ES2560612T7 - Derivados bencilamina como inhibidores de la calicreina plasmática - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Derivados bencilamina como inhibidores de la calicreina plasmática
La presente invención se refiere a derivados bencilamina y a composiciones farmacéuticas que los contienen y a los usos de tales derivados.
Antecedentes de la invención
Los derivados bencilamina de la presente invención son inhibidores de la calicreína plasmática y tienen varias aplicaciones terapéuticas, especialmente en el tratamiento de la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
La calicreína plasmática es una serín-proteasa similar a la tripsina que puede liberar cininas a partir de cininógenos (véase K.D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedic of Respiratory Medicine, p. 483-493; J.W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters", Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p. 234-250, 2009; K.D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; y D.J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Es un miembro esencial de la cascada de coagulación sanguínea intrínseca aunque su papel en esta cascada no implica la liberación de bradicinina ni la escisión enzimática. La precalicreína plasmática es codificada por un único gen y se sintetiza en el hígado. Es secretada por los hepatocitos como precalicreína plasmática inactiva que circula en el plasma como un complejo heterodimérico unido a cininógeno de alto peso molecular que se activa para dar la calicreína plasmática activa. Las cininas son potentes mediadores de la inflamación que actúan a través de receptores acoplados a proteína G y se han investigado anteriormente antagonistas de cininas (tales como antagonistas de bradicinina) como posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de varios trastornos (F. Marceau y D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
Se cree que la calicreína plasmática desempeña un papel en varios trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de calicreína plasmática es el inhibidor de la C1 esterasa serpina. Los pacientes que presentan una deficiencia genética del inhibidor de la C1 esterasa padecen angioedema hereditario (AEH) que da como resultado una hinchazón intermitente de la cara, las manos, la garganta, el tracto gastrointestinal y los genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicreína plasmática que escinde el cininógeno de alto peso molecular liberando bradicinina, lo que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular. El tratamiento con un inhibidor de calicreína plasmática de proteína grande ha demostrado tratar con eficacia el AEH evitando la liberación de bradicinina que provoca un aumento de la permeabilidad vascular (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery", Expert Opin. Biol. Ther. 8, p. 1187-99).
El sistema calicreína-cinina plasmático es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Se ha publicado recientemente que la calicreína plasmática contribuye a disfunciones vasculares retinianas en ratas diabéticas (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 2011, 60, p. 1590-98). Además, la administración del inhibidor de calicreína plasmática ASP-440 mejoraba las anomalías tanto de la permeabilidad vascular retiniana como del flujo sanguíneo de la retina en ratas diabéticas. Por lo tanto un inhibidor de calicreína plasmática debería tener utilidad como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Se han descrito anteriormente inhibidores de calicreína plasmática de molécula sintética y pequeña, por ejemplo por Garrett et al. ("Peptide aldehyde..." J. Peptide Res. 52, p. 62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats", British Journal of Pharmacology 137, p. 692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein", WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors", WO92/04371), D.M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p. 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors", WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives", WO94/29335 Stürzbecher J. et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res. 27, p. 1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5.187.157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p. 1079-1090 (1993)), W.B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein", Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p. 2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasminutos and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structureactivity relationship", Chem. Pharm. Bull. 48, p. 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use", WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors", Medicinal Chemistry 2, p. 545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein", WO08/016883) y Brandl et al. ("N-((6-amino-piridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein", WO2012/017020). Asimismo, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors", WO2012/004678) describen análogos peptídicos ciclados que son inhibidores de la calicreína plasmática y la plasmina humana. Además, Sturzebecher et al. (WO2004/062657) describen el uso de 4-amidino- y 4-guanidinobencilaminas aciladas para la inhibición de la calicreína plasmática.
Hasta la fecha, no se ha autorizado ningún inhibidor de calicreína plasmática sintético de molécula pequeña para uso médico. Las moléculas descritas en la técnica conocida adolecen de limitaciones tales como la mala selectividad frente a enzimas relacionadas, tales como KLK1, trombina y otras serín-proteasas, y la escasa disponibilidad oral. Los inhibidores de calicreína plasmática de proteína grande presentan riesgo de reacciones anafilácticas, como se ha informado para Ecallantide. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la calicreína plasmática, que no induzcan anafilaxia y que estén disponibles por vía oral. Además, las moléculas de la técnica conocida tienen una funcionalidad guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es bien sabido que tales funcionalidades pueden ser limitativas para la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, para la disponibilidad oral.
Otras complicaciones de la diabetes tales como la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía y la neuropatía, todas las cuales tienen asociaciones con la calicreína plasmática, también pueden considerarse dianas de un inhibidor de calicreína plasmática.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una serie de bencilaminas que son inhibidores de la calicreína plasmática. Estos compuestos presentan una buena selectividad para la calicreína plasmática y son potencialmente útiles en el tratamiento del deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y el sangrado postoperatorio. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas de los inhibidores, al uso de las composiciones como agentes terapéuticos, y a métodos de tratamiento que utilizan estas composiciones.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I
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en los que:
R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -CO2alquilo, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2(CH2)hR13, -CO(CH2)iR14, -COcicloalquilo, -COCH=CHR15, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16 y -CONR17R18;
R2 está seleccionado de entre H y alquilo;
R3 está seleccionado de entre H, alquilo, -(CH2)darilo, -(CH2)eheteroarilo, -(CH2)fcicloalquilo, -(CH2)gheterocicloalquilo, -CH(cicloalquilo)2 , -CH(heterocicloalquilo)2 y -(CH2)larilo-O-(CH2)m-arilo;
R4 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R5 está seleccionado de entre H, alquilo, alcoxi y OH;
o R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, pueden unirse para formar un estructura azacicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, CN, halo y CF3 ;
R9 es arilo o heteroarilo;
R10 es H o alquilo;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l y m son independientemente 1,2 ó 3;
k es 0, 1, 2 ó 3;
*1 y *2 indican centros quirales;
el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono; el cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo; o el cicloalquilo es adamantilo; el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 miembros unido a través del C o del N, en los que dicho anillo heterocicloalquilo contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, NR11 y O;
el alcoxi es un hidrocarburo lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) unido a través del O o un hidrocarburo ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) unido a través del O; el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR11, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 , NR11R12 y NHR19;
R11 y R12 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R13 es arilo o heteroarilo;
R14 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R15 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R16 es H, arilo o heteroarilo;
R17 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R18 es -(CH2)mR21, en el que m es 0, 1,2 ó 3 y R21 es H, arilo o heteroarilo;
R19 es -COalquilo, -COarilo o -COheteroarilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entenderá que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratada, así como no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención abarca todas esas formas solvatadas.
En un aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) en los que:
R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -CO2alquilo, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2 , -SO2alquilo y -SO2arilo;
R2 está seleccionado de entre H y alquilo;
R3 está seleccionado de entre H, alquilo, -(CH2)darilo, -(CH2)eheteroarilo, -(CH2)fcicloalquilo, -(CH2)gheterocicloalquilo, -CH(cicloalquilo)2 y -CH(heterocicloalquilo)2 ;
R4 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R5 está seleccionado de entre H, alquilo, alcoxi y OH;
o R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, pueden unirse para formar un estructura azacicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, CN y halo;
R9 es arilo o heteroarilo;
R10 es H o alquilo;
a, b, c, d, e, f y g son independientemente 1, 2 ó 3;
*1 y *2 indican centros quirales;
el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C1ü), alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono; el cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo;
el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 miembros unido a través del C o del N, en los que dicho anillo heterocicloalquilo contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, NR11 y O;
el alcoxi es un hidrocarburo lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) unido a través del O o un hidrocarburo ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) unido a través del O; el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR11, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
R11 y R12 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) en los que:
R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -CO2alquilo, -CH2CH2OH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2alquilo y -SO2arilo;
R2 está seleccionado de entre H y alquilo;
R3 está seleccionado de entre alquilo, -CH2arilo, -CH2cicloalquilo y -CH(cicloalquilo)2 ;
R4 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R5 está seleccionado de entre H, alquilo y OH;
o R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, pueden unirse para formar un estructura azacicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, F y Cl;
R9 es arilo;
R10 es H o alquilo;
*1 y *2 indican centros quirales;
el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono;
el alcoxi es un hidrocarburo lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) unido a través del O o un hidrocarburo ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) unido a través del O; el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
R11 y R12 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también comprende los siguientes aspectos y combinaciones de los mismos:
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2 , -SO2alquilo y -SO2arilo.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -(CH2)aOH, -CH2COOR10, -CH2CONH2 , -SO2alquilo y -SO2arilo; en el que a es 1 ó 2.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, -COarilo, -COalquilo, -CH2COOH, -SO2Ph y -SO2CH3.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, -COetilo, metilo, metilsulfonilo, -COfenilo, fenilsulfona, -CH2COOH, -CO-propilo, propilo, -CH2COOCH3 , -CH2CONH2 , -CH2CH2OH y -COnaftilo.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre -COalquilo y -COfenilo.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, -COarilo, COheteroarilo, -COalquilo, -CH2COOH, -SO2Ph y -SO2CH3.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre -COalquilo, COheteroarilo y -COarilo.
En un aspecto de la invención, R2 está seleccionado de entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R2 es H.
En un aspecto de la invención, R3 está seleccionado de entre alquilo, -(CH2)darilo, -(CH2)fcicloalquilo y -CH(cicloalquilo)2 ; en el que d y f son, independientemente, 1 ó 2.
En un aspecto de la invención, R3 está seleccionado de entre alquilo, -CH2arilo, -CH2cicloalquilo y -CH(cicloalquilo)2. En un aspecto de la invención, R3 está seleccionado de entre -CH2arilo, -CH2cicloalquilo y -CH(cicloalquilo)2.
En un aspecto de la invención, R3 está seleccionado de entre:
Figure imgf000005_0001
En un aspecto de la invención, R4 está seleccionado de entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R4 es H.
En un aspecto de la invención, R5 está seleccionado de entre H, alquilo y OH.
En un aspecto de la invención, R5 está seleccionado de entre H y OH.
En un aspecto de la invención, R5 es H.
En un aspecto de la invención, R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, se unen para formar un resto pirrolidina.
En un aspecto de la invención, R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, se unen para formar un resto piperidina.
En un aspecto de la invención, R6 está seleccionado de entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R6 es H.
En un aspecto de la invención, R7 está seleccionado de entre H, metilo y halo.
En un aspecto de la invención, R7 está seleccionado de entre H, F y Cl.
En un aspecto de la invención, R7 es H.
En un aspecto de la invención, R8 está seleccionado de entre H, metilo y halo.
En un aspecto de la invención, R8 está seleccionado de entre H, F y Cl.
En un aspecto de la invención, R8 está seleccionado de entre H y F.
En un aspecto de la invención, R8 es H.
En un aspecto de la invención, R9 es arilo.
En un aspecto de la invención, R9 está seleccionado de entre fenilo y naftilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12.
En un aspecto de la invención, R9 es fenilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halo y CF3.
En un aspecto de la invención, R9 está seleccionado de entre fenilo, 1-naftaleno, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-etoxi-fenilo.
En un aspecto de la invención, R9 está seleccionado de entre fenilo, heteroarilo y naftilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12.
En un aspecto de la invención, R9 está seleccionado de entre fenilo, 1-naftaleno, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, pirid-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-4-ilo, benzotiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, indol-3-ilo y tiazol-4-ilo.
En un aspecto de la invención, R10 es H o metilo.
En un aspecto de la invención, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *1 es R. En un aspecto de la invención, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *2 es S. En un aspecto de la invención, a es 2 y b, c, d, e, f y g son 1.
En un aspecto de la invención, a es 2 y b, c, d, e, f g, h, j, l y m son 1.
En un aspecto de la invención, k es 0 ó 1.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado de entre:
(S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
Ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético;
(S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-2-cloro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-propionamida;
(S)-N-(4-aminometil-3-cloro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-{[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenil-propionamida; Ácido ({(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etil}-metil-amino)-acético; (S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-bencil)-2-{[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isobutiramida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftaleno-1-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; (R)-2-amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-nicotinamida;
(2S,3S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-hidroxi-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-]1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
(R) -N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-cloro-benzamida N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-trifluorometilbenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metilbenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxi-benzamida; (S) -N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-(2-fenilacetilamino-acetilamino)-propionilamino]-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-6-metil-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metil-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,6-dicloro-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-5,6-dicloro-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,3,6-trifluoroisonicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoropropionamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-metiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-clorotiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metoxi-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-propoxifenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-diclorofenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metil-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -{[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(1 S,2R)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-benzamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado de entre:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftalno-1 -carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado de entre:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftaleno-1-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-nicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metilbenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxi-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-propoxifenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-]-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-clorotiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Aplicaciones terapéuticas
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la calicreína plasmática. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de estados patológicos para los que el exceso de actividad de la calicreína plasmática es un factor causal.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para usos médicos.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En un aspecto, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática está seleccionada de entre el deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y el sangrado postoperatorio.
En otro aspecto, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación adecuadas incluyen un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más agentes seleccionados de entre agentes que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), integrina alfa5beta1, esteroides, otros agentes que inhiben la calicreína plasmática y otros inhibidores de la inflamación. Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen los descritos en el documento EP2281885A de S. Patel en Retina, 2009 junio; 29(6 supl.):S45-8.
Cuando se emplea la terapia de combinación, los compuestos de la presente invención y dichos agentes de combinación pueden existir en las mismas o en diferentes composiciones farmacéuticas, y pueden administrarse por separado, secuencialmente o simultáneamente.
Definiciones
El término "alquilo" incluye residuos de hidrocarburo saturados, incluidos:
- grupos lineales de hasta 10 átomos de carbono (C1-C10), o de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6), o de hasta 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan, a metilo - C1, etilo - C2 , propilo - C3 y n-butilo - C4.
- grupos ramificados de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10), o de hasta 7 átomos de carbono (C3-C7), o de hasta 4 átomos de carbono (C3-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, iso-propilo - C3 , sec-butilo - C4, iso-butilo - C4 , terc-butilo - C4 y neo-pentilo - C5.
cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
El término "alcoxi" incluye residuos de hidrocarburo unidos a través del O, incluidos:
- grupos lineales de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6), o de entre 1 y 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi - C1, etoxi - C2 , n-propoxi - C3 y nbutoxi - C4.
- grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos de carbono (C3-C4).
Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, iso-propoxi - C3 , y sec-butoxi y tercbutoxi - C4
cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, el halo está seleccionado de entre Cl, F, Br e I.
El cicloalquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos de carbono, o de 4 a 10 átomos de carbono, o de 5 a 10 átomos de carbono, o de 4 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos adecuados incluyen decahidronaftaleno y octahidro-1 H-indeno. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados, cuando están condensados con arilo, incluyen indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
El heterocicloalquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, morfolinilo, N-metil morfolinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, azepanilo, oxazepanilo y diazepanilo.
El arilo es como se ha definido anteriormente. Por lo general, el arilo estará opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Los sustituyentes opcionales están seleccionados de entre los indicados anteriormente. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo (cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente).
El heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo (opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente).
La expresión "unido a través del C", tal como en "heterocicloalquilo unido a través del C", se refiere a que el grupo heterocicloalquilo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo.
La expresión "unido a través del N", tal como en "heterocicloalquilo unido a través del N", se refiere a que el grupo heterocicloalquilo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo.
La expresión "unido a través del O", tal como en "residuo de hidrocarburo unido a través del O", se refiere a que el residuo de hidrocarburo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de oxígeno.
En grupos tales como -COalquilo y -(CH2)bCOOR10, el signo "-" indica el punto de fijación del grupo sustituyente al remanente de la molécula.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal fisiológicamente o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando sea apropiado, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o sales con aminas orgánicas, tales como, dietilamina, W-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo, lisina) y similares; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencenosulfonatos, naftalenodisulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos, y similares.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
"Profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse in vivo mediante medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la invención. Los grupos adecuados para formar profármacos se describen en "The Practice of Medicinal Chemistry, 2a ed. págs. 561-585 (2003) y en F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término “solvato” se utiliza en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando el disolvente es agua.
Cuando los compuestos de la invención existan en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas y tautoméricas, incluidas pero no limitadas a las formas cis y trans, las formas E y Z, las formas R, S y meso, las formas ceto y enol. A menos que se indique otra cosa, una referencia a un compuesto concreto incluye todas esas formas isoméricas, incluidas las racémica y otras mezclas de las mismas. Cuando proceda, tales isómeros pueden separarse de sus mezclas aplicando o adaptando métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando proceda, tales isómeros pueden prepararse aplicando o adaptando métodos conocidos (por ejemplo, síntesis asimétrica).
En el contexto de la presente invención, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Métodos generales
Los compuestos de fórmula (I) deben evaluarse para determinar sus propiedades biofarmacéuticas, tales como la solubilidad y la estabilidad de la solución (a través del pH), la permeabilidad, etc., con el fin de seleccionar la forma farmacéutica y vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención que puede conferir a las formulaciones una característica funcional (es decir, el control de la velocidad de liberación del fármaco) y/o una no funcional (es decir, aditivo de procesamiento o diluyente). La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo concreto de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como sólido o líquido, tal como un comprimido, una cápsula o una solución. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación resultarán evidentes para los expertos en la materia. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para el tratamiento de afecciones tales como la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético, los compuestos de la invención pueden administrarse en una forma adecuada para la inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para la inyección intravítrea. Se prevé que las formulaciones adecuadas para tal uso adopten la forma de soluciones estériles de un compuesto de la invención en un vehículo acuoso adecuado. Las composiciones pueden administrarse al paciente bajo la supervisión del médico a cargo.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el tejido subcutáneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluidos inyectores de microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son por lo general soluciones acuosas u oleosas. Cuando la solución es acuosa, excipientes tales como azúcares (incluidos pero no restringidos a glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, carbohidratos y tampones (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para utilizarse junto con un vehículo adecuado tal como agua apirógena estéril.
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de polímeros degradables tales como poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, polilactida, polilactida-co-glicólido, policaprolactona, polihidroxibutirato), poliortoésteres y polianhídridos. Estas formulaciones pueden administrarse mediante incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, en el tejido muscular, o directamente en órganos específicos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede lograrse fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) utilizados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de codisolventes y/o agentes potenciadores de la solubilidad tales como tensioactivos, estructuras micelares y ciclodextrinas.
En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen tabletas sólidas, micropartículas sólidas, sistemas semisólidos y líquidos (incluidos sistemas de múltiples fases o dispersos) tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen material multiparticulado o nanoparticulado, líquidos, emulsiones o polvos; grageas (incluidas rellenas de líquido); comprimidos masticables; geles; formas farmacéuticas de dispersión rápida; películas; óvulos; aerosoles; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden diseñarse para administrar los compuestos de la invención a modo de liberación inmediata o a modo de velocidad sostenida, en las que el perfil de liberación puede retardarse, pulsarse, controlarse, sostenerse, o retardarse y sostenerse o modificarse de tal manera que optimice la eficacia terapéutica de dichos compuestos. Los medios para administrar los compuestos a modo de velocidad sostenida son conocidos en la técnica e incluyen polímeros de liberación lenta que pueden formularse con dichos compuestos para controlar su liberación.
Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen polímeros degradables y no degradables que pueden utilizarse para liberar dichos compuestos por difusión o una combinación de difusión y erosión del polímero. Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma de xantano, polimetacrilatos, óxido de polietileno y polietilenglicol.
Las formulaciones líquidas (incluidos sistemas de múltiples fases y dispersos) incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden presentarse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden por lo general un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido que se encuentra, por ejemplo, en un sobrecito.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en formas farmacéuticas de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está por lo general en el intervalo comprendido entre 0,01 mg y 1.000 mg, o entre 0,1 mg y 250 mg, o entre 1 mg y 50 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, si se administra mediante inyección intravítrea, se prevé que el compuesto de la invención se dosifique con poca frecuencia, por ejemplo, una vez al mes. En este caso, se prevé una dosis de entre 0,5 mg y 20 mg, tal como entre 1 mg y 10 mg. Si se dosifica con mayor frecuencia, por ejemplo, una vez al día, se prevé una dosis mucho menor de entre 0,005 mg y 0,02 mg.
La dosis total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, a discreción del médico, quedar fuera del intervalo típico proporcionado en el presente documento. Estas posologías se basan en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso quede fuera de este intervalo, tal como los lactantes y las personas de edad avanzada.
Métodos de síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, utilizando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente mediante los ejemplos específicos proporcionados en el presente documento más adelante. Además, al utilizar los procedimientos descritos en el presente documento, un experto en la materia puede preparar fácilmente compuestos adicionales que pertenecen al alcance de la presente invención reivindicada en el presente documento. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia entenderán fácilmente que pueden utilizarse variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes procedimientos de preparación para preparar estos compuestos.
Los compuestos de la invención pueden aislarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas anteriormente en el presente documento.
Puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos (por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi) en los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos de la invención para evitar su participación no deseada en una reacción que conduce a la formación de los compuestos. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales, por ejemplo los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 4a edición, 2006. Por ejemplo, un grupo protector de amino común adecuado para su uso en el presente documento es terc-butoxicarbonilo (Boc), que se elimina fácilmente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Como alternativa, el grupo protector de amino puede ser un grupo benciloxicarbonilo (Z) que puede eliminarse mediante hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno o un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que puede eliminarse mediante soluciones de aminas orgánicas secundarias tales como dietilamina o piperidina en un disolvente orgánico. Los grupos carboxilo se protegen por lo general como ésteres tales como metilo, etilo, bencilo o terc-butilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis en presencia de bases tales como hidróxido sódico o de litio. Los grupos protectores de bencilo también pueden eliminarse mediante hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno, mientras que los grupos terc-butilo también pueden eliminarse mediante ácido trifluoroacético. Como alternativa, un grupo protector de éster de tricloroetilo se elimina con zinc en ácido acético. Un grupo protector de hidroxi común adecuado para su uso en el presente documento es un éter de metilo, las condiciones de desprotección comprenden reflujo en HBr acuoso al 48% durante 1-24 horas, o mediante agitación con tribromuro de borano en diclorometano durante 1-24 horas. Como alternativa, cuando un grupo hidroxi está protegido como un éter bencílico, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno.
Los compuestos según la fórmula general I pueden prepararse utilizando métodos de síntesis convencionales, por ejemplo, pero no limitados a, la ruta esbozada en el Esquema 1. En una primera etapa típica, la amina (2) se acopla utilizando condiciones normales de acoplamiento de péptidos a un aminoácido alfa activado (1) que tiene el grupo amino adecuadamente protegido con un grupo protector convencional tal como tercbutiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). El grupo activante (X) puede ser N-hidroxisuccinimida. El uso de tales grupos es bien conocido en la técnica. Cuando R5 o R9 (mostrados como "Arilo" en el Esquema 1) tiene un grupo funcional reactivo tal como una amina o un ácido carboxílico, este grupo también estará protegido. Otros métodos convencionales de acoplamiento de péptidos incluyen la reacción de ácidos con aminas en presencia de hidroxibenzotriazol y carbodiimida tal como carbodiimida hidrosoluble, o hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio o hexafluorofosfato de bromo-trispirolidino-fosfonio en presencia de bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. En una segunda etapa típica, el grupo protector se elimina mediante métodos convencionales tal como se ha descrito anteriormente.
A continuación, la ruta ejemplificada en el Esquema 1 continúa en la tercera etapa mediante un acoplamiento normal de péptidos y en la cuarta etapa mediante la eliminación del grupo protector Boc utilizando condiciones normales tal como se ha descrito anteriormente. A continuación, la amina que aparece en 7 puede por lo general, en una quinta etapa, alquilarse o acilarse con el grupo R1. La acilación puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un agente de acilación tal como un cloruro de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo o cloruro de benzoilo, en presencia de una base, por lo general una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La alquilación puede llevarse a cabo por lo general mediante tratamiento con un haluro de alquilo o mediante alquilación reductora. Por lo general, en un procedimiento de alquilación reductora se deja que la amina reaccione con un aldehído o cetona en presencia de un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro sódico o acetoxiborohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol, a temperatura ambiente. A continuación, el compuesto de nitrilo resultante 8 puede reducirse mediante hidrogenación. La conversión de 8 en 10 puede conseguirse en una sola etapa, ya sea por reducción directa del nitrilo mediante hidrogenación en un disolvente adecuado tal como metanol en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o por reducción con un borohidruro adecuado en presencia de un metal de transición adecuado tal como cloruro de níquel o cobalto en un disolvente adecuado tal como metanol a temperatura ambiente. Como alternativa, puede aislarse la amina protegida con ferc-butoxicarbonilo (Boc) 9 (utilizando, por ejemplo, el método que se describe en S. Caddick ef al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513) y desprotegerse posteriormente mediante los métodos convencionales descritos anteriormente para dar la amina 10.
Figure imgf000015_0001
La Figura 1 muestra el efecto inhibidor del Ejemplo 3 y CH-3457 (control positivo; inhibidor de calicreína plasmática) sobre la PVR estimulada con CA-I en ratas Sprague Dawley.
La Figura 2 muestra las concentraciones del Ejemplo 3 en los tejidos oculares después de la administración IVT de 4,2 pg/ml (210 ng/ojo).
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones:
Cha 3-ciclohexilalanina
Figure imgf000016_0002
Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique otra cosa. Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Brucker Avance III (400 MHz) con respecto a un disolvente de deuterio y a temperatura ambiente.
Los iones moleculares se obtuvieron utilizando LCMS que se llevó a cabo utilizando una columna Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm, con un gradiente lineal del 10% al 90%, HCO2H al 0,1%/MeCN en HCO2 H al 0,1%/H2O, durante 11 minutos, caudal 1,5 ml/min. Los datos se recogieron utilizando un espectrómetro de masas Thermofinnigan Surveyor MSQ con ionización por electronebulización junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
Los nombres químicos se generaron utilizando el software Autonom proporcionado como parte del paquete ISIS/Draw de MDL Information Systems.
Cuando los productos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, "sílice" se refiere a gel de sílice para cromatografía, de 0,035 mm a 0,070 mm (de malla 220 a 440) (por ejemplo, Merck Silica Gel 60), y una elución en columna acelerada a presión de nitrógeno aplicada de hasta 10 p.s.i . Las purificaciones de HPLC preparativa de fase inversa se llevaron a cabo utilizando un sistema de bombeo de gradiente binario Waters 2525 a caudales de por lo general 20 ml/minutos utilizando un detector de matriz de fotodiodos Waters 2996.
Todos los disolventes y reactivos comerciales se utilizaron tal como se recibieron.
EJEMPLO 1
(S)-N-(4-am¡nomet¡l-benc¡l)-2-[(R)-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-prop¡on¡lam¡no-prop¡on¡lam¡no]-3-fen¡l-prop¡onam¡da
Figure imgf000016_0001
A. Éster metíl¡co del ác¡do (S)-2-[(R)-2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-fen¡lprop¡ón¡co
Se disolvió H-Phe-OMe.HCl (2,3 g, 10,7 mmol) en CH2CI2 (100 ml) y DMF (10 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió ácido (R)-2-butoxiloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (3,0 g, 9,7 mmol) seguido de HOBt (1,57 g, 11,6 mmol) y trietilamina (2,9 g, 29,0 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (2,04 g, 10,6 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente éter de pet. al 20% (60°C-80°C), EtOAc al 80%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como éster metílico del ácido (S)-2-[(R)-2-tercbutoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propiónico (4,25 g, 9,03 mmol, 93%).
[M+H]+ = 471,27.
B. Ácido (S)-2-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propiónico
Se disolvió éster metílico del ácido (S)-2-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropiónico (2,5 g, 5,3 mmol) en THF (100 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidrato (668 mg, 15,9 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml). Esta solución se lavó con KHSO40,3 M (1x50 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco identificado como ácido (S)-2-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propiónico (2,095 g, 4,58 mmol, 86%).
[M+H]+ = 457,25.
C. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico
Se disolvió clorhidrato de 4-(aminometil)benzonitrilo (303 mg, 1,80 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y DMF (5 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió ácido (S)-2-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propiónico (745 mg, 1,63 mmol) seguido de HOBt (265 mg, 1,96 mmol) y trietilamina (495 mg, 4,9 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (344 mg, 1,8 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente éter de pet. al 20% (60°C-80°C), EtOAc al 80%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como éster tercbutílico del ácido [(R)-1 -[(S)-1 -(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (493 mg, 0,86 mmol, 53%).
[M+H]+ = 571,29
D. Clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida Se trató éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxifenil)-etil]-carbámico (225 mg, 0,39 mmol) con HCl/dioxano 4M (50 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida (200 mg, 0,39 mmol, 100%).
[M+H]+ = 471,26
E. (S)-N-(4-ciano-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionamida
Se disolvió clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida (200 mg, 0,37 mol) en diclorometano (50 ml), esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió trietilamina (111 g, 1,1 mmol) seguido de cloruro de propionilo (39 mg, 0,40 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHCh (50 ml), esta solución se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (1x20 ml), agua (1x20 ml), salmuera (1x20 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 2%, CHCl3 al 98%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como (S)-N-(4-ciano-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida (189 mg, 0,36 mmol, 98%).
[M+H]+ = 527,27
F. Éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico
Se disolvió (S)-N-(4-ciano-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionamida (100 mg, 0,19 mmol) en metanol (50 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de níquel (II) hexahidrato (4,5 mg, 0,0192 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (83 mg, 0,38 mmol) seguido de borohidruro sódico (50 mg, 1,33 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas. El metanol se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en CHCl3 (70 ml), se lavó con solución saturada de NaHCÜ3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyente MeOH al 1%, CHCl3 al 99%, para dar un aceite incoloro identificado como éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (89 mg, 0,14 mmol, 74%).
[M+H]+ = 631,39
G. Trifluoroacetato de (S)-N-(4-am¡nomet¡l-benc¡l)-2-[(R)-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-prop¡on¡lam¡no-propion¡lam¡no]-3-fenil-propionamida
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (89 mg, 0,13 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 g), del 10% al 90%, TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H2O durante 35 minutos a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida (38 mg, 0,056 mmol, 42%).
[M+H]+ = 531,31.
1H RMN: (CD3OD) 1,02 (3H, t, J=7,7Hz), 1,42 (3H, t, J=7,0Hz), 2,13-2,21 (2H, m), 2,71-2,77 (1H, m), 2,81-2,92 (2H, m), 3,12-3,16 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=6,9Hz), 4,13 (2H, s), 4,37-4,50 (3H, m), 4,57-4,69 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 7,24-7,31 (5H, m), 7,41 (2H, d, J= 8,1Hz).
EJEMPLO 2
(R)-N-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡n-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-metanosulfon¡lam¡no-prop¡onamida
Figure imgf000018_0001
A. (R)-N-[(S)-1-(4-c¡ano-benc¡lcarbamoil)-2-fen¡l-et¡l]-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-metanosulfon¡lam¡no-prop¡onam¡da Se disolvió clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida (150 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (37 mg, 0,33 mmol) seguido de trietilamina (90 mg, 0,89 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (50 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x20 ml), agua (1x20 ml), salmuera (1x20 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 2%, CHCl3 al 98%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como (R)-N-[(S)-1-(4-cianobencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionamida (110 mg, 0,20 mmol, 68%).
[M+H]+ = 549,11
B. Éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2- metanosulfonilamino-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico
Se disolvió (R)-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilaminopropionamida (110 mg, 0,20 mmol) en metanol (50 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de níquel (II) hexahidrato (4,8 mg, 0,02 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (88 mg, 0,4 mmol) seguido de borohidruro sódico (53 mg, 1,4 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas. El MeOH se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en CHCl3 (70 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyente MeOH al 2%, CHCl3 al 98%, para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (86 mg, 0,13 mmol, 66%). [M+H]+ = 653,23, 675,19 (M+Na).
C. Trifluoroacetato de (R)-N-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡l]-3-(4-etox¡-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionamida
Se trató éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (86 mg, 0,13 mmol) con ácido trifluoroacético (20 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 p), del 10% al 90%, TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H2Ü durante 35 minutos a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionamida (28 mg, 0,042 mmol, 32%).
[M+H]+ = 553,08.
1H RMN: (CD3OD) 1,41 (3H, t, J=7,0Hz), 2,60 (3H, s), 2,69-2,75 (1H, m), 2,81-2,91 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J=13,7, 6,5Hz), 4,04 (2H, q, J=7,0Hz), 4,13 (3H, m), 4,39 (2H, s), 4,62 (1H, dd, J=8,1, 6,6Hz), 6,87 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz), 7,23 (2H, t, J=6,6Hz), 7,25-7,32 (5H, m), 7,41 (2H, d, J= 8,1Hz).
EJEMPLO 3
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡n-2-(4-etoxi-fen¡l)-et¡n-benzam¡da
Figure imgf000019_0001
A. Éster bencílico del ácido {(S)-1-[4-(terc-butoxicarbon¡lam¡no-met¡l)-benc¡lcarbamo¡l]-2-fen¡l-et¡l}-carbám¡co Se disolvió 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-fenil-propiónico (4,25 g, 10,72 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió 1-(N-Boc-aminometil)-4-(aminometil)benceno (2,79 g, 11,79 mmol) seguido de trietilamina (3,25 g, 32,16 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) se evaporó a vacío, lo que dio una aceite amarillo. El residuo se trituró con éter de pet. (60°C-80°C) y EtOAc para dar un sólido blanco identificado como éster bencílico del ácido {(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etil}-carbámico (3,88 g, 7,49 mmol, 70%).
[M+H]+ = 518,28, 540,32 (M+Na).
B. Éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-fen¡l-prop¡on¡lam¡no)-met¡l]-benc¡l}-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido {(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etil}-carbámico (3,66 g, 7,08 mmol) en metanol (200 ml). Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (500 mg) a presión atmosférica y temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el catalizador se separó por filtración a través de celite y el residuo se lavó con metanol (30 ml), los filtrados combinados se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (2,627 g, 6,85 mmol, 97%).
[M+H]+ = 384,37
C. Ácido (R)-2-amino-3-(4-etoxi-fen¡l)-prop¡ón¡co
Se disolvió ácido (R)-2-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (4,0 g, 12,93 mmol) en HCl 4M en dioxano (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato del ácido (R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (3,18 g, 12,9 mmol, 100%). [M+H]+ = 210,18
D. Ácido (R)-2-bencilox¡carbon¡lam¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡ón¡co
Se disolvió clorhidrato del ácido (R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (3,17 g, 12,9 mmol) en una solución de hidróxido sódico (1,14 g, 28,38 mmol) en agua (100 ml). Se añadió cloroformiato de bencilo (2,64 g, 15,48 mmol) en dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual el dioxano se eliminó a vacío. El residuo acuoso se lavó con éter dietílico (1 x 100 ml), se acidificó a pH 2 con HCl 1M y se extrajo con cloroformo (2x200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (4,0 g, 11,65 mmol, 90%).
[M+H]+ = 344,20.
E. Éster bencílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil]-etilcarbamoíl}-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-carbám¡co
Se disolvió éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (2,63 g, 6,86 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) y DMF (5 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (2,59 g, 7,54 mmol) seguido de HOBt (1,11 g, 8,23 mmol) y trietilamina (2,08 g, 20,57 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (1,45 g, 7,54 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se trituró con acetato de etilo y de éter de pet. (60°C-80°C) para dar un sólido blanco identificado como éster bencílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (3,55 g, 5,01 mmol, 73%).
[M+H]+ = 709,34.
F. Éster terc-butíl¡co del ác¡do [4-({(S)-2-[(R)-2-am¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-fen¡l-prop¡on¡lam¡no}-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se disolvió éster bencílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (3,55 g, 5,00 mmol) en metanol (200 ml). Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (500 mg) a presión atmosférica y temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el catalizador se separó por filtración a través de Celite y el residuo se lavó con metanol (30 ml), los filtrados combinados se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (2,8 g, 4,87 mmol, 97%).
[M+H]+ = 575,37.
G. Éster terc-butíl¡co del ác¡do [4-({(S)-2-[(R)-2-benzo¡lam¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-fen¡lprop¡on¡lam¡no}-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (3,45 g, 5,99 mmol) en diclorometano (150 ml). Se añadió cloruro de benzoilo (1,01 g, 7,19 mmol) seguido de trietilamina (1,82 g, 17,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se diluyó con CHCl3 (150 ml), esta solución se lavó con KHSO4 0,3 M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter de pet. (60°C-80°C) y EtOAc para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (3,06 g, 4,51 mmol, 75%).
[M+H]+ = 679,34.
H. Clorh¡drato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-benzam¡da
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (2,86 g, 4,21 mmol) en HCl 4M en dioxano (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se precipitó a partir de etanol para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida (2,1 g, 3,41 mmol, 81%).
[M+H]+ = 579,34.
1H RMN: (CD3OD), 1,40 (3H, t, J= 6,9 Hz), 2,91-2,99 (3H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 4,02 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,08 (2H, s), 4,41 (1H, d, J= 15,5 Hz), 4,51 (1H, d, J= 15,5 Hz), 4,66-4,69 (2H, m), 6,82 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,18-7,20 (2H, m), 7,25-7,38 (7H, m), 7,44-7,59 (3H, m), 7,72 (2H, d, J= 7,8 Hz).
EJEMPLO 3b
Clorhidrato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzam¡da
Se agitó éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (10,0 g, 14,7 mmol) en cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (3,7 M, 250 ml) a temperatura ambiente. Después de dos horas la mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se secó para proporcionar un sólido (7,9 g). Una porción del sólido (0,106 g) se suspendió en una mezcla de acetonitrilo (2,1 ml) y agua (0,32 ml), se agitó y se calentó a 77°C. Se añadieron sucesivamente a la mezcla alícuotas de agua adicionales (0,05 ml) hasta que se observó la disolución. A continuación, la mezcla agitada se enfrió a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se aisló mediante filtración y se secó a vacío a 40°C para proporcionar clorhidrato de N-[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida (0,067 g, 3,41 mmol, 81%). La 1H RMN (CD3OD) fue idéntica a la del Ejemplo 3, Etapa H.
EJEMPLO 4
Ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-c¡clohex¡l-et¡lam¡no}-acét¡co
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A. Éster terc-butíl¡co del ác¡do [(S)-1-(4-c¡ano-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡l]-carbám¡co
Se disolvió clorhidrato de 4-aminometilbenzonitrilo (1,53 g, 9,1 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropiónico (3,00 g, 8,3 mmol) seguido de trietilamina (2,51 g, 25 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se cristalizó a partir de EtOAc/éter de pet. (60°C-80°C) para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-carbámico (2,71 g, 7,1 mmol, 86%).
[M+H]+ = 380,13
B. Clorh¡drato de (S)-2-am¡no-N-(4-c¡ano-benc¡l)-3-fen¡l-prop¡onam¡da
Se trató éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-carbámico (2,71 g, 7.1 mmol) con HCl/dioxano 4M (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (S)-2-amino-N-(4-ciano-bencil)-3-fenil-propionamida (2,24 g, 7.1 mmol, 99%).
[M+H]+ = 280,14
C. Éster terc-butíl¡co del ác¡do {(R)-1-[(S)-1-(4-c¡ano-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-c¡clohex¡l-et¡l}-carbám¡co
Se disolvió clorhidrato de (S)-2-amino-N-(4-ciano-bencil)-3-fenil-propionamida (500 mg, 1,58 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) y DMF (3 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió Boc-DCHA-OH (473 mg, 1,74 mmol) seguido de HOBt (257 mg, 1,74 mmol) y trietilamina (481 mg, 4,75 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (339 mg, 1,74 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente ciclohexano al 60%, EtOAc al 40%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un sólido espumoso blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etil}-carbámico (799 mg, 1,50 mmol, 95%).
[M+H]+ = 533,18
D. Clorh¡drato de (R)-2-am¡no-N-[(S)-1-(4-c¡ano-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡l]-3-c¡clohex¡l-prop¡onam¡da Se trató éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexiletil}-carbámico (799 mg, 1,5 mmol) con HCl/dioxano 4M (50 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-cianobencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-ciclohexil-propionamida (703 mg, 1,5 mmol, 100%).
[M+H]+ = 433,06
E. Éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexiletilamino}-acético
Se disolvió clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-ciclohexilpropionamida (290 mg, 0,62 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se añadió bromoacetato de terc-butilo (144 mg, 0,74 mmol) seguido de diisopropiletilamina (160 mg, 1,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 días, después de lo cual se diluyó con cloroformo (100 ml), se lavó con agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente éter de pet. al 25% (60°C-80°C), EtOAc al 75%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-cianobencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético (240 mg, 0,44 mmol, 71%).
[M+H]+ = 547,30.
F. Éster terc-butílico del ácido ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-2-ciclohexil-etilamino)-acético
Se disolvió éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético (240 mg, 0,44 mmol) en metanol (25 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de níquel (II) hexahidrato (10,4 mg, 0,44 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (192 mg, 0,88 mmol) seguido de borohidruro sódico (116 mg, 3,1 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 3 días. El MeOH se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en CHCl3 (70 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyente de éter de pet. al 40% (60°C-80°C), EtOAc al 60%, para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-ciclohexil-etilamino)-acético ( 65 mg, 0,10 mmol, 23%).
[M+H]+ = 651,44.
G. Ditrifluoroacetato del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexiletilamino}-acético
Se trató éster terc-butílico del ácido ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-2-ciclohexil-etilamino)-acético (65 mg, 0,1 mmol) con ácido trifluoroacético (4 ml) y CH2Cl2 (2 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 p), del 10% al 90%, TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H2O durante 35 minutos a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como ditrifluoroacetato del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético (46 mg, 0,064 mmol, 64%).
[M+H]+ = 495,28.
1H RMN: (CD3OD) 0,78-0,98 (2H, m), 1,10-1,25 (4H, m), 1,53-1,70 (7H, m), 2,97 (1H, dd, J=14,0, 10,5Hz), 3,25 (1H, dd, J=14,1,5,2Hz), 3,74 (2H, s), 4,01 (1H, dd, J=8,1, 6,1Hz), 4,15 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,76 (1H, dd, J=10,5, 5,2Hz), 7,28-7,38 (7H, m), 7,45 (2H, d, J= 8,2Hz), 8,83 (1H, t, J= 5,9Hz).
Los compuestos de las Tablas 1 a 5 se sintetizaron como se describe para los Ejemplos 1 al 4 (anteriores) y 199 a 201 (más adelante).
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Tabla 2
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Tabla 3
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Tabla 4
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Tabla 5
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Tabla 6
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Tabla 7
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EJEMPLO 199
N-f(R)-1-f(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-p¡r¡d¡n-3-¡l-et¡lcarbamo¡n-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡n-4-met¡l-benzamida
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A. Éster bencílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico
Se disolvió 4-(aminometil)bencilcarbamato de terc-butilo (7,5 g, 31,74 mmol) en diclorometano (250 ml). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (9,63 g, 93,2 mmol) seguido de 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il éster de éster bencílico del ácido carbónico (9,5 g, 38,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con CHCl3 (200 ml), el filtrado se lavó con KHSO4 0,3M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster bencílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico (11,3 g, 30,5 mmol, 96%).
[M+H]+ = 392,98 (M+Na)
B. Clorhidrato del éster bencílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico (10,8 g, 29,15 mmol) se disolvió en HCl 4M en dioxano (400 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se suspendió con acetona y el sólido se separó por filtración para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato del éster bencílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico (11,9 g, 30,135 mmol, 99%).
[M+H]+ = 359,15
C. Éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-il-etil}-carbámico
Se disolvió ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-piridin-3-il-propiónico (2,12 g, 7,96 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se añadieron HBTU (3,29 g, 8,68 mmol) y trietilamina (2,20 g, 21,71 mmol). Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió clorhidrato del éster bencílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico (1,96 g, 7,24 mmol). Después de 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 (200 ml), esta solución se lavó con KHSO4 0,3M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-il-etil}-carbámico (2,53 g, 4,88 mmol, 67%).
[m+H]+ = 519,16
D. Diclorhidrato del éster bencílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico
Se trató éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-iletil}-carbámico (2,52 g, 4,89 mmol) con HCl/dioxano 4M (50 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato del éster bencílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (2,31 g, 4,71 mmol, 97%).
[M+H]+ = 419,18.
1H RMN: (d6-DMSO) 5: 9,38 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,87 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,42-8,49 (2H, br s), 8,41 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,93 (1H, dd, J = 7,9, 5,8Hz), 7,87 (1H, t, J = 6,2Hz), 7,28-7,38 (4H, m), 7,16-7,25 (4H, m), 5,03 (2H, s), 4,22-4,43 (4H, m), 4,18 (2H, d, J = 6,1Hz), 3,39 (1H, dd, J = 14, 5,6Hz), 3,26 (1H, dd, J = 14,0, 8,2Hz).
E. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(benc¡lox¡carbon¡lam¡no-met¡l)-benc¡lcarbamo¡l]-2-p¡r¡d¡n-3-¡let¡lcarbamoil}-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-carbám¡co
Se disolvió ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (870 mg, 2,80 mmol) en CH2CI2 (100 ml), se añadieron HBTu (1,21 g, 3,20 mmol) y trietilamina (1,35 g, 13,33 mmol). Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió diclorhidrato del éster bencílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (1,31 g, 2,67 mmol). Después de 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 (200 ml), esta solución se lavó con KHSO40,3M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x54ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (2,40 g, 1,70 mmol, 90%).
[M+H]+ = 710,18
F. D¡clorh¡drato del éster bencíl¡co de ác¡do [4-({(S)-2-[(R)-2-am¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-p¡r¡d¡n-3-¡l-prop¡on¡lam¡no}-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se trató éster terc-butílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-il-etilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (1,70 g, 2,42 mmol) con HCl/dioxano 4M (100 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato del éster bencílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino]-metil)-bencil]-carbámico (1,50 g, 2,32 mmol, 97%).
[M+H]+ = 609,99.
1H RMN: (d6-DMSO) 5: 9,29 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,96 (1H, t, J = 5,8Hz), 8,83 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,28-7,98 (2H, br s), 7,92 (1H, dd, J = 8,0, 5,7Hz), 7,86 (1H, t, J = 6,2Hz), 7,28-7,38 (4H, m), 7,11 -7,20 (4H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6Hz), 5,02 (2H, s), 4,68-4,75 (1H, m), 4,23-4,25 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,1Hz), 3,83-4,13 (4H, m), 3,22 (1H, dd, J = 14,0, 4,4Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,7, 9,7Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14,0, 5,9Hz), 2,63 (1H, dd, J = 13,8, 6,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0Hz).
G. Éster bencíl¡co del ác¡do [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-(4-met¡l-benzo¡lam¡no)-prop¡on¡lam¡no]-3-p¡r¡d¡n-3-¡l-prop¡on¡lam¡no}-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se disolvió diclorhidrato del éster bencílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino]-metil)-bencil]-carbámico (150 mg, 0,23 moles) en diclorometano (50 ml), esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió trietilamina (70 mg, 0,70 mmol) seguido de cloruro de p-toluoilo (39 mg, 0,26 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 (50 ml), esta solución se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1x20 ml), agua (1x20 ml), salmuera (1x20 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 2%, CHCl3 al 98%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como éster bencílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-(4-metil-benzoilamino)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (130 mg, 0,18 mmol, 77%).
[M+H]+ = 728,14
H. D¡clorh¡drato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-p¡r¡d¡n-3-¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-4-met¡l-benzam¡da
Se disolvió éster bencílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-(4-metil-benzoilamino)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (98 mg, 0,13 mmol) en metanol (100 ml), se añadió ácido clorhídrico 1M (0,263 g, 0,263 mmol) y la mezcla de reacción se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (50 mg) a presión atmosférica durante 2 horas, después de lo cual el catalizador se separó por filtración y se lavó con metanol (100 ml), los filtrados combinados se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco que se recristalizó en etanol para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-iletilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida.
Rendimiento = 340 mg, 0,498 mmol, 57%.
[M+H]+ = 593,99.
1H RMN: (d6-DMSO) 5: 1,28 (3H, t, J = 7,05Hz), 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, d, J = 8,16Hz), 3,01-3,06 (1H, m), 3,25-3,28 (1H, m), 3,91-3,98 (4H, m), 4,32-4,38 (2H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 4,70-4,73 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 6,83Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,56Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,56Hz), 7,25-7,27 (1H, m), 7,28 (2H, d, J= 6,78Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,51Hz), 7,67 (1 H, d, J 7,51Hz), 7,76 (1H, s, br), 8,22 (1H, d, J = 7,56Hz), 8,33 (3H, s, br), 8,71-8,77(4H, m).
EJEMPLO 200
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-et¡lcarbamo¡l]-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-benzam¡da
Figure imgf000075_0001
A. Éster 9H-fluoren-9-ilmetíl¡co del ácido [4-(terc-butox¡carbon¡lam¡no-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se disolvió 4-(aminometil)bencilcarbamato de terc-butilo (7,5 g, 31,74 mmol) en diclorometano (250 ml). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (9,63 g, 93,2 mmol) seguido de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de 2,5-dioxopirrolidin-il éster del ácido carbónico (12,85 g, 38,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con CHCl3 (200 ml), el filtrado se lavó con KHSO4 0,3M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico (13,96 g, 30,44 mmol, 96%).
[M+H]+ = 359,14 (M-Boc)
B. Clorh¡drato del éster 9H-fluoren-9-¡lmetíl¡co del ác¡do (4-am¡nomet¡l-benc¡l)-carbám¡co
Se disolvió éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico (13,9 g, 31,41 mmol) en HCl 4M en dioxano (400 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetona, el sólido se separó por filtración para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico (11,9 g, 30,135 mmol, 99%).
[M+H]+ = 359,15
C. Éster terc-butíl¡co del ác¡do ((S)-2-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-1-{4-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)-met¡l]-benc¡lcarbamo¡l}-et¡l)-carbám¡co
Se disolvió ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico (2,1 g, 6,96 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) y DMF (25 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico (2,5 g, 6,33 mmol) seguido de HOBt (940 mg, 6,96 mmol) y trietilamina (1,92 g, 18,99 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (1,45 g, 7,6 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (400 ml), se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml) y se evaporó a vacío, lo que dio un sólido blanco. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido ((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-bencilcarbamoil}-etil)-carbámico (2,60 g, 4,05 mmol, 64%).
[M+H]+ = 641,9, 664,07 (M+Na)
D. Clorh¡drato de éster 9H-fluoren-9-¡lmetíl¡co del ác¡do (4-{[(S)-2-am¡no-3-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-met¡l}-benc¡l)-carbám¡co
Se disolvió éster terc-butílico del ácido ((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-bencilcarbamoil}-etil)-carbámico (2,5 g, 3,90 mmol) en HCl 4M en dioxano (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-amino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (2,25 g, 3,89 mmol, 100%).
[M+H]+ = 542,12
E. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-((S)-2-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-1-14-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)-met¡l]-benc¡lcarbamo¡l}-et¡lcarbamo¡Í)-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-carbám¡co
Se disolvió ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (895 mg, 2,90 mmol) en CH2CI2 (250 ml) y DMF (25 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-amino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (1,5 g, 2,63 mmol) seguido de HOBt (391 mg, 2,90 mmol) y trietilamina (800 mg, 7,89 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (605 mg, 3,16 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 ml), se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml) y se evaporó a vacío, lo que dio un sólido blanco. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [(R)-1-((S)-2-(3,4-difluorofenil)-1-14-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-bencilcarbamoil}-etilcarbamoil)-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (2,1 g, 2,52 mmol, 96%).
[M+H]+ = 733,15 (M-Boc)
F. Clorh¡drato de éster 9H-fluoren-9-¡lmetíl¡co del ác¡do (4-{[(S)-2-[(R)-2-am¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-met¡l}-benc¡l)-carbám¡co
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [(R)-1-((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-bencilcarbamoil}-etilcarbamoil)-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (2,1 g, 2,52 mmol) en HCl 4M en dioxano (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con acetona para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (1,9 g, 2,47 mmol, 98%).
[M+H]+ = 73,12
G. Éster 9H-fluoren-9-¡lmetíl¡co del ác¡do (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzo¡lam¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-(3,4-d¡fluorofen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-met¡l}-benc¡l)-carbám¡co
Se disolvió clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (410 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (50 ml). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (162 mg, 1,60 mmol) seguido de cloruro de benzoilo (82 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con CHCh (100 ml), el filtrado se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con etanol caliente, la suspensión enfriada se filtró para dar un sólido blanco identificado como éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (240 mg, 0,34 mmol, 99%).
[M+H]+ = 697,18
H. Clorh¡drato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-et¡lcarbamo¡l]-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-benzam¡da
Se disolvió éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (180 mg, 0,215 mmol) en dietilamina/THF (1:1, 100 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco que se trató con HCl 4M en dioxano (20 ml), el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recristalizó en EtOH para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de N-[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida (62 mg, 0,095 mmol, 44%).
[M+H]+ = 614,68.
1H RMN: (d6-DMSO) 5: 1,26(3H, t, J= 6,79Hz), 2,65-2,84(3H, m), 3,03-3,08(1H, m), 3,92(2H, q, J= 6,11Hz), 3,96(2H, s), 4,27-4,35(2H,m), 4,57-4,63(2H, m), 6,75(2H, d, J= 8,03Hz), 7,16(2H, d, J= 8,76Hz), 7,23-7,25(1H, m), 7,26-7,27(2H, m), 7,37-7,51(6H, m), 7,43(1H, d, J= 7,3Hz), 7,73-7,75(2H, m), 8,24 (2H, s), 8,50(1H, d, J= 7,40Hz), 8,67­ 8,71 (2H, m).
EJEMPLO 201
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-[4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-fen¡l]-et¡l}-benzam¡da
Figure imgf000077_0001
A. Ácido (R,S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propiónico
Se disolvió ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (1,0 g, 3,17 mmol) en THF (70 ml), se añadieron trifluorometanosulfonato de 2,22-trifluoroetilo (883 mg, 3,81 mmol) y carbonato de cesio (3,1 g, 9,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 18 horas, después de lo cual el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (100 ml), esta solución se lavó con HCl 1M (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente AcOH al 1%, MeOH al 5%, CHCh al 94%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como ácido (R,S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propiónico (380 mg, 0,96 mmol, 30%).
[M+h ]+ = 395,11
B. Éster bencílico del ácido {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-carbámico
Se disolvió ácido (R,S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propiónico (200 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y DMF (2,5 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (231 mg, 0,60 mmol) seguido de HOBt (75 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (153 mg, 1,51 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (116 mg, 0,60 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (400 ml), se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 3%, CHCl3 al 97%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como éster bencílico del ácido {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(tercbutoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-carbámico (350 mg, 0,46 mmol, 92%).
[M+H]+ = 663,43 (M-Boc), 785,44 (M+Na)
C. Éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-carbámico (350 mg, 0,46 mmol) en metanol (100 ml). Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (50 mg) a presión atmosférica durante 2 horas, después de lo cual el catalizador se separó por filtración y se lavó con metanol (100 ml), los filtrados combinados se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (270 mg, 0,43 mmol, 94%).
[M+H]+ = 629,40
D. Éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (250 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (50 ml). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (121 mg, 1,19 mmol) seguido de cloruro de benzoilo (61 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con CHCh (100 ml), el filtrado se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con acetato de etilo/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (190 mg, 0,26 mmol, 65%).
[M+H]+ = 733,357, 755,49 (M+Na)
E. Ditrifluoroacetato de N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-etil}-benzamida
Se trató éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (190 mg, 0,26 mmol) con HCl/dioxano 4M (50 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 g), del 10% al 90%, TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H2Ü durante 35 minutos a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como ditrifluoroacetato de N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-benzamida (56 mg, 0,075 mmol, 29%).
[M+H]+ = 632,51.
1H RMN (d6-DMSO) 5: 2,68 (1H, d, J = 7,44Hz), 2,82-3,08 (5H, m), 3,98 (2H, d, J= 5,92Hz), 4,31-4,34 (2H, m), 4,60­ 4,70 (4H, m), 6,90-6,94 (2H, m), 7,16-7,28 (6H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,43-7,52 (3H, m), 7,74-7,79 (2H, m), 8,09 (3H, s, br), 8,47 (1H, d, J= 8,45Hz), 8,58-8,62 (2H, m).
Determinación de la solubilidad cinética en tampón fosfato
La solubilidad se determinó mediante turbidimetría utilizando métodos convencionales publicados (Lipinski et al. Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 3-25). Se preparó una reserva del compuesto 10 mM en DMSO, que se añadió a tampón fosfato sódico 25 mM, pH 7,0, para producir concentraciones que iban de 12 gM a 235 gM. Después de agitar durante aproximadamente 30 segundos, se midió la reducción de la transmisión de luz de estas muestras, a 650 nm (espectrofotómetro UV/visible Spectromax de Molecular Devices). Se realizó una segunda medición aproximadamente 30 segundos después. Se toma una absorbancia superior a 0,005 para indicar que se ha producido cierta precipitación de compuesto y por lo tanto el compuesto no es soluble a esa concentración.
Los datos obtenidos a partir de estas determinaciones se muestran en la siguiente Tabla 8:
Tabla 8
Figure imgf000078_0001
Determinación de la solubilidad termodinámica en tampón fosfato
La solubilidad termodinámica del compuesto se determinó en tampón fosfato de amonio (pH 7,4, 290 mOsm). Los compuestos se prepararon a una concentración nominal de 1 mg/ml, se agitaron en vórtex, a continuación se colocaron en un agitador durante 1 hora, a 37°C, a aproximadamente 950 rpm. Después de la incubación, las muestras se transfirieron a tubos eppendorf y se centrifugaron a 15.000 g (r.c.f.) durante 10 minutos a 37°C. La concentración de compuesto en el sobrenadante se determinó mediante análisis LC-MS/MS utilizando una recta de calibración preparada a partir de una reserva de DMSO.
Los datos obtenidos a partir de estas determinaciones se muestran en la siguiente Tabla 9:
Tabla 9
Figure imgf000079_0001
Métodos biológicos
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la calicreína plasmática puede determinarse utilizando el siguiente ensayo biológico:
Determinación de la CI 50 para la calicreína plasmática
La actividad inhibidora de calicreína plasmática in vitro se determinó utilizando métodos convencionales publicados (véase, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó calicreína plasmática humana (Protogen) a 37°C con el sustrato fluorogénico H-DPro-Phe-Arg-AFC y diversas concentraciones del compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de CI50 para el compuesto de ensayo.
Los datos obtenidos a partir de este ensayo se muestran en las siguientes Tablas 10 y 11:
Tabla 10
Figure imgf000080_0001
Tabla 11
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Los compuestos seleccionados se cribaron adicionalmente para determinar la actividad inhibidora contra la enzima relacionada KLK1. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la KLK1 puede determinarse utilizando el siguiente ensayo biológico:
Determinación de la CI50 para KLK1
Se determinó la actividad inhibidora de KLK1 in vitro utilizando métodos convencionales publicados (véase, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó KLK1 humana (Callbiochem) a 37°C con el sustrato fluorogénico H-DVal-Leu-Arg-AFC y diversas concentraciones del compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de CI50 para el compuesto de ensayo.
Los datos obtenidos a partir de este ensayo se muestran en las siguientes Tablas 12 y 13:
Tabla 12
Figure imgf000083_0001
Tabla 13
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0002
Los compuestos seleccionados se cribaron adicionalmente para determinar la actividad inhibidora contra las enzimas relacionadas plasmina, la trombina, tripsina, Factor Xa y Factor XIIa. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir estas enzimas puede determinarse utilizando los siguientes ensayos biológicos:
Determinación de la selectividad enzimática
Se ensayaron las enzimas serín-proteasas humanas plasmina, trombina, tripsina, Factor Xa y Factor XIIa para determinar la actividad enzimática utilizando un sustrato fluorogénico adecuado. La actividad proteasa se midió supervisando la acumulación de fluorescencia liberada del sustrato durante 5 minutos. La velocidad lineal del aumento de fluorescencia por minuto se expresó como porcentaje (%) de actividad. La Km para la escisión de cada sustrato se determinó mediante una transformación habitual de la ecuación de Michaelis-Menten. Los ensayos de inhibición de los compuestos se realizaron a una concentración Km de sustrato y las actividades se calcularon como la concentración de inhibidor que daba una inhibición del 50% (CI50) de la actividad enzimática no inhibida (100%). Los datos obtenidos a partir de estos ensayos se muestran en la siguiente Tabla 14:
Tabla 14 (Datos de selectividad)
Figure imgf000085_0001
Tabla 15 (Datos de selectividad: Factor XIIa)
Figure imgf000086_0001
Modelo de permeabilidad vascular retiniana inducida por anhidrasa carbónica I
La actividad del Ejemplo 3 se ha establecido utilizando este modelo in vivo en la rata. Las ratas recibieron una inyección intravítrea (5 gl) de solución salina tamponada con fosfato (PBS), CH-3457 (un control positivo inhibidor de calicreína plasmática) (10 gM) o Ejemplo 3 (1 gM) en el instante 0. Después de 30 minutos, se administró una segunda inyección intravítrea (5 gl) de PBS o CA-I (200 ng/ojo). Después de 15 minutos, se perfundió fluoresceína sódica al 10% y se midió la permeabilidad vascular retiniana (PVR) mediante fluorofotometría del vitreo, 75 minutos después de las inyecciones IVT iniciales. Los datos para el Ejemplo 3 se presentan en la Figura 1, en la que la línea discontinua inferior indica la PVR basal después de PBS/pBs y la línea discontinua superior indica la estimulación máxima. La inyección intravítrea de 1 gM de Ejemplo 3 en solitario no tuvo ningún efecto sobre la PVR basal en comparación con el PBS en solitario (3,29±0,21 vs. 3,64±0,48). La inyección intravítrea del Ejemplo 3 redujo la PVR (estimulada mediante inyección de CA-I) en un 53±21%.
Farmacocinética
Se llevó a cabo un estudio farmacocinético del Ejemplo 3 para evaluar la farmacocinética ocular y sistémica después de una dosis IVT única en conejos pigmentados (holandeses). Se administró a seis conejos por nivel de dosis una inyección IVT única, bilateral, de 50 gl de 4,2 gg/ml (210 ng por ojo) de Ejemplo 3 formulado en solución salina tamponada con fosfato. Se sacrificó un conejo en cada instante de tiempo (4, 8, 24, 48, 96 y 168 horas después de la administración IVT) y se midieron las concentraciones en los tejidos oculares de Ejemplo 3 en el humor vítreo, la retina/coroides y el humor acuoso. Se recogieron muestras de sangre en serie de los conejos supervivientes.
Los datos de concentración en los tejidos oculares se presentan en la Figura 2, en la que la línea continua para cada concentración en los tejidos oculares es el promedio del ojo izquierdo y derecho de cada conejo. La disminución de las concentraciones en los tejidos oculares de Ejemplo 3 fue mínima durante 7 días. Las concentraciones en plasma de Ejemplo 3 después de la administración IVT estuvieron por debajo de 1 ng/ml en todos los instantes de tiempo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula I
Figure imgf000087_0001
en el que:
R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -CO2alquilo, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2(CH2)hR13, -CO(CH2)iR14, -COcicloalquilo, -COCH=CHR15, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16 y -CONR17R18;
R2 está seleccionado de entre H y alquilo;
R3 está seleccionado de entre H, alquilo, -(CH2)darilo, -(CH2)eheteroarilo, -(CH2)fcicloalquilo, -(CH2)gheterocicloalquilo, -CH(cicloalquilo)2 , -CH(heterocicloalquilo)2 y -(CH2)larilo-O-(CH2)m-arilo;
R4 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R5 está seleccionado de entre H, alquilo, alcoxi y OH;
o R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, pueden unirse para formar un estructura azacicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, CN, halo y CF3;
R9 es arilo o heteroarilo;
R10 es H o alquilo;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l y m son independientemente 1,2 ó 3;
k es 0, 1, 2 ó 3;
*1 y *2 indican centros quirales;
el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono;
el cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo; o el cicloalquilo es adamantilo; el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 miembros unido a través del C o del N, en el que dicho anillo heterocicloalquilo contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, NR11 y O;
el alcoxi es un hidrocarburo lineal unido a través del O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado unido a través del O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR11, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 , NR11R12 y NHR19;
R11 y R12 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R13 es arilo o heteroarilo;
R14 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R15 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R16 es H, arilo o heteroarilo;
R17 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R18 es -(CH2)mR21, en el que m es 0, 1,2 ó 3 y R21 es H, arilo o heteroarilo;
R19 es -COalquilo, -COarilo o -COheteroarilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas del mismo), sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R910está seleccionado de entre fenilo y naftilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R9 está seleccionado de entre fenilo, 1-naftaleno, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-etoxi-fenilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 está seleccionado de entre H, -COarilo, -COalquilo, -CH2COOH, -SO2Ph y -SO2CH3.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 está seleccionado de entre:
Figure imgf000088_0001
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 y R6 están seleccionados de entre H y CH3.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *1 es R.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *2 es S; en donde el compuesto es N [(R) -1 -[(S) -1-(4-Aminometil-bencilcarbamoil) -2-feniletilcarbamoil] -2-(4-etoxifenil) -etil] -benzamida.
Figure imgf000088_0002
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que a es 2 y b, c, d, e, f, g, h, j, I y m son 1.
10. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre
(S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
Ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético;
(S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-2-cloro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-propionamida;
(S)-N-(4-aminometil-3-cloro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-{[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenil-propionamida; Ácido ({(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etil}-metil-amino)-acético; (S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-bencil)-2-{[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isobutiramida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftalen-1 -carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; (R)-2-amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-nicotinamida;
(2S,3S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-hidroxi-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
(R) -N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-cloro-benzamida N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-trifluorometilbenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxi-benzamida; (S) -N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-(2-fenilacetilamino-acetilamino)-propionilamino]-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-6-metil-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metil-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,6-dicloro-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-5,6-dicloro-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,3,6-trifluoroisonicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoropropionamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-metiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-clorotiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metoxi-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-propoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(r)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-piridin-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-diclorofenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil)-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-diclorofenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metil-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -{[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(1 S,2R)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-etil}-benzamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftalen-1 -carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-nicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxi-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-propoxifenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-clorotiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 (4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usos médicos.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, en la que la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática está seleccionada de entre el deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y el sangrado postoperatorio.
15. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
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