく、本明細書の一部とするものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4436 Ａ６１Ｋ 31/4436 ４Ｃ２０６ 31/4439 31/4439 31/501 31/501 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 33/02 Ａ６１Ｐ 33/02 33/06 33/06 33/10 33/10 33/12 33/12 Ｃ０７Ｄ 207/24 Ｃ０７Ｄ 207/24 213/56 213/56 307/33 Ｃ１２Ｎ 9/48 Ｃ１２Ｎ 9/48 9/99 9/99 Ｃ０７Ｄ 417/12 // Ｃ０７Ｄ 417/12 307/32 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ダニエル・フランク・ベーバー アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番 (72)発明者 タディウス・アンソニー・トマスゼック アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カ レッジビル、リージェンツ・ロード107番 (72)発明者 デイビッド・グラハム・テュー アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州オ ーデュボン、ブルーバード・サークル5016 番 Ｆターム(参考） 4B050 CC10 DD13 4C055 AA01 BA02 BA08 BA34 BB02 BB08 BB10 CA01 DA01 4C063 AA01 BB07 BB09 CC52 CC62 CC75 CC76 CC92 DD12 DD25 DD34 DD52 DD62 EE01 4C069 AB09 BC12 BC28 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BC08 BC17 BC70 BC73 BC82 BC84 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 MA10 NA14 ZB38 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 HA26 JA13 MA01 MA04 MA12 MA13 NA14 ZB38 ZC20
Claims (6)
- 【請求項１】 システイン プロテアーゼを阻害するための薬剤の製造に用
いるための、 ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド; (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド; Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド; (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン; (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチオアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミ
ノ]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-
β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニ
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド から成る群から選択される化合物の使用。 - 【請求項２】 システイン プロテアーゼがファルシパインである請求項１
記載の使用。 - 【請求項３】 プラスモディウム ファルシパラム、トリパノソーマ クルー
ジ、トリパノソーマ・ブルーセイ、リーシュマニア メキシカーナ、リーシュマ
ニア ピファノ、リーシュマニア マヨール、シストソーマ マンソニ、オンコセ
ルカ ボルブルス、ブルギア パパンギ、エントアメーバ ヒストリティカ、ギア
ルジア ランブリア、蠕虫、ヘモンカス コントルタスおよびファスキオラ ヘパ
ティカ、ならびに、スピロメトラ、トリキネラ、ネカトールおよびアスカリス属
の蠕虫および、クリプトスポリジウム、アイメリア、トキソプラズマおよびネグ
レリア属の原虫からなる群から選択される寄生虫による感染により引き起こされ
る疾患を治療するための薬剤の製造に用いるための、 ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド; (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド; Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド; (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン; (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチオアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミ
ノ]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-
β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニ
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド から成る群から選択される化合物の使用。 - 【請求項４】 該疾患が、マラリア、トリパノソーマ症(アフリカ睡眠症、
シャーガス病)、レーシュマニア症、住血吸虫症、回旋糸状虫症(河川盲目症)お
よびランブル鞭毛虫症から成る群から選択される請求項２記載の使用。 - 【請求項５】 マラリアを治療するための薬剤の製造に用いるための、 ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[Ｎ’-(Ｎ-ベンジ
ルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド; (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド; Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド; (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン; (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチオアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミ
ノ]-１-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]ブタン-２-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-
β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(ベンズオキサゾール-５-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-
[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; １-[Ｎ-[４-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]-Ｌ-ロイシニ
ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド：から成
る群から選択される化合物の使用。 - 【請求項６】 ２-[Ｎ-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルグリシニル)]-２’-[
Ｎ’-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)]カルボヒドラジド; (３ＲＳ)-１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニル)-３-[Ｎ-(４-フ
ェノキシベンゾイル)アミノ]ピロリジン-４-オン; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(２-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-ロイシニルアミノ)-３-(２-ベンジルオ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[
Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; (１Ｓ)-Ｎ-[２-[１-(Ｎ-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-３-メチルブチル]
チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(３-ピリジニルメトキシカルボニル)
-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[Ｎ-(４-モルホリノカルバモイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]-３-(４-フェノ
キシフェニルスルホニル)アミノ-プロパン-２-オン; Ｎ-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(４-ピリジ
ニルメトキシカルボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; Ｎ-[２-(２-ベンジルオキシフェニル)チアゾール-４-イルカルボニル]-Ｎ’-(
Ｎ-ピラジンカルボニル-Ｌ-ロイシニル)ヒドラジド; Ｎ-[Ｎ-(１-ベンジル-５-メチルイミダゾール-４-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシ
ニル]-Ｎ’-[２-(１-ナフチル)チアゾール-４-イルカルボニル]ヒドラジド; (３ＲＳ)-３-[Ｎ-(３-ベンジルオキシベンゾイル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]テト
ラヒドロフラン-４-オン; Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(５-メチル-２-フェニルオキサゾール-４-イルカル
ボニル)-Ｌ-ロイシニル]ヒドラジド; １-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]-３-[Ｎ-(２-チオフェンカ
ルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミノ]プロパン-２-オン; (３Ｓ)-３-[Ｎ-(ベンゾチオアゾール-６-イルカルボニル)-Ｌ-ロイシニルアミ
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イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-(７-メトキシベンゾフラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-
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ルアミノ]-３-[３-(２-ピリジニル)フェニルアセチルアミノ]プロパン-２-オン; および、 Ｎ-[２-[Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-(２-メチルプロピル)アミノ]チアゾール-４-
イルカルボニル]-Ｎ’-[Ｎ-[５-[２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾフ
ラン-２-イルカルボニル]-Ｌ-β-シクロプロピルアラニル]ヒドラジド から成る群から選択される化合物と、医薬上許容されるキャリア、希釈剤または
賦形剤を含む医薬組成物。
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