RU2607045C2 - Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы - Google Patents

Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы Download PDF

Info

Publication number
RU2607045C2
RU2607045C2 RU2014104226A RU2014104226A RU2607045C2 RU 2607045 C2 RU2607045 C2 RU 2607045C2 RU 2014104226 A RU2014104226 A RU 2014104226A RU 2014104226 A RU2014104226 A RU 2014104226A RU 2607045 C2 RU2607045 C2 RU 2607045C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
aminomethyl
ethoxy
ethyl
benzylcarbamoyl
Prior art date
Application number
RU2014104226A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014104226A (ru
Inventor
Дэвид Майкл ЭВАНС
Ребекка Луиз ДЭЙВИ
Ханнах Джой ЭДВАРДС
Дэвид Филип РУКЕР
Original Assignee
Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Калвиста Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Калвиста Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2014104226A publication Critical patent/RU2014104226A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2607045C2 publication Critical patent/RU2607045C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), композициям, содержащим такие соединения; применению таких соединений в терапии для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, при которых предполагается активность калликреина плазмы; и способам лечения пациентов с помощью таких соединений; где R1 выбирают из Н, алкила, -СОалкила, -СОарила, -СОгетероарила, -(СН2)аОН, -(СН2)bCOOR10, -(СН2)cCONH2, -SO2алкила, -SО2арила, -SO2(СН2)hR13, -СО(СН2)iR14, -СОциклоалкила, -COCH=CHR15, -СО(СН2)jNHCO(СН2)kR16 и -CONR17R18; R2 выбирают из Н и алкила; R3 выбирают из алкила, -(СН2)dарила, -(СН2)егетероарила, (СН2)fциклоалкила, -СН(циклоалкила)2 и -(СН2)lарил-O-(СН2)m-арила; R4 и R6 независимо выбирают из Н и алкила; R5 выбирают из Н и ОН; или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры; R7 выбран из Н и галогена; R8 выбран из Н, алкила, галогена и CF3; R9 представляет собой арил или гетероарил; R10 представляет собой Н или алкил; а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3; k равно 0, 1, 2 или 3; *1 и *2 обозначает хиральные центры. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 15 табл., 201 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к бензиламиновым производным и к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к применению таких производных.
Уровень техники
Бензиламиновые производные по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы калликреина плазмы и имеют ряд терапевтических применений, в частности, при лечении повышенной проницаемости ретинальных сосудов, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
Калликреин плазмы представляет собой трипсиноподобную серинпротеазу, которая может высвобождать кинины из кининогенов (смотри K. D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p. 234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; и D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Она представляет собой главный элемент внутреннего каскада коагуляции крови, хотя ее роль в этом каскаде не включает высвобождения брадикинина или ферментативного расщепления. Прекалликреин плазмы кодируется отдельным геном и синтезируется в печени. Он секретируется гепатоцитами как неактивный прекалликреин плазмы, который циркулирует в плазме как гетеродимерный комплекс, связанный с высокомолекулярным кининогеном, который активируется с получением активного калликреина плазмы. Кинины являются сильнодействующими медиаторами воспаления, которые действуют посредством рецепторов, связанных с белком G, и антагонисты кининов (такие как антагонисты брадикинина) изучались ранее в качестве сильнодействующих терапевтических агентов для лечения ряда расстройств (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
Калликреин плазмы, как считается, играет роль при ряде воспалительных расстройств. Главный ингибитор калликреина плазмы представляет собой ингибитор эстеразы C1 серпин. Пациенты, которые имеют генетический дефицит ингибитора эстеразы C1, страдают наследственным ангионевротическим отеком (HAE), который приводит к перемежающемуся отеку лица, рук, гортани, желудочно-кишечного тракта и гениталий. Волдыри, образующиеся во время обострений, содержат высокие уровни калликреина плазмы, который расщепляет высокомолекулярный кининоген, высвобождая брадикинин, приводящий к увеличению проницаемости сосудов. Лечение с помощью ингибитора калликреина плазмы в виде большого белка, как показано, эффективно излечивает HAE, предотвращая высвобождение брадикинина, который вызывает увеличение проницаемости сосудов (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p 1187-99).
Система калликреин плазмы - кинин присутствует при аномально высоких уровнях у пациентов с запущенным диабетическим макулярным отеком. Недавно опубликовано, что калликреин плазмы вносит вклад в дисфункции ретинальных сосудов у диабетических крыс (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p. 1590-98). Кроме того, введение ингибитора калликреина плазмы ASP-440 облегчает как повышенную проницаемость ретинальных сосудов, так и аномалии ретинального кровотока у диабетических крыс. По этой причине ингибитор калликреина плазмы должен найти применение в качестве лечения для уменьшения повышенной проницаемости ретинальных сосудов, связанной с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
Синтетические и низкомолекулярные ингибиторы калликреина плазмы описаны ранее, например, Garrett et al. ("Peptide aldehyde...." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Gricsbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO 03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D.M. Evans et al. (Immune pharmacology, 32, p 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO 95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Stiirzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, pl929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, pl079-1090 (1993)), W.B. Young et al ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO 08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO 08/016883) и Brandl et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO 2012/017020). Также, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors" WO 2012/004678) описывают циклизованные пептидные аналоги, которые представляют собой ингибиторы плазмина и калликреина плазмы человека.
К настоящему времени никаких низкомолекулярных синтетических ингибиторов калликреина плазмы не одобрено для медицинских применений. Молекулы, описанные в литературе, страдают от таких ограничений как плохая селективность по отношению к родственным ферментам, таким как KLK1, тромбин и другие серинпротеазы, и плохой пероральной доступностью. Ингибиторы калликреина плазмы в виде больших белков дают риски анафилактических реакций, как сообщалось относительно экаллантида. Таким образом, продолжает существовать необходимость в соединениях, которые селективно ингибируют калликреин плазмы, которые не вызывают анафилактического воздействия и которые являются перорально доступными. Кроме того, молекулы, известные из литературы, отличаются сильно полярными и ионизуемыми гуанидиновыми или амидиновыми функциональными группами. Хорошо известно, что такие функциональные группы могут накладывать ограничения на кишечную проницаемость и, по этой причине, на пероральную доступность.
Другие осложнения диабета, такие как кровоизлияние в мозг, нефропатия, кардиомиопатия и невропатия, все они связываются с калликреином плазмы, также могут рассматриваться в качестве мишеней для ингибитора калликреина плазмы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к ряду бензиламинов, которые представляют собой ингибиторы калликреина плазмы. Эти соединения демонстрируют хорошую селективность относительно калликреина плазмы и являются потенциально пригодными для использования при лечении ослабления остроты зрения, диабетической ретинопатии, макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, диабета, панкреатита, кровоизлияния в мозг, нефропатии, кардиомиопатии, невропатии, воспалительного заболевания желудка, артрита, воспаления, септического шока, пониженного кровяного давления, рака, синдрома расстройства дыхания у взрослых, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, операции в условиях искусственного кровообращения и кровотечения после хирургической операции. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям ингибиторов, к применению композиций в качестве терапевтических агентов и к способам лечения с использованием этих композиций.
В одном из аспектов, настоящее изобретение предлагает соединения формулы I
Figure 00000001
,
где:
R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -COгетероарила, -CO2алкила, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2алкила, -SO2арила, -SO2(CH2)hR13, -CO(CH2)iR14, -COциклоалкила, -COCH=CHR15, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16 и -CONR17R18;
R2 выбирают из H и алкила;
R3 выбирают из H, алкила, -(CH2)dарила, -(CH2)eгетероарила, -(CH2)fциклоалкила, -(CH2)gгетероциклоалкила, -CH(циклоалкила)2, -CH(гетероциклоалкила)2 и -(CH2)lарил-O-(CH2)m-арила;
R4 и R6 независимо выбирают из H и алкила;
R5 выбирают из H, алкила, алкокси и OH;
или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры;
R7 и R8 независимо выбирают из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF3;
R9 представляет собой арил или гетероарил;
R10 представляет собой H или алкил;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3;
k представляет собой 0, 1, 2 или 3;
*1 и *2 обозначает хиральные центры;
алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий самое большее 10 атомов углерода (C1-C10) или разветвленный насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода (C3-C10); алкил может быть необязательно замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;
циклоалкил представляет собой моно- или бициклический насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода; циклоалкил может необязательно быть конденсированным с арильной группой; или циклоалкил представляет собой адамантил;
гетероциклоалкил представляет собой C-связанное или N-связанное 3- 10-членное насыщенное моно- или бициклическое кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо содержит, когда это возможно, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR11 и O;
алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 1 и 6 атомами углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6); алкокси может необязательно быть замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;
арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещенным самое большее 5 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;
гетероарил представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, когда это возможно, 1, 2 или 3 элемента кольца, независимо выбранных из N, NR11, S и O; гетероарил может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3, NR11R12 и NHR19;
R11 и R12 независимо выбирают из H и алкила;
R13 представляет собой арил или гетероарил;
R14 представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
R15 представляет собой H, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
R16 представляет собой H, арил или гетероарил;
R17 представляет собой H, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил;
R18 представляет собой -(CH2)mR21, где m равно 0, 1, 2 или 3, и R21 представляет собой H, арил или гетероарил;
R19 представляет собой -COалкил, -COарил или -COгетероарил;
и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает пролекарство соединения формулы (I), как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает N-оксид соединения формулы (I), как определено в настоящем документе, или его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Будет понятно, что определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например, гидратированной форме, а также в виде несольватированных форм. Необходимо понять, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы.
В одном из аспектов настоящее изобретение включает подгруппу соединений формулы (I), где:
R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -COгетероарила, -CO2алкила, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2алкила и -SO2арила;
R2 выбирают из H и алкила;
R3 выбирают из H, алкила, -(CH2)dарила, -(CH2)eгетероарила, -(CH2)fциклоалкила, -(CH2)gгетероциклоалкила, -CH(циклоалкила)2 и -CH(гетероциклоалкила)2;
R4 и R6 независимо выбирают из H и алкила;
R5 выбирают из H, алкила, алкокси и OH;
или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры;
R7 и R8 независимо выбирают из H, алкила, алкокси, CN и галогена;
R9 представляет собой арил или гетероарил;
R10 представляет собой H или алкил;
a, b, c, d, e, f и g независимо представляют собой 1, 2 или 3;
*1 и *2 обозначает хиральные центры;
алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий самое большее 10 атомов углерода (C1-C10) или разветвленный насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода (C3-C10); алкил может необязательно быть замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;
циклоалкил представляет собой моно- или бициклический насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода; циклоалкил может необязательно быть конденсированным с арильной группой;
гетероциклоалкил представляет собой C-связанное или N-связанное 3- 10-членное насыщенное моно- или бициклическое кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо содержит, когда это возможно, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR11 и O;
алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 1 и 6 атомами углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6); алкокси может необязательно быть замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;
арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещенным самое большее 5 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;
гетероарил представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, когда это возможно, 1, 2 или 3 элемента кольца, независимо выбранных из N, NR11, S и O;
гетероарил может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;
R11 и R12 независимо выбирают из H и алкила;
и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В другом аспекте, настоящее изобретение включает подгруппу соединений формулы (I), где:
R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -CO2алкила, -CH2CH2OH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2алкила и -SO2арила;
R2 выбирают из H и алкила;
R3 выбирают из алкила, -CH2арила, -CH2циклоалкила и -CH(циклоалкила)2;
R4 и R6 независимо выбирают из H и алкила;
R5 выбирают из H, алкила и OH;
или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры;
R7 и R8 независимо выбирают из H, F и Cl;
R9 представляет собой арил;
R10 представляет собой H или алкил;
*1 и *2 обозначает хиральные центры;
алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий самое большее 6 атомов углерода (C1-C6) или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6); алкил может необязательно быть замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;
циклоалкил представляет собой моно- или бициклический насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода;
алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 1 и 6 атомами углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6); алкокси может необязательно быть замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (C3-C10)циклоалкила, OH, CN, CF3, COOR11, фтора и NR11R12;
арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещенным самое большее 5 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12;
R11 и R12 независимо выбирают из H и алкила;
и их таутомеры, изомеры, стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Настоящее изобретение также включает следующие аспекты и их сочетания:
В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2алкил и -SO2арила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, алкила, -COалкила, -COарила, -(CH2)aOH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2алкила и -SO2арила; где a равно 1 или 2.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, -COарила, -COалкила, -CH2COOH, -SO2Ph и -SO2R9.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, -COэтила, метила, метилсульфонила, -COфенила, фенилсульфона, -CH2COOH, -CO-изопропила, пропила, -CH2COOR9, -CH2CONH2, -CH2CH2OH и -COнафтила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из -COалкила и -COфенила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из H, -COарила, COгетероарила, -COалкила, -CH2COOH, -SO2Ph и -SO2R9.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R1 выбирают из -COалкила, COгетероарила и -COарила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R2 выбирают из H и метила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R2 представляет собой H.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R3 выбирают из алкила, -(CH2)dарила, -(CH2)fциклоалкила и -CH(циклоалкила)2; где d и f независимо представляют собой 1 или 2.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R3 выбирают из алкила, -CH2арила, -CH2циклоалкила и -CH(циклоалкила)2.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R3 выбирают из -CH2арила, -CH2циклоалкила и -CH(циклоалкила)2.
В одном из аспектов настоящего изобретения R3 выбирают из:
Figure 00000002
и
Figure 00000002
.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R4 выбирают из H и метила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R4 представляет собой H.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R5 выбирают из H, алкила и OH.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R5 выбирают из H и OH.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R5 представляет собой H.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, связываются с образованием пирролидинового остатка.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, связываются с образованием пиперидинового остатка.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R6 выбирают из H и метила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R6 представляет собой H.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R7 выбирают из H, метила и галогена.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R7 выбирают из H, F и Cl.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R7 представляет собой H.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R8 выбирают из H, метила и галогена.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R8 выбирают из H, F и Cl.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R8 выбирают из H и F.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R8 представляет собой H.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 представляет собой арил.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 выбирают из фенила и нафтила, где фенил может быть необязательно замещенным самое большее 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12,
В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 представляет собой фенил, где фенил может быть необязательно замещенным самое большее 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и CF3.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 выбирают из фенила, 1-нафталина, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила и 4-этоксифенила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 выбирают из фенила, гетероарила и нафтила, где фенил может быть необязательно замещенным самое большее 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, OH, галогена, CN, COOR11, CF3 и NR11R12.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R9 выбирают из фенила, 1-нафталина, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 4-фторфенила, 3-фторфенила, 4-трифторметилфенила, пирид-3-ила, пирид-2-ила, пирид-4-ила, бензотиофен-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, индол-3-ила и тиазол-4-ила.
В одном из аспектов настоящего изобретения, R10 представляет собой H или метил.
В одном из аспектов настоящего изобретения, стереохимическая конфигурация вокруг хирального центра *1 представляет собой R.
В одном из аспектов настоящего изобретения, стереохимическая конфигурация вокруг хирального центра *2 представляет собой S.
В одном из аспектов настоящего изобретения, a равно 2 и b, c, d, e, f и g равны 1.
В одном из аспектов настоящего изобретения, a равно 2 и b, c, d, e, f, g, h, j, l и m равны 1.
В одном из аспектов настоящего изобретения, k равно 0 или 1.
В одном из аспектов настоящее изобретение включает соединение, выбранное из:
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты;
(S)-N-(4-Аминометил-3-фтор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
(S)-N-(4-Аминометил-2-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-3-(3,4-дихлор-фенил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]пропионамида;
(S)-N-(4-Аминометил-3-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]метил-амино}-3-фенил-пропионамида;
({(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}метил-амино)уксусной кислоты;
(S)-N-(4-Аминометил-3-фтор-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]метил-амино}-3-фенил-пропионамида;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]изобутирамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дифтор-бензамида;
(R)-2-Амино-N-[(1S,2S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]никотинамида;
(2S,3S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-гидрокси-3-фенил-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида циклогексанкарбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-(4-этокси-фенил)пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-трифторметил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(2-фенилацетиламино-ацетиламино)пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-фтор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-6-метил-никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метил-никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,6-дихлор-никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-5,6-дихлор-никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,3,6-трифтор-изоникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,3,3-трифтор-пропионамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 2,4-диметил-тиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 2-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида фуран-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метокси-изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-пропокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-хлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-метокси-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,3,3-трифтор-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(2-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-метил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метил-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-метил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)-фенил]этил}-бензамида;
и их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.
В одном из аспектов настоящее изобретение включает соединение, выбранное из:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дифтор-бензамида;
и их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.
В одном из аспектов настоящее изобретение включает соединение, выбранное из:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дифтор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида циклогексанкарбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-l-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-(4-этокси-фенил)пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-фтор-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-пропокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
[(R)-1-[(S)-l-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.
Терапевтические применения
Как рассмотрено ранее, соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими и селективными ингибиторами калликреина плазмы. По этой причине они являются пригодными для использования при лечении болезненных состояний, для которых фактором, их вызывающим, является сверхактивность калликреина плазмы.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) для использования в медицине.
Настоящее изобретение также предлагает использование соединения формулы (I) при приготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы.
Настоящее изобретение также предлагает соединение формулы (I) для использования при лечении или предотвращении заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы.
Настоящее изобретение также предлагает способ лечения заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
В одном из аспектов, заболевание или состояние, при котором предполагается активность калликреина плазмы, выбирают из «Заболеваний или состояний, при которых предполагается активность калликреина плазмы», они включают ослабление остроты зрения, диабетическую ретинопатию, диабетический макулярный отек, наследственный ангионевротический отек, диабет, панкреатит, кровоизлияние в мозг, нефропатию, кардиомиопатию, невропатию, воспалительное заболевание желудка, артрит, воспаление, септический шок, пониженное кровяное давление, рак, синдром расстройства дыхания у взрослых, генерализованный тромбогеморрагический синдром, операцию в условиях искусственного кровообращения и кровотечение после хирургической операции.
В другом аспекте заболевание или состояние, при котором предполагается активность калликреина плазмы, представляет собой повышенную проницаемость ретинальных сосудов, связанную с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
Комбинированная терапия
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с другими терапевтическими агентами. Пригодная для использования комбинированная терапия включает соединение формулы (I), комбинированное с одним или несколькими агентами, выбранными из агентов, которые ингибируют фактор роста тромбоцитов (PDGF), эндотелиального фактора роста (VEGF), интегрина альфа5бета1, стероидов, других агентов, которые ингибируют калликреин плазмы, и других ингибиторов воспаления. Конкретные примеры терапевтических агентов, которые могут комбинироваться с соединениями по настоящему изобретению, включают агенты, описанные в EP2281885A и S. Patel, Retina, 2009 Jun 29 (6 Suppl):S45-8.
Когда используют комбинированную терапию, соединения по настоящему изобретению и указанные комбинированные агенты могут существовать в одной или в различных фармацевтических композициях и могут вводиться по отдельности, последовательно или одновременно.
Определения
Термин "алкил" включает насыщенные углеводородные остатки, включая:
- линейные группы, содержащие самое большее 10 атомов углерода (C1-C10) или самое большее 6 атомов углерода (C1-C6), или самое большее 4 атома углерода (C1-C4). Примеры таких алкильных групп включают, но, не ограничиваясь этим, C1-метил, C2-этил, C3-пропил и C4-н-бутил,
- разветвленные группы, имеющие в пределах между 3 и 10 атомами углерода (C3-C10) или самое большее 7 атомов углерода (C3-C7), или самое большее 4 атома углерода (C3-C4). Примеры таких алкильных групп включают, но, не ограничиваясь этим, C3-изо-пропил, C4-втор-бутил, C4-изо-бутил, C4-трет-бутил и C5-нео-пентил,
каждый из них является необязательно замещенным, как сформулировано выше.
Термин "алкокси" включает O-связанные углеводородные остатки, включая:
- линейные группы, содержащие в пределах между 1 и 6 атомами углерода (C1-C6) или в пределах между 1 и 4 атомами углерода (C1-C4). Примеры таких алкокси групп включают, но, не ограничиваясь этим, C1-метокси, C2-этокси, C3-н-пропокси и C4-н-бутокси.
- разветвленные группы, содержащие в пределах между 3 и 6 атомами углерода (C3-C6) или в пределах между 3 и 4 атомами углерода (C3-C4). Примеры таких алкокси групп включают, но, не ограничиваясь этим, C3-изо-пропокси, и C4-втор-бутокси и трет-бутокси.
Каждая из них является необязательно замещенной, как сформулировано выше.
Если не указано иного, галоген выбирают из Cl, F, Br и I.
Циклоалкил является таким, как определено выше. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов углерода или от 4 до 10 атомов углерода или от 5 до 10 атомов углерода или от 4 до 6 атомов углерода.
Примеры пригодных для использования моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры пригодных для использования бициклических циклоалкильных групп включают декагидронафталин и октагидро-1H-инден. Примеры пригодных для использования циклоалкильных групп, когда они являются конденсированными с арилом, включают инданил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
Гетероциклоалкил является таким, как определено выше. Примеры пригодных для использования гетероциклоалкильных групп включают оксиранил, азиридинил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, N-метилпиперидинил, морфолинил, N-метилморфолинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, азепанил, оксазепанил и диазепанил.
Арил является таким, как определено выше. Как правило, арил будет необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями. Необязательные заместители выбирают из тех, которые указаны выше. Примеры пригодных для использования арильных групп включают фенил и нафтил (каждый из них является необязательно замещенным, как указано выше).
Гетероарил является таким, как определено выше. Примеры пригодных для использования гетероарильных групп включают тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, хинолинил и изохинолинил (необязательно замещенный, как указано выше).
Термин "C-связанный", например, как в "C-связанном гетероциклоалкиле", означает, что гетероциклоалкильная группа соединена с остальной частью молекулы посредством кольцевого атома углерода.
Термин "N-связанный", например, как в "N-связанном гетероциклоалкиле", означает, что гетероциклоалкильная группа соединена с остальной частью молекулы посредством кольцевого атома азота.
Термин "O-связанный", например, как в "O-связанном углеводородном остатке", означает, что углеводородный остаток соединен с остальной частью молекулы посредством атома кислорода.
В группах, таких как -COалкил и -(CH2)bCOOR10, "-" означает точку присоединения группы заместителя к остальной части молекулы.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает физиологически или токсикологически переносимую соль и включает, по необходимости, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Например (i), когда соединение по настоящему изобретению содержит одну или несколько кислотных групп, например, карбокси групп, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, которые могут быть образованы, включают соли натрия, калия, кальция, магния и аммония или соли с органическими аминами, такими как, диэтиламин, N-метил-глюкамин, диэтаноламин, или с аминокислотами (например, с лизином), и тому подобное; (ii) когда соединение по настоящему изобретению содержит основную группу, такую как аминогруппа, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые могут быть образованы, включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, сукцинаты, оксалаты, фосфаты, мезилаты, тозилаты, бензолсульфонаты, нафталиндисульфонаты, малеаты, адипинаты, фумараты, гиппураты, камфораты, ксинафоаты, п-ацетамидобензоаты, дигидроксибензоаты, гидроксинафтоаты, сукцинаты, аскорбаты, олеаты, бисульфаты и тому подобное.
Также могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например, соли гемисульфата и гемикальция.
Относительно обзора пригодных для использования солей, смотри "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
"Пролекарство" относится к соединению, которое может быть преобразовано in vivo посредством метаболизма (например, с помощью гидролиза, восстановления или окисления) в соединение по настоящему изобретению. Пригодные для использования группы при получении пролекарств описаны в 'The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) и в F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме. Термин 'сольват' используется в настоящем документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по настоящему изобретению и стехиометрическое количество одной или нескольких молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин 'гидрат' используется, когда растворитель представляет собой воду.
Когда соединения по настоящему изобретению существуют в виде одной или нескольких геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных и таутомерных форм, они включают, но, не ограничиваясь этим цис- и транс-формы, E- и Z-формы, R-, S- и мезо-формы, кето- и енольные формы. Если не сформулировано иного, упоминание конкретного соединения включает все такие изомерные формы, включая рацемические и другие их смеси. При необходимости, такие изомеры могут быть выделены из их смесей с помощью применения или адаптации известных способов (например, хроматографических методик и методик перекристаллизации). При необходимости, такие изомеры могут быть получены с помощью применения или адаптации известных способов (например, асимметричного синтеза).
В контексте настоящего изобретения, в настоящем документе ссылки на "лечение" включают ссылки на излечивающее, паллиативное и профилактическое лечение.
Общие способы
Соединения формулы (I) должны оцениваться относительно их биофармацевтических свойств, таких как растворимость и стабильность, в растворе (в некотором диапазоне pH), проницаемость и тому подобное, чтобы выбрать наиболее подходящую дозированную форму и способ введения для лечения указанного показания. Они могут вводиться сами по себе или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде любой их комбинации). Как правило, они будут вводиться в виде препарата в ассоциации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин 'наполнитель' используют в настоящем документе для описания любого ингредиента иного, чем соединение (соединения) по настоящему изобретению, который может придавать препаратам либо функциональную (то есть, контроль скорости высвобождения лекарственного средства) и/либо нефункциональную (то есть, технологическая добавка или разбавитель) характеристику. Выбор наполнителя будет до большой степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, воздействие наполнителя на растворимость и стабильность и природа дозированной формы.
Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для фармацевтического использования, могут вводиться в виде твердого продукта или жидкости, например, как таблетка, капсула или раствор. Фармацевтические композиции, пригодные для использования при доставке соединений по настоящему изобретению, и способы их приготовления будут очевидными для специалистов в данной области. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Соответственно, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Для лечения таких состояний, как повышенная проницаемость ретинальных сосудов, ассоциируемая с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в форме, пригодной для инъекции в область глаза пациента, в частности, в форме, пригодной для интравитреальной инъекции. Предусматривается, что составы, пригодные для такого использования, будут принимать форму стерильных растворов соединений по настоящему изобретению в соответствующем водном носителе. Композиции могут вводиться пациенту под наблюдением лечащего врача.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться непосредственно в кровоток, в подкожную ткань, в мышцы или во внутренний орган. Пригодные для использования средства для парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное. Пригодные для использования устройства для парентерального введения включают игольные устройства для инъекции (включая микроиглу), безигольные устройства для инъекции и методики вливания.
Парентеральные составы, как правило, представляют собой водные или масляные растворы. Когда раствор является водным, включаются наполнители, такие как сахара (включая, но, не ограничиваясь этим, глюкозу, манитол, сорбитол и тому подобное), соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно, с pH от 3 до 9), но для некоторых применений, они могут приготавливаться более подходящим образом как стерильный неводный раствор или как сухая форма, которая должна использоваться в комбинации с соответствующим носителем, таким как стерильная, не содержащая пирогенов вода.
Парентеральные составы могут включать импланты, изготовленные из деградируемых полимеров, таких как полиэстры (то есть полимолочная кислота, полилактид, сополимер полилактид-гликолид, поликапро-лактон, полигидроксибутират), сложные полиортоэфиры и полиангидриды. Эти составы могут вводиться с помощью хирургического разреза в подкожную ткань, мышечную ткань или непосредственно в конкретные органы.
Приготовление парентеральных составов при стерильных условиях, например, посредством лиофилизации, может легко осуществляться с использованием стандартных фармацевтических технологий, хорошо известных специалистам в данной области.
Растворимость соединений формулы (I), используемых при приготовлении парентеральных растворов, может быть увеличена при использовании соответствующих методик приготовления, таких как введение сорастворителей и/или агентов, повышающих растворимость, таких как поверхностно-активные вещества, мицеллярные структуры и циклодекстрины.
В одном из вариантов осуществления, соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально. Пероральное введение может включать заглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт и/или буккальное, лингвальное или сублингвальное введение, с помощью которого соединение попадает в кровоток непосредственно изо рта.
Составы, пригодные для перорального введения, включают твердые тампоны, твердые микрочастицы, полутвердые продукты и жидкости (включая многофазные или дисперсные системы), такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество частиц или наночастицы, жидкости, эмульсии или порошки; лепешки (включая лепешки, наполненные жидкостью); жевательные резинки; гели; быстро диспергируемые дозированные формы; пленки; суппозитории; спреи и буккальные/мукоадгезивные пластыри.
Составы, пригодные для перорального введения, могут также конструироваться для доставки соединений по настоящему изобретению с непосредственным высвобождением или способом с задержкой высвобождения, где профиль высвобождения может быть отложенным по времени, импульсным, контролируемым, замедленным, или задержанным по времени и замедленным или он может модифицироваться таким способом, который оптимизирует терапевтическую эффективность указанных соединений. Средства для доставки соединений способом с задержкой высвобождения известны в данной области и включают полимеры с медленным высвобождением, которые могут приготавливаться вместе с указанными соединениями для контроля их высвобождения.
Примеры полимеров с задержкой высвобождения включают деградируемые и недеградируемые полимеры, которые можно использовать для высвобождения указанных соединений посредством диффузии или комбинирования диффузии и эрозии полимера. Примеры полимеров с задержкой высвобождения включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, ксантановую смолу, полиметакрилаты, полиэтиленоксид и полиэтиленгликоль.
Жидкие (включая многофазные и дисперсные системы) составы включают эмульсии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты могут быть представлены как наполнители в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и, как правило, содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или соответствующее масло и один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов.
Жидкие составы могут также быть получены посредством разбавления твердого продукта, например, из порошка.
Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться в быстрорастворимых, быстро разрыхляемых дозированных формах, таких как те, которые описаны в Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
Приготовление таблеток обсуждается в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Для введения пациентам людям, общая ежедневная доза соединений по настоящему изобретению, как правило, находится в диапазоне 0,01 мг и 1000 мг или в пределах между 0,1 мг и 250 мг, или между 1 мг и 50 мг, в зависимости, разумеется, от способа введения. Например, если их вводят с помощью интравитреальной инъекции, предусматривается, что соединение по настоящему изобретению будет вводиться редко, например, раз в месяц. При таких обстоятельствах предусматривается доза в пределах между 0,5 мг и 20 мг, например, между 1 мг и 10 мг. Если дозировать чаще, например, раз в день, предусматривается гораздо меньшая доза в пределах между 0,005 мг и 0,02 мг.
Общая доза может вводиться в одной или разделенных дозах и может, под ответственность лечащего врача, выпадать из типичного диапазона, приведенного в настоящем документе. Эти дозы относятся к среднему субъекту человеку, имеющему массу примерно от 60 кг до 70 кг. Врач может легко определить дозы для субъектов, у которых масса выпадает из этого диапазона, таких как дети и пожилые люди.
Способы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в соответствии с процедурами следующих далее схем и примеров, с использованием соответствующих материалов, и дополнительно иллюстрируются с помощью конкретных примеров, приведенных в настоящем документе, ниже. Кроме того, используя процедуры, описанные в настоящем документе, специалист в данной области может легко получить дополнительные соединения, которые попадают в объем настоящего изобретения, заявляемого в настоящем документе. Соединения, иллюстрируемые в примерах, не должны, однако, рассматриваться как единственное семейство, которое рассматривается как изобретение. Кроме того, примеры иллюстрируют детали получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области легко поймут, что для получения этих соединений можно использовать известные варианты условий и способов следующих далее препаративных процедур.
Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в форме их фармацевтически приемлемых солей, таких как те, которые описаны ранее в настоящем документе, выше.
Может быть необходимым защитить химически активные функциональные группы (например, гидрокси, амино, тио или карбокси) в промежуточных соединениях, используемых при приготовлении соединений по настоящему изобретению, чтобы исключить их нежелательное участие в реакции, приводящей к образованию соединений. Можно использовать обычные защитные группы, например те, которые описаны T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006. Например, обычная защищающая амин группа, пригодная для использования в настоящем документе, представляют собой трет-бутоксикарбонил (Boc), которая легко удаляется посредством обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористый водород, в органическом растворителе, таком как дихлорметан. Альтернативно, защищающая амин группа может представлять собой бензилоксикарбонильную (Z) группу, которая может удаляться посредством гидрирования с помощью палладиевого катализатора в атмосфере водорода или 9-флуоренилметилоксикарбонильную (Fmoc) группу, которая может удаляться с помощью растворов вторичных органических аминов, таких как диэтиламин или пиперидин, в органических растворителях. Карбоксильные группы, как правило, защищают как сложные эфиры, такие как сложный метиловый, этиловый, бензиловый или трет-бутиловый эфир, все они могут удаляться посредством гидролиза в присутствии оснований, таких как гидроксид лития или натрия. Бензильные защитные группы могут также удаляться посредством гидрирования с помощью палладиевого катализатора в атмосфере водорода, в то время как трет-бутильные группы могут также удаляться с помощью трифторуксусной кислоты. Альтернативно, защитная группа сложного трихлорэтилового эфира удаляется с помощью цинка в уксусной кислоте. Обычная защищающая гидроксил группа, пригодная для использования в настоящем документе, представляет собой простой метиловый эфир, условия снятия защиты включают кипячение с обратным холодильником в 48% водном растворе HBr в течение 1-24 часов или при перемешивании вместе с бораном трибромидом в дихлорметане в течение 1-24 часов. Альтернативно, когда гидрокси-группа защищена как простой бензиловый эфир, условия снятия защиты включают гидрирование с помощью палладиевого катализатора в атмосфере водорода.
Соединения в соответствии с общей формулой I могут быть получены с использованием обычных способов синтеза, например, но, не ограничиваясь этим, способа, показанного на Схеме 1. На типичной первой стадии амин (2) сочетается с использованием стандартных условий пептидного сочетания с активированной альфа аминокислотой (1), соответствующим образом амин-защищенной с помощью стандартной защитной группы, такой как трет-бутилоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Z) или 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Активирующая группа (X) может представлять собой N-гидроксисукцинимид. Использование таких групп хорошо известно в данной области. Когда R5 или R9 (показанный как 'Арил' на Схеме 1) имеет химически активную функциональную группу, такую как амин или карбоновая кислота, эта группа будет также защищена. Другие стандартные способы пептидного сочетания включают взаимодействие кислот с аминами в присутствии гидроксибензотриазола и карбодиимида, такого как водорастворимый карбодиимид или 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиний гексафторфосфат, или бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинo-фосфоний гексафторфосфат, или бром-трипиролидино-фосфоний гексафторфосфат, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. На типичной второй стадии защитную группу удаляют с использованием стандартных способов, как описано ранее.
Способ, иллюстрируемый на Схеме 1, затем осуществляют на третьей стадии посредством дополнительного стандартного пептидного сочетания и на четвертой стадии посредством удаления Boc защитной группы с использованием стандартных условий, как описано ранее. Амин, показанный как 7, на пятой стадии, может затем, как правило, алкилироваться или ацилироваться с помощью группы R1. Ацилирование можно осуществлять посредством обработки ацилирующим агентом, таким как ацилхлорид, например, ацетилхлорид или бензоилхлорид, в присутствии основания, как правило, основания третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Алкилирование, как правило, можно осуществлять посредством обработки алкилгалогенидом или посредством восстановительного алкилирования. Как правило, при процедуре восстановительного алкилирования амину дают возможность для взаимодействия с альдегидом или кетоном в присутствии соответствующего восстанавливающего агента, такого как натрий цианоборгидрид или натрий ацетоксиборгидрид, в соответствующем растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре. Полученное в результате нитрильное соединение 8 может затем восстанавливаться посредством гидрирования. Преобразование из 8 в 10 может быть достигнуто на одной стадии либо посредством прямого восстановления нитрила посредством гидрирования в соответствующем растворителе, таком как метанол, в присутствии соответствующего катализатора, такого как палладий на активированном угле, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота, либо посредством восстановления с помощью соответствующего боргидрида в присутствии соединения соответствующего переходного металла, такого как хлорид кобальта или никеля, в соответствующем растворителе, таком как метанол при комнатной температуре. Альтернативно, трет-бутоксикарбонил (Boc)-защищенный амин 9 может выделяться (например, с использованием способа, как описано S. Caddick et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513), а затем с него может сниматься защита с помощью стандартных средств, описанных ранее, с получением амина 10.
Схема 1
Figure 00000003
Figure 00000004
Краткое описание чертежей
Фигура 1 показывает ингибирующее воздействие Примера 3 и CH-3457 (положительный контроль; ингибитор калликреина плазмы) при RVP, стимулируемом CA-I, у крыс Sprague Dawley.
Фигура 2 показывает концентрации Примера 3 в тканях глаза после IVT (интравитреального) введения 4,2 мкг/мл (210 нг/глаз).
Примеры
Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих далее неограничивающих примеров, в которых используются следующие далее сокращенные наименования и определения:
Cha 3-Циклогексилаланин
DMF N,N-Диметилформамид
DMSO Диметилсульфоксид
Et Этил
EtOAc Этилацетат
час Часы
HOBt Гидроксибензотриазол
LCMS Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
Me Метил
MeCN Ацетонитрил
MeOH Метанол
мин Минуты
MS Масс-спектр
m/z Отношение массы к заряду (исходного иона MH+, если не сформулировано иначе)
ЯМР Спектр ядерного магнитного резонанса - спектр ЯМР регистрируются при частоте 400 МГц, если не указано иного
Петролейный эфир Фракция простого петролейного эфира, кипящая при 60-80°C
Ph Фенил
Phe Фенилаланин
n-Pr н-Пропил
THF Тетрагидрофуран
TFA Трифторуксусная кислота
Все реакции осуществляют в атмосфере азота, если не указано иного. Спектры 1H ЯМР регистрируют на спектрометре Brucker Avance III (400M Гц) со стандартом в виде дейтерированного растворителя и при комнатной температуре.
Молекулярные ионы получают с использованием LCMS, которую осуществляют с использованием колонки Chromolith Speedrod RP-18e, 50×4,6 мм, с линейным градиентом от 10%-90% от 0,1% HCO2H/MeCN до 0,1% HCO2H/H2O в течение 11 мин, скорость потока 1,5 мл/мин. Данные собирают с использованием масс-спектрометра Thermofinnigan Surveyor MSQ с электрораспылительной ионизацией в сочетании с LC системой Thermofinnigan Surveyor.
Химические наименования генерируют с использованием программного обеспечения Autonom, поставляемого как часть пакета для получения изображений ISIS от MDL Information Systems.
Когда продукты очищают с помощью флэш-хроматографии, 'диоксид кремния' относится к силикагелю для хроматографии, 0,035-0,070 мм (220-440 меш) (например, силикагель 60 от Merck), и при приложении давления азота до 10 фунт/кв. дюйм (0,62 кг/кв. см) для ускоренного элюирования колонки. Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой осуществляют с использованием системы прокачки Waters 2525 с бинарным градиентом при скоростях потока, как правило, 20 мл/мин с использованием детектора в виде фотодиодной матрицы Waters 2996.
Все растворители и коммерческие реагенты используют, как получено.
Пример 1
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
Figure 00000005
.
A. Сложный метиловый эфир (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропионовой кислоты
H-Phe-OMe.HCl (2,3 г, 10,7 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (100 мл) и DMF (10 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют (R)-2-бутоксилоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропионовую кислоту (3,0 г, 9,7 ммоль), а затем HOBt (1,57 г, 11,6 ммоль) и триэтиламин (2,9 г, 29, ммоль). Затем добавляют водорастворимый карбодиимид (2,04 г, 10,6 ммоль). Через 18 час при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (100 мл) и промывают NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 20% петролейного эфира (60-80°C), 80% EtOAc, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением бесцветного масла, идентифицируемого как сложный метиловый эфир (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропионовой кислоты (4,25 г, 9,03 ммоль, 93%).
[M+H]+=471,27.
B. (S)-2-[(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропионовая кислота
Сложный метиловый эфир (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропионовой кислоты (2,5 г, 5,3 ммоль) растворяют в THF (100 мл). Добавляют моногидрат гидроксид лития (668 мг, 15,9 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, по прохождении этого времени реакционную смесь разбавляют EtOAc (150 мл). Этот раствор промывают 0,3M KHSO4 (1×50 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропионовая кислота (2,095 г, 4,58 ммоль, 86%).
[M+H]+=457,25.
C. Сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-карбаминовой кислоты
Гидрохлорид 4-(аминометил)бензонитрил (303 мг, 1,80 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и DMF (5 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют (S)-2-[(R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропионовую кислоту (745 мг, 1,63 ммоль), а затем HOBt (265 мг, 1,96 ммоль) и триэтиламин (495 мг, 4,9 ммоль). Затем добавляют водорастворимый карбодиимид (344 мг, 1,8 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (100 мл) и промывают NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 20% петролейного эфира (60-80°C), 80% EtOAc, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением бесцветного масла, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты (493 мг, 0,86 ммоль, 53%).
[M+H]+=571,29.
D. Гидрохлорид (R)-2-амино-N-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-пропионамида
Сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты (225 мг, 0,39 ммоль) обрабатывают с помощью смеси 4M HCl/диоксан (50 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид (R)-2-амино-N-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамида (200 мг, 0,39 моль, 100%).
[M+H]+=471,26.
E. (S)-N-(4-Циано-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
Гидрохлорид (R)-2-амино-N-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамида (200 мг, 0,37 моль) растворяют в дихлорметане (50 мл), этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют триэтиламин (111 мг, 1,1 ммоль), а затем пропионилхлорид (39 мг, 0,40 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют CHCl3 (50 мл), этот раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 (1×20 мл), водой (1×20 мл), раствором соли (1×20 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 2% MeOH, 98% CHCl3, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением бесцветного масла, идентифицируемого как (S)-N-(4-циано-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид (189 мг, 0,36 ммоль, 98%).
[M+H]+=527,27.
F. Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)-бензил]карбаминовой кислоты
(S)-N-(4-Циано-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид (100 мг, 0,19 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют гексагидрат хлорида никеля (II) (4,5 мг, 0,0192 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (83 мг, 0,38 ммоль), а затем боргидрид натрия (50 мг, 1,33 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивают при 0°C - комнатной температуре в течение 18 часов. Метанол удаляют посредством выпаривания. Остаток растворяют в CHCl3 (70 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Очищают с помощью флэш-хроматографии, элюент: 1% MeOH, 99% CHCl3, с получением бесцветного масла, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (89 мг, 0,14 ммоль, 74%).
[M+H]+=631,39.
G. Трифторацетат (S)-N-(4-аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида
Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (89 мг, 0,13 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (20 мл). Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, по прохождении этого времени растворитель удаляют в вакууме с получением желтого масла. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка Sunfire C18 OBD 19×250 мм, 10 мкм), 10-90% от 0,1% TFA/MeCN до 0,1%TFA/H2O в течение 35 мин при 20 мл/мин. Фракции объединяют и лиофилизуют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как трифторацетат (S)-N-(4-аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида (38 мг, 0,056 ммоль, 42%).
[M+H]+=531,31.
1H ЯМР: (CD3OD) 1,02 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,13-2,21 (2H, м), 2,71-2,77 (1H, м), 2,81-2,92 (2H, м), 3,12-3,16 (1H, м), 4,05 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,13 (2H, с), 4,37-4,50 (3H, м), 4,57-4,69 (1H, м), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,17-7,19 (2H, м), 7,24-7,31 (5H, м), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 2
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилl-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропионамид
Figure 00000006
.
A. (R)-N-[(S)-1-(4-Циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропионамид
Гидрохлорид (R)-2-амино-N-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамида (150 мг, 0,30 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (20 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют метансульфонилхлорид (37 мг, 0,33 ммоль), а затем триэтиламин (90 мг, 0,89 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (50 мл) и промывают NaHCO3 (1×20 мл), водой (1×20 мл), раствором соли (1×20 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 2% MeOH, 98% CHCl3, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как (R)-N-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропионамид (110 мг, 0,20 ммоль, 68%).
[M+H]+=549,11.
B. Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты
(R)-N-[(S)-1-(4-Циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропионамид (110 мг, 0,20 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют гексагидрат хлорида никеля (II) (4,8 мг, 0,02 ммоль) и ди-третбутилдикарбонат (88 мг, 0,4 ммоль), а затем боргидрид натрия (53 мг, 1,4 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивают при 0°C - комнатной температуре в течение 18 час. MeOH удаляют посредством выпаривания. Остаток растворяют в CHCl3 (70 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Очищают с помощью флэш-хроматографии, элюент: 2% MeOH, 98% CHCl3, с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}-метил)бензил]карбаминовой кислоты (86 мг, 0,13 ммоль, 66%).
[M+H]+=653,23, 675,19 (M+Na).
C. Трифторацетат (R)-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропионамида
Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (86 мг, 0,13 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (20 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка Sunfire C18 OBD. 19×250 мм, 10 мкм), 10-90% от 0,1% TFA/MeCN до 0,1% TFA/H2O в течение 35 мин при 20 мл/мин. Фракции объединяют и лиофилизуют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как трифторацетат (R)-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-метансульфониламино-пропионамида (28 мг, 0,042 ммоль, 32%).
[M+H]+=553,08.
1H ЯМР: (CD3OD) 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,60 (3H, с), 2,69-2,75 (1H, м), 2,81-2,91 (2H, м), 3,09 (1H, дд, J=13,7, 6,5 Гц), 4,04 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,13 (3H, м), 4,39 (2H, с), 4,62 (1H, дд, J=8,1, 6,6 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,25-7,32 (5H, м), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 3
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоилl-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
Figure 00000007
.
A. Сложный бензиловый эфир {(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этил}карбаминовой кислоты
Сложный 2,5-диоксо-пирролидин-1-иловый эфир (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-фенил-пропионовой кислоты (4,25 г, 10,72 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют 1-(N-Boc-Аминометил)-4-(аминометил)бензол (2,79 г, 11,79 ммоль), а затем триэтиламин (3,25 г, 32,16 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (100 мл) и промывают NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток затирают петролейным эфиром (60-80°C) и EtOAc с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный бензиловый эфир {(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этил}карбаминовой кислоты (3,88 г, 7,49 ммоль, 70%).
[M+H]+=518,28, 540,32 (M+Na).
B. Сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-амино-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты
Сложный бензиловый эфир {(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этил}карбаминовой кислоты (3,66 г, 7,08 ммоль) растворяют в метаноле (200 мл). Этот раствор гидрируют над 10% Pd/C (500 мг) при атмосферном давлении и при комнатной температуре в течение одного часа, по прохождении этого времени катализатор отфильтровывают через целит и остаток промывают метанолом (30 мл), объединенные фильтраты выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-амино-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (2,627 г, 6,85 ммоль, 97%).
[M+H]+=384,37.
C. (R)-2-Амино-3-(4-этокси-фенил)пропионовая кислота
(R)-2-Бутоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропионовую кислоту (4,0 г, 12,93 ммоль) растворяют в 4M HCl в диоксане (150 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид (R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропионовой кислоты (3,18 г, 12,9 ммоль, 100%).
[M+H]+=210,18.
D. (R)-2-Бензилоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропионовая кислота
Гидрохлорид (R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропионовой кислоты (3,17 г, 12,9 ммоль) растворяют в растворе гидроксида натрия (1,14 г, 28,38 ммоль) в воде (100 мл). Добавляют бензил хлорформиат (2,64 г, 15,48 ммоль) в диоксане (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, по прохождении этого времени диоксан удаляют в вакууме. Водный остаток промывают диэтиловым эфиром (1×100 мл), подкисляют до pH 2 с помощью 1M HCl и экстрагируют хлороформом (2×200 мл). Объединенные экстракты промывают водой (1×50 мл), раствором соли (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как (R)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропионовая кислота (4,0 г, 11,65 ммоль, 90%).
[M+H]+=344,20.
E. Сложный бензиловый эфир [(R)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-Амино-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (2,63 г, 6,86 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (100 мл) и DMF (5 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют (R)-2-бензилоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропионовую кислоту (2,59 г, 7,54 ммоль), а затем HOBt (1,11 г, 8,23 ммоль) и триэтиламин (2,08 г, 20,57 ммоль). Затем добавляют водорастворимый карбодиимид (1,45 г, 7,54 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (200 мл) и промывают NaHCO3 (1×50 мл), водой (1×50 мл), раствором соли (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток затирают этилацетатом и петролейным эфиром (60-80°C) с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный бензиловый эфир [(R)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты (3,55 г, 5,01 ммоль, 73%).
[M+H]+=709,34.
F. Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)-пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты
Сложный бензиловый эфир [(R)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты (3,55 г, 5,00 ммоль) растворяют в метаноле (200 мл). Этот раствор гидрируют над 10% Pd/C (500 мг) при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение одного часа, по прохождении этого времени катализатор отфильтровывают через целит и остаток промывают метанолом (30 мл), объединенные фильтраты выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]-карбаминовой кислоты (2,8 г, 4,87 ммоль, 97%).
[M+H]+=575,37.
G. Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-2-бензоиламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)-бензил]карбаминовой кислоты (3,45 г, 5,99 ммоль) растворяют в дихлорметане (150 мл). Добавляют бензоилхлорид (1,01 г, 7,19 ммоль), а затем триэтиламин (1,82 г, 17,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и разбавляют CHCl3 (150 мл), этот раствор промывают 0,3M KHSO4 (1×50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл), водой (1×50 мл), раствором соли (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме. Остаток затирают петролейным эфиром (60-80°C) и EtOAc с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-2-бензоиламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (3,06 г, 4,51 ммоль, 75%).
[M+H]+=679,34.
H. Гидрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-2-бензоиламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (2,86 г, 4,21 ммоль) растворяют в 4M HCl в диоксане (150 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме. Остаток осаждают из этанола с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид (2,1 г, 3,41 ммоль, 81%).
[M+H]+=579,34.
1H ЯМР: (CD3OD), 1,40 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,91-2,99 (3H, м), 3,14-3,19 (1H, м), 4,02 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,08 (2H, с), 4,41 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,51 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,66-4,69 (2H, м), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,18-7,20 (2H, м), 7,25-7,38 (7H, м), 7,44-7,59 (3H, м), 7,72 (2H, д, J=7,8 Гц).
Пример 3b
Гидрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида
Сложный трет-бутиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-2-бензоиламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-фенил-пропиониламино}-метил)бензил]карбаминовой кислоты (10,0 г, 14,7 ммоль) перемешивают в хлористом водороде/этилацетате (3,7M, 250 мл) при комнатной температуре. Через два часа смесь фильтруют, промывают этилацетатом (2×50 мл) и сушат с получением твердого продукта (7,9 г). Часть твердого продукта (0,106 г) суспендируют в смеси ацетонитрила (2,1 мл) и воды (0,32 мл), перемешивают и нагревают до 77°C. К смеси последовательно добавляют дополнительные аликвоты воды (0,05 мл) пока не наблюдается растворение. Затем перемешиваемую смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Полученный твердый продукт выделяют посредством фильтрования и сушат в вакууме при 40°C с получением гидрохлорида N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида (0,067 г, 3,41 ммоль, 81%). 1H ЯМР (CD3OD) идентичен Примеру 3, Стадия H.
Пример 4
{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусная кислота
Figure 00000008
A. Сложный трет-бутиловый эфир [(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]карбаминовой кислоты
Гидрохлорид 4-аминометилбензонитрила (1,53 г, 9,1 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (100 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют сложный 2,5-диоксо-пирролидин-1-иловый эфир (S)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты (3,00 г, 8,3 ммоль), а затем триэтиламин (2,51 г, 25 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (100 мл) и промывают NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток кристаллизуют из смеси EtOAc/петролейный эфир при 60-80°C с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир [(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]карбаминовой кислоты (2,71 г, 7,1 ммоль, 86%).
[M+H]+=380,13.
B. Гидрохлорид (S)-2-амино-N-(4-циано-бензил)-3-фенил-пропионамида
Сложный трет-бутиловый эфир [(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]карбаминовой кислоты (2,71 г, 7,1 ммоль) обрабатывают с помощью смеси 4M HCl/диоксан (150 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид (S)-2-амино-N-(4-циано-бензил)-3-фенил-пропионамида (2,24 г, 7,1 ммоль, 99%).
[M+H]+=280,14.
C. Сложный трет-бутиловый эфир {(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}карбаминовой кислоты
Гидрохлорид (S)-2-Амино-N-(4-циано-бензил)-3-фенил-пропионамида (500 мг, 1,58 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (30 мл) и DMF (3 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют Boc-DCha-OH (473 мг, 1,74 ммоль), а затем HOBt (257 мг, 1,74 ммоль) и триэтиламин (481 мг, 4,75 ммоль). Затем добавляют водорастворимый карбодиимид (339 мг, 1,74 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (100 мл) и промывают NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 60% циклогексан, 40% EtOAc, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением пенистого белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир {(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}карбаминовой кислоты (799 мг, 1,50 ммоль, 95%). [M+H]+=533,18
D. Гидрохлорид (R)-2-амино-N-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-пропионамида
Сложный трет-бутиловый эфир {(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}карбаминовой кислоты (799 мг, 1,5 ммоль) обрабатывают с помощью смеси 4M HCl/диоксан (50 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид (R)-2-амино-N-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-пропионамида (703 мг, 1,5 ммоль, 100%).
[M+H]+=433,06.
E. Сложный трет-бутиловый эфир {(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты
Гидрохлорид (R)-2-амино-N-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-пропионамида (290 мг, 0,62 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл). Добавляют трет-бутилбромацетат (144 мг, 0,74 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (160 мг, 1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 дней, по прохождении этого времени ее разбавляют хлороформом (100 мл), промывают водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 25% петролейного эфира (60-80°C), 75% EtOAc, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением бесцветного масла, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир {(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты (240 мг, 0,44 ммоль, 71%).
[M+H]+=547,30.
F. Сложный трет-бутиловый эфир ((R)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-циклогексил-этиламино)уксусной кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир {(R)-1-[(S)-1-(4-циано-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты (240 мг, 0,44 ммоль) растворяют в метаноле (25 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют гексагидрат хлорида никеля (II) (10,4 мг, 0,44 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (192 мг, 0,88 ммоль), а затем боргидрид натрия (116 мг, 3,1 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивают при 0°C - комнатной температуре в течение 3 дней. MeOH удаляют посредством выпаривания. Остаток растворяют в CHCl3 (70 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Очищают с помощью флэш-хроматографии, элюент: 40% петролейного эфира (60-80°C), 60% EtOAc с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир ((R)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-циклогексил-этиламино)уксусной кислоты (65 мг, 0,10 ммоль, 23%).
[M+H]+=651,44.
G. Дитрифторацетат {(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир ((R)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-циклогексил-этиламино)уксусной кислоты (65 мг, 0,1 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (4 мл) и CH2Cl2 (2 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка Sunfire C18 OBD 19×250 мм, 10 мкм), 10-90% 0,1% от TFA/MeCN до 0,1% TFA/H2O в течение 35 мин при 20 мл/мин. Фракции объединяют и лиофилизуют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как дитрифторацетат {(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты (46 мг, 0,064 ммоль, 64%).
[M+H]+=495,28.
1H ЯМР: (CD3OD) 0,78-0,98 (2H, м), 1,10-1,25 (4H, м), 1,53-1,70 (7H, м), 2,97 (1H, дд, J=14,0, 10,5 Гц), 3,25 (1H, дд, J=14,1, 5,2 Гц), 3,74 (2H, с), 4,01 (1H, дд, J=8,1, 6,1 Гц), 4,15 (2H, с), 4,47 (2H, с), 4,76 (1H, дд, J=10,5, 5,2 Гц), 7,28-7,38 (7H, м), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,83 (1H, т, J=5,9 Гц).
Соединения в Таблицах 1-5 синтезируют, как описано в Примерах 1-4 (выше) и 199-201 (ниже).
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Таблица 2
Figure 00000023
№ примера * и R1 R2 R4 R5 m/z
60 выделено, но не подтверждено R H H H OH 491,2
61 R H H H OH 491,2
62 выделено, но не подтверждено R CH3CH2CO H H OH 547,2
63 R CH3CH2CO H H OH 547,3
64 выделено, но не подтверждено R CH3CH2CO H CH3CH2 H 559,3
65 R CH3CH2CO H CH3CH2 H 559,3
66 S S CH3CH2CO CH3 H H 545,3
Таблица 3
№ примера m/z
67
Figure 00000024
 557,17
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Таблица 5
Figure 00000044
№ примера R1 m/z
197
Figure 00000045
 594,48
198
Figure 00000046
 635,06
Таблица 6
№ примера Наименование
5 (R)-2-Амино-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамид
6 (R)-2-Амино-N-[(S)-1-(4-аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-пропионамид
7 (S)-N-(4-Аминометил-3-фтор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
8 (R)-2-Амино-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-пропионамид
9 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-диметиламино-пропионамид
10 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-((R)-3-циклогексил-2-пропиониламино-пропиониламино)-3-фенил-пропионамид
11 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-метансульфониламино-пропионамид
12 (S)-N-(4-Аминометил-2-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
13 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-диметиламино-3-(4-этокси-фенил)-пропионамид
14 (R)-2-Амино-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этил]-3-(4-этокси-фенил)-пропионамид
15 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-бензолсульфониламино-3-(4-этокси-фенил)-пропионамид
16 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-3-(3,4-дихлор-фенил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]пропионамид
17 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этиламино]уксусная кислота
18 (R)-2-Амино-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этил]-3-(4-трифторметил-фенил)-пропионамид
19 ((R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этил]-2-пропиониламино-3-(4-трифторметил-фенил)-пропионамид
20 (R)-2-Амино-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этил]-3-циклогексил-пропионамид
21 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этил]-3-циклогексил-2-пропиониламино-пропионамид
22 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-этил}бензамид
23 (S)-N-(4-Аминометил-3-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
24 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-N-метил-3-фенил-пропионамид
25 (R)-2-Амино-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-N-метил-пропионамид
26 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]метил-амино}-3-фенил-пропионамид
27 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-метиламино-пропионамид
28 (R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-3-метил-бутиламино}уксусная кислота
29 ({(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}метил-амино)уксусная кислота
30 ((R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-циклогексил-этиламино)уксусная кислота
31 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(метил-пропионил-амино)пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
32 (S)-N-(4-Аминометил-3-фтор-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]метил-амино}-3-фенил-пропионамид
33 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-метиламино-пропионамид
34 ((R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-циклогексил-этиламино)уксусная кислота
35 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-N-метил-2-пропиламино-пропионамид
36 ((R)-1-{(S)-1-[(4-Аминометил-бензил)-метил-карбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-циклогексил-этиламино)уксусная кислота
37 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-пропиламино-пропионамид
38 N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
39 (R)-2-Ацетиламино-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-N-метил-пропионамид
40 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-метиламино-пропионамид
41 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этил]-3-циклогексил-2-метиламино-пропионамид
42 ({(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}-метил-амино)уксусная кислота
43 ({(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}-метил-амино)уксусная кислота
44 N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]изобутирамид
45 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-(метил-пропил-амино)пропионамид
46 Сложный метиловый эфир {(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты
47 Сложный метиловый эфир {(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты
48 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(карбамоилметил-метил-амино)-3-циклогексил-пропионамид
49 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-[(2-гидрокси-этил)метил-амино]пропионамид
50 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(карбамоилметил-амино)-3-циклогексил-пропионамид
51 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-(2-гидрокси-этиламино)-пропионамид
52 (R)-2-Амино-N-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3,3-дициклогексил-пропионамид
53 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-циклогексил-2-дипропиламино-пропионамид
54 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид нафталин-1-карбоновой кислоты
55 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамид
56 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-трифторметил-бензамид
57 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид бифенил-4-карбоновой кислоты
58 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамид
59 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дифтор-бензамид
60 (R)-2-Амино-N-[(1R,2S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамид
61 (R)-2-Амино-N-[(1S,2S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамид
62 (2R,3S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-гидрокси-3-фенил-пропионамид
63 (2S,3S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-гидрокси-3-фенил-пропионамид
64 (R)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]этил-амино}-3-фенил-пропионамид
65 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]этил-амино}-3-фенил-пропионамид
66 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(S)-3-(4-этокси-фенил)-2-(метил-пропионил-амино)пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
67 4-Аминометил-бензиламид (2S,3R)-1-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]-3-фенил- пирролидин-2-карбоновой кислоты
68 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(3-бензил-уреидо)-3-(4-этокси-фенил)-пропионамид
69 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-(3-фенил-уреидо)-пропионамид
70 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-никотинамид
71 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамид
72 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид тиофен-3-карбоновой кислоты
73 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты
74 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
75 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид циклогексанкарбоновой кислоты
76 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид гексановой кислоты
77 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-(3-изопропил-уреидо)пропионамид
78 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-(3-гексил-уреидо)пропионамид
79 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид
изоксазол-5-карбоновой кислоты
80 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-трифторметокси-бензамид
81 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты
82 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 2,5-диметил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты
83 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты
84 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-(4-этокси-фенил)пропионамид
85 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-фенилацетиламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
86 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(3-фенил-пропиониламино)-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
87 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-фенил-бутирамид
88 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-хлор-бензамид
89 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-хлор-бензамид
90 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-трифторметил-бензамид
91 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид адамантан-1-карбоновой кислоты
92 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамид
93 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дихлор-бензамид
94 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,5-дихлор-бензамид
95 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамид
96 (E)-N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-фенил-акриламид
97 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(2-фенилацетиламино-ацетиламино)-пропиониламино]-3-фенил-пропионамид
98 N-{[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этилкарбамоил]метил}-бензамид
99 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-фтор-бензамид
100 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-фенилметансульфониламино-пропионамид
101 (S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-{(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-[2-(толуол-4-сульфониламино)ацетиламино]-пропиониламино}-3-фенил-пропионамид
102 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-[3-(4-хлор-фенил)уреидо]-3-(4-этокси-фенил)-пропионамид
103 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(3-бензил-3-этил-уреидо)-3-(4-этокси-фенил)-пропионамид
104 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-6-метил-никотинамид
105 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метил-никотинамид
106 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,6-дихлор-никотинамид
107 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-5,6-дихлор-никотинамид
108 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,3,6-трифтор-изоникотинамид
109 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,3,3-трифтор-пропионамид
110 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-хлор-6-метил-изоникотинамид
111 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 2,4-диметил-тиазол-5-карбоновой кислоты
112 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 2-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты
113 2,5-Диметил-оксазол-4-карбоновая кислота [(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид
114 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 2-метил-хинолин-6-карбоновой кислоты
115 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 7-хлор-хинолин-3-карбоновой кислоты
116 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты
117 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты
118 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид фуран-2-карбоновой кислоты
119 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты
120 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 6-метокси-пиридин-2-карбоновой кислоты
121 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-5-метокси-никотинамид
122 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-метокси-тиофен-2-карбоновой кислоты
123 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метокси-изоникотинамид
124 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
125 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты
126 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}бензамид
127 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-хлор-фенил)этил]бензамид
128 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(4-хлор-бензилокси)фенил]-этил}бензамид
129 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-гидрокси-фенил)этил]бензамид
130 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(4-фтор-бензилокси)фенил]-этил}бензамид
131 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-пропокси-фенил)этил]бензамид
132 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-бензилокси-фенил)этил]бензамид
133 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-3-метил-бутил}бензамид
134 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]этил}бензамид
135 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-п-толил-этил}-бензамид
136 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(3-фтор-бензилокси)фенил]-этил}бензамид
137 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(6-метокси-пиридин-3-ил)этил]бензамид
138 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-метокси-фенил)этил]бензамид
139 N-{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-фенил-этил}-бензамид
140 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
141 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
142 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-хлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
143 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
144 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3-трифторметил-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
145 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
146 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-метокси-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
147 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
148 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-трифторметил-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
149 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
150 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
151 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
152 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
153 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
154 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
155 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
156 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-трифторметил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
157 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты
158 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамид
159 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты
160 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамид
161 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамид
162 Тиофен-2-карбоновая кислота [(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид
163 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамид
164 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамид
165 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты
166 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионамид
167 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамид
168 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид пиридин-2-карбоновой кислоты
169 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты
170 (R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионамид
171 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамид
172 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,3,3-трифтор-пропионамид
173 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамид
174 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты
175 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты
176 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(1H-индол-3-ил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
177 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(1H-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
178 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамид
179 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты
180 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(2-фтор-фенил)-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
181 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты
182 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-метил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
183 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты
184 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты
185 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамид
186 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-метил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
187 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты
188 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо [b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты
189 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-метил-бензамид
190 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метил-бензамид
191 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид
3,5-диметил-1H-пиррол-2-карбоновой кислоты
192
 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-метил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
193 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты
194 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты
195 [(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты
196 [(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты
197 N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Амино метил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
198 [(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амид 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты
Таблица 7
Данные ЯМР для примеров
№ Примера Растворитель ЯМР (м.д.)
5 CD3OD δ 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,80-2,91 (2H, м), 2,94-2,99 (1H, м), 3,08-3,13 (1H, м), 3,96-4,10 (3H, м), 4,14 (2H, с), 4,31-4,36 (1H, м), 4,47-4,52 (1H, м), 4,66-4,70 (1H, м), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,25-7,40 (7H, м), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,73-8,76 (1H, м)
6 CD3OD δ 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,80-2,89 (2H, м), 2,95-3,00 (1H, м), 3,08-3,13 (1H, м), 4,03-4,13 (3H, м), 4,21 (2H, с), 4,32-4,38 (1H, м), 4,46-4,51 (1H, м), 4,65-4,69 (1H, м), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,05-7,09 (2H, м), 7,26-7,37 (5H, м), 7,41-7,47 (1H, м), 8,78-8,80 (1H, м)
7 CD3OD δ 1,02 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,13-2,21 (2H, м), 2,71-2,77 (1H, м), 2,81-2,92 (3H, м), 3,12-3,16 (1H, м), 4,05 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,13 (2H, с), 4,37-4,50 (3H, м), 4,57-4,69 (1H, м), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,05
(2H, д, J=8,6 Гц), 7,17-7,27 (4H, м), 7,30-7,35 (3H, м), 7,46-7,49 (1H, м)
8 CD3OD δ 0,82-0,94 (2H, м), 1,19-1,28 (4H, м), 1,42-1,48 (2H, м), 1,64-1,71 (5H, м), 2,92-2,98 (1H, м), 3,23-3,28 (1H, м), 3,88 (1H, кв., J=7,6 Гц), 4,15 (2H, с), 4,39 (1H, д, J=15,3 Гц), 4,52 (1H, д, J=15,3 Гц), 4,76-4,79 (1H, м), 7,33-7,37 (7H, м), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц)
9 CD3OD δ 0,84-1,03 (4H, м), 1,13-1,23 (2H, м), 1,52-1,77 (7H, м), 2,93 (6H, с), 2,96-3,02 (1H, м), 3,20-3,30 (1H, м), 3,81 (1H, кв., J=3,9 Гц), 4,15 (2H, с), 4,47 (2H, кв., J=15,4 Гц), 4,76 (1H, дд, J=5,3, 10,5 Гц), 7,29-7,40 (7H, м), 7,45 (2H, д, J=8,2 Гц)
10 CD3OD δ 0,84-0,92 (2H, м), 1,03 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,11-1,20 (4H, м), 1,35-1,39 (2H, м), 1,64-1,67 (5H, м), 2,15-2,26 (2H, м), 2,87-2,93 (1H, м), 3,39-3,42 (1H, м), 4,14 (2H, с), 4,21-4,26 (1H, м), 4,41-4,42 (1H, м), 4,44-4,57 (1H, м), 4,69-4,75 (1H, м), 7,27-7,44 (9H, м), 8,08 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,63-8,70 (1H, м)
11 CD3OD δ 0,85-0,95 (2H, м), 1,21-1,40 (6H, м),
1,70-1,79 (5H, м), 2,85 (3H, с), 2,95 (1H, дд, J=10,0, 14,0 Гц), 3,29 (1H, дд, J=5,5, 14,0 Гц), 3,98 (1H, дд, J=5,6, 8,8 Гц), 4,14 (2H, с), 4,43 (2H, с), 4,71 (1H, дд, J=5,4, 10,0 Гц), 7,27-7,35 (7H, м), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц)
12 CD3OD δ 1,04 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,15-2,23 (2H, м), 2,74-2,90 (3H, м), 2,97-3,21 (2H, м), 3,98-4,13 (2H, м), 4,14 (2H, с), 4,35-4,58 (3H, м), 4,61-4,68 (1H, м), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,04-7,08 (1H, м), 7,12-7,42 (9H, м), 7,55 (1H, д, J=1,6 Гц)
13 CD3OD δ 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,61-2,66 (1H, м), 2,83-2,88 (1H, м), 3,00 (6H, с), 3,02-3,08 (1H, м), 3,29 (1H, дд, J=12,9, 4,9 Гц), 3,98-4,06 (3H, м), 4,14 (2H, с), 4,19-4,21 (1H, м), 4,33-4,45 (2H, м), 6,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,89-7,05 (2H, м), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22-7,27 (5H, м), 7,40 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,61-8,64 (1H, м)
14 CD3OD δ 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,82-2,92 (2H, м), 3,03-3,09 (2H, м), 4,04-4,13 (3H, м), 4,15 (2H, с), 4,30-4,35 (1H,
м), 4,48-4,53 (1H, м), 4,65-4,69 (1H, м), 6,87-6,91 (2H, м), 7,02-7,06 (2H, м), 7,15 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,43-7,46 (4H, м), 8,74 (1H, т, J=5,8 Гц)
15 CD3OD δ 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,54-2,60 (1H, м), 2,67-2,72 (1H, м), 2,78-2,83 (1H, м), 3,06-3,11 (1H, м), 3,91-3,95 (1H, м), 3,98-4,04 (2H, м), 4,14 (2H, с), 4,36-4,49 (2H, м), 4,54-4,58 (1H, м), 6,69-6,72 (2H, м), 6,91 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19-7,21 (2H, м), 7,24-7,32 (5H, м), 7,41-7,45 (4H, м), 7,55-7,59 (1H, м), 7,64-7,66 (2H, м).
16 CD3OD δ 1,03 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,14-2,24 (2H, м), 2,75-2,94 (3H, м), 3,07-3,12 (1H, м), 4,04 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,14 (2H, с), 4,36-4,51 (3H, м), 4,61-4,65 (1H, м), 6,81-6,84 (2H, м), 7,03-7,09 (3H, м), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,43 (4H, м)
17 CD3OD δ 1,17 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,49-2,54 (1H, м), 2,74-2,83 (3H, м), 3,32 (2H, с), 3,81 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,88 (2H, с), 3,90-3,94 (1H, м), 4,08-4,21 (2H, м), 4,30-4,34 (1H, м), 6,60-6,65 (2H,
м), 6,77-6,82 (2H, м), 6,94-6,96 (2H, м), 7,01-7,11 (5H, м), 7,17 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,43 (1H, т, J=6,0 Гц)
18 CD3OD δ 2,82-2,88 (1H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,20-3,26 (1H, м), 4,15 (2H, с), 4,21-4,34 (2H, м), 4,49-4,54 (1H, м), 4,68-4,72 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,43-7,48 (4H, м), 7,68 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,76 (1H, т, J=5,8 Гц)
19 CD3OD δ 1,02 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,19 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,86-2,94 (2H, м), 3,06-3,16 (2H, м), 4,14 (2H, с), 4,37-4,50 (2H, м), 4,61-4,70 (2H, м), 7,13 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,32-7,37 (4H, м), 7,42-7,45 (4H, м), 7,60 (2H, д, J=8,2 Гц)
20 δ 0,82-0,99 (2H, м), 1,15-1,30 (4H, м), 1,44-1,54 (2H, м), 1,62-1,73 (5H, м), 2,91-2,97 (1H, м), 3,22-3,27 (1H, м), 3,90 (1H, т, J=7,1 Гц), 4,16 (2H, с), 4,38-4,55 (2H, м), 4,77-4,81 (1H, м), 7,26 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,43-7,52 (4H, м)
21 CD3OD δ 0,85-0,94 (2H, м), 1,02-1,22 (7H, м),
1,34-1,42 (2H, м), 1,62-1,69 (5H, м), 2,16-2,27 (2H, м), 2,85-2,92 (1H, м), 3,39-3,44 (1H, м), 4,14 (2H, с), 4,18-4,24 (1H, м), 4,40-4,45 (1H, м), 4,53-4,58 (1H, м), 4,73-4,79 (1H, м), 7,24 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 7,38-7,51 (6H, м), 8,11 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,69 (1H, т, J=6,0 Гц)
22 CD3OD δ 1,30 (3H, д, J=7,1 Гц), 2,92-2,98 (1H, м), 3,40 (1H, д, J=4,9 Гц), 4,09
(2H, с), 4,41-4,48 (2H, м), 4,54-4,60 (1H, м), 4,68-4,74 (1H, м), 7,24-7,34 (5H, м), 7,38 (4H, с), 7,43-7,49 (2H, м), 7,56-7,60 (1H, м), 7,80-7,82 (2H, м), 8,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,56 (1H, д, J=5,3 Гц), 8,66 (1H, т, J=6,0 Гц)
23 CD3OD δ 1,03 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,16-2,22 (2H, м), 2,73-2,93 (3H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 4,05 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,28 (2H, с), 4,37-4,48 (3H, м), 4,60-4,64 (1H, м), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,17 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,29-7,33 (4H, м), 7,46 (2H, дд, J=9,6,1,4 Гц)
24 CD3OD δ 1,08 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,38-1,42 (3H, м), 2,18-2,25 (2H, м), 2,71-3,07
(7H, м), 4,00-4,07 (2H, м), 4,14 (2H, с), 4,54-4,58 (2H, м), 4,62-4,66 (1H, м), 5,09-5,15 (1H, м), 6,83-6,88 (2H, м), 7,08-7,21 (4H, м), 7,26-7,38 (4H, м), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,35 (1H, д, J=8,3 Гц)
25 CD3OD δ 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,56-2,68 (2H, м), 2,94-2,98 (1H, м), 3,01 (3H, с), 3,39-3,41 (1H, м), 4,05 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,14 (2H, с), 4,33-4,38 (1H, м), 4,49-4,55 (2H, м), 5,52-5,56 (1H, м), 6,86-6,89 (2H, м), 7,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,28-7,39 (7H, м), 7,43 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,53 (1H, т, J=5,8 Гц)
26 CD3OD δ 1,05 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,15-2,23 (2H, м), 2,51-2,63 (2H, м), 2,83-2,90 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,39-3,41 (1H, м), 4,01 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,13 (2H, с), 4,38-4,50 (2H, м), 4,83-4,87 (1H, м), 5,47-5,51 (1H, м), 6,78-6,82 (2H, м), 7,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22-7,40 (7H, м), 7,43 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,19 (1H, д, J=6,8 Гц), 8,34 (1H, т, J=6,0 Гц)
27 CD3OD δ 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,66 (3H, с), 2,78-2,90 (1H, м), 3,01-3,15 (3H, м),
4,02-4,10 (3H, м), 4,14 (2H, с), 4,34-4,47 (2H, м), 4,59-4,70 (1H, м), 6,83-6,88 (2H, м), 6,97-7,02 (2H, м), 7,20-7,22 (2H, м), 7,26-7,34 (5H, м), 7,42 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,69 (1H, т, J=5,8 Гц)
28 CD3OD δ 0,81-0,83 (6H, м), 1,10-1,18 (1H, м), 1,48-1,55 (1H, м), 1,58-1,65 (1H, м), 2,92-2,98 (1H, м), 3,25-3,30 (1H, м), 3,75 (2H, с), 3,92-3,96 (1H, м), 4,15 (2H, с), 4,48-4,53 (2H, м), 4,75-4,79 (1H, м), 7,27-7,40 (7H, м), 7,46 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,83 (1H, т, J=5,9 Гц)
29 CD3OD δ 0,70-1,03 (6H, м), 1,37-1,69 (7H, м), 2,81-2,87 (4H, м), 3,06-3,11 (1H, м), 3,72-3,96 (3H, м), 3,99 (2H, с), 4,26-4,37 (2H, м), 4,58-4,62 (1H, м), 7,13-7,24 (7H, м), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,72 (1H, т, J=5,9 Гц)
30 CD3OD δ 0,75-0,93 (3H, м), 1,20-1,31 (5H, м), 1,54-1,81 (5H, м), 3,02 (3H, с), 3,08-3,17 (1H, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,81 (2H, с), 4,15 (2H, с), 4,45-4,53 (3H, м), 5,65-5,71 (1H, м), 7,27-7,39 (5H, м), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,48 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,67 (1H, т, J=5,9 Гц)
31 CD3OD δ 0,67-0,71 и 0,77-0,80 (3H, м), 1,19-1,24 (3H, м), 1,99-2,11 (2H, м), 2,65-2,83 (5H, м), 2,91-3,09 (2H, м), 3,81-3,88 (2H, м), 3,95 (2H, с), 4,17-4,32 (2H, м), 4,43-4,54 (1H, м), 4,77-4,82 (1H, м), 6,62-6,69 (2H, м), 6,90-6,94 (2H, м), 6,98-7,20 (7H, м), 7,21-7,26 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,26-8,29 и 8,40-8,43 (1H, м)
32 CD3OD δ 1,02-1,10 (3H, м), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,11-2,24 (2H, м), 2,51-2,63 (2H, м), 2,82-2,90 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,36-3,41 (1H, м), 3,98-4,03 (2H, м), 4,20 (2H, с), 4,38-4,51 (2H, м), 4,85 (1H, т, J=7,3 Гц), 5,46-5,50 (1H, м), 6,77-6,85 (2H, м), 7,00-7,08 (2H, м), 7,11-7,18 (2H, м), 7,21-7,36 (5H, м), 7,42-7,48 (1H, м), 8,43 (1H, т, J=6,1 Гц)
33 CD3OD δ 0,63-0,80 (2H, м), 0,87-1,08 (4H, м), 1,32-1,54 (7H, м), 2,50 (3H, с), 2,79-2,85 (1H, м), 3,08-3,13 (1H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 3,99 (2H, с), 4,27-4,36 (2H, м), 4,59-4,65 (1H, м), 7,13-7,24 (7H, м), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,71 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,80 (1H, д, J=7,6
Гц)
34 CD3OD δ 0,75-0,91 (3H, м), 1,20-1,33 (5H, м), 1,55 (1H, д, J=12,3 Гц), 1,62-1,71 (3H, м), 1,80 (1H, д, J=12,5 Гц), 3,02 (3H, с), 3,08-3,18 (1H, м), 3,45-3,50 (1H, м), 3,83-3,87 (2H, м), 4,23 (2H, с), 4,46-4,52 (3H, м), 5,66-5,72 (1H, м), 7,21-7,41 (7H, м), 7,52 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,77 (1H, т, J=6,0 Гц)
35 CD3OD δ 0,83 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,24-1,30 (3H, м), 1,51-1,62 (2H, м), 2,64 (3H, с), 2,65-2,89 (5H, м), 3,09-3,14 (1H, м), 3,85-3,96 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,16-4,22 (1H, м), 4,28-4,37 (1H, м), 4,47-4,50 (1H, м), 5,29 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,67-6,75 (2H, м), 6,87-6,90 (2H, м), 7,09 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,15-7,29 (7H, м), 8,42 (1H, т, J=6,0 Гц)
36 CD3OD δ 1,15-1,30 (6H, м), 1,52-1,76 (7H, м), 2,89-3,02 (4H, м), 3,10-3,19 (1H, м), 3,73-3,80 (2H, м), 3,99-4,05 (1H, м), 4,12-4,14 (2H, м), 4,48-4,59 (1H, м), 4,71-4,80 (1H, м), 5,08-5,16 (1H, м), 7,19-7,49 (9H, м)
37 CD3OD δ 0,62-1,08 (9H, м), 1,34-1,66 (9H, м), 2,71-2,86 (3H, м), 3,07-3,11 (1H, м),
3,69-3,73 (1H, м), 4,00 (2H, с), 4,27-4,37 (2H, м), 4,59-4,63 (1H, м), 7,13-7,27 (7H, м), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,68 (1H, т, J=5,9 Гц)
38 CD3OD δ 1,39 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,66-2,71 (1H, м), 2,79-2,94 (2H, м), 3,01 (3H, с), 3,38-3,43 (1H, м), 3,97-4,03 (2H, м), 4,07-4,14 (2H, м), 4,40-4,50 (2H, м), 5,03-5,09 (1H, м), 5,52-5,56 (1H, м), 6,78-6,86 (2H, м), 7,05-7,18 (2H, м), 7,20-7,71 (12H, м), 7,73-7,81 (2H, м), 8,37 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,58 (1H, д, J=6,7 Гц)
39 CD3OD δ 1,39 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,93 (3H, с), 2,50-2,63 (2H, м), 2,81-2,90 (1H, м), 2,95 (3H, с), 3,34-3,41 (1H, м), 3,95-4,05 (2H, м), 4,13 (2H, с), 4,33-4,51 (2H, м), 4,82-4,89 (1H, м), 5,46-5,50 (1H, м), 6,78-6,85 (2H, м), 7,00-7,05 (2H, м), 7,09-7,36 (7H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 8,29 (1H, т, J=6,0 Гц)
40 CD3OD δ 0,61-0,81 (2H, м), 0,88-1,05 (4H, м), 1,34-1,54 (7H, м), 2,51 (3H, с), 2,80-2,86 (1H, м), 3,08-3,13 (1H, м), 3,67-3,70 (1H, м), 4,07 (2H, с), 4,27-4,37 (2H, м), 4,59-4,63 (1H, м), 6,99-7,04
(2H, м), 7,13-7,24 (5H, м), 7,34 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,73 (1H, т, J=6,0 Гц)
41 CD3OD δ 0,73-1,25 (6H, м), 1,50-1,69 (7H, м), 2,67 (3H, с), 2,94-3,00 (1H, м), 3,24-3,29 (1H, м), 3,81-3,85 (1H, м), 4,23 (2H, с), 4,44-4,54 (2H, м), 4,76-4,80 (1H, м), 7,18-7,23 (2H, м), 7,31 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,45-7,56 (3H, м), 8,91 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,97 (1H, д, J=7,7 Гц)
42 CD3OD δ 0,83-1,19 (6H, м), 1,53-1,85 (7H, м), 2,94-3,08 (4H, м), 3,21-3,26 (1H, м), 3,87-4,08 (3H, м), 4,22 (2H, с), 4,38-4,55 (2H, м), 4,72-4,76 (1H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,28-7,39 (5H, м), 7,47-7,51 (1H, м), 8,93 (1H, т, J=6,0 Гц), 9,05 (1H, д, J=7,2 Гц)
43 CD3OD δ 0,78-0,97 (4H, м), 1,03-1,20 (2H, м), 1,47-1,50 (1H, м), 1,54-1,63 (5H, м), 1,75-1,82 (1H, м), 2,92-2,95 (1H, м), 2,98 (3H, с), 3,19-3,24 (1H, м), 3,98-4,13 (3H, м), 4,19 (2H, с), 4,38-4,52 (2H, м), 4,70-4,74 (1H, м), 7,17-7,20 (2H, м), 7,27 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,37-7,52 (3H, м), 8,92 (1H, т, J=5,9 Гц), 9,08 (1H, д, J=7,3 Гц)
44 CD3OD δ 1,01-1,05 (6H, м), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,36-2,62 (3H, м), 2,85-2,91 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,37-3,42 (1H, м), 3,98-4,04 (2H, м), 4,13 (2H, с), 4,39-4,50 (2H, м), 4,82-4,86 (1H, м), 5,48-5,52 (1H, м), 6,77-6,85 (2H, м), 6,99-7,04 (2H, м), 7,22-7,36 (7H, м), 7,39-7,44 (2H, м), 8,37 (1H, т, J=6,0 Гц)
45 CD3OD δ 0,71-1,03 (9H, м), 1,36-1,63 (9H, м), 2,75 (3H, с), 2,81-3,11 (4H, м), 3,71-3,74 (1H, м), 4,00 (2H, с), 4,31-4,33 (2H, м), 4,59-4,63 (1H, м), 7,14-7,24 (7H, м), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,71 (1H, т, J=5,8 Гц)
46 CD3OD δ 0,78-0,97 (2H, м), 1,09-1,25 (4H, м), 1,54-1,69 (7H, м), 2,93-2,99 (1H, м), 3,24-3,29 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,94 (2H, д, J=2,5 Гц), 3,99-4,04 (1H, м), 4,15 (2H, с), 4,43-4,53 (2H, м), 4,73-4,77 (1H, м), 7,25-7,38 (7H, м), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,83 (1H, т, J=5,9 Гц)
47 CD3OD δ 0,72-1,14 (6H, м), 1,40-1,73 (7H, м), 2,85-2,91 (4H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,77 (3H, с), 3,93-3,96 (1H, м), 4,04 (2H, с), 4,07-4,18 (2H, м), 4,36 (2H,
с), 4,63-4,67 (1H, м), 7,17-7,27 (7H, м), 7,35 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,73 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,92 (1H, д, J=7,3 Гц)
48 CD3OD δ 0,87-1,17 (6H, м), 1,54-1,79 (7H, м), 2,89 (3H, с), 2,95-3,02 (1H, м), 3,21-3,27 (1H, м), 3,79-3,99 (3H, м), 4,15 (2H, с), 4,47 (2H, с), 4,74-4,78 (1H, м), 7,29-7,39 (7H, м), 7,46 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,84 (1H, т, J=5,8 Гц)
49 CD3OD δ 0,75-1,08 (6H, м), 1,41-1,76 (7H, м), 2,85-2,91 (4H, м), 3,11-3,36 (3H, м), 3,78-3,90 (3H, м), 4,04 (2H, с), 4,31-4,41 (2H, м), 4,63-4,67 (1H, м), 7,18-7,29 (7H, м), 7,35 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,76 (1H, т, J=5,9 Гц)
52 CD3OD δ, 0,74-0,88 (4H 0,78-2,10 (23H, м), 2,92-3,08 (1H, м), 3,12-3,30 (1H, м), 4,07 (1H, д, 4,2 Гц), 4,15 (2H, с), 4,42 (1H, дд, J=15,3, 5,5 Гц), 4,52 (1H, дд, J=15,3, 6,0 Гц), 4,66 (1H, дд, J=10,2, 5,2 Гц), 7,20-7,48 (9H, м), 8,87 (1H, т, J=6,0 Гц)
53 CD3OD δ 0,83-1,19 (12H, м), 1,50 (1H, д, J=12,2 Гц), 1,60-1,79 (10H, м), 2,98 (1H, дд, J=10,6, 14,2 Гц), 3,14-3,28 (5H, м), 3,91 (1H, дд, J=3,4, 11,7 Гц),
4,15 (2H, с), 4,47-4,49 (2H, м), 4,77 (1H, дд, J=5,2, 10,5 Гц), H, s7,36-7,41 (6H (7H, м), 7,45 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,89-8,92 (1H, м)
54 CD3OD δ 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,81-2,87 (1H, м), 2,95-3,02 (2H, м), 3,19-3,24 (1H, м), 4,03-4,09 (4H, м), 4,46 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,84-4,89 (1H, м), 6,88 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,17-7,51 (13H, м), 7,85 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,90 и 8,00 (в целом 1H, каждый дд, J=каждый 7,2 Гц), 8,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,63 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,75 (1H, т, J=7,0 Гц)
55 CD3OD δ 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,77-2,83 (H3H, м), 2,96-3,02 (1H, м), 3,85-3,97 (4H, м), 4,22-4,26 (1H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 4,48-4,54 (2H, м), 6,66-6,68 (2H, м), 6,94 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,01-7,03 (2H, м), 7,11-7,29 (9H, м), 7,31 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,36-8,44 (2H, м)
56 CD3OD δ 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,75-2,83 (4H, м), 2,87-2,99 (1H, м), 3,85-3,89 (
2H, м), 3,97 (2H, с), 4,22-4,39 (2H, м), 4,53-4,57 (H1H, м), 6,67 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,02-7,04 (2H, м), 7,11-7,22 (7H, м), 7,60 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,42 (1H, т, J=5,8 Гц)
57 CD3OD δ 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,91-3,04 (4H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 4,01-4,07 (4H, м), 4,40 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,53 (1H, д, J=15,4 Гц), 4,67-4,71 (2H, м), 6,84 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19-7,24 (2H, м), 7,27-7,37 (9H, м), 7,44-7,54 (2H, м), 7,70-7,73 (4H, м), 7,80-7,82 (1H, м)
58 CD3OD δ 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,80-2,98 (4H, м), 3,02-3,06 (1H, м), 4,05 (2H, д, J=7,0 Гц), 4,12 (2H, с), 4,39-4,46 (2H, м), 4,68-4,76 (2H, м), 6,85 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20-7,22 (2H, м), 7,26-7,32 (6H, м), 7,39-7,41 (3H, м), 7,54 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,54 (1H, т, J=5,9 Гц)
59 CD3OD δ 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,77-2,81 (4H, м), 2,97-3,02 (1H, м), 3,87 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,93 (2H, с), 4,26-4,30
(1H, м), 4,35-4,40 (1H, м), 4,48-4,55 (2H, м), 6,68 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,01-7,03 (2H, м), 7,09-7,22 (8H, м), 7,42-7,45 (2H, м), 8,22 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,41 (1H, т, J=5,8 Гц)
60 CD3OD δ 1,23 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,81-2,87 (1H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,85-3,91 (2H, м), 3,94 (2H, с), 3,96-4,04 (2H, м), 4,18-4,24 (1H, м), 4,53 (1H, д, J=7,0 Гц), 4,84 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,70-6,74 (2H, м), 6,88 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,01-7,04 (2H, м), 7,13-7,23 (5H, м), 7,27-7,31 (2H, м)
61 CD3OD δ 1,43 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,68-2,74 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 4,06 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,14 (2H, с), 4,21-4,24 (1H, м), 4,42-4,50 (2H, м), 4,75 (1H, д, J=4,4 Гц), 5,28 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,85-6,89 (2H, м), 6,97-7,00 (2H, м), 7,30-7,35 (4H, м), 7,38-7,43 (3H, м), 7,5 (2H, д, J=7,3 Гц)
62 CD3OD δ 0,93 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,01-2,11 (2H, м), 2,60-2,66 (1H, м), 2,79-2,84 (1H, м), 3,86 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,99 (2H, с), 4,22-4,32
(2H, м), 4,41-4,43 (1H, м), 4,46 (1H, д, J=4,0 Гц), 5,13 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,64-6,67 (2H, м), 6,91-6,95 (2H, м), 7,14-7,33 (9H, м)
63 CD3OD δ 1,00 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,43 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,13-2,19 (2H, м), 2,61-2,66 (1H, м), 2,78-2,83 (1H, м), 4,04 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,14 (2H, с), 4,45-4,65 (4H, м), 5,37 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,77-6,81 (2H, м), 7,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,28-7,45 (9H, м), 8,00 (1H, д, J=6,9 Гц), 8,23 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,51 (1H, т, J=6,0 Гц)
64 CD3OD δ 0,98 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,06-1,13 (3H, м), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,19-2,24 (2H, м), 2,71-2,82 (2H, м), 2,98-3,05 (1H, м), 3,14-3,22 (1H, м), 3,29-3,35 (1H, м), 3,51-3,60 (1H, м), 3,98-4,04 (2H, м), 4,13 (2H, с), 4,35-4,48 (2H, м), 4,78-4,89 (1H, м), 5,12-5,21 (1H, м), 6,79-6,83 (2H, м), 7,07-7,16 (2H, м), 7,26-7,38 (7H, м), 7,41 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,21 (1H, т, J=6,1 Гц)
65 CD3OD δ 0,96-1,10 (6H, м), 1,33-1,44 (3H, м), 2,10-2,27 и 2,41-2,46 (в целом 3H, м), 2,74-2,97 (2H, м), 3,12-3,23 (1H, м),
3,28-3,34 (1H, м), 3,41-3,50 (1H, м), 3,92-4,08 (2H, м), 4,12 (2H, с), 4,34-4,50 (2H, м), 4,60-4,64 и 4,78-4,82 (1H, м), 4,94-4,98 и 5,08-5,12 (в целом 1H, м), 6,80-6,89 (2H, м), 7,09-7,42 (11H, м), 8,11 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,20 (1H, д, J=6,5 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,77 (1H, т, J=5,8 Гц)
66 CD3OD δ 0,82-0,86 и 0,96-1,00 (в целом 3H, м), 1,38-1,43 (3H, м), 2,18-2,30 (2H, м), 2,63 (3H, с), 2,84-3,02 (2H, м), 3,11-3,28 (2H, м), 3,99-4,06 (2H, м), 4,15 (2H, с), 4,39-4,51 (2H, м), 4,64-4,79 (1H, м), 5,22-5,26 (1H, м), 6,81-6,87 (2H, м), 7,09-7,13 (2H, м), 7,22-7,37 (7H, м), 7,42-7,46 (2H, м), 7,76 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,45-8,47 и 8,59-8,62 (в целом 1H, м)
67 CD3OD δ 1,00 (3H, т, J=7,7 Гц), 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,64-1,72 (1H, м), 2,08-2,31 (3H, м), 2,98-3,09 (2H, м), 3,30-3,36 (1H, м), 3,39-3,44 (1H, м), 3,91-3,97 (1H, м), 4,03-4,07 (2H, м), 4,14 (2H, с), 4,10-4,16 (1H, м), 4,31-4,34 (1H, м), 4,37 (1H, д, J=4,9 Гц), 4,51-4,57 (1H, м), 4,82-4,86 (1H, м), H, s6,91-
6,97 (4H, м), 7,25-7,36 (7H, м), 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,35-8,50 (1H, м)
68 d6-DMSO δ: 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,43 (1H, дд, J=13,7, 8,0 Гц), 2,63 (1H, дд, J=13,8, 4,7 Гц), 2,77 (1H, дд, J=13,6, 10,4 Гц), 3,06 (1H, дд, J=13,7, 4,4 Гц), 3,91-3,96 (4H, м), 4,07 (1H, дд, J=15,4, 5,8 Гц), 4,15 (1H, дд, J=15,4, 6,0 Гц), 4,23-4,26 (2H, м), 4,32-4,37 (1H, м), 4,44-4,50 (1H, м), 6,09 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,58 (1H, т, J=6,0 Гц), 6,67 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,08-7,38 (11H, м), 7,45 (2H, д, J=7,5 Гц), 8,28 (3H, ушир. с), 8,48 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,62 (1H, т, J=6,0 Гц).
69 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,47-2,50 (1H, м), 2,67 (1H, дд, J=13,9, 4,6 Гц), 2,79 (1H, дд, J=13,6, 10,5 Гц), 3,07 (1H, дд, J=13,7, 4,3 Гц), 3,90-3,97 (4H, м), 4,23-4,33 (2H, м), 4,43-4,53 (2H, м), 6,24 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,66 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,72 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,86 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,13-7,32 (11H, м), 7,36 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,23 (2H, ушир. с), 8,58-8,63 (2H, м), 8,77
(1H, s).
70 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,66 (1H, дд, J=13,5, 10,6 Гц), 2,73 (1H, дд, J=13,8, 4,0 Гц), 2,82 (1H, дд, J=13,5, 10,2 Гц), 3,05 (1H, дд, J=13,6, 4,9 Гц), 3,89-4,01 (4H, м), 4,27 (1H, дд, J=15,4, 5,8 Гц), 4,34 (1H, дд, J=15,4, 6,1 Гц), 4,55-4,68 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07-7,32 (8H, м), 7,39 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,73 (1H, дд, J=7,9, 5,2 Гц), 8,13-8,59 (4H, м), 8,63 (2H, м), 8,81 (1H, дд, J=5,1, 1,3 Гц), 8,99-9,01 (2H, м).
71 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,64 (1H, дд, J=13,5, 10,8 Гц), 2,72 (1H, дд, J=13,6, 3,8 Гц), 2,82 (1H, дд, J=13,5, 10,2 Гц), 3,05 (1H, дд, J= 13,6, 4,7 Гц), 3,80-4,01 (4H, м), 4,27 (1H, дд, J=15,4, 5,8 Гц), 4,34 (1H, дд, J=15,4, 6,0 Гц), 4,58-4,68 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,17-7,27 (6H, м), 7,38 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,85 (2H, д, J=5,9 Гц), 8,14-8,50 (3H, м), 8,64 (1H, д, J=6,2 Гц), 8,67 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,80 (2H, д, J=6,0 Гц), 9,03 (1H, д, J=8,3 Гц).
72 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,62-2,64 (2H, м), 2,81 (1H, дд, J=13,6, 10,0 Гц), 3,03 (1H, дд, J=13,4, 4,5 Гц), 3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,96 (2H, с), 4,25-4,35 (2H, м), 4,54-4,61 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,16-7,25 (7H, м), 7,35 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,43 (1H, дд, J=5,0, 1,3 Гц), 7,53 (1H, дд, J=5,0, 3,0 Гц), 8,11 (1H, дд, J=2,8, 1,0), 8,20 (2H, ушир. с), 8,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,54 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,60 (1H, т, J=6,0 Гц).
73 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,48-2,68 (2H, м), 2,81 (1H, дд, J=13,6, 10,1 Гц), 3,03 (1H, дд, J=13,6, 4,7 Гц), 3,89-3,96 (4H, м), 4,24-4,34 (2H, м), 4,53-4,62 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10-7,27 (9H, м), 7,37 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,71 (1H, дд, J=4,9, 0,9 Гц), 7,82 (1H, дд, J=3,6, 2,8 Гц), 8,20 (3H, ушир. с), 8,56 (2H, дд, J=10,5, 9,1 Гц), 8,62 (1H, т, J=6,0 Гц).
74 d6-DMSO δ: 0,48-0,57 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,56-1,62 (1H, м), 2,43- 2,49 (1H, м), 2,54-2,59 (1H, м), 2,73-2,79 (1H, м), 3,00-3,05 (1H, м), 3,92-
3,97 (4H, м), 4,20-4,33 (2H, м), 4,38-4,43 (1H, м), 4,47-4,53 (1H, м), 6,73 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,26 (7H, м), 7,38 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,23 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,28 (2H, с), 8,48 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,54 (1H, т, J=6,0 Гц).
75 d6-DMSO δ: 0,96-1,15 (5H, м), 1,20 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,36-1,55 (5H, м), 1,96- 2,01 (1H, м), 2,34-2,41 (1H, м), 2,51-2,56 (1H, м), 2,67-2,73 (1H, м), 2,92-2,97 (1H, м), 3,86 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,90 (2H, с), 4,15-4,24 (2H, м), 4,27-4,32 (1H, м), 4,41-4,47 (1H, м), 6,64 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,08-7,18 (7H, м), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,17 (2H, с), 8,29 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,51 (1H, т, J=6,0 Гц).
76 d6-DMSO δ: 0,78 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,99-1,05 (2H, м), 1,12-1,21 (2H, м), 1,26-1,36 (5H, м), 1,91-2,03 (2H, м), 2,38-2,44 (1H, м), 2,56-2,61 (1H, м), 2,74-2,80 (1H, м), 2,99-3,04 (1H, м), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,97 (2H, с), 4,23-4,33 (2H, м), 4,39-4,44 (1H, м), 4,50-4,56
(1H, м), 6,72 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15-7,26 (7H, м), 7,38 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,22 (2H, с), 8,42 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,58 (1H, т, J=6,0 Гц).
77 d6-DMSO δ: 0,93 (3H, д, J=4,2 Гц), 0,95 (3H, д, J=4,1 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,41 (1H, дд, J=13,7, 8,0 Гц), 2,58 (1H, дд, J=13,8, 4,7 Гц), 2,77 (1H, дд, J=13,6, 10,5 Гц), 3,06 (1H, дд, J=13,7, 4,2 Гц), 3,50-3,58 (1H, м), 3,70-4,01 (4H, м), 4,25-4,30 (3H, м), 4,41-4,47 (1H, м), 5,82 (1H, д, J=7,6 Гц), 5,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,67 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,26 (7H, м), 7,39 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,37 (2H, ушир. с), 8,46 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,65 (1H, т, J=6,0 Гц).
78 d6-DMSO δ: 0,83 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,16-1,30 (11H, м), 2,41 (1H, дд, J=13,8, 8,0 Гц), 2,59 (1H, дд, J=13,6, 4,6 Гц), 2,77 (1H, дд, J=13,7, 10,5 Гц), 2,83-2,90 (2H, м), 3,05 (1H, дд, J=13,7, 4,2 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,95 (2H, м), 4,26-4,32 (3H, м), 4,42-4,46 (1H, м), 5,91 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,09 (
1H, т, J=5,6 Гц), 6,67 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,26 (7H, м), 7,39 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,35 (2H, ушир. с), 8,45 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,65 (1H, т, J=6,0 Гц).
79 d6-DMSO δ: 1,34 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,65-2,79 (2H, м), 2,85-2,91 (1H, м), 3,09-3,13 (1H, м), 3,99 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,04 (2H, с), 4,32-4,42 (2H, м), 4,65-4,73 (2H, м), 6,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15 (2H, д, J=1,9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,22-7,34 (7H, м), 7,44 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,29 (2H, с), 8,68-8,72 (2H, м), 8,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,96 (1H, д, J=8,6 Гц).
80 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,61-2,72 (2H, м), 2,79-2,84 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,96 (2H, с), 4,25-4,37 (2H, м), 4,56-4,63 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,25 (7H, м), 7,37 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,85-7,88 (2H, м), 8,21 (2H, с), 8,56-8,64 (3H, м).
81 d6-DMSO δ: 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,68 (1H, м), 2,78-2,85 (2H, м), 3,06 (1H, дд,
J=13,6, 4,4 Гц), 3,86-4,01 (4H, м), 4,28 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,50-4,56 (1H, м), 4,74-4,79 (1H, м), 6,59 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,65 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,17-7,38 (8H, м), 7,59-7,61 (1H, м), 7,96-7,99 (2H, м), 8,33 (3H, ушир. с), 8,48 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,61 (1H, дт, J=4,7, 1,2 Гц), 8,66 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,71 (1H, д, J=8,5 Гц).
82 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,13 (3H, с), 2,57-2,69 (2H, м), 2,82 (1H, дд, J=13,6, 10,0 Гц), 3,05 (1H, дд, J=13,6, 4,7 Гц), 3,78 (3H, с), 3,91 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,92-3,99 (2H, м), 4,25-4,36 (2H, м), 4,50-4,62 (2H, м), 6,63 (1H, с), 6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,17-7,25 (7H, м), 7,37 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,25 (2H, ушир. с), 8,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,55 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,60 (1H, т, J=6,0 Гц).
83 d6-DMSO δ: 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,61-2,70 (2H, м), 2,82 (1H, дд, J=13,5, 10,1 Гц), 3,05 (1H, дд, J=13,6, 4,7 Гц), 3,91 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,94 (2H, с), 4,25-4,35 (2H, м), 4,58-4,64 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,14-7,25 (9H,
м), 7,38 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,42-7,45 (2H, м), 7,93-7,99 (2H, м), 8,18 (1H, с), 8,27 (2H, ушир. с), 8,63-8,67 (2H, м), 8,84 (1H, д, J=8,4 Гц).
84 d6-DMSO δ: 1,31 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,21-2,27 (1H, м), 2,35-2,39 (1H, м), 2,67-2,72 (1H, м), 2,90-2,95 (1H, м), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,99 (3H, с), 4,22-4,27 (1H, м), 4,38-4,44 (1H, м), 4,49-4,55 (1H, м), 6,63 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13-7,25 (7H, м), 7,31-7,34 (2H, м), 7,38-7,42 (4H, м), 8,10 (1H, с), 8,20 (2H, с), 8,48 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,56 (1H, т, J=6,0 Гц).
85 d6-DMSO δ: 1,30 (3H, т, J=6,96 Гц), 2,38-2,42 (1H, м), 2,58-2,62 (1H, м), 2,73- 2,79 (1H, м), 2,99-3,03 (1H, м), 3,91-3,95 (4H, м), 4,24-4,25 (2H, м), 4,41-4,46 (1H, м), 4,51-4,57 (1H, м), 6,67 (2H, д, J=8,69 Гц), 6,89 (2H, д, J=8,64 Гц), 7,07 (2H, д, J=1,8 Гц), 7,17-7,25 (10H, м), 7,37 (2H, т, J=8,08 Гц), 8,14 (1H, т, J=8,12 Гц), 8,26 (3H, с, ушир.), 8,49 (1H, д, J=8,57 Гц), 8,56-8,59 (1H, м).
86 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,92 Гц), 2,26-2,35 (
2H, м), 2,39-2,45 (1H, м), 2,49 (2H, с), 2,56-2,65 (2H, м), 2,74-2,80 (1H, м), 3,00-3,05 (1H, м), 3,93-3,96 (3H, м), 4,25-4,32 (2H, м), 4,41-4,46 (1H, м), 4,49-4,55 (1H, м), 6,70 (2H, д, J=8,48 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,48 Гц), 7,08 (2H, д, J=7,16 Гц), 7,18-7,24 (10H, м), 7,38 (2H, т, J=8,0 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,00 Гц), 8,28 (3H, с, ушир.), 8,46 (1H, д, J=8,48 Гц), 8,57 (1H, т, J=5,92 Гц).
87 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,92 Гц), 1,51-1,58 (2H, м), 1,73-1,86 (2H, м), 2,39-2,45 (2H, м), 2,49 (2H, с), 2,56-2,65 (2H, м), 2,95-3,03 (1H, м), 3,86-3,97 (4H, м), 4,29-4,34 (3H, м), 4,47-4,53 (1H, м), 6,66 (2H, д, J=8,21 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,17 Гц), 7,17-7,34 (10H, м), 7,36-7,40 (2H, м), 8,02-8,11 (1H, м), 8,26 (3H, с, ушир.), 8,34-8,56 (2H, м).
88 d6-DMSO δ: 1,33 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,71-2,75 (2H, м), 2,86-2,92 (1H, м), 3,09-3,14 (1H, м), 3,98-4,03 (4H, м), 4,32-4,43 (2H, м), 4,63-4,69 (2H, м), 6,82 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,27-7,31 (7H, м), 7,44 (2H, д, J=8,07
Гц), 7,51-7,54 (1H, м), 7,63-7,65 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=7,84 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,68 Гц), 8,35 (3H, с, ушир.), 8,63-8,74 (3H, м).
89 d6-DMSO δ: 1,29 (3H, т, J=6,88 Гц), 2,52-2,58 (1H, м), 2,71-2,79 (1H, м), 2,81-2,84 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,95-3,98 (4H, м), 4,24-4,36 (2H, м), 4,58-4,63 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,56 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,56 Гц), 7,14-7,25 (9H, м), 7,33-7,43 (4H, м), 8,285 (3H, с, ушир.), 8,47 (2H, т, J=7,84 Гц), 8,62 (1H, т, J=5,764 Гц).
90 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,89 Гц), 2,61-2,74 (2H, м), 2,79-2,85 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,91-3,96 (4H, м), 4,25-4,36 (2H, м), 4,58-4,67 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,56 Гц), 7,15-7,24 (9H, м), 7,37 (2H, д, J=8,12 Гц), 7,68 (1H, т, J=7,80 Гц), 7,87 (1H, д, J=7,89 Гц), 8,03 (1H, д, J=7,89 Гц), 8,09 (1H, с) 8,28 (3H, с, ушир.), 8,48-8,65 (2H, м), 8,82 (1H, д, J=8,28 Гц).
91 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=6,88 Гц), 1,55-1,61 (11H, м), 1,89 (2H, с), 2,49 (2H, с), 2,62-2,72 (2H, м), 2,79-2,84 (1H, м),
3,01-3,05 (1H, м), 3,91-3,96 (4H, м), 4,23-4,39 (3H, м), 4,49-4,54 (1H, м), 6,69 (2H, д, J=8,36 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,37 Гц), 7,19-7,25 (8H, м), 7,39 (2H, д, J=7,84 Гц), 8,32-8,38 (3H, м), 8,65-8,68 (1H, м).
92 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,32 (3H, с), 2,67 (2H, д, J=7,20 Гц), 2,78-2,84 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,91-3,97 (4H, м), 4,27-4,36 (2H, м), 4,57-4,60 (2H, м), 6,73 (2H, д, J=8,57 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,57 Гц), 7,21-7,24 (9H, м), 7,36 (2H, т, J=8,08 Гц), 7,65 (2H, т, J=8,17 Гц), 8,25 (3H, с, ушир.), 8,37 (1H, д, J=8,08 Гц), 8,54 (1H, д, J=8,60 Гц), 8,59-8,62 (1H, м).
93 d6-DMSO δ: 1,33 (3H, т, J=6,97 Гц), 2,67-2,79 (2H, м), 2,86-2,91 (1H, м), 3,093-3,14 (1H, м), 3,98-4,04 (4H, м), 4,32-4,44 (2H, м), 4,63-4,70 (2H, м), 6,81 (2H, д, J=8,57 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,60 Гц), 7,27-7,32 (8H, м), 7,44 (2H, т, J=8,08 Гц), 7,79 (2H, с), 8,06 (1H, с), 8,38 (3H, с, ушир.), 8,63-8,70 (1H, м), 8,83 (1H, д, J=8,28 Гц).
94 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,61-2,71
(2H, м), 2,71-2,84 (1H, м), 3,02-3,06 (1H, м), 3,92-3,96 (4H, м), 4,25-4,35 (2H, м), 4,57-4,64 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,64 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,56 Гц), 7,21-7,25 (8H, м), 7,36 (2H, д, J=8,08 Гц), 7,76-7,79 (3H, м), 8,24 (3H, с, ушир.), 8,59 (1H, т, J=6,32 Гц), 8,78 (1H, д, J=8,24 Гц).
95 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,97 Гц), 2,65-2,69 (2H, м), 2,79-2,84 (1H, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,797 (3H, с), 3,91-3,95 (4H, м), 4,25-4,34 (2H, м), 4,53-4,59 (2H, м), 6,73 (2H, д, J=8,57 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,88 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,64 Гц), 7,18-7,24 (7H, м), 7,37 (2H, д, J=8,12H), 7,74 (2H, т, J=8,85 Гц), 8,29 (3H, с, ушир.), 8,34 (1H, д, J=8,60 Гц), 8,54 (1H, д, J=8,60 Гц), 8,61 (1H, т, J=5,96 Гц).
96 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=6,92 Гц), 2,61-2,66 (2H, м), 2,76-2,82 (1H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,90-3,95 (4H, м), 4,28-4,31 (2H, м), 4,52-4,62 (2H, м), 6,67-6,73 (3H, м), 6,97 (2H, д, J=8,53 Гц), 7,18-7,27 (10H, м), 7,35-7,41 (3H, м), 7,50 (2H, д, J=6,73 Гц), 8,21 (4H, д, J=8,00
Гц), 8,59 (2H, т, J=7,24 Гц).
97 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,88 Гц), 2,40-2,46 (1H, м), 2,59-2,64 (1H, м), 2,73-2,79 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,43 (2H, с), 3,51-3,57 (1H, м), 3,67-3,73 (1H, м), 3,92-3,97 (4H, м), 4,24-4,33 (2H, м), 4,43-4,54 (2H, м), 6,68 (2H, д, J=8,56 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,57 Гц), 7,20-7,26 (12H, м), 7,37 (2H, д, J=8,08 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,21 Гц), 8,20-8,27 (4H, м), 8,47 (1H, д, J=8,50 Гц), 8,57 (1H, т, J=5,97 Гц).
98 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,47-2,49 (1H, м), 2,62-2,66 (1H, м), 2,76-2,82 (1H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,72-3,77 (1H, м), 3,85-3,91 (3H, м), 3,94-3,98 (2H, м), 4,26-4,30 (2H, м), 4,44-4,54 (2H, м), 6,61 (2H, д, J=8,64 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,60 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,05 Гц), 7,26-7,27 (5H, м), 7,36 (2H, д, J=8,12 Гц), 7,46 (2H, д, J=7,68 Гц), 7,51-7,55 (1H, м), 7,84 (2H, т, J=7,126 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,08 Гц), 8,30 (3H, с, ушир.), 8,50 (1H, д, J=8,53 Гц), 8,57 (1H, т, J=5,93 Гц), 8,73 (1H, т, J=5,84).
99 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,65-2,67 (2H, м), 2,78-2,84 (1H, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,91-3,96 (4H, м), 4,25-4,36 (2H, м), 4,55-4,61 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,60 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,64 Гц), 7,21-7,28 (9H, м), 7,36 (2H, д, J=8,12 Гц), 7,80-7,83 (2H, м), 8,23 (3H, с, ушир.), 8,53-8,583 (3H, м).
100 d6-DMSO δ: 1,36 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,50-2,56 (1H, м), 2,59-2,63 (1H, м), 2,82-2,88 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,79-3,85 (1H, м), 3,97 (2H, с), 4,03 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,16-4,21 (2H, м), 4,32 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,63-4,69 (1H, м), 6,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20-7,35 (14H, м), 7,47-7,57 (1H, м), 7,73-7,81 (2H, м), 8,61-8,66 (2H, м).
101 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,92 Гц), 2,36 (3H, с), 2,38-2,42 (1H, м), 2,56-2,60 (1H, м), 2,73-2,78 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,23-3,28 (1H, м), 3,92-3,98 (4H, м), 4,27-4,32 (2H, м), 4,41-4,46 (1H, м), 4,49-4,55 (1H, м), 6,66 (2H, д, J=8,61 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,60 Гц), 7,20 (2H, д, J=6,21 Гц), 7,26-7,29 (6H,
м), 7,32-7,40 (4H, м), 7,62 (2H, д, J=8,28 Гц), 7,80-7,88 (2H, м), 8,29 (3H, с, ушир.), 8,52 (1H, д, J=8,52 Гц), 8,59-8,62 (1H, м).
102 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,42-2,47 (1H, м), 2,64-2,69 (1H, м), 2,75-2,81 (1H, м), 3,04-3,08 (1H, м), 3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,96 (2H, с), 4,28 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,43-4,53 (2H, м), 6,23 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,65 (4H, с), 7,17-7,23 (5H, м), 7,26-7,36 (8H, м), 8,19 (2H, с), 8,63-8,65 (2H, м), 8,91 (1H, с).
103 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 1,31-1,43 (7H, м), 2,68 (2H, д, J=7,47 Гц), 2,79-2,84 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,90-3,95 (2H, м), 4,06 (2H, д, J=6,40 Гц), 4,25-4,32 (2H, м), 4,56-4,63 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,13-7,22 (12H, м), 7,32-7,35 (1H, м), 7,40-7,43 (2H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 7,74 (2H, д, J=7,90 Гц), 8,45-8,52 (3H, м).
104 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,65-2,75 (2H, м + 3H, с), 2,82-2,86 (1H, м), 3,04-3,08 (1H, м), 3,91-3,96 (4H, м), 4,24-4,36 (2H, м), 4,57-4,69 (2H, м),
6,73 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,17-7,24 (6H, м), 7,39 (2H, д, J=8,07 Гц), 7,79 (1H, д, J=7,84 Гц), 8,44 (3H, с, ушир.), 8,49-8,52 (1H, м), 8,65-8,69 (2H, м), 9,00 (1H, д, J=1,68 Гц), 9,14 (1H, д, J=1,68 Гц).
105 d6-DMSO δ: 1,29 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,42 (3H, с), 2,75-2,86 (3H, м), 3,05-3,09 (1H, м), 3,95-3,97 (4H, м), 4,25-4,37 (2H, м), 4,61-4,74 (2H, м), 6,78 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,21-7,27 (6H, м), 7,40 (2H, д, J=8,07 Гц), 7,76-7,80 (1H, м), 8,07-8,13 (1H, м), 8,42 (3H, с, ушир.), 8,67-8,73 (3H, м), 8,94 (1H, д, J=1,68 Гц).
106 d6-DMSO δ: 1,13 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,70-2,84 (3H, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,95-3,98 (4H, м), 4,24-4,36 (2H, м), 4,59-4,69 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,16-7,26 (6H, м), 7,38 (2H, д, J=8,07 Гц), 7,61 (2H, с), 8,33 (3H, с, ушир.), 8,58-8,60 (1H, м), 8,64-8,67 (1H, м), 8,78 (1H, д, J=1,68 Гц).
107 d6-DMSO δ: 1,24 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,56-2,62 (1H, м), 2,69-2,73 (1H, м), 2,78-2,84
(1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,89-3,95 (4H, м), 4,24-4,37 (2H, м), 4,58-4,67 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,16-7,25 (8H, м), 7,36 (2H, д, J=8,07 Гц), 8,26 (3H, с, ушир.), 8,59-8,64 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=1,68 Гц), 8,94 (1H, д, J=1,68 Гц).
108 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,69-2,82 (2H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,92-3,98 (4H, м), 4,26-4,33 (2H, м), 4,59-4,62 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,52 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,23-7,29 (7H, м), 7,37-7,40 (2H, м), 8,05 (1H, с, ушир.), 8,23 (3H, с, ушир.), 8,65-8,69 (1H, м), 8,85 (1H, д, J=1,68 Гц).
109 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,36-2,40 (1H, м), 2,59-2,63 (1H, м), 2,73-2,79 (1H, м), 3,00-3,03 (1H, м), 3,19-3,27 (1H, м), 3,91-3,97 (4H, м), 4,28-4,36 (2H, м), 4,52-4,54 (2H, м), 6,68 (2H, д, J=8,52 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,19-7,24 (7H, м), 7,38 (2H, д, J=8,07 Гц), 8,35 (3H, с, ушир.), 8,59-8,63 (2H, м).
110 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,47 (3H, с), 2,49-2,50 (1H, м), 2,59-2,63 (1H,
м), 2,69-2,74 (1H, м), 3,02-3,07 (1H, м), 3,91-3,95 (4H, м), 4,28-4,37 (2H, м), 4,57-4,66 (2H, м), 4,79-4,80 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,16-7,23 (6H, м), 7,38 (2H, д, J=8,07 Гц), 7,55 (2H, д, J=7,84 Гц), 8,40 (2H, с, ушир.), 8,63-8,67 (1H, м), 8,91 (1H, д, J=1,68 Гц).
111 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,30 (3H, с), 2,59 (3H, с), 2,61-2,72 (2H, м), 2,79-2,84 (1H, м), 3,04-3,09 (1H, м), 3,91-3,96 (4H, м), 4,29-4,35 (2H, м), 4,50-4,60 (2H, м), 6,73 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,15-7,27 (7H, м), 7,39 (2H, д, J=8,07 Гц), 8,07 (1H, д, J=7,84 Гц), 8,42 (2H, с, ушир.), 8,62-8,66 (2H, м).
112 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,66 (3H, с), 2,77-2,84 (3H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,87-3,97 (4H, м), 4,28 (2H, д), 4,49-4,55 (1H, м), 4,70-4,75 (1H, м), 6,61 (2H, д, J=8,52 Гц), 6,67 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,19-7,30 (7H, м), 7,38 (2H, д, J=8,07 Гц), 7,89 (1H, д, J=7,84 Гц), 8,06 (1H, с), 8,41 (2H, с, ушир.), 8,65-8,70 (2H, м).
113 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,36 (3H, с), 2,45 (3H, с), 2,63-2,68 (1H, м), 2,75-2,84 (2H, м), 3,04-3,08 (1H, м), 3,88-3,96 (4H, м), 4,29 (2H, д), 4,48-4,54 (1H, м), 4,64-4,69 (1H, м), 6,62 (2H, д, J=8,52 Гц), 6,65 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,17-7,24 (6H, м), 7,39 (2H, д, J=8,07 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,84 Гц), 8,40 (3H, с, ушир.), 8,64-8,66 (2H, м).
114 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,07 Гц), 2,09 (3H, с), 2,67-2,77 (2H, м), 2,78-2,88 (1H, м), 3,05-3,09 (1H, м), 3,92-3,97 (4H, м), 4,31-4,40 (2H, м), 4,59-4,63 (1H, м), 4,64-4,74 (1H, м), 6,77 (2H, д, J=8,34 Гц), 7,17-7,29 (10H, м), 7,39 (2H, д, J=8,36 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,55 Гц), 8,26-8,36 (4H, м), 8,62 (1H, с), 8,68-8,71 (2H, м), 8,88-8,95 (1H, м).
115 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,36 Гц), 2,66-2,87 (3H, м), 3,05-3,10 (1H, м), 3,92-3,97 (4H, м), 4,31-4,38 (2H, м), 4,38-4,40 (2H, м), 4,59-4,63 (1H, м), 4,69-4,75 (1H, м), 6,77 (2H, д, J=7,95 Гц), 7,14 (2H, д, J=7,95 Гц), 7,16-7,23 (6H, м), 7,38 (2H, д, J=7,82 Гц), 7,55 (2H, д, J=7,95 Гц), 7,74 (1H, д, J=11,13 Гц),
8,40 (3H, с, ушир.), 8,63-8,67 (1H, м), 8,91 (1H, д, J=2,69 Гц), 9,05 (1H, J=8,68 Гц), 9,20 (1H, д, J=2,2 Гц).
116 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,57 Гц), 2,61-2,67 (1H, м), 2,79-2,85 (2H, м), 3,08-3,12 (1H, м), 3,92-3,98 (4H, м), 4,31 (2H, д, J=6,57 Гц), 4,53-4,58 (1H, м), 4,67-4,71 (1H, м), 6,66 (2H, д, J=8,09 Гц), 6,74 (2H, д, J=8,23 Гц), 7,14 (1H, д, J=5,47 Гц), 7,22-7,25 (2H, м), 7,30-7,35 (4H, м),7,39 (2H, д, J=8,09 Гц), 7,82 (1H, д, J=7,66 Гц), 7,86 (1H, д, J=5,47 Гц), 8,35 (3H, с, ушир.), 8,69 (1H, т, J=6,57 Гц), 8,76 (1H, д, J=8,21 Гц).
117 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,38 (3H, с), 2,62 (1H, д, J=10,3 Гц), 2,70 (1H, дд, J=14,3 Гц, 4,2 Гц), 2,82 (1H, дд, J=13,5 Гц, 10,1 Гц), 3,07 (1H, дд, J=13,6 Гц, 4,5 Гц), 3,95 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98 (2H, д, J=4,8 Гц), 4,26-4,37 (2H, м), 4,52-4,62 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,12 (1H, м), 7,23-7,28 (6H, м), 7,38 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,26 (2H, ушир. с),
8,62 (2H, д, J=7,6 Гц), 9,01 (1H, с).
118 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,64-2,67 (2H, м), 2,81 (1H, дд, J=13,5 Гц, 10,1 Гц), 3,04 (1H, дд, J=13,5, 4,6 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,97 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,30 (2H, дд, J=5,5 Гц, 3,5 Гц), 4,54-4,63 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=3,5 Гц, 1,9 Гц), 6,7 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,16-7,28 (7H, м), 7,38 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=1,1 Гц), 8,18 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,28 (2H, ушир. с), 8,60 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,64 (1H, т, J=6,0 Гц).
119 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,22 (3H, с), 2,65 (1H, дд, J=13,6 Гц, 9,3 Гц), 2,72 (1H, дд, J=13,8 Гц, 4,2 Гц), 2,82 (1H, дд, J=13,5 Гц, 10,2 Гц), 3,08 (1H, дд, J=13,5 Гц, 4,5 Гц), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98 (2H, ушир. с), 4,31 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,52-4,59 (2H, м), 6,73 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,91 (1H, д, J=5,0 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,21 (1H, м), 7,23-7,30 (6H, м), 7,38 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,23
(2H, ушир. с), 8,62 (2H, д, J=9,6 Гц).
120 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,70-2,75 (1H, м), 2,80-2,86 (2H, м), 3,07-3,11 (1H, м), 3,88 (3H, с), 3,92 (2H, кв., J=6,9 Гц), 3,97 (2H, кв., J=5,7 Гц), 4,31 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,52-4,58 (1H, м), 4,67-4,72 (1H, м), 6,65 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,76 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,02-7,04 (1H, м), 7,21-7,34 (7H, м), 7,37 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,53-7,55 (1H, м), 7,85-7,88 (1H, м), 8,23 (2H, с), 8,27 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,67 (1H, т, J=5,9 Гц), 8,71 (1H, д, J=8,4 Гц).
121 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,66-2,75 (2H, м), 2,80-2,86 (1H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,91-4,00 (4H, м), 4,30-4,38 (2H, м), 4,59-4,68 (2H, м), 6,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (1H, с), 7,18-7,21 (2H, м), 7,23-7,27 (6H, м), 7,38 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,70 (1H, т, J=4,2 Гц), 8,24 (2H, с), 8,44 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,51 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,62-8,64 (2H, м), 8,79 (1H, д, J=8,4 Гц).
122 d6-DMSO δ: 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,56-2,62
(1H, м), 2,73-2,84 (2H, м), 3,07-3,11 (1H, м), 3,89 (3H, с), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98 (2H, с), 4,30 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,49-4,55 (1H, м), 4,65-4,70 (1H, м), 6,67 (4H, с), 7,11 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,20-7,25 (3H, м), 7,29-7,35 (4H, м), 7,37 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,72 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,18 (2H, с), 8,63 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,67 (1H, д, J=8,5 Гц).
123 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,58-2,70 (2H, м), 2,79-2,85 (1H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,87 (3H, с), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,99 (2H, кв., J=5,5 Гц), 4,26-4,38 (2H, м), 4,59-4,65 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,08 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,18-7,27 (8H, м), 7,36 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,19 (2H, с), 8,25 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,59-8,62 (2H, м), 8,72 (1H, д, J=8,1 Гц).
124 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,84 Гц), 2,13 (3H, с), 2,56-2,59 (1H, м), 2,69-2,74 (1H, м), 2,78-2,84 (1H, м), 3,05-3,10 (1H, м), 3,91-4,00 (4H, м), 4,30 (2H, д, J=5,82 Гц), 4,52-4,64 (2H, м), 5,91 (1H, С) 6,71 (2H, д, J=8,66 Гц), 6,77
(1H, т, J=2,36 Гц), 6,92 (2H, д, J=7,78 Гц), 7,18-7,28 (8H, м), 7,34 (2H, д, J=8,49 Гц), 8,09 (3H, с, ушир.), 8,60-8,64 (2H, м).
125 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,67-2,69 (2H, м), 2,82 (1H, дд, J=13,5 Гц, 10,0 Гц), 3,05 (1H, дд, J=13,6 Гц, 6,4 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,97 (2H, д, J=5,6 Гц), 4,31 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,47-4,57 (2H, м), 6,57 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,27 (10H m), 7,38 (2H, д, J=6,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,28 (2H, ушир. с), 8,51 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,61 (1H, т, J=6,0 Гц)
126 d6-DMSO δ: 0,80-0,85 (2H, м), 1,02-1,12 (4H, м), 1,22-1,32 (1H, м), 1,41-1,48 (1H, м), 1,53-1,62 (5H, м), 2,76-2,82 (1H, м), 3,09-3,13 (1H, м), 3,95 (2H, с), 4,28-4,35 (2H, м), 4,37-4,43 (1H, м), 4,46-4,52 (1H, м), 7,15-7,27 (7H, м), 7,34-7,37 (2H, м), 7,39-7,46 (2H, м), 7,48-7,54 (1H, м), 7,80-7,83 (2H, м), 8,21 (2H, с), 8,51 (2H, д, J=7,8 Гц), 8,59 (1H, т, J=6,1 Гц).
127 d6-DMSO δ: 2,62-2,69 (2H, м), 2,71-2,77 (1H,
м), 2,96-3,01 (1H, м), 3,87 (2H, д, J=4,56 Гц), 4,22-4,25 (2H, м), 4,49-4,61 (2H, м), 7,10-7,22 (10H, м), 7,30-7,36 (4H, м), 7,40-7,48 (1H, м), 7,67 (2H, д, J=6,61 Гц), 8,30 (3H, с, ушир.), 8,47 (1H, д, J=8,82 Гц), 8,56-8,62 (2H, м).
128 d6-DMSO δ: 2,70 (2H, д, J=7,21 Гц), 2,78-2,85 (1H, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,95 (2H, д, J=8,78 Гц), 4,27-4,36 (2H, м), 4,55-4,63 (2H, м), 6,84 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,05-7,29 (12H, м), 7,37-7,44 (6H, м), 7,74 (2H, д, J=7,52 Гц), 8,34 (3H, с, ушир.), 8,50 (1H, д, J=7,57 Гц), 8,58 (1H, д, J=8,77 Гц), 8,63-8,66 (2H, м).
129 d6-DMSO δ: 2,61-2,63 (2H, м), 2,70-2,77 (1H, м), 2,95-3,00 (1H, м), 3,88 (2H, д, J=6,26 Гц), 4,18-4,29 (2H, м), 4,47-4,54 (2H, м), 4,91 (1H, с), 6,76 (2H, д, J=8,18 Гц), 7,07-7,18 (9H, м), 7,26-7,36 (4H, м), 7,66-7,68 (2H, м), 8,24 (3H, с, ушир.), 8,42 (1H, д, J=8,17 Гц), 8,50 (1H, д, J=8,02 Гц), 8,53-8,58 (1H, м).
130 d6-DMSO δ: 2,65 (2H, д, J=5,97 Гц), 2,79-2,85 (1H, м), 3,03-3,06 (1H, м), 3,95 (2H,
с), 4,31 (2H, с), 4,55 (2H, с, ушир.), 6,58 (2H, д, J=7,55 Гц), 7,01 (2H, д, J=7,12 Гц), 7,18-7,24 (10H, м), 7,37-7,50 (7H, м), 7,74 (2H, д, J=7,10 Гц), 8,32 (3H, с, ушир.), 8,46 (1H, д, J=9,60 Гц), 8,53 (1H, д, J=9,60 Гц), 8,61 (1H, с).
131 d6-DMSO δ: 1,43 (3H, т, J=6,97 Гц), 2,88 (2H, д, J=6,67 Гц), 2,95-3,06 (2H, м), 3,14-3,23 (2H, м), 4,06-4,12 (2H, м), 4,39-4,49 (2H, м), 4,75-4,78 (2H, м), 6,91 (2H, д, J=8,95 Гц), 7,31 (2H, м), 7,37-7,46 (9H, м), 7,54-7,67 (5H, м), 7,89-7,98 (2H, м), 8,46 (2H, с, ушир.), 8,65-8,81 (3H, м).
132 d6-DMSO δ: 2,68 (2H, д, J=7,36 Гц), 2,79-2,98 (1H, м), 3,03-3,06 (1H, м), 3,96 (2H, с), 4,21-4,32 (2H, м), 4,59-4,61 (2H, м), 5,00 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,15 Гц), 7,14-7,24 (12H, м), 7,35-7,40 (5H, м), 7,67-7,76 (2H, м), 7,82-7,88 (2H, м), 8,24 (1H, с, ушир.), 8,47-8,64 (4H, м).
133 d6-DMSO δ: 0,81 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,27-1,39 (2H, м), 1,45-1,52
(1H, м), 2,81-2,87 (1H, м), 3,20-3,24 (1H, м), 4,02 (2H, с), 4,35-4,44 (3H, м), 4,52-4,58 (1H, м), 7,22-7,35 (7H, м), 7,43 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,48-7,52 (2H, м), 7,58-7,64 (1H, м), 7,87-7,89 (2H, м), 8,30 (2H, с), 8,59-8,69 (3H, м).
134 d6-DMSO δ: 2,70 (2H, д, J=7,36 Гц), 2,78-2,84 (1H, м), 3,03-3,06 (1H, м), 3,97 (2H, с), 4,11-4,34 (2H, м), 4,59-4,63 (2H, м), 5,14 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,21 Гц), 7,11-7,30 (11H, м), 7,36-7,54 (5H, м), 7,67-7,75 (2H, м), 7,80-7,88 (2H, м), 8,47-8,58 (4H, м).
135 d6-DMSO δ: 2,20 (3H, с), 2,71 (2H, д, J=7,81 Гц), 2,79-2,85 (1H, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,93-3,96 (2H, м), 4,25-4,36 (2H, м), 4,55-4,65 (2H, м), 7,00 (2H, д, J=9,01 Гц), 7,12 (2H, д, J=7,78 Гц), 7,18 (2H, д, J=7,79 Гц), 7,22-7,24 (4H, м), 7,38 (2H, д, J=6,49 Гц), 7,42 (2H, д, J=7,79 Гц), 7,48-7,50 (1H, м), 7,74-7,76 (2H, м), 8,33 (3H, с, ушир.), 8,51 (1H, д, J=7,79 Гц), 8,58 (1H, д, J=7,79 Гц), 8,62-8,65 (1H, м).
136 d6-DMSO δ: 2,70 (2H, д, J=7,28 Гц), 2,74-2,85
(1H, м), 3,04-3,08 (1H, м), 3,95 (2H, с), 4,27-4,36 (2H, м), 4,58-4,62 (2H, м), 5,03 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,21 Гц), 7,15-7,24 (11H, м), 7,37-7,52 (5H, м), 7,56-7,61 (1H, м), 7,75 (2H, д, J=8,22 Гц), 8,34 (3H, с, ушир.), 8,50 (1H, д, J=7,02 Гц), 8,58 (1H, д, J=9,38 Гц), 8,62-8,65 (1H, м).
137 d6-DMSO δ: 2,66-2,69 (2H, м), 2,81 (1H, дд, J=13,5, 10,0 Гц), 3,05 (1H, дд, J=13,6, 4,7 Гц), 3,69 (2H, с), 3,77 (3H, с), 4,23-4,33 (2H, м), 4,58-4,67 (2H, м), 6,68 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,07-7,25 (11H, м), 7,43 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,49-7,55 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=7,2 Гц), 8,00 (1H, д, J=1,8 Гц),8,49-8,57 (3H, м).
138 d6-DMSO δ: 2,69-2,71 (1H, м), 2,79-2,85 (1H, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,67 (3H, с), 3,96 (2H, с), 4,26-4,32 (2H, м), 4,55-4,63 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,14-7,25 (9H, м), 7,36-7,44 (4H, м), 7,48-7,52 (1H, м), 7,74-7,76 (2H, м), 8,29 (3H, с, ушир.), 8,56 (1H, д, J=1,68 Гц), 8,613-8,64 (2H, м).
139 d6-DMSO δ: 2,82-2,85 (3H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,93-3,98 (2H, м), 4,26-4,31 (2H,
м), 4,56-4,69 (2H, м), 7,11-7,26 (12H, м), 7,37-7,43 (4H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 7,73-7,75 (2H, м), 8,32 (3H, с, ушир.), 8,53-8,65 (2H, м).
140 d6-DMSO δ: 1,09 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,50-2,66 (2H, м), 3,05 (1H, дд, J=13,4, 10,4 Гц), 3,26-3,32 (1H, м), 3,45-3,54 (2H, м), 3,74 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,09-4,15 (2H, м), 4,33-4,38 (1H, м), 4,65-4,71 (1H, м), 6,57 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,00 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,16-7,35 (5H, м), 7,53-7,58 (4H, м), 7,95-8,20 (3H, ушир. m), 8,48-8,56 (3H, м), 8,64 (1H, д, J=8,5 Гц).
141 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,65-2,84 (3H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,96 (2H, с), 4,27-4,35 (2H, м), 4,57-4,63 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,3,1,7 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,37-7,51 (6H, м), 7,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,73-7,75 (2H, м), 8,24 (2H, с), 8,50 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,67-8,71 (2H, м).
142 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,67-2,83 (3H, м), 3,01-3,05 (1H, м), 3,89-3,95 (4H, м),
4,27-4,35 (2H, м), 4,53-4,63 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,20-7,26 (5H, м), 7,37-7,44 (4H, м), 7,50 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,66-7,72 (1H, м), 7,75 (2H, д, J=7,4 Гц), 8,31 (2H, с), 8,53 (1H, д, J=8,1Гц), 8,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,69 (1H, т, J=5,9 Гц).
143 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,70 (2H, д, J=7,52 Гц), 2,89-2,95 (1H, м), 3,12-3,17 (1H, м), 3,89-3,94 (2H, м), 3,95 (2H, с), 4,31 (2H, д, J=5,38 Гц), 4,56-4,66 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,12 (2H, д, J=6,93 Гц), 7,26 (2H, д, J=9,72 Гц), 7,38-7,44 (5H, м), 7,50-7,54 (3H, м), 7,75 (2H, д, J=8,31 Гц), 8,34 (3H, с, ушир.), 8,51 (1H, д, J=8,32 Гц), 8,62 (1H, д, J=8,32 Гц), 8,68-8,71 (1H, м).
144 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,65 (2H, д, J=6,98 Гц), 2,89-2,95 (1H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,91-3,96 (2H, м), 4,32 (2H, J=5,82 Гц), 4,57-4,66 (2H, м), 6,73 (2H, д, J=8,54 Гц), 7,13 (2H, д, J=9,08 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,01 Гц), 7,39-7,44 (8H, м), 7,50-7,57 (1H, м),
7,68-7,71 (1H, м), 7,73-7,75 (2H, м), 8,44-8,50 (4H, м), 8,72-8,76 (2H, м).
145 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,64 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,82 (1H, дд, J=13,5, 10,3 Гц), 3,07 (1H, дд, J=13,6, 4,2 Гц), 3,81 (2H, с), 3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,26-4,35 (2H, м), 4,55-4,65 (2H, м), 5,70-6,60 (2H, ушир. с), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,14-7,34 (7H, м), 7,39-7,51 (3H, м), 7,62 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,73 (2H, д, J=7,2 Гц), 8,39 (1H, дд, J=4,8, 1,4 Гц), 8,46 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,62 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,68 (1H, д, J=8,8 Гц).
146 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,69-2,77 (3H, м), 2,94-2,99 (1H, м),
3,65 (3H, с), 3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,96 (2H, с), 4,25-4,35 (2H, м), 4,49-4,54 (1H, м), 4,57-4,63 (1H, м), 6,75 (4H, дд, J=8,6,1,7 Гц), 7,13-7,18 (4H, м), 7,25 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,40-7,44 (2H, м), 7,48-7,52 (1H, м), 7,72-7,75 (2H, м), 8,19 (2H, с), 8,48-8,53 (2H, м), 8,62 (1H, т, J=6,0 Гц).
147 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,69 (2H, д,
J=7,2 Гц), 2,83 (1H, дд J=13,6, 10,0 Гц), 3,06 (1H, дд, J=13,7, 4,5 Гц), 3,87 (2H, с), 3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,26-4,31 (2H, м), 4,55-4,60 (1H, м), 4,62-4,67 (1H, м), 6,51-6,79 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13-7,19 (3H, м), 7,20-7,22 (4H, м), 7,31 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,40-7,44 (3H, м), 7,45-7,52 (1H, м), 7,71-7,75 (2H, м), 8,36-8,39 (2H, м), 8,50-8,61 (3H, м).
148 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,70 (2H, д, J=7,09 Гц), 2,89-2,95 (1H, м), 3,12-3,17 (1H, м), 3,89-3,94 (2H, м), 3,95 (2H, с), 4,31-4,32 (2H, м), 4,56-4,66 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=7,19 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,40 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,40 Гц), 7,38-7,44 (5H, м), 7,50-7,54 (3H, м), 7,74-7,76 (2H, м), 8,35 (3H, с, ушир.), 8,51 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,62 (1H, д, J=8,40 Гц), 8,68-8,71 (1H, м).
149 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,93 Гц), 2,67-2,69 (2H, м), 2,81-2,87 (1H, м), 3,06-3,10 (1H, м), 3,59 (2H, с, ушир.), 3,89-3,98 (4H, м), 4,22-4,33 (2H, м), 4,57-4,62 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,52 Гц), 7,13-7,16 (7H, м), 7,22-7,27 (2H, м), 7,35-
7,41 (3H, м), 7,43-7,51 (1H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 8,29-8,32 (1H, м), 8,48-8,53 (1H, м), 8,54-8,64 (1H, м).
150 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,80-2,87 (2H, м), 3,07 (1H, дд, J=14,7, 9,4 Гц), 3,27 (2H, дд, J=14,8, 4,3 Гц), 3,32 (2H, ушир. с), 3,69 (1H, с), 3,94 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,27-4,30 (2H, м), 4,53-4,58 (1H, м), 4,60-4,66 (1H, м), 6,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,86-6,90 (2H, м), 7,12-7,24 (6H, м), 7,31 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,42 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,50 (1H, кв., J=7,3 Гц), 7,73 (2H, д, J=7,1 Гц), 8,51 (1H, т, J=5,5 Гц), 8,57 (2H, м).
151 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,77 (2H, ушир. с), 2,89 (1H, дд, J=14,1, 9,8 Гц), 3,07 (1H, дд, J=14,1, 4,4 Гц), 3,33 (3H, ушир. с), 3,65 (1H, ушир. с), 3,94 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,28 (2H, т, J=5,8 Гц), 4,52-4,58 (1H, м), 4,60-4,65 (1H, м), 6,78 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,98 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,15 (3H, ушир. с), 7,18-7,23 (4H, м), 7,38-7,41 (1H, м), 7,44 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,51 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,75 (2H, д, J=7,2 Гц), 8,50
(1H, ушир. с), 8,57 (2H, д, J=6,2 Гц).
152 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,67 (1H, т, J=1,6 Гц), 2,77 (1H, д, J=7,3 Гц), 3,06 (1H, дд, J=14,5 Гц, 9,7 Гц), 3,23 (1H, дд, J=14,6 Гц, 4,7 Гц), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,96-3,99 (2H, м), 4,31 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,58 (1H, кв., J=7,5 Гц), 4,70 (1H, тд, J=9,1 Гц, 4,6 Гц), 6,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,43 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,52 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,42 (2H, д, J=7,1 Гц), 8,05 (2H, ушир. с), 8,55 (2H, д, J=7,6 Гц), 8,59 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,95 (1H, д, J=1,8 Гц).
153 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,66-2,72 (3H, м), 3,10 (1H, дд, J=14,4 Гц, 9,8 Гц), 3,91 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,33 (2H, кв.д, J=14,5 Гц, 6,0 Гц), 4,61 (1H, тд, J=8,7 Гц, 4,9 Гц), 4,72 (1H, тд, J=9,1 Гц, 4,7 Гц), 6,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,35 (3H, д, J=7,7 Гц), 7,38-7,40 (2H, м), 7,42 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,49
(1H, д, J=7,4 Гц), 7,73 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,97 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,06 (2H, ушир. с), 8,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,66-8,72 (2H, м).
154 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,70 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,79-2,85 (1H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,00 (2H, с), 4,27-4,39 (2H, м), 4,54-4,62 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07-7,25 (9H, м), 7,41-7,52 (4H, м), 7,70-7,74 (2H, м), 8,26 (2H, с), 8,49 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,58 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,66 (1H, т, J=6,0 Гц).
155 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,72 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,80-2,86 (1H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,92 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,06 (2H, с), 4,26-4,37 (2H, м), 4,53-4,62 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,15-7,23 (6H, м), 7,38-7,43 (3H, м), 7,48-7,53 (2H, м), 7,75 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,49 (2H, с), 8,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,71 (1H, т, J=5,9 Гц).
156 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,70 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,79-2,85 (1H, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,11
(2H, с), 4,33-4,46 (2H, м), 4,54-4,62 (2H, м), 6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,25 (7H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 7,47-7,56 (2H, м), 7,67-7,74 (4H, м), 8,48 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,75 (1H, т, J=6,0 Гц).
157 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,81-2,86 (1H, м), 2,93-2,97 (1H, м), 3,06-3,12 (1H, м), 3,24-3,29 (1H, м), 3,90-3,99 (4H, м), 4,30 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,50-4,56 (2H, м), 4,78-4,83 (2H, м), 6,69 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,91-6,94 (2H, м), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,38 (3H, м), 7,60-7,63 (1H, м), 7,96-8,00 (2H, м), 8,20 (2H, с), 8,56 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,63 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,67 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,74 (1H, д, J=8,3 Гц).
158 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,74 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,02 (2H, дд, J=13,9 Гц, 9,4 Гц), 3,18 (1H, д, J=13,9 Гц, 4,6 Гц), 3,66 (1H, с), 3,80 (3H, с), 3,93 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,27 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,52 (1H, кв., J=7,4 Гц), 4,73-4,79 (1H, м), 6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,96
(2H, д, J=8,8 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,17-7,21 (3H, м), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,63 (1H, тд, J=7,6 Гц, 1,7 Гц), 7,7 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,36 (1H, д, J=4,0 Гц), 8,41 (2H, д, J=6,6 Гц), 8,60 (1H, д, J=8,4 Гц).
159 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,68-2,74 (1H, м), 2,82-2,88 (2H, м), 3,05-3,10 (1H, м), 3,90 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,06 (2H, кв., J=5,7 Гц), 4,31 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,50-4,55 (1H, м), 4,76-4,81 (1H, м), 6,59-6,65 (4H, м), 7,19-7,23 (2H, м), 7,28 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,37 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,59-7,63 (1H, м), 7,98-8,02 (2H, м), 8,38 (2H, с), 8,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,61 (1H, д, J=4,7 Гц), 8,71-8,74 (2H, м).
160 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,66 Гц), 2,70 (2H, д, J=7,60 Гц), 2,94-3,00 (1H, м), 3,21-3,24 (1H, м), 3,80 (3H, с), 3,92-4,00 (4H, м), 4,33 (2H, д, J=6,69 Гц), 4,52 (1H, кв., J=7,45 Гц), 4,66-4,69 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=7,79 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,45 Гц),
7,27 (2H, д, J=7,82 Гц), 7,38 (2H, д, J=7,82 Гц), 7,67 (1H, с, ушир.), 7,74 (1H, д, J=9,03 Гц), 8,11 (1H, с, ушир.), 8,22 (2H, с, ушир.), 8,45 (1H, д, J=8,34 Гц), 8,68-8,69 (4H, м).
161 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,94 Гц), 2,62-2,84 (3H, м), 2,96-3,07 (1H, м), 3,90-4,02 (4H, м), 4,32 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,60-4,67 (2H, м), 6,77 (2H, д, J =8,88 Гц), 7,16-7,22 (1H, м), 7,26 (2H, д, J=8,32 Гц), 7,29-7,35 (5H, м), 7,36 (2H, д, J=8,32 Гц), 7,64 (1H, д, J=6,53 Гц), 8,08 (3H, с, ушир.), 8,58-8,71 (3H, м), 8,82 (1H, д, J=7,71 Гц).
162 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,61 (2H, дд, J=14,0 Гц, 4,3 Гц), 2,86 (1H, дд, J=13,7 Гц, 10,3 Гц), 3,10 (1H, дд, J=13,7 Гц, 4,5 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98-4,00 (2H, м), 4,3 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,56 (1H, тд, J=9,0 Гц, 5,0 Гц), 4,66 (1H, тд, J=9,0 Гц, 4,8 Гц), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,12 (1H, дд J=4,9, 3,7 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (3H, д, J=8,1 Гц), 7,72 (1H, дд, J=5,0 Гц, 0,7 Гц), 7,76 (1H, ушир. с), 7,81 (1H,
д, J=3,2 Гц), 8,07 (2H, ушир. с), 8,47-8,55 (3H, м), 8,64 (2H, т, J=9,0 Гц)
163 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,67-2,75 (2H, м), 3,03 (2H, дд, J=13,8 Гц, 9,5 Гц), 3,21 (2H, дд, J=14,0 Гц, 4,7 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,99 (2H, кв., J=5,8 Гц), 4,20-4,40 (3H, м), 4,53-4,58 (1H, м), 4,77-4,83 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,07 (2H, ушир. с), 8,44 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,53 (1H, ушир. с), 8,66 (2H, д, J=7,6 Гц)
164 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,34 (3H, с), 2,74 (2H, д, J=8,2 Гц), 3,05 (1H, дд, J=13,9, 9,5 Гц), 3,23 (1H, дд, J=14,0, 4,7 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,99 (2H, кв., J=5,8 Гц), 4,26-4,36 (2H, м), 4,54 (1H, дд, J=14,5, 7,7 Гц), 4,79 (1H, тд, J=8,9 Гц, 4,8 Гц), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (4H, д, J=8,0 Гц), 7,30 (1H, ушир. с), 7,34 (3H, д, J=8,0 Гц), 7,66 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,76 (1H, ушир. с), 8,09 (2H, ушир. с), 8,45 (2H, т, J=6,0 Гц), 8,54 (1H, т,
J=6,0 Гц), 8,64 (1H, д, J=8,3 Гц)
165 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,71-2,92 (3H, м), 3,06-3,10 (1H, м), 3,92 (2H, кв., J=6,9 Гц), 3,96-4,01 (2H, м), 4,31 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,53-4,59 (1H, м), 4,75-4,80 (1H, м), 6,57-6,72 (4H, м), 7,27 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,30-7,33 (1H, м), 7,37 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,59-7,63 (1H, м), 7,64 (1H, с), 7,98-8,01 (2H, м), 8,13 (2H, с), 8,47 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,62 (1H, д, J=4,7 Гц), 8,65-8,67 (1H, м), 8,77 (1H, д, J=8,2 Гц).
166 d6-DMSO δ: 0,85 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,02 (2H, кв., J=7,6 DMSO Гц), 2,63-2,68 (1H, м), 2,99 (2H, дд, J=14,0 Гц, 9,6 Гц), 3,20 (1H, дд, J=13,9, 4,8 Гц), 3,95 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,00 (2H, кв., J=6,0 Гц), 4,28 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,32-4,35 (1H, м), 4,74 (1H, тд, J=8,9 Гц, 4,8 Гц), 6,73 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,00 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,29 (2H, д, J=7,24 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,12 Гц), 7,74 (1H, ушир. с), 7,97 (1H, д, J=5,2
Гц), 8,08 (2H, ушир. с), 8,51 (3H, д, J=4,2 Гц)
167 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,65-2,89 (3H, м), 3,05-3,10 (1H, м), 3,93 (2H, кв., J=6,9 Гц), 4,00 (2H, кв., J=5,4 Гц), 4,27-4,40 (2H, м), 4,58-4,70 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,08 (1H, с), 7,11 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,16-7,29 (7H, м), 7,51 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,95 (2H, с), 8,47 (2H, с), 8,72-8,78 (2H, м), 8,87 (2H, с), 9,19 (1H, д, J=7,7 Гц).
168 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,69-2,74 (1H, м), 2,82-2,93 (2H, м), 3,05-3,10 (1H, м), 3,90 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,01 (2H, кв., J=5,7 Гц), 4,32 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,51-4,56 (1H, м), 4,76-4,79 (1H, м), 6,60-6,67 (3H, м), 7,06-7,09 (2H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,28 (2H, т, J=7,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=3,8 Гц), 7,46 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,59-7,63 (1H, м), 7,96-7,99 (2H, м), 8,31 (2H, с), 8,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,60-8,62 (1H, м), 8,71-8,74 (2H, м).
169 d6-DMSO δ: 1,26-1,30 (3H, м), 2,60-2,84 (3H, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,93 (2H, кв.,
J=7,0 Гц), 4,00 (2H, кв., J=5,4 Гц), 4,32 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,56-4,66 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11-7,13 (1H, м), 7,16 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,3,1,8 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,2 Гц) 7,55 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,73 (1H, дд, J=5,0,0,7 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,17 (2H, с), 8,53 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,63-8,66 (2H, м).
170 d6-DMSO δ: 0,84 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,30 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,00 (2H, кв., J=7,6 Гц), 2,43-2,47 (1H, м), 2,61 (1H, дд, J=13,7 Гц, 4,8 Гц), 2,94 (1H, дд, J=13,6 Гц, 10,2 Гц), 3,20 (1H, дд, J=13,8 Гц, 4,4 Гц), 3,97 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,99 (2H, кв., J=5,5 Гц), 4,30 (2H, д, J=5,6 Гц), 4,35 (1H, тд, J=8,4, 5,2 Гц), 4,62 (1H, тд, J=9,3, 4,6 Гц), 6,73 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,71 (1H, ушир. с), 8,00 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,27 (2H, ушир. с), 8,58 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,65 (1H, ушир. с), 8,66 (2H, ушир. с)
171 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,62-2,68
(1H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,97-4,02 (2H, м), 4,28-4,38 (2H, м), 4,63-4,67 (2H, м), 6,77 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22-7,25 (1H, м), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,55 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,65 (2H, д, J=5,8 Гц), 7,71-7,78 (1H, м), 8,12 (2H, с), 8,62-8,73 (3H, м), 8,81 (1H, д, J=8,4 Гц).
173 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,82 Гц), 2,61-2,71 (2H, м), 2,85-2,91 (1H, м), 3,02-3,14 (1H, м), 3,93-4,01 (4H, м), 4,32-4,34 (2H, м), 4,56-4,69 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,67 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,67 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,67 Гц), 7,36 (2H, д, J=7,51 Гц), 7,40-7,47 (1H, м), 7,51 (2H, д, J=8,48 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,51 Гц), 7,76 (2H, д, J=8,09 Гц), 8,12 (2H, с, ушир.), 8,48-8,58 (2H, м), 8,62-8,68 (3H, м).
174 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,05 Гц), 2,65-2,71 (1H, м), 2,79-2,82 (1H, м), 3,04-3,07 (1H, м), 3,28-3,31 (1H, м), 3,91-3,99 (4H, м), 4,31 (2H, с), 4,58-4,60 (1H,
м), 4,74-4,75 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=8,13 Гц), 7,14 (2H, д, J=9,73 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,41 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,41 Гц), 7,85-7,88 (1H, м),8,34-8,42 (4H, м), 8,72-8,83 (5H, м), 9,08 (1H, д, J=8,41 Гц).
175 d6-DMSO δ: 1,29 (3H, т, J=6,75 Гц), 2,61-2,64 (1H, м), 2,78-2,83 (1H, м), 2,87-2,93 (1H, м), 3,14-3,19 (1H, м), 3,92-4,00 (4H, м), 4,32 (2H, д, J=5,78 Гц), 4,60-4,65 (2H, м), 6,71 (2H, д, J=8,18 Гц), 6,87 (2H, d J=8,56 Гц), 7,14 (1H, д, J=5,45 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,56 Гц), 7,37 (2H, д, J=7,78 Гц), 7,49-7,52 (1H, м), 7,83-7,90 (2H, м), 8,10 (3H, с, ушир.), 8,54 (1H, д, J=4,69 Гц), 8,60-8,66 (2H, м), 8,77 (1H, д, J=8,63 Гц).
176 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,66-2,77 (2H, м), 2,98 (1H, дд, J=14,5 Гц, 9,6 Гц), 3,19 (1H, дд, J=14,5 Гц, 4,6 Гц), 3,91 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98 (2H, кв., J=5,7 Гц), 4,32 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,62 (2H, кв.д, J=9,3 Гц, 4,6 Гц), 6,69 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,99 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,08 (3H, д, J=8,7 Гц), 7,16 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,0 Гц),
7,33 (3H, дд, J=8,0 Гц, 6,1 Гц), 7,42 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,51 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,73 (2H, д, J=7,2 Гц), 8,06 (2H, ушир. с), 8,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,52 (1H, д, J=6,5 Гц), 8,61 (1H, т, J=4,9 Гц), 10,82 (1H, ушир. с)
177 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,32-2,34 (1H, м), 2,66 (2H, т, J=1,7 Гц), 2,85 (1H, д, J=7,44 Гц), 2,91-3,03 (1H, м), 3,17 (1H, дд, J=15,2 Гц, 5,0 Гц), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98-4,00 (1H, ушир. м), 4,20 (1H, д, J=6,2 Гц), 4,55 (1H, кв., J=7,4 Гц), 4,62-4,68 (1H, м), 6,78 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34-7,38 (2H, м), 7,44 (2H, кв., J=8,0 Гц), 7,51-7,56 (1H, м), 7,72-7,78 (2H, м), 8,08 (2H, ушир. с), 8,52 (1H, т, J=6,6 Гц), 8,59-8,66 (2H, м), 8,97 (1H, ушир. с), 14,02 (1H, ушир. с), 14,18 (1H, ушир. с)
178 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,66 (1H, д, J=11,0 Гц), 2,73 (1H, дд, J=13,5, 3,6 Гц), 3,10 (1H, дд, J=14,4, 9,8 Гц), 3,29 (1H, д, J=4,9 Гц), 3,66 (2H, с),
3,92 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,30 (2H, кв.д, J=15,2, 5,7 Гц), 4,66 (1H, тд, J=9,1, 4,4 Гц), 4,75 (1H, тд, J=9,0, 5,0 Гц), 6,73 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,14 (5H, дд, J=8,3, 5,1 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,44 (4H, м), 7,61 (2H, дд, J=4,5, 1,5 Гц), 7,97 (2H, т, J=9,4 Гц), 8,62 (1H, ушир., с), 8,67 (2H, дд, J=4,5, 1,5 Гц), 8,71 (1H, ушир., с), 8,80 (1H, ушир., с)
179 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,02 (3H, с), 2,68-2,74 (2H, м), 2,83 (1H, дд, J=13,6, 10,0 Гц), 3,05 (1H, дд, J=13,5, 4,6 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,32 (2H, кв.д, J=15,3, 6,0 Гц), 4,55-4,64 (2H, м), 6,73 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,19-7,27 (7H, м), 7,38 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,22 (2H, ушир. с), 8,58 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,65 (1H, т, J=5,7 Гц), 10,70 (1H, с)
180 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,09 Гц), 2,72-2,74 (2H, м), 2,84-2,90 (1H, м), 3,09-3,16 (1H, м), 3,59 (2H, с, ушир.), 3,91-3,98
(4H, м), 4,29-4,33 (2H, м), 4,57-4,67 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,79 Гц), 7,01-7,16 (7H, м), 7,22-7,27 (2H, м), 7,35-7,41 (3H, м), 7,43-7,51 (1H, м), 7,76 (2H, д, J=7,19 Гц), 8,37 (3H, с, ушир.), 8,57 (1H, д, J=7,97 Гц), 8,64-8,69 (1H, м).
181 d6-DMSO δ: 1,30 (3H, т, J=7,21 Гц), 2,22 (3H, с), 2,56-2,78 (2H, м), 2,96-3,08 (1H, м), 3,23-3,28 (1H, м), 3,95-4,00 (4H, м), 4,32 (2H, д, J=5,60 Гц), 4,49-4,54 (1H, м), 4,66-4,72 (1H, м), 6,76 (2H, д, J=8,32 Гц), 6,91 (1H, д, J=5,14 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,69 Гц), 7,27 (2H, д, J=7,90 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,30 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,14 Гц), 7,72 (1H, с, ушир.), 7,88 (1H, д, J=7,61 Гц), 8,16 (1H, д, J=7,61 Гц), 8,27 3H, с, ушир.), 8,67-8,74 (3H, м).
182 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,29 (3H, с), 2,69 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,80-2,86 (1H, м), 3,04-3,09 (1H, м), 3,91-3,97 (4H, м), 4,24-4,34 (2H, м),4,56-4,63 (2H, м), 6,76 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,08-7,31(10H, м), 7,41-7,45 (2H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,74-7,76 (2H, м), 8,15
(2H, с), 8,48 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,57-8,61 (2H, м)
183
 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,76 (2H, д, J=5,8 Гц), 3,06 (2H, дд, J=14,5, 9,5 Гц), 3,22 (1H, дд, J=14,5, 4,5 Гц), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98 (1H, д, J=5,7 Гц), 4,29 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,44-4,50 (1H, м), 4,65 (1H, тд, J=8,8, 4,9 Гц), 6,33 (2H, ушир. с), 6,55 (1H, д, J=5,3 Гц),
6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,27 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,29 (1H, с), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,07 (2H, ушир. с), 8,52 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,97 (1H, д, J=1,8 Гц)
184 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,35 (1H, с), 1,89 (3H, с), 2,72 (1H, дд, J= 14,7, 7,9 Гц), 2,86 (1H, дд, J=13,7, 4,7 Гц), 3,05 (1H, дд, J=14,4,9,8 Гц), 3,24 (1H, дд, J=14,7, 4,6 Гц), 3,67 (2H, с), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,25 (2H, д, J=5,2 Гц), 4,65-4,70 (2H, м), 6,72 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,1 1 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,14 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,22 (2H, д,
J=7,8 Гц), 7,34 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,89 (2H, д, J=7,5 Гц), 8,51 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 9,04 (1H, д, J=1,9 Гц)
185 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,34 (3H, с), 2,77 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,05 (1H, дд, J=14,6,9,6 Гц), 3,22 (1H, дд, J=14,6,4,7 Гц), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,97 (2H, м), 4,3 (2H, дд, J=5,0,4,9 Гц), 4,56 (1H, дд, J=14,8,7,6), 4,66-4,71 (1H, м), 6,76 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22-7,26 (4H, м), 7,34 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,66 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,08 (3H, ушир. с), 8,47 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,54 (1H, д, J=6,0), 8,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,95 (1H, д, J=2,0 Гц).
186
 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,12 (3H, с), 2,26-2,67 (1H, м), 2,74 (1H, дд, J=13,7, 4,7 Гц), 3,09 (1H, дд, J=14,5, 10,1 Гц), 3,35 (1H, д, J=5,6 Гц), 3,65 (2H, с), 3,89 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,27 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,64 (2H, дд, J=7,5, 4,7 Гц), 5,90 (1H, ушир. с), 6,59 (2H, д, J=8,6 Гц),
6,76 (1H, т, J=2,5 Гц), 6,86 (2H, д,
J=8,5 Гц), 7,13 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,24 (1H, ушир. с), 7,36-7,45 (3H, м). 7,97 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,64 (1H, ушир. с), 8,68 (1H, д, J=7,2 Гц), 11,12 (1H, ушир. с)
187 d6-DMSO δ: 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,14 (3H, с), 2,66 (1H, дд, J=13,1, 9,0 Гц), 2,78 (1H, дд, J=13,7, 4,5 Гц), 2,86 (1H, дд, J=14,2, 10,0 Гц), 3,07 (1H, дд, J=14,2, 4,4 Гц), 3,66 (2H, с), 3,95 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,26 (2H, д, J=4,6 Гц), 4,51 (1H, тд, J=9,0, 4,8 Гц), 4,61-4,67 (1H, м), 5,91 (1H, с), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,02 (3H, д, J=8,5 Гц), 7,12 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,15 (2H, ушир. с), 7,21 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,29 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,42 (1H, дд, J=4,8, 2,9 Гц), 8,32 (1H, с), 8,49 (1H, ушир. с), 8,57 (1H, д, J=7,0 Гц), 11,11 (1H, с)
188 d6-DMSO δ: 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,01 (3H, с), 2,08 (1H, с), 2,66-2,72 (1H, м), 2,76-2,80 (1H, м), 3,12 (1H, дд, J=14,4, 9,6), 3,67 (1H, с), 3,90 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,10 (1H, дд, J=17,3, 6,1 Гц), 4,28-4,31 (2H, м), 4,35 (1H,
дд, J=13,5, 6,8 Гц), 4,59 (1H, ушир. с), 4,71-4,76 (1H, м), 6,66 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,14 (3H, д, J=7,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,31-7,42 (4H, м), 7,67 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,97 (2H, дд, J=12,2, 8,0 Гц), 8,05 (ушир. с, 1H), 8,60 (2H, ушир.д, J=7,1 Гц), 10,66 (1H, ушир. с)
189 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,70 Гц), 2,33 (3H, с), 2,69 (2H, д, J=7,51 Гц), 2,91-2,99 (1H, м), 3,13-3,18 (1H, м), 3,92-4,00 (4H, м), 4,33 (2H, д, J=5,94 Гц), 4,52-4,61 (1H, м), 4,63-4,69 (1H, м), 6,76 (2H, д, J=8,67 Гц), 7,15 (2H, д, J=7,86 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,096 Гц), 7,31 (2H, д, J=6,36 Гц), 7,36 (2H, д, J=7,51 Гц), 7,47-7,53 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=7,51 Гц), 7,87 (1H, д, J=7,341 Гц), 8,11 (3H, с, ушир.), 8,45 (1H, д, J=7,86 Гц), 8,53 (2H, д, J=4,72 Гц), 8,57-8,65 (2H, м).
190 d6-DMSO δ: 1,31 (3H, т, J=6,88 Гц), 2,08 (3H, с), 2,70-2,71 (1H, м), 2,74-2,75 (1H, м), 2,88-2,94 (1H, м), 3,13-3,18 (1H, м), 3,90-4,01 (4H, м), 4,33 (2H, д,
J=6,21 Гц), 4,57-4,62 (1H, м), 4,66-4,71 (1H, м), 6,80 (2H, д, J=8,06 Гц), 7,09-7,11 (5H, м), 7,14-7,31 (2H, м), 7,36 (2H, д, J=8,056 Гц), 7,45-7,48 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=7,051 Гц), 8,11 (3H, с, ушир.), 8,34 (1H, д, J=8,06 Гц), 8,52-8,53 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=5,021 Гц), 8,63-8,65 (2H, м).
191 d6-DMSO δ: 1,29 (3H, т, J=6,84 Гц), 2,07 (3H, с), 2,14 (3H, с), 2,53-2,59 (1H, м), 2,69-2,74 (1H, м), 2,77-2,83 (1H, м), 3,05-3,09 (1H, м), 3,91-4,01 (4H, м), 4,30 (2H, д, J=5,98 Гц), 4,51-4,65 (2H, м), 5,63 (1H, д, J=1,50 Гц) 6,71 (2H, д, J=8,88 Гц), 6,90 (2H, т, J=8,88 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,17 Гц), 7,18-7,28 (8H, м), 7,34 (2H, д, J=7,35 Гц), 8,10 (2H, с, ушир.), 8,57-8,64 (2H, м).
192 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,82 Гц), 2,30 (3H, с), 2,71-2,74 (2H, м), 2,80-2,86 (1H, м), 3,04-3,09 (1H, м), 3,91-3,95 (4H, м), 4,25-4,30 (2H, м), 4,54-4,59 (1H, м), 4,69-4,74 (1H, м), 6,76 (2H, д, J=7,887 Гц), 7,08-7,31 (10H, м), 7,41-7,45 (2H, м), 7,50-7,53 (1H, м), 7,74-7,76 (2H, м), 8,31-8,39 (3H, м), 8,63
(1H, д, J=7,88 Гц), 8,75-8,78 (3H, м).
193
 d6-DMSO δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,01 (3H, с), 2,32-2,34 (1H, м), 2,67 (1H, т, J=1,7 Гц), 2,76-2,78 (2H, м), 2,88 (2H, дд, J=14,1, 9,6 Гц), 3,04 (2H, дд, J=14,2, 4,6 Гц), 3,67 (1H, с), 3,93 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,28 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,56-4,62 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,12 (3H, т, J=8,3 Гц), 7,15 (1H, д, J=3,5 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,39 (1H, дд, J=4,8, 3,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,50 (2H, т, J=8,0 Гц), 10,69 (1H, ушир. с)
194 d6-DMSO (DMSO) δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 7,00 (2H, д, J=7,0 Гц), 3,10 (2H, дд, J=14,5, 10,0 Гц), 3,90 (2H, кв., J=7,0 Гц), 4,00 (2H, кв., J=5,5 Гц), 4,33 (2H, д, J=6,1 Гц), 4,52 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,67 (1H, тд, J=9,6 Гц, 4,1 Гц), 6,35 (1H, ушир. с), 6,56 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,14 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,26 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (2H, д, J=5,3 Гц),
7,46-7,41 (3H, м), 7,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,06 (2H, ушир. с), 8,60 (1H, д, J=8,12 Гц), 8,70 (1H, ушир. с)
195 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,76 (2H, д, J=5,8 Гц), 3,06 (2H, дд, J=14,5, 9,5 Гц), 3,22 (1H, дд, J=14,5, 4,5 Гц), 3,94 (2H, кв., J=7,0 Гц), 3,98 (1H, д, J=5,7 Гц), 4,29 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,44-4,50 (1H, м), 4,65 (1H, тд, J=8,8, 4,9 Гц), 6,33 (2H, ушир. с), 6,55 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,04 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,27 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,29 (1H, с), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,39 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,07 (2H, ушир. с), 8,52 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,97 (1H, д, J=1,8 Гц)
196 d6-DMSO δ: 1,29 (3H, т, J=6,91 Гц), 2,42-2,46 (1H, м), 2,76-3,00 (3H, м), 3,05 (3H, с), 3,27-3,31 (1H, м), 3,93-4,00 (4H, м), 4,29 (2H, д, J=6,28 Гц), 4,89-4,99 (1H, м), 5,34-5,38 (1H, м), 6,67 (2H, д, J=8,78 Гц), 6,74 (2H, д, J=8,21 Гц), 6,98-7,01 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=5,67 Гц), 7,19-7,38 (7H, м), 7,86 (1H, д, J=5,67 Гц), 7,88 (1H, д, J=7,09 Гц),
8,09 (3H, с, ушир.), 8,41-8,48 (1H, м).
197 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=7,15 Гц), 2,72-2,74 (2H, м), 3,92-3,99 (4H, м), 4,36 (2H, д, J=6,40 Гц), 4,47-4,50 (1H, м), 4,67-4,73 (1H, м), 5,22 (1H, с, 197 ушир.), 5,83 (1H, с, ушир.), 6,76 (2H, д, J=8,5 1Гц), 7,17-7,30 (6H, м), 7,37-7,45 (5H, м), 7,52-7,53 (1H, м), 8,30 (4H, с, ушир.), 8,38-8,44 (2H, м), 8,60 (1H, д, J=7,64 Гц).
198 d6-DMSO δ: 1,28 (3H, т, J=6,70 Гц), 2,61-2,64 (1H, м), 2,79-2,83 (1H, м), 3,91-4,00 (4H, м), 4,34-4,36 (2H, м), 4,45-4,48 (1H, м), 4,82-4,85 (1H, м), 5,26-5,28 (1H, м), 5,85-5,86 (1H, м), 6,54 (1H, с, ушир.), 6,65(2H, д, J=8,21 Гц), 6,71 (2H, д, J=8,213 Гц), 7,13 (1H, д, J=5,47 Гц), 7,23-7,36 (4H, м), 7,49 (2H, д, J=7,11 Гц), 7,82-7,86 (3H, м), 8,07 (3H, с, ушир.), 8,36 (1H, т, J=5,81 Гц), 8,53 (1H, д, J=8,92 Гц).
Пример 199
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамид
Figure 00000047
A. Сложный бензиловый эфир [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензил]карбаминовой кислоты
трет-Бутил 4-(аминометил)бензилкарбамат (7,5 г, 31,74 ммоль) растворяют в дихлорметане (250 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C и добавляют триэтиламин (9,63 г, 93,2 ммоль), а затем сложный 2,5-диоксо-пирролидин-1-иловый эфир сложного бензилового эфира угольной кислоты (9,5 г, 38,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C - комнатной температуре в течение 18 часов и разбавляют с CHCl3 (200 мл), фильтрат промывают 0,3M KHSO4 (1×50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл), водой (1×50 мл), раствором соли (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта. Твердый продукт затирают смесью EtOAc/петролейный эфир при 60-80°C с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный бензиловый эфир [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензил]карбаминовой кислоты (11,3 г, 30,5 ммоль, 96%).
[M+H]+=392,98 (M+Na).
B. Гидрохлорид сложного бензилового эфира (4-аминометил-бензил)карбаминовой кислоты
Сложный бензиловый эфир [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензил]карбаминовой кислоты (10,8 г, 29,15 ммоль) растворяют в 4M HCl в диоксане (400 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме. Остаток суспендируют с помощью ацетона и твердый продукт отфильтровывают с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид сложного бензилового эфира (4-аминометил-бензил)карбаминовой кислоты (11,9 г, 30,135 ммоль, 99%).
[M+H]+=359,15.
C. Сложный трет-бутиловый эфир {(S)-1-[4-(бензилоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-пиридин-3-ил-этил}карбаминовой кислоты
(S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-пиридин-3-ил-пропионовую кислоту (2,12 г, 7,96 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (100 мл), добавляют HBTU (3,29 г, 8,68 ммоль) и триэтиламин (2,20 г, 21,71 ммоль). После 20 мин при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют гидрохлорид сложного бензилового эфира (4-аминометил-бензил)карбаминовой кислоты (1,96 г, 7,24 ммоль). После 2 часов при 0°C реакционную смесь разбавляют CHCl3 (200 мл), этот раствор промывают 0,3M KHSO4 (1×50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл), водой (1×50 мл), раствором соли (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта. Твердый продукт затирают смесью EtOAc/петролейный эфир при 60-80°C с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир {(S)-1-[4-(бензилоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-пиридин-3-ил-этил}-карбаминовой кислоты (2,53 г, 4,88 ммоль, 67%).
[M+H]+=519,16.
D. Дигидрохлорид сложного бензилового эфира {4-[((S)-2-амино-3-пиридин-3-ил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир {(S)-1-[4-(бензилоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-пиридин-3-ил-этил}карбаминовой кислоты (2,52 г, 4,89 ммоль) обрабатывают с помощью смеси 4M HCl/диоксан (50 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как дигидрохлорид сложного бензилового эфира {4-[((S)-2-амино-3-пиридин-3-ил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (2,31 г, 4,71 ммоль, 97%).
[M+H]+=419,18.
1H ЯМР: (d6-DMSO) δ: 9,38 (1H, т, J=5,7 Гц), 8,87 (1H, с), 8,81 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,42-8,49 (2H, ушир. с), 8,41 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,93 (1H, дд, J=7,9, 5,8 Гц), 7,87 (1H, т, J=6,2 Гц), 7,28-7,38 (4H, м), 7,16-7,25 (4H, м), 5,03 (2H, с), 4,22-4,43 (4H, м), 4,18 (2H, д, J=6,1 Гц), 3,39 (1H, дд, J=14, 5,6 Гц), 3,26 (1H, дд, J=14,0, 8,2 Гц).
E. Сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-{(S)-1-[4-(бензилоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты
(R)-2-Бензилоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропионовую кислоту (870 мг, 2,80 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (100 мл), добавляют HBTU (1,21 г, 3,20 ммоль) и триэтиламин (1,35 г, 13,33 ммоль). После 20 мин при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют дигидрохлорид сложного бензилового эфира {4-[((S)-2-амино-3-пиридин-3-ил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (1,31 г, 2,67 ммоль). После 2 часов при 0°C реакционную смесь разбавляют CHCl3 (200 мл), этот раствор промывают 0,3M KHSO4 (1×50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл), водой (1×50 мл), раствором соли (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта. Твердый продукт затирают смесью EtOAc/петролейный эфир при 60-80°C с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-{(S)-1-[4-(бензилоксикарбониламинометил)-бензилкарбамоил]-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты (2,40 г, 1,70 ммоль, 90%).
[M+H]+=710,18.
F. Дигидрохлорид сложного бензилового эфира [4-({(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-пиридин-3-ил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-{(S)-1-[4-(бензилоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты (1,70, 2,42 ммоль) обрабатывают с помощью смеси 4M HCl/диоксан (100 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как дигидрохлорид сложного бензилового эфира [4-({(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-пиридин-3-ил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (1,50 г, 2,32 ммоль, 97%).
[M+H]+=609,99.
1H ЯМР: (d6-DMSO) δ: 9,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,96 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,83 (1H, с), 8,77 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,39 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,28-7,98 (2H, ушир. с), 7,92 (1H, дд, J=8,0, 5,7 Гц), 7,86 (1H, т, J=6,2 Гц), 7,28-7,38 (4H, м), 7,11-7,20 (4H, м), 6,95 (2H, д, J=8,6 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,6 Гц), 5,02 (2H, с), 4,68-4,75 (1H, м), 4,23-4,25 (2H, м), 4,16 (2H, д, J=6,1 Гц), 3,83-4,13 (4H, м), 3,22 (1H, дд, J=14,0, 4,4 Гц), 3,03 (1H, дд, J=13,7, 9,7 Гц), 2,84 (1H, дд, J=14,0, 5,9 Гц), 2,63 (1H, дд, J=13,8, 6,1 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц).
G. Сложный бензиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(4-метил-бензоиламино)пропиониламино]-3-пиридин-3-ил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты
Дигидрохлорид сложного бензилового эфира [4-({(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-пиридин-3-ил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (150 мг, 0,23 моль) растворяют в дихлорметане (50 мл), этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют триэтиламин (70 мг, 0,70 ммоль), а затем п-толуоилхлорид (39 мг, 0,26 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют CHCl3 (50 мл), этот раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3 (1×20 мл), водой (1×20 мл), раствором соли (1×20 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 2% MeOH, 98% CHCl3, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением бесцветного масла, идентифицируемого как сложный бензиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(4-метил-бензоиламино)пропиониламино]-3-пиридин-3-ил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (130 мг, 0,18 ммоль, 77%).
[M+H]+=728,14.
H. Дигидрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида
Сложный бензиловый эфир [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(4-метил-бензоиламино)пропиониламино]-3-пиридин-3-ил-пропиониламино}метил)бензил]карбаминовой кислоты (98 мг, 0,13 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл), добавляют 1M хлористоводородную кислоту (0,263 мл, 0,263 ммоль), и реакционную смесь гидрируют над 10% Pd/C (50 мг) при атмосферном давлении в течение 2 часов, по прохождении этого времени катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (100 мл), объединенные фильтраты выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта, который перекристаллизуют из этанола с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как дигидрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида.
Выход=340 мг, 0,498 ммоль, 57%.
[M+H]+=593,99.
1H ЯМР: (d6-DMSO) δ: 1,28 (3H, т, J=7,05 Гц), 2,34 (3H, с), 2,72 (2H, д, J=8,16 Гц), 3,01-3,06 (1H, м), 3,25-3,28 (1H, м), 3,91-3,98 (4H, м), 4,32-4,38 (2H, м), 4,54-4,57 (1H, м), 4,70-4,73 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=6,83 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,56 Гц), 7,24 (2H, д, J=7,56 Гц), 7,25-7,27 (1H, м), 7,28 (2H, д, J=6,78 Гц), 7,39 (2H, д, J=7,51 Гц), 7,67 (1H, д, J=7,51 Гц), 7,76 (1H, с, ушир.), 8,22 (1H, д, J=7,56 Гц), 8,33 (3H, с, ушир.), 8,71-8,77 (4H, м).
Пример 200
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид
Figure 00000048
A. Сложный 9H-флуорен-9-илметиловый эфир [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензил]карбаминовой кислоты
трет-Бутил 4-(аминометил)бензилкарбамат (7,5 г, 31,74 ммоль) растворяют в дихлорметане (250 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C и добавляют триэтиламин (9,63 г, 93,2 ммоль), а затем 9H- сложный флуорен-9-илметиловый эфир сложного 2,5-диоксо-пирролидин-1-илового эфира угольной кислоты (12,85 г, 38,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C - комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляют CHCl3 (200 мл), фильтрат промывают 0,3M KHSO4 (1×50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×50 мл), водой (1×50 мл), раствором соли (1×50 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта. Твердый продукт затирают смесью EtOAc/петролейный эфир при 60-80°C с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный 9H-флуорен-9-илметиловый эфир [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензил]карбаминовой кислоты (13,96 г, 30,44 ммоль, 96%).
[M+H]+=359,14 (M-Boc).
B. Гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (4-аминометил-бензил)карбаминовой кислоты
Сложный 9H-флуорен-9-илметиловый эфир [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензил]карбаминовой кислоты (13,9 г, 31,41 ммоль) растворяют в 4M HCl в диоксане (400 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме. Остаток затирают ацетоном, твердый продукт отфильтровывают с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметилового эфира (4-аминометил-бензил)карбаминовой кислоты (11,9 г, 30,135 ммоль, 99%)
[M+H]+=359,15.
C. Сложный трет-бутиловый эфир ((S)-2-(3,4-дифтор-фенил)-1-{4-[(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)метил]- бензилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты
(S)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(3,4-дифтор-фенил)-пропионовую кислоту (2,1 г, 6,96 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (250 мл) и DMF (25 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметилового эфира (4-аминометил-бензил)карбаминовой кислоты (2,5 г, 6,33 ммоль), а затем HOBt (940 мг, 6,96 ммоль) и триэтиламин (1,92 г, 18,99 ммоль). Затем добавляют водорастворимый карбодиимид (1,45 г, 7,6 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (400 мл), промывают 0,3M KHSO4 (1×30 мл), NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта. Остаток затирают смесью этилацетат/петролейный эфир при 60-80°C с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир ((S)-2-(3,4-дифтор-фенил)-1-{4-[(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)метил]бензилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты (2,60 г, 4,05 ммоль, 64%).
[M+H]+=641,9, 664,07 (M+Na).
D. Гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметилового эфира (4-{[(S)-2-амино-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир ((S)-2-(3,4-дифтор-фенил)-1-{4-[(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)метил]бензилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты (2,5 г, 3,90 ммоль) растворяют в 4M HCl в диоксане (150 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметилового эфира (4-{[(S)-2-амино-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты (2,25 г, 3,89 ммоль, 100%).
[M+H]+=542,12.
E. Сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-((S)-2-(3,4-дифтор-фенил)-1-{4-[(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)метил]бензилкарбамоил}этилкарбамоил)-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты
(R)-2-трет-Бутоксикарбониламино-3-(4-этокси-фенил)пропионовую кислоту (895 мг, 2,90 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (250 мл) и DMF (25 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметилового эфира (4-{[(S)-2-амино-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты (1,5 г, 2,63 ммоль), а затем HOBt (391 мг, 2,90 ммоль) и триэтиламин (800 мг, 7,89 ммоль). Затем добавляют водорастворимый карбодиимид (605 мг, 3,16 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (200 мл), промывают 0,3M KHSO4 (1×30 мл), NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта. Остаток затирают смесью этилацетат/петролейный эфир при 60-80°C с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-((S)-2-(3,4-дифтор-фенил)-1-{4-[(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)метил]бензилкарбамоил}этилкарбамоил)-2-(4-этокси-фенил)этил]карбаминовой кислоты (2,1 г, 2,52 ммоль, 96%).
[M+H]+=733,15 (M-Boc).
F. Гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметилового эфира (4-{[(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир [(R)-1-((S)-2-(3,4-дифтор-фенил)-1-{4-[(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)метил]бензилкарбамоил}этилкарбамоил)-2-(4-этокси-фенил)этил]-карбаминовой кислоты (2,1 г, 2,52 ммоль) растворяют в 4M HCl в диоксане (150 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток затирают ацетоном с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметилового эфира (4-{[(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты (1,9 г, 2,47 ммоль, 98%).
[M+H]+=73,12.
G. Сложный 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (4-{[(S)-2-[(R)-2-бензоиламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты
Гидрохлорид сложного 9H-флуорен-9-илметилового эфира (4-{[(S)-2-[(R)-2-амино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты (410 мг, 0,53 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C и добавляют триэтиламин (162 мг, 1,60 ммоль), а затем бензоилхлорид (82 мг, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C - комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляют CHCl3 (100 мл), фильтрат промывают 0,3M KHSO4 (1×30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта. Твердый продукт затирают горячим этанолом, охлажденную суспензию фильтруют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (4-{[(S)-2-[(R)-2-бензоиламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты (240 мг, 0,34 ммоль, 99%).
[M+H]+=697,18.
H. Гидрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида
Сложный 9H-флуорен-9-илметиловый эфир (4-{[(S)-2-[(R)-2-бензоиламино-3-(4-этокси-фенил)пропиониламино]-3-(3,4-дифтор-фенил)пропиониламино]метил}бензил)карбаминовой кислоты (180 мг, 0,215 ммоль) растворяют в диэтиламине/THF (1:1, 100 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, по прохождении этого времени растворитель удаляют в вакууме и остаток затирают смесью этилацетат/петролейный эфир при 60-80°C с получением идентифицируемого белого твердого продукта, который обрабатывают 4M HCl в диоксане (20 мл), растворитель удаляют в вакууме и остаток перекристаллизуют из EtOH с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как гидрохлорид N-[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамид (62 мг, 0,095 ммоль, 44%).
[M+H]+=614,68.
1H ЯМР: (d6-DMSO) δ: 1,26 (3H, т, J=6,79 Гц), 2,65-2,84 (3H, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,92 (2H, кв., J=6,11 Гц), 3,96 (2H, с), 4,27-4,35 (2H, м), 4,57-4,63 (2H, м), 6,75 (2H, д, J=8,03 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,76 Гц), 7,23-7,25 (1H, м), 7,26-7,27 (2H, м), 7,37-7,51 (6H, м), 7,43 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,73-7,75 (2H, м), 8,24 (2H, с), 8,50 (1H, д, J=7,40 Гц), 8,67-8,71 (2H, м).
Пример 201
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]этил}бензамид
Figure 00000049
A. (R,S)-2-Бензилоксикарбониламино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропионовая кислота
(R)-2-Бензилоксикарбониламино-3-(4-гидрокси-фенил)пропионовую кислоту (1,0 г, 3,17 ммоль) растворяют в THF (70 мл), добавляют 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (883 мг, 3,81 ммоль) и карбонат цезия (3,1 г, 9,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение 18 часов, по прохождении этого времени растворитель удаляют в вакууме и остаток извлекают в EtOAc (100 мл), этот раствор промывают 1M HCl (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 1% AcOH, 5% MeOH, 94% CHCl3, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением бесцветного масла, идентифицируемого как (R,S)-2-бензилоксикарбониламино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропионовая кислота (380 мг, 0,96 ммоль, 30%).
[M+H]+=395,11.
B. Сложный бензиловый эфир {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты
(R,S)-2-Бензилоксикарбониламино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропионовую кислоту (200 мг, 0,50 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и DMF (2,5 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C. Добавляют сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-амино-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (231 мг, 0,60 ммоль), а затем HOBt (75 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламин (153 мг, 1,51 ммоль). Затем добавляют водорастворимый карбодиимид (116 мг, 0,60 ммоль). После 18 часов при 0°C - комнатной температуре реакционную смесь разбавляют хлороформом (400 мл), промывают 0,3M KHSO4 (1×30 мл), NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением желтого масла. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния), элюент: 3% MeOH, 97% CHCl3, фракции объединяют и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный бензиловый эфир {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (350 мг, 0,46 ммоль, 92%).
[M+H]+=663,43 (M-Boc), 785,44 (M+Na).
C. Сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-{(R,S)-2-амино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропиониламино}-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты
Сложный бензиловый эфир {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензилкарбамоил]-2-фенил-этилкарбамоил}-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (350 мг, 0,46 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл). Этот раствор гидрируют над 10% Pd/C (50 мг) при атмосферном давлении в течение 2 часов, по прохождении этого времени катализатор отфильтровывают и промывают метанолом (100 мл), объединенные фильтраты выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-{(R,S)-2-амино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропиониламино}-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (270 мг, 0,43 ммоль, 94%).
[M+H]+=629,40.
D. Сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-{(R,S)-2-бензоиламино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропиониламино}-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты
Сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-{(R,S)-2-амино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропиониламино}-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (250 мг, 0,40 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл). Этот раствор охлаждают до 0°C и добавляют триэтиламин (121 мг, 1,19 ммоль), а затем бензоилхлорид (61 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C - комнатной температуре в течение 18 часов и разбавляют CHCl3 (100 мл), фильтрат промывают 0,3M KHSO4 (1×30 мл), насыщенным NaHCO3 (1×30 мл), водой (1×30 мл), раствором соли (1×30 мл), сушат (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением белого твердого продукта. Твердый продукт затирают смесью этилацетат/петролейный эфир при 60-80°C с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-{(R,S)-2-бензоиламино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропиониламино}-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (190 мг, 0,26 ммоль, 65%).
[M+H]+=733,357, 755,49 (M+Na).
E. Дитрифторацетат N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]этил}бензамида
Сложный трет-бутиловый эфир {4-[((S)-2-{(R,S)-2-бензоиламино-3-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]пропиониламино}-3-фенил-пропиониламино)метил]бензил}карбаминовой кислоты (190 мг, 0,26 ммоль) обрабатывают с помощью смеси 4M HCl/диоксан (50 мл). После одного часа при комнатной температуре растворитель удаляют. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (препаративная колонка Sunfire C18 OBD. 19×250 мм, 10 мкм), 10 - 90% от 0,1% TFA/MeCN до 0,1 %TFA/H2O в течение 35 мин при 20 мл/мин. Фракции объединяют и лиофилизуют с получением белого твердого продукта, идентифицируемого как дитрифторацетат N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]этил}бензамида (56 мг, 0,075 ммоль, 29%).
[M+H]+=632,51.
1H ЯМР (d6-DMSO) δ: 2,68 (1H, д, J=7,44 Гц), 2,82-3,08 (5H, м), 3,98 (2H, д, J=5,92 Гц), 4,31-4,34 (2H, м), 4,60-4,70 (4H, м), 6,90-6,94 (2H, м), 7,16-7,28 (6H, м), 7,34-7,37 (2H, м), 7,43-7,52 (3H, м), 7,74-7,79 (2H, м), 8,09 (3H, с, ушир.), 8,47 (1H, д, J=8,45 Гц), 8,58-8,62 (2H, м).
Определение кинетической растворимости в фосфатном буфере
Растворимость определяют турбидиметрически с использованием стандартных опубликованных методов (Lipinski et.al. Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 3-25). Приготавливают 10 мМ исходный раствор соединения в DMSO, его добавляют к 25 мМ натрий фосфатного буфера, pH 7,0, с получением концентраций, находящихся в пределах от 12 до 235 мкМ. После встряхивания в течение приблизительно 30 секунд измеряют уменьшение пропускания света этих образцов, на 650 нм, (спектрофотометр УФ/видимого света Molecular Devices Spectromax). Второе измерение осуществляют приблизительно через 30 секунд. Поглощение больше чем 0,005 принимается как показатель того, что происходит некоторая преципитация соединения и, следовательно, соединение не растворимо при этой концентрации.
Данные, полученные при этих определениях, показаны в Таблице 8, ниже:
Figure 00000050
Определение термодинамической растворимости в фосфатном буфере
Определяют термодинамическую растворимость соединения в аммоний-фосфатном буфере (pH 7,4, 290 мОсм). Соединения берут при номинальной концентрации 1 мг/мл, перемешивают, затем помещают на шейкер в течение 1 часа, при 37°C, приблизительно при 950 об/мин. После инкубирования образцы переносят в пробирки Eppendorf и центрифугируют при 15000 g (удельная сила центрифугирования) в течение 10 минут при 37°C. Концентрацию соединения в супернатанте определяют с помощью анализа LC-MS/MS с использованием калибровочной линии, полученной от исходного раствора в DMSO.
Данные, полученные при этих определениях, показаны в Таблице 9, ниже:
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Биологические методы
Способность соединений формулы (I) к ингибированию калликреина плазмы может быть определена с использованием следующего биологического анализа:
Определение IC50 для калликреина плазмы
Ингибирующую активность по отношению к калликреину плазмы in vitro определяют с использованием стандартных опубликованных методов (смотри например Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol, 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Калликреин плазмы человека (Protogen) инкубируют при 37°C вместе с флюорогенным субстратом H-DPro-Phe-Arg-AFC и при различных концентрациях исследуемого соединения. Остаточную активность фермента (начальную скорость реакции) определяют посредством измерения изменения оптического поглощения при 410 нм и определяют значение IC50 для исследуемого соединения.
Данные, полученные при этом анализе, показаны в Таблицах 10 и 11, ниже:
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Осуществляют дополнительный скрининг выбранных соединений относительно их ингибирующей активности против родственного фермента KLK1. Способность соединений формулы (I) к ингибированию KLK1 можно определить с использованием следующего биологического анализа:
Определение IC50 для KLK1
Ингибирующую активность по отношению к KLK1 in vitro определяют с использованием стандартных опубликованных методов (смотри например Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol, 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). KLK1 человека (Callbiochem) инкубируют при 37°C с флюорогенным субстратом H-DVal-Leu-Arg-AFC при различных концентрациях исследуемого соединения. Остаточную активность фермента (начальную скорость реакции) определяют посредством измерения изменения оптического поглощения при 410 нм и определяют значение IC50 для исследуемого соединения.
Данные, полученные при этом анализе, показаны в Таблицах 12 и 13, ниже:
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Осуществляют дополнительный скрининг выбранных соединений относительно их ингибирующей активности против родственных ферментов плазмина, тромбина, трипсина, Фактора Xa и Фактора XIIa. Способность соединений формулы (I) относительно ингибирования этих ферментов может определяться с использованием следующих биологических анализов:
Определение селективности ферментов
Ферменты - серинпротеазы человека плазмин, тромбин, трипсин, Фактор Xa и Фактор XIIa анализируют на ферментативную активность с использованием соответствующего флюорогенного субстрата. Активность протеазы измеряют посредством мониторинга накопления высвободившейся флуоресценции из субстрата в течение 5 минут. Линейную скорость повышения флуоресценции в минуту выражают как процент (%) активности. Значение Km для расщепления каждого субстрата определяют с помощью стандартного преобразования уравнения Михаэлиса-Метен. Анализы ингибирования соединения осуществляют при концентрации субстрата Km, и активности вычисляют как концентрацию ингибитора, дающую 50% ингибирования (IC50) от активности неингибируемого фермента (100%).
Данные, полученные при этих анализах, показаны в Таблице 14, ниже:
Таблица 14
Данные по селективности
№ Примера
Тромбин Трипсин Плазмин Фактор Xa
>40 10,8 3,5 >10
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Модель повышенной проницаемости ретинальных сосудов, индуцируемой угольной ангидразой I
Активность Примера 3 устанавливают с использованием этой модели in vivo на крысах. Крысы получают интравитреальную инъекцию (5 мкл) фосфатного буферного раствора (PBS), CH-3457 (положительный контроль ингибитора калликреина плазмы) (10 мкМ) или Примера 3 (1 мкМ) в момент времени 0. Через 30 мин вводят вторую интравитреальную инъекцию (5 мкл) PBS или CA-I (200 нг/глаз). Через 15 минут вливают 10% натрий флюоресцеин и измеряют проницаемость ретинальных сосудов (RVP) посредством флюорофотометрии стекловидного тела через 75 минут после начальных инъекций IVT. Данные для Примера 3 представлены на Фигуре 1, на которой нижняя прерывистая линия показывает базальную RVP после PBS/PBS и верхняя прерывистая линия показывает максимальное стимулирование. Интравитреальная инъекция 1 мкМ Примера 3 самого по себе не оказывает влияния на базальную RVP по сравнению с PBS самим по себе (3,29±0,21 по сравнению с 3,64±0,48). Интравитреальная инъекция Примера 3 понижает RVP (стимулируемую с помощью инъекции CA-I) на 53±21%.
Фармакокинетика
Осуществляют фармакокинетическое исследование Примера 3 для оценки глазной и системной фармакокинетики после одной дозы IVT у пигментированных (Dutch-belted) кроликов. По шесть кроликов на каждый уровень дозы получают одну билатеральную инъекцию IVT из 50 мкл 4,2 мкг/мл (210 нг на глаз) Примера 3, приготовленного в фосфатном буферном растворе. Эвтаназируют по одному кролику в каждый момент времени (4, 8, 24, 48, 96 и 168 часов после введения IVT) и измеряют концентрации Примера 3 в глазных тканях, в стекловидном теле, сетчатке/хороиде и в глазной жидкости. Собирают последовательно образцы крови у выживших кроликов.
Данные по концентрации в глазных тканях представлены на Фигуре 2, на которой сплошная линия для каждой концентрации в глазной ткани представляет собой среднее значение для левого и правого глаза каждого кролика. Уменьшение концентрации в глазных тканях для Примера 3 является минимальным в течение 7 дней. Концентрации Примера 3 в плазме после введения IVT были ниже 1 нг/мл во всех временных точках.

Claims (204)

1. Соединение формулы I
Figure 00000076
где:
R1 выбирают из Н, алкила, -СОалкила, -СОарила, -СОгетероарила, -(СН2)аОН, -(СН2)bCOOR10, -(СН2)cCONH2, -SO2алкила, -SО2арила, -SO2(СН2)hR13, -СО(СН2)iR14, -СОциклоалкила, -COCH=CHR15, -СО(СН2)jNHCO(СН2)kR16 и -CONR17R18;
R2 выбирают из Н и алкила;
R3 выбирают из алкила, -(СН2)dарила, -(СН2)егетероарила, (СН2)fциклоалкила, -СН(циклоалкила)2 и -(СН2)lарил-O-(СН2)m-арила;
R4 и R6 независимо выбирают из Н и алкила;
R5 выбирают из Н и ОН;
или R4 и R5, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут связываться с образованием 5- или 6-членной азациклоалкильной структуры;
R7 выбран из Н и галогена;
R8 выбран из Н, алкила, галогена и CF3;
R9 представляет собой арил или гетероарил;
R10 представляет собой Н или алкил;
а, b, с, d, е, f, g, h, i, j, l и m независимо представляют собой 1, 2 или 3;
k равно 0, 1, 2 или 3;
*1 и *2 обозначает хиральные центры;
алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, имеющий самое большее 10 атомов углерода (C1-С10) или разветвленный насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода (С3-С10); алкил может необязательно быть замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора;
циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, имеющий в пределах между 3 и 10 атомами углерода; или циклоалкил представляет собой адамантил;
алкокси представляет собой линейный О-связанный углеводород, содержащий в пределах между 1 и 6 атомами углерода (C1-С6), или разветвленный О-связанный углеводород, содержащий в пределах между 3 и 6 атомами углерода (С3-С6); алкокси может необязательно быть замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из CF3 и фтора;
арил представляет собой фенил, бифенил или нафтил; арил может быть необязательно замещенным самое большее 5 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, ОН, галогена и CF3;
гетероарил представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, когда это возможно, 1, 2 или 3 элемента кольца, независимо выбранных из N, NR11, S и О; гетероарил может быть необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, NR11R12 и NHR19;
R11 и R12 независимо выбирают из Н;
R13 представляет собой арил;
R14 представляет собой арил;
R15 представляет собой арил;
R16 представляет собой арил;
R17 представляет собой Н и алкил;
R18 представляет собой -(СН2)mR21, где m равно 0, 1, 2 или 3, и R21 представляет собой Н и арил;
R19 представляет собой -СОалкил, -СОарил или -СОгетероарил;
и их стереоизомеры (включая энантиомеры, диастереоизомеры и их рацемические и скалемические смеси), фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
2. Соединение по п. 1, где R9 выбирают из фенила и нафтила, где фенил может быть необязательно замещенным самое большее 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, ОН, галогена и CF3.
3. Соединение по п. 1, где R9 выбирают из фенила, 1-нафталина, 2,4-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 3,4-дифторфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила и 4-этоксифенила.
4. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из Н, -СОарила, СОалкила, -СН2СООН, -SO2Ph и -SO2CH3.
5. Соединение по п. 1, где R1 выбирают из -СОалкила и СОарила.
6. Соединение по п. 1, где R3 выбирают из:
Figure 00000077
и
Figure 00000078
7. Соединение по п. 1, где R4 и R6 выбирают из Н и СН3.
8. Соединение по п. 1, где стереохимическая конфигурация вокруг хирального центра *1 представляет собой R.
9. Соединение по п. 1, где стереохимическая конфигурация вокруг хирального центра *2 представляет собой S.
10. Соединение по п. 1, где а равно 2 и b, с, d, е, f, g, h, j, l и m равны 1.
11. Соединение по п. 1, выбранное из
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
{(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этиламино}уксусной кислоты;
(S)-N-(4-Аминометил-3-фтор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
(S)-N-(4-Аминометил-2-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-3-(3,4-дихлор-фенил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]пропионамида;
(S)-N-(4-Аминометил-3-хлор-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]метил-амино}-3-фенил-пропионамида;
({(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-циклогексил-этил}-метил-амино)уксусной кислоты;
(S)-N-(4-Аминометил-3-фтор-бензил)-2-{[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионил]метил-амино}-3-фенил-пропионамида;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]изобутирамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дифтор-бензамида;
(R)-2-Амино-N-[(1S,2S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этил]-3-(4-этокси-фенил)пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]никотинамида;
(2S,3S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропиониламино]-3-гидрокси-3-фенил-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида циклогексанкарбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-(4-этокси-фенил)пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-трифторметил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
(S)-N-(4-Аминометил-бензил)-2-[(R)-3-(4-этокси-фенил)-2-(2-фенилацетиламино-ацетиламино)пропиониламино]-3-фенил-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-фтор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-6-метил-никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метил-никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,6-дихлор-никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-5,6-дихлор-никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,3,6-трифтор-изоникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,3,3-трифтор-пропионамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 2,4-диметил-тиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 2-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида фуран-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метокси-изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-пропокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-хлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-метокси-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этил]-3-(4-этокси-фенил)-2-пропиониламино-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,3,3-трифтор-пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(2-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-метил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиазол-4-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2-метил-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-метил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-{[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]метил-карбамоил}-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-гидрокси-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-этокси)фенил]этил}бензамида;
и их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.
12. Соединение по п. 1, выбранное из
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида нафталин-1-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-2,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]никотинамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дифтор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-3-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида циклогексанкарбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида изоксазол-5-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
(R)-N-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил]-2-(4-хлор-бензолсульфониламино)-3-(4-этокси-фенил)пропионамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3,4-дихлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил карбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-3-хлор-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этил карбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-фтор-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-амино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-пропокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дихлор-фенил)-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(4-фтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-3-ил-этилкарбамоил-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-фтор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-тиофен-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-3-хлор-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метокси-бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-4-метил-бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(3,4-дифтор-фенил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-хлор-тиофен-2-карбоновой кислоты;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]бензамида;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-бензо[b]тиофен-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]-изоникотинамида;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-фенил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-ацетиламино-тиофен-2-карбоновой кислоты;
[(R)-1-[(S)-1-(4-Аминометил-бензилкарбамоил)-2-пиридин-3-ил-этилкарбамоил]-2-(4-этокси-фенил)этил]амида 3-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты;
и их фармацевтически приемлемых солей и их сольватов.
13. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
14. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы.
15. Способ лечения заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы, где заболевание или состояние, при котором предполагается активность калликреина плазмы, выбирают из ослабления остроты зрения, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, диабета, панкреатита, кровоизлияния в мозг, нефропатии, кардиомиопатии, невропатии, воспалительного заболевания желудка, артрита, воспаления, септического шока, пониженного кровяного давления, рака, синдрома расстройства дыхания у взрослых, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, операции в условиях искусственного кровообращения и кровотечения после хирургической операции.
17. Применение соединения по любому из пп. 1-12 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы, где заболевание или состояние, при котором предполагается активность калликреина плазмы, представляет собой повышенную проницаемость ретинальных сосудов, связанную с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
18. Способ лечения заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12, где заболевание или состояние, при котором предполагается активность калликреина плазмы, выбирают из ослабления остроты зрения, диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, наследственного ангионевротического отека, диабета, панкреатита, кровоизлияния в мозг, нефропатии, кардиомиопатии, невропатии, воспалительного заболевания желудка, артрита, воспаления, септического шока, пониженного кровяного давления, рака, синдрома расстройства дыхания у взрослых, генерализованного тромбогеморрагического синдрома, операции в условиях искусственного кровообращения и кровотечения после хирургической операции.
19. Способ лечения заболевания или состояния, при котором предполагается активность калликреина плазмы, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-12, где заболевание или состояние, при котором предполагается активность калликреина плазмы, представляет собой повышенную проницаемость ретинальных сосудов, связанную с диабетической ретинопатией и диабетическим макулярным отеком.
RU2014104226A 2011-07-07 2012-07-06 Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы RU2607045C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161505305P 2011-07-07 2011-07-07
GB1111682.9A GB2494851A (en) 2011-07-07 2011-07-07 Plasma kallikrein inhibitors
GB1111682.9 2011-07-07
US61/505,305 2011-07-07
PCT/GB2012/051588 WO2013005045A1 (en) 2011-07-07 2012-07-06 Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014104226A RU2014104226A (ru) 2015-08-20
RU2607045C2 true RU2607045C2 (ru) 2017-01-10

Family

ID=44544412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014104226A RU2607045C2 (ru) 2011-07-07 2012-07-06 Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы

Country Status (32)

Country Link
US (2) US9051249B2 (ru)
EP (1) EP2729443B3 (ru)
JP (1) JP5921679B2 (ru)
KR (1) KR101999195B1 (ru)
CN (1) CN103687846B (ru)
AR (1) AR087102A1 (ru)
AU (1) AU2012280064B2 (ru)
BR (1) BR112014000240B1 (ru)
CA (1) CA2841042C (ru)
CL (1) CL2014000032A1 (ru)
CO (1) CO6940413A2 (ru)
CY (1) CY1117200T1 (ru)
DK (1) DK2729443T6 (ru)
ES (1) ES2560612T7 (ru)
GB (1) GB2494851A (ru)
HK (1) HK1197055A1 (ru)
HR (1) HRP20160101T4 (ru)
HU (1) HUE027482T2 (ru)
IL (1) IL230332A (ru)
ME (1) ME02308B (ru)
MX (1) MX343740B (ru)
MY (1) MY185103A (ru)
PL (1) PL2729443T6 (ru)
PT (1) PT2729443E (ru)
RS (1) RS54509B2 (ru)
RU (1) RU2607045C2 (ru)
SI (1) SI2729443T1 (ru)
SM (1) SMT201600020B (ru)
TW (1) TWI537238B (ru)
UA (1) UA115427C2 (ru)
WO (1) WO2013005045A1 (ru)
ZA (1) ZA201400682B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201401818RA (en) 2011-10-26 2014-05-29 Allergan Inc Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
GB2510407A (en) * 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
WO2015106200A2 (en) * 2014-01-10 2015-07-16 Cornell University Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes
WO2016028571A2 (en) 2014-08-18 2016-02-25 Cornell University Dipeptidomimetics as inhibitors of human immunoproteasomes
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
EP3362754B1 (en) 2015-10-15 2021-12-22 Cornell University Proteasome inhibitors and uses thereof
KR102424709B1 (ko) 2016-05-31 2022-07-22 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 혈장 칼리크레인 저해제로서 피라졸 유도체
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201713660D0 (en) * 2017-08-25 2017-10-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
EP3694605A4 (en) 2017-10-11 2021-10-27 Cornell University PEPTIDOMIMETIC PROTEASOME INHIBITORS
HUE057912T2 (hu) 2017-11-29 2022-06-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma kallikrein inhibitort tartalmazó dózisformák
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
JP2021517893A (ja) 2018-03-13 2021-07-29 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用
CN111217670B (zh) * 2018-11-25 2021-04-09 中国科学院大连化学物理研究所 一种催化还原化合物中羰基为亚甲基的方法
CN113474318A (zh) * 2019-04-22 2021-10-01 南京明德新药研发有限公司 用作血浆激肽释放酶抑制剂的双环烷类化合物
GB201910125D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of angioedema
GB201910116D0 (en) 2019-07-15 2019-08-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of hereditary angioedema
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
US11787796B2 (en) 2019-09-18 2023-10-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma Kallikrein inhibitors and uses thereof
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
GB201918994D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity
GB2591730A (en) 2019-12-09 2021-08-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorphs
US11814371B2 (en) 2020-03-04 2023-11-14 Medshine Discovery Inc. Heterocyclic compound
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
TW202228686A (zh) 2020-10-15 2022-08-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 血管性水腫之治療
EP4232031A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of angioedema
JP2024505596A (ja) 2021-02-09 2024-02-06 カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド 遺伝性血管性浮腫の治療
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2023144030A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitor therapy for anti-vegf sensitization
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response
EP4288036A1 (en) 2022-04-27 2023-12-13 Kalvista Pharmaceuticals Limited Formulations of a plasma kallikrein inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031504A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2004062657A1 (de) * 2003-01-15 2004-07-29 Curacyte Chemistry Gmbh Acylierten 4-amidino- und 4-guanidinobenzylaminen zur inhibierung von plasmakallikrein
RU2301225C2 (ru) * 2002-03-08 2007-06-20 Ферринг Бв Селективные дипептидные ингибиторы калликреина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения
WO2008049595A1 (de) * 2006-10-24 2008-05-02 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsinartige serinprotease-hemmstoffe, ihre herstellung und verwendung

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US7001887B2 (en) * 2001-02-02 2006-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide derivatives
EP2281885A1 (en) 2003-08-27 2011-02-09 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
CN101341129B (zh) * 2005-12-14 2011-12-14 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 作为因子xia抑制剂的芳基丙酰胺，芳基丙烯酰胺，芳基丙炔酰胺，或芳基甲基脲类似物
CA2658523C (en) 2006-07-31 2012-06-12 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
AR067329A1 (es) * 2007-06-13 2009-10-07 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
ES2380648T3 (es) 2008-03-13 2012-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de piridazina como inhibidores del factor XIA
US8609866B2 (en) 2009-12-18 2013-12-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US8598206B2 (en) * 2010-01-28 2013-12-03 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
US8921319B2 (en) 2010-07-07 2014-12-30 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Serine protease inhibitors
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2697196A1 (en) 2011-04-13 2014-02-19 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031504A1 (en) * 1995-04-04 1996-10-10 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
RU2301225C2 (ru) * 2002-03-08 2007-06-20 Ферринг Бв Селективные дипептидные ингибиторы калликреина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения
WO2004062657A1 (de) * 2003-01-15 2004-07-29 Curacyte Chemistry Gmbh Acylierten 4-amidino- und 4-guanidinobenzylaminen zur inhibierung von plasmakallikrein
WO2008049595A1 (de) * 2006-10-24 2008-05-02 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Trypsinartige serinprotease-hemmstoffe, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
GB2494851A (en) 2013-03-27
IL230332A (en) 2017-02-28
CO6940413A2 (es) 2014-05-09
US9051249B2 (en) 2015-06-09
HK1197055A1 (zh) 2015-01-02
US20140213611A1 (en) 2014-07-31
MX343740B (es) 2016-11-22
NZ620271A (en) 2015-05-29
US9234000B2 (en) 2016-01-12
KR20140074275A (ko) 2014-06-17
PL2729443T6 (pl) 2020-07-13
TW201307259A (zh) 2013-02-16
IL230332A0 (en) 2014-03-06
KR101999195B1 (ko) 2019-07-11
HRP20160101T1 (en) 2016-02-26
EP2729443B1 (en) 2015-11-25
CA2841042A1 (en) 2013-01-10
CN103687846B (zh) 2016-06-22
HUE027482T2 (en) 2016-11-28
WO2013005045A1 (en) 2013-01-10
RS54509B2 (sr) 2020-09-30
AR087102A1 (es) 2014-02-12
MY185103A (en) 2021-04-30
MX2014000073A (es) 2014-10-24
JP5921679B2 (ja) 2016-05-24
SI2729443T1 (sl) 2016-02-29
CN103687846A (zh) 2014-03-26
TWI537238B (zh) 2016-06-11
CA2841042C (en) 2019-03-19
PT2729443E (pt) 2016-03-31
EP2729443B3 (en) 2020-02-12
RS54509B1 (en) 2016-06-30
BR112014000240A2 (pt) 2017-06-13
CY1117200T1 (el) 2017-04-05
GB201111682D0 (en) 2011-08-24
ZA201400682B (en) 2014-11-26
PL2729443T3 (pl) 2016-05-31
ES2560612T7 (es) 2020-10-08
EP2729443A1 (en) 2014-05-14
HRP20160101T4 (hr) 2020-03-20
ES2560612T3 (es) 2016-02-22
SMT201600020B (it) 2016-02-25
DK2729443T3 (en) 2016-01-04
AU2012280064B2 (en) 2016-09-08
CL2014000032A1 (es) 2014-08-01
RU2014104226A (ru) 2015-08-20
JP2014523897A (ja) 2014-09-18
UA115427C2 (uk) 2017-11-10
ME02308B (me) 2016-06-20
US20150225450A1 (en) 2015-08-13
BR112014000240B1 (pt) 2022-02-01
DK2729443T6 (da) 2020-04-20
AU2012280064A1 (en) 2014-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
RU2707870C2 (ru) N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина
AU751950B2 (en) Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6420418B1 (en) Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
GB2510407A (en) Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
JP2002512625A (ja) 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
HUE033243T2 (hu) Benzilamin-származékok
JP2005504028A (ja) メラノコルチン受容体の調節剤としての置換ピペリジン類
CA2327282A1 (en) Treatment of parasitic diseases by inhibition of cysteine proteases of the papain superfamily
AU759488B2 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2008538563A (ja) Ｖｌａ−４アンタゴニスト
AU2009241906A1 (en) Aminopyridine derivatives
AU2007327959A1 (en) Urea and sulfamide derivatives as tafia inhibitors
ZA200405802B (en) Heterocyclic compounds having elastase-inhibitory activity and intermediates thereof.
JP2013501800A (ja) カテプシンｃ阻害剤
NZ620271B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
ES2276307T3 (es) Derivados de 1-fenil-2-oxo-3-sulfonilamino-pirrolidina y compuestos relacionados como inhibidores del factor xa para el tratamiento de enfermedades vasculares agudas.
JP2002541254A (ja) トロンビンインヒビターのプロドラッグ
JPH0656781A (ja) アミノ酸誘導体、その製造方法及び用途
EP1911762A1 (en) Amino alcohols and their use as renin inhibitors