ES2560612T7 - Derivados bencilamina como inhibidores de la calicreina plasmática - Google Patents
Derivados bencilamina como inhibidores de la calicreina plasmática Download PDFInfo
- Publication number
- ES2560612T7 ES2560612T7 ES12735610T ES12735610T ES2560612T7 ES 2560612 T7 ES2560612 T7 ES 2560612T7 ES 12735610 T ES12735610 T ES 12735610T ES 12735610 T ES12735610 T ES 12735610T ES 2560612 T7 ES2560612 T7 ES 2560612T7
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- ethoxy
- aminomethyl
- ethyl
- benzylcarbamoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 title claims description 39
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 title claims description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 title description 5
- -1 bicyclic hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 168
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- CKNDVDLSIUTQOV-FTJBHMTQSA-N (2r)-2-amino-n-[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CKNDVDLSIUTQOV-FTJBHMTQSA-N 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 13
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 13
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 13
- GNXAGBBYBFYTCA-RPBOFIJWSA-N (2R)-2-amino-N-[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-3-ylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 GNXAGBBYBFYTCA-RPBOFIJWSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 9
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC=CC=1Cl BXEAAHIHFFIMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=CSC=1C(O)=O IFLKEBSJTZGCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- XTCWQQYEDMUWGG-PKTZIBPZSA-N (2R)-2-amino-N-[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-(1,3-thiazol-4-yl)propan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CSC=N1 XTCWQQYEDMUWGG-PKTZIBPZSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- NXZSBRDPYXWYMY-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2,4-dichlorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NXZSBRDPYXWYMY-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 5
- QWEGEWLFUNVAFH-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 QWEGEWLFUNVAFH-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 5
- WQZFDLDYUJSANS-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-chlorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WQZFDLDYUJSANS-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 5
- UCIXIQRCAGGOJY-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UCIXIQRCAGGOJY-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WNYVXNZZUNSNQY-FTJBHMTQSA-N (2R)-2-amino-N-[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)-3-chlorophenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=C(Cl)C(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WNYVXNZZUNSNQY-FTJBHMTQSA-N 0.000 claims description 4
- SLCAXGGEIRTXHY-RPWUZVMVSA-N (2R)-2-amino-N-[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-thiophen-2-ylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CS1 SLCAXGGEIRTXHY-RPWUZVMVSA-N 0.000 claims description 4
- ACETVQBBGBLDQG-AJQTZOPKSA-N (2s)-n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-2-[[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]-3-(4-ethoxyphenyl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ACETVQBBGBLDQG-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NEBYAWKJGPMGBV-VEEOACQBSA-N 3-acetamido-4-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(1-benzothiophen-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound NCC1=CC=C(CNC(=O)[C@H](CC=2C3=C(SC=2)C=CC=C3)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)OCC)C=2C(=C(SC=2)C(=O)N)NC(C)=O)C=C1 NEBYAWKJGPMGBV-VEEOACQBSA-N 0.000 claims description 4
- CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=CSC=1C(O)=O CQSJDKGNONPQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- NOORMTUTGSQYIZ-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)-3-chlorophenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=C(Cl)C(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NOORMTUTGSQYIZ-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- UXHKCWBMPOSFQY-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)-3-fluorophenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=C(F)C(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UXHKCWBMPOSFQY-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- OTUOSRRHYVCHTB-JHOUSYSJSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-(4-propoxyphenyl)propan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OTUOSRRHYVCHTB-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims description 4
- MOIZOCHEDGLANE-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-3,4-dichlorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MOIZOCHEDGLANE-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- SGUFCVJNEPZKMW-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-3-chlorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SGUFCVJNEPZKMW-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- HAVAYEXOBKJLDE-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HAVAYEXOBKJLDE-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- HODNEEJOSRVWQT-JHOUSYSJSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 HODNEEJOSRVWQT-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims description 4
- PQYXYUJVSKCKFL-JHOUSYSJSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PQYXYUJVSKCKFL-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims description 4
- LOIWWQRBLCDGHA-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=N1 LOIWWQRBLCDGHA-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 4
- NBUOOLFOHRYQNL-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CN=C1 NBUOOLFOHRYQNL-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 4
- KUPKLNUHJXRSMI-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=NC=C1 KUPKLNUHJXRSMI-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 4
- KGASRYBCGZUNAS-ZWXJPIIXSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-2-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1N=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KGASRYBCGZUNAS-ZWXJPIIXSA-N 0.000 claims description 4
- AJYZUIMBRBUFPQ-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-3-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 AJYZUIMBRBUFPQ-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- IOKOMILCLYAEGO-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-3-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IOKOMILCLYAEGO-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 4
- IBCRPNPROJRPGD-IHLOFXLRSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-thiophen-2-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1SC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IBCRPNPROJRPGD-IHLOFXLRSA-N 0.000 claims description 4
- XQQTZKDEZFNLED-SAIUNTKASA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(1-benzothiophen-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2SC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 XQQTZKDEZFNLED-SAIUNTKASA-N 0.000 claims description 4
- ZLHMUZNFVDTJHM-ZWXJPIIXSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(1-benzothiophen-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2SC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=NC=C1 ZLHMUZNFVDTJHM-ZWXJPIIXSA-N 0.000 claims description 4
- GAEPCQZQRDPARJ-NOCHOARKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 GAEPCQZQRDPARJ-NOCHOARKSA-N 0.000 claims description 4
- WOXROINLYXJADA-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(3,4-difluorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=C(F)C(F)=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 WOXROINLYXJADA-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- OVUYMWPCQQBURI-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(4-fluorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OVUYMWPCQQBURI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- QHXQVXGAEYDJCR-UHFFFAOYSA-N n-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC=1C=CSC=1 QHXQVXGAEYDJCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 3
- TYYQIBDJBZYMOH-MPQUPPDSSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 TYYQIBDJBZYMOH-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 3
- BHVUGAWTPFXTSW-JSOSNVBQSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-2-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1N=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BHVUGAWTPFXTSW-JSOSNVBQSA-N 0.000 claims description 3
- MZNWXAJMLAFTSG-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 MZNWXAJMLAFTSG-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims description 3
- NQAUUKAHLVOCNB-RPWUZVMVSA-N (2R)-2-amino-N-[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-thiophen-3-ylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)propanamide Chemical compound CCOc1ccc(C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc2ccsc2)C(=O)NCc2ccc(CN)cc2)cc1 NQAUUKAHLVOCNB-RPWUZVMVSA-N 0.000 claims description 2
- JQDLBRDUISCYPO-SXOMAYOGSA-N (2r)-2-amino-n-[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)-n-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N(C)[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JQDLBRDUISCYPO-SXOMAYOGSA-N 0.000 claims description 2
- QGLIUKRHFCPRGS-WDYNHAJCSA-N (2r)-n-[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)-3-fluorophenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)-n-methyl-2-(propanoylamino)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N(C)[C@H](C(=O)NCC=1C=C(F)C(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QGLIUKRHFCPRGS-WDYNHAJCSA-N 0.000 claims description 2
- YPOGXTFVOIPEHL-WDYNHAJCSA-N (2r)-n-[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)-n-methyl-2-(propanoylamino)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N(C)[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YPOGXTFVOIPEHL-WDYNHAJCSA-N 0.000 claims description 2
- ZIYJRZTZMWYTBK-SXOMAYOGSA-N (2r)-n-[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-2-ylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=N1 ZIYJRZTZMWYTBK-SXOMAYOGSA-N 0.000 claims description 2
- MPVUIMKTPCOLBX-RRPNLBNLSA-N (2r)-n-[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-3-ylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CN=C1 MPVUIMKTPCOLBX-RRPNLBNLSA-N 0.000 claims description 2
- CNHNTLTXVFZCRI-WUFINQPMSA-N (2r)-n-[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CNHNTLTXVFZCRI-WUFINQPMSA-N 0.000 claims description 2
- KNHURXIHYWTCFE-OIDHKYIRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[acetyl-[(2-phenylacetyl)amino]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propanoyl]amino]-n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)N(C(C)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 KNHURXIHYWTCFE-OIDHKYIRSA-N 0.000 claims description 2
- ANPYKKLCIGJLNM-WUFINQPMSA-N (2s)-n-[[4-(aminomethyl)-2-chlorophenyl]methyl]-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C(=CC(CN)=CC=1)Cl)CC1=CC=CC=C1 ANPYKKLCIGJLNM-WUFINQPMSA-N 0.000 claims description 2
- SEJXLFFOFZOISI-WUFINQPMSA-N (2s)-n-[[4-(aminomethyl)-3-chlorophenyl]methyl]-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=C(Cl)C(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SEJXLFFOFZOISI-WUFINQPMSA-N 0.000 claims description 2
- JVVXYJBNLLSMKK-WUFINQPMSA-N (2s)-n-[[4-(aminomethyl)-3-fluorophenyl]methyl]-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=C(F)C(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JVVXYJBNLLSMKK-WUFINQPMSA-N 0.000 claims description 2
- BCVMEJPYJNFSMU-WUFINQPMSA-N (2s)-n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BCVMEJPYJNFSMU-WUFINQPMSA-N 0.000 claims description 2
- PHBWBJVPZUGFDM-ZNZIZOMTSA-N (2s,3s)-2-[[(2r)-2-amino-3-(4-ethoxyphenyl)propanoyl]amino]-n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-3-hydroxy-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 PHBWBJVPZUGFDM-ZNZIZOMTSA-N 0.000 claims description 2
- YXLKCGPSLDBIQH-FGUUHEIUSA-N (2s,3s)-n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxy-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 YXLKCGPSLDBIQH-FGUUHEIUSA-N 0.000 claims description 2
- MGGBSAQLSGHPLF-IOWSJCHKSA-N 1-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(1-benzothiophen-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-3-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound NCC1=CC=C(CNC(=O)[C@H](CC=2C3=C(SC=2)C=CC=C3)NC(=O)[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)OCC)N2C(=C(C=C2)C)C(=O)N)C=C1 MGGBSAQLSGHPLF-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- CFVWQRMYGPSOPB-RPBOFIJWSA-N 2-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-cyclohexyl-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](CC1CCCCC1)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CFVWQRMYGPSOPB-RPBOFIJWSA-N 0.000 claims description 2
- LLKLTQJOEPWBOE-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC=1C=CSC=1C(O)=O LLKLTQJOEPWBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CORSVPRVMFWJEE-PXJZQJOASA-N 3-amino-4-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(1-benzothiophen-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound NCC1=CC=C(CNC(=O)[C@H](CC=2C3=C(SC=2)C=CC=C3)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)OCC)C=2C(=C(SC=2)C(=O)N)N)C=C1 CORSVPRVMFWJEE-PXJZQJOASA-N 0.000 claims description 2
- 101100240523 Caenorhabditis elegans nhr-19 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVBXETRZHVPVHL-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)-3-fluorophenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=C(F)C(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=NC=C1 LVBXETRZHVPVHL-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 2
- ZSQXKFNZFSFYRJ-JHOUSYSJSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)-3-methylphenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=C(C)C(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZSQXKFNZFSFYRJ-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims description 2
- KFOYMQXIDOVWGR-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)-3-methylphenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-3-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)C(=O)NCC=1C=C(C)C(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KFOYMQXIDOVWGR-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- FHHIRUSMTLKWSO-WDYNHAJCSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-(1,3-thiazol-4-yl)propan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1N=CSC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 FHHIRUSMTLKWSO-WDYNHAJCSA-N 0.000 claims description 2
- FHGLIRVEEZTGIK-IHLOFXLRSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-methylamino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)C(C)C)C(=O)N(C)[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 FHGLIRVEEZTGIK-IHLOFXLRSA-N 0.000 claims description 2
- HQJNEZIZFKIRDE-SAIUNTKASA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-methylamino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 HQJNEZIZFKIRDE-SAIUNTKASA-N 0.000 claims description 2
- DCOSMQNHYNPFQB-WUFINQPMSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2,3,6-trifluoropyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC(F)=NC(F)=C1F DCOSMQNHYNPFQB-WUFINQPMSA-N 0.000 claims description 2
- QQYJHIVCRMOELR-URLMMPGGSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2,6-dichloropyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl QQYJHIVCRMOELR-URLMMPGGSA-N 0.000 claims description 2
- ZJPROBBYIUYLCH-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-chlorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ZJPROBBYIUYLCH-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- ALBLURFVONFERJ-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CN=C1C ALBLURFVONFERJ-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- DBUIROVIMOGHBT-RRPNLBNLSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC(F)(F)F)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DBUIROVIMOGHBT-RRPNLBNLSA-N 0.000 claims description 2
- TYGDGTFXXYUGSN-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 TYGDGTFXXYUGSN-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- XKUREAYXZXNALY-XZWHSSHBSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-5,6-dichloropyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 XKUREAYXZXNALY-XZWHSSHBSA-N 0.000 claims description 2
- AWZDEIQJFXSYJV-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(C)N=C1 AWZDEIQJFXSYJV-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- SJQWETDPGAMVES-JSOSNVBQSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-2-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-chlorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1N=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SJQWETDPGAMVES-JSOSNVBQSA-N 0.000 claims description 2
- COXMDBLAIZHMPI-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-3-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-chlorobenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 COXMDBLAIZHMPI-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 2
- MGPOPQVVNMABOI-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-4-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CN=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 MGPOPQVVNMABOI-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 2
- SYUQOCGTPPIJGB-ZWXJPIIXSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(2-fluorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SYUQOCGTPPIJGB-ZWXJPIIXSA-N 0.000 claims description 2
- BAAMDLCQQMJQAZ-RRPNLBNLSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC(F)(F)F)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BAAMDLCQQMJQAZ-RRPNLBNLSA-N 0.000 claims description 2
- OKGHJSOTBPWZDZ-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=NC=C1 OKGHJSOTBPWZDZ-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 2
- UIKVVUURJYWPFD-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(3,4-difluorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=C(F)C(F)=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=NC=C1 UIKVVUURJYWPFD-IOWSJCHKSA-N 0.000 claims description 2
- OYMHEDPIXZJWGT-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(3-fluorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=C(F)C=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OYMHEDPIXZJWGT-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- XRXPBLITZSRMPK-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(4-chlorophenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 XRXPBLITZSRMPK-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- MNENVOCWAYYIHM-JHOUSYSJSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-(4-methoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OC)=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 MNENVOCWAYYIHM-JHOUSYSJSA-N 0.000 claims description 2
- BCBPQVFOASQXEY-YKILCQELSA-N n-[(2r)-1-[[(2s,3r)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-3-hydroxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BCBPQVFOASQXEY-YKILCQELSA-N 0.000 claims description 2
- UPFWXMCRVJZDTI-ZWXJPIIXSA-N 2-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound NCC1=CC=C(CNC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)OCC)C2=C(C(=O)N)C=CC=C2)C=C1 UPFWXMCRVJZDTI-ZWXJPIIXSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 65
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126155 plasma kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 6
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 101000605522 Homo sapiens Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 5
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 5
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025518 Carbonic anhydrase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- PUPFATUGTIQBQA-UZQPLGKSSA-N fluorophen Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=C(F)C=C1 PUPFATUGTIQBQA-UZQPLGKSSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WKSXNAJZNPINDW-WUFINQPMSA-N (2s)-n-[(4-cyanophenyl)methyl]-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(propanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)CC1=CC=CC=C1 WKSXNAJZNPINDW-WUFINQPMSA-N 0.000 description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 3
- 101700006667 CA1 Proteins 0.000 description 3
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 3
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- WEGOODVTBZGIQP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CN)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WEGOODVTBZGIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWKXCSUDBLGHNK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[[4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CWKXCSUDBLGHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 3
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 3
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 3
- NUANLVJLUYWSER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(CN)C=C1 NUANLVJLUYWSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSLASVMJMKZFHK-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-[[4-[[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KSLASVMJMKZFHK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- VIFUDRPWZSETBO-HNCPQSOCSA-N (2r)-2-amino-3-(4-ethoxyphenyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C=C1 VIFUDRPWZSETBO-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 2
- IMINGSIJQVSZMW-ITNPDYSASA-N (2r)-2-amino-n-[(2s)-1-[(4-cyanophenyl)methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-cyclohexylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)C1CCCCC1 IMINGSIJQVSZMW-ITNPDYSASA-N 0.000 description 2
- RWDSXXJBDSMVIR-QGZVFWFLSA-N (2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RWDSXXJBDSMVIR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- ONSUHYGTQQCPNT-RTWAWAEBSA-N (2s)-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ONSUHYGTQQCPNT-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- MXXFFFWBPSBZSE-NTISSMGPSA-N (2s)-2-amino-n-[(4-cyanophenyl)methyl]-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=CC=C1 MXXFFFWBPSBZSE-NTISSMGPSA-N 0.000 description 2
- UUGJDQBDONVUQA-RRPNLBNLSA-N (2s)-n-[(4-cyanophenyl)methyl]-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(methanesulfonamido)propanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NS(C)(=O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)CC1=CC=CC=C1 UUGJDQBDONVUQA-RRPNLBNLSA-N 0.000 description 2
- QREZLLYPLRPULF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzonitrile;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(C#N)C=C1 QREZLLYPLRPULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000487 High-Molecular-Weight Kininogen Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- KMWWWDOCUKVMDO-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methylcarbamic acid Chemical compound NCC1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 KMWWWDOCUKVMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYCKVVJOVGJMMB-UHFFFAOYSA-N [4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]methylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 UYCKVVJOVGJMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- OHOJAOVWVSIGKH-VWLOTQADSA-N benzyl n-[[4-[[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]methyl]phenyl]methyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCC=1C=CC(CNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1=CC=CN=C1 OHOJAOVWVSIGKH-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000004291 retinal vascular dysfunctions Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- FQIVVAFUDWSFQY-IZLXSDGUSA-N tert-butyl 2-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[(4-cyanophenyl)methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-cyclohexyl-1-oxopropan-2-yl]amino]acetate Chemical compound C([C@@H](NCC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)C1CCCCC1 FQIVVAFUDWSFQY-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 2
- FXNOGBSQQHLDKR-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[(4-cyanophenyl)methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)C1=CC=CC=C1 FXNOGBSQQHLDKR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUCANAMPJGMQL-ZDUSSCGKSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C1=CC=CC=C1 NHUCANAMPJGMQL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MOJNKVWQJKPXCT-KRWDZBQOSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C1=CC=CC=C1 MOJNKVWQJKPXCT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDGWWVZJXENFJ-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(butoxycarbonylamino)-3-(4-ethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OCC)C=C1 SDDGWWVZJXENFJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNHDLOSHFBTCCE-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(butylperoxycarbonylamino)-3-(4-ethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CCCCOOC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OCC)C=C1 WNHDLOSHFBTCCE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OUZFAHMTUQIHSC-QGLFPKSOSA-N (2r)-2-amino-n-[(2s)-1-[(4-cyanophenyl)methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)C#N)CC1=CC=CC=C1 OUZFAHMTUQIHSC-QGLFPKSOSA-N 0.000 description 1
- DYSQLBNPCSMIDI-FTJBHMTQSA-N (2r)-2-amino-n-[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)-3-fluorophenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-3-(4-ethoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC=1C=C(F)C(CN)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DYSQLBNPCSMIDI-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- RMYPEYHEPIZYDJ-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-ethoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C=C1 RMYPEYHEPIZYDJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NCLAAKQIHUIOIV-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 NCLAAKQIHUIOIV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MCRMUCXATQAAMN-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MCRMUCXATQAAMN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CYAOPVHXASZUDE-NSHDSACASA-N (2s)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 CYAOPVHXASZUDE-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKSHZWZRKXXAO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)phenyl]guanidine Chemical class NCC1=CC=C(NC(N)=N)C=C1 MOKSHZWZRKXXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYHCKJGFZUSAKN-FJEGXLQFSA-N 2-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-cyclohexyl-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(CN)=CC=C1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](CC1CCCCC1)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SYHCKJGFZUSAKN-FJEGXLQFSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJFILVKSCDOLB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenyl)propanamide Chemical compound CCOC1=CC=C(CCC(N)=O)C=C1 UYJFILVKSCDOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 6-chloro-n-[(3s)-1-[(2s)-1-(4-methyl-5-oxo-1,4-diazepan-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-oxopyrrolidin-3-yl]naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound O=C([C@@H](N1C([C@@H](NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC(Cl)=CC3=CC=2)CC1)=O)C)N1CCN(C)C(=O)CC1 USQCUKQZXOWUDF-YWZLYKJASA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 0 C*C1*=*CCC1 Chemical compound C*C1*=*CCC1 0.000 description 1
- XNHUICXJQYBCEE-CLHIJIOCSA-N CCC(N[C@H](Cc(cc1)ccc1OCC)C(N[C@@H](Cc1ccccc1)C(NC/C(/C=C)=C/C=C(\C)/CN)=O)=O)=O Chemical compound CCC(N[C@H](Cc(cc1)ccc1OCC)C(N[C@@H](Cc1ccccc1)C(NC/C(/C=C)=C/C=C(\C)/CN)=O)=O)=O XNHUICXJQYBCEE-CLHIJIOCSA-N 0.000 description 1
- SHBANGXUFRTBBK-WMOSYIIGSA-N CCOc1ccc(C[C@H](C(N[C@@H](CC2=CCC=CC=C2)C(NC/C(/C=C)=C\C=C/C(/CN)=C\C)=O)=O)NS(C)(=O)=O)cc1 Chemical compound CCOc1ccc(C[C@H](C(N[C@@H](CC2=CCC=CC=C2)C(NC/C(/C=C)=C\C=C/C(/CN)=C\C)=O)=O)NS(C)(=O)=O)cc1 SHBANGXUFRTBBK-WMOSYIIGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033547 Carbonic Anhydrase I Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101100453988 Homo sapiens KLK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000010631 Kininogens Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- PWWXCKZIIVXIMU-OFSOJUDTSA-N NCC1=CC=C(CNC(=O)[C@H](CC2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)OCC)C=2C(=NC=CC=2)C(=O)N)C=C1 Chemical compound NCC1=CC=C(CNC(=O)[C@H](CC2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)OCC)C=2C(=NC=CC=2)C(=O)N)C=C1 PWWXCKZIIVXIMU-OFSOJUDTSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDVKPDQGGGALM-INIZCTEOSA-N [4-[[[(2S)-2-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propanoyl]amino]methyl]phenyl]methylcarbamic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC=1C=CC(CNC(O)=O)=CC=1)C1=CC=C(F)C(F)=C1 YYDVKPDQGGGALM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSSCEMDEBPTMO-SANMLTNESA-N benzyl n-[(2s)-1-[[4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CNC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CZSSCEMDEBPTMO-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- CNENCSZUJIZEAI-IKXQUJFKSA-N benzyl n-[[4-[[[(2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]methyl]phenyl]methyl]carbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](N)C(=O)NCC=1C=CC(CNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C1=CC=CN=C1 CNENCSZUJIZEAI-IKXQUJFKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013132 cardiothoracic surgery Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039088 kininogenase Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZJGIDNIUTXGE-YADHBBJMSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 RWZJGIDNIUTXGE-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- MHNXCQNJTDJPBJ-IOWSJCHKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methoxypyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=NC(OC)=C1 MHNXCQNJTDJPBJ-IOWSJCHKSA-N 0.000 description 1
- DHNSEQGWKLRFOE-XJEPUKKESA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DHNSEQGWKLRFOE-XJEPUKKESA-N 0.000 description 1
- QLQUHMZRFARDGM-AJQTZOPKSA-N n-[(2r)-1-[[(2s)-1-[[4-(aminomethyl)phenyl]methylamino]-1-oxo-3-pyridin-3-ylpropan-2-yl]amino]-3-(4-ethoxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)C(=O)NCC=1C=CC(CN)=CC=1)NC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QLQUHMZRFARDGM-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 239000011234 nano-particulate material Substances 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004268 retinal thickening Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados bencilamina como inhibidores de la calicreina plasmática
La presente invención se refiere a derivados bencilamina y a composiciones farmacéuticas que los contienen y a los usos de tales derivados.
Antecedentes de la invención
Los derivados bencilamina de la presente invención son inhibidores de la calicreína plasmática y tienen varias aplicaciones terapéuticas, especialmente en el tratamiento de la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
La calicreína plasmática es una serín-proteasa similar a la tripsina que puede liberar cininas a partir de cininógenos (véase K.D. Bhoola et al., "Kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedic of Respiratory Medicine, p. 483-493; J.W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters", Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p. 234-250, 2009; K.D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; y D.J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). Es un miembro esencial de la cascada de coagulación sanguínea intrínseca aunque su papel en esta cascada no implica la liberación de bradicinina ni la escisión enzimática. La precalicreína plasmática es codificada por un único gen y se sintetiza en el hígado. Es secretada por los hepatocitos como precalicreína plasmática inactiva que circula en el plasma como un complejo heterodimérico unido a cininógeno de alto peso molecular que se activa para dar la calicreína plasmática activa. Las cininas son potentes mediadores de la inflamación que actúan a través de receptores acoplados a proteína G y se han investigado anteriormente antagonistas de cininas (tales como antagonistas de bradicinina) como posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de varios trastornos (F. Marceau y D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
Se cree que la calicreína plasmática desempeña un papel en varios trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de calicreína plasmática es el inhibidor de la C1 esterasa serpina. Los pacientes que presentan una deficiencia genética del inhibidor de la C1 esterasa padecen angioedema hereditario (AEH) que da como resultado una hinchazón intermitente de la cara, las manos, la garganta, el tracto gastrointestinal y los genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicreína plasmática que escinde el cininógeno de alto peso molecular liberando bradicinina, lo que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular. El tratamiento con un inhibidor de calicreína plasmática de proteína grande ha demostrado tratar con eficacia el AEH evitando la liberación de bradicinina que provoca un aumento de la permeabilidad vascular (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery", Expert Opin. Biol. Ther. 8, p. 1187-99).
El sistema calicreína-cinina plasmático es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Se ha publicado recientemente que la calicreína plasmática contribuye a disfunciones vasculares retinianas en ratas diabéticas (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 2011, 60, p. 1590-98). Además, la administración del inhibidor de calicreína plasmática ASP-440 mejoraba las anomalías tanto de la permeabilidad vascular retiniana como del flujo sanguíneo de la retina en ratas diabéticas. Por lo tanto un inhibidor de calicreína plasmática debería tener utilidad como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Se han descrito anteriormente inhibidores de calicreína plasmática de molécula sintética y pequeña, por ejemplo por Garrett et al. ("Peptide aldehyde..." J. Peptide Res. 52, p. 62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats", British Journal of Pharmacology 137, p. 692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein", WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors", WO92/04371), D.M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p. 115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors", WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives", WO94/29335 Stürzbecher J. et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res. 27, p. 1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5.187.157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p. 1079-1090 (1993)), W.B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein", Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p. 2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasminutos and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structureactivity relationship", Chem. Pharm. Bull. 48, p. 1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use", WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors", Medicinal Chemistry 2, p. 545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein", WO08/016883) y Brandl et al. ("N-((6-amino-piridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein", WO2012/017020). Asimismo, Steinmetzer et al. ("Serine protease inhibitors", WO2012/004678) describen análogos peptídicos ciclados que son inhibidores de la calicreína plasmática y la plasmina humana. Además, Sturzebecher et al. (WO2004/062657) describen el uso de 4-amidino- y 4-guanidinobencilaminas aciladas para la inhibición de la calicreína plasmática.
Hasta la fecha, no se ha autorizado ningún inhibidor de calicreína plasmática sintético de molécula pequeña para uso médico. Las moléculas descritas en la técnica conocida adolecen de limitaciones tales como la mala selectividad frente a enzimas relacionadas, tales como KLK1, trombina y otras serín-proteasas, y la escasa disponibilidad oral. Los inhibidores de calicreína plasmática de proteína grande presentan riesgo de reacciones anafilácticas, como se ha informado para Ecallantide. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la calicreína plasmática, que no induzcan anafilaxia y que estén disponibles por vía oral. Además, las moléculas de la técnica conocida tienen una funcionalidad guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es bien sabido que tales funcionalidades pueden ser limitativas para la permeabilidad intestinal y, por lo tanto, para la disponibilidad oral.
Otras complicaciones de la diabetes tales como la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía y la neuropatía, todas las cuales tienen asociaciones con la calicreína plasmática, también pueden considerarse dianas de un inhibidor de calicreína plasmática.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una serie de bencilaminas que son inhibidores de la calicreína plasmática. Estos compuestos presentan una buena selectividad para la calicreína plasmática y son potencialmente útiles en el tratamiento del deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y el sangrado postoperatorio. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas de los inhibidores, al uso de las composiciones como agentes terapéuticos, y a métodos de tratamiento que utilizan estas composiciones.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I
en los que:
R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -CO2alquilo, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2(CH2)hR13, -CO(CH2)iR14, -COcicloalquilo, -COCH=CHR15, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16 y -CONR17R18;
R2 está seleccionado de entre H y alquilo;
R3 está seleccionado de entre H, alquilo, -(CH2)darilo, -(CH2)eheteroarilo, -(CH2)fcicloalquilo, -(CH2)gheterocicloalquilo, -CH(cicloalquilo)2 , -CH(heterocicloalquilo)2 y -(CH2)larilo-O-(CH2)m-arilo;
R4 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R5 está seleccionado de entre H, alquilo, alcoxi y OH;
o R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, pueden unirse para formar un estructura azacicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, CN, halo y CF3 ;
R9 es arilo o heteroarilo;
R10 es H o alquilo;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l y m son independientemente 1,2 ó 3;
k es 0, 1, 2 ó 3;
*1 y *2 indican centros quirales;
el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono; el cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo; o el cicloalquilo es adamantilo;
el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 miembros unido a través del C o del N, en los que dicho anillo heterocicloalquilo contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, NR11 y O;
el alcoxi es un hidrocarburo lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) unido a través del O o un hidrocarburo ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) unido a través del O; el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR11, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 , NR11R12 y NHR19;
R11 y R12 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R13 es arilo o heteroarilo;
R14 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R15 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R16 es H, arilo o heteroarilo;
R17 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R18 es -(CH2)mR21, en el que m es 0, 1,2 ó 3 y R21 es H, arilo o heteroarilo;
R19 es -COalquilo, -COarilo o -COheteroarilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entenderá que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratada, así como no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención abarca todas esas formas solvatadas.
En un aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) en los que:
R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -CO2alquilo, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2 , -SO2alquilo y -SO2arilo;
R2 está seleccionado de entre H y alquilo;
R3 está seleccionado de entre H, alquilo, -(CH2)darilo, -(CH2)eheteroarilo, -(CH2)fcicloalquilo, -(CH2)gheterocicloalquilo, -CH(cicloalquilo)2 y -CH(heterocicloalquilo)2 ;
R4 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R5 está seleccionado de entre H, alquilo, alcoxi y OH;
o R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, pueden unirse para formar un estructura azacicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, CN y halo;
R9 es arilo o heteroarilo;
R10 es H o alquilo;
a, b, c, d, e, f y g son independientemente 1, 2 ó 3;
*1 y *2 indican centros quirales;
el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C1ü), alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono; el cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo;
el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 miembros unido a través del C o del N, en los que dicho anillo heterocicloalquilo contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, NR11 y O;
el alcoxi es un hidrocarburo lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) unido a través del O o un hidrocarburo ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) unido a través del O; el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR11, S y O; el heteroarilo
puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
R11 y R12 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) en los que:
R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -CO2alquilo, -CH2CH2OH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2alquilo y -SO2arilo;
R2 está seleccionado de entre H y alquilo;
R3 está seleccionado de entre alquilo, -CH2arilo, -CH2cicloalquilo y -CH(cicloalquilo)2 ;
R4 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R5 está seleccionado de entre H, alquilo y OH;
o R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, pueden unirse para formar un estructura azacicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, F y Cl;
R9 es arilo;
R10 es H o alquilo;
*1 y *2 indican centros quirales;
el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono;
el alcoxi es un hidrocarburo lineal de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) unido a través del O o un hidrocarburo ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) unido a través del O; el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
R11 y R12 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos), sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también comprende los siguientes aspectos y combinaciones de los mismos:
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2 , -SO2alquilo y -SO2arilo.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -(CH2)aOH, -CH2COOR10, -CH2CONH2 , -SO2alquilo y -SO2arilo; en el que a es 1 ó 2.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, -COarilo, -COalquilo, -CH2COOH, -SO2Ph y -SO2CH3.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, -COetilo, metilo, metilsulfonilo, -COfenilo, fenilsulfona, -CH2COOH, -CO-propilo, propilo, -CH2COOCH3 , -CH2CONH2 , -CH2CH2OH y -COnaftilo.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre -COalquilo y -COfenilo.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre H, -COarilo, COheteroarilo, -COalquilo, -CH2COOH, -SO2Ph y -SO2CH3.
En un aspecto de la invención, R1 está seleccionado de entre -COalquilo, COheteroarilo y -COarilo.
En un aspecto de la invención, R2 está seleccionado de entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R2 es H.
En un aspecto de la invención, R3 está seleccionado de entre alquilo, -(CH2)darilo, -(CH2)fcicloalquilo y -CH(cicloalquilo)2 ; en el que d y f son, independientemente, 1 ó 2.
En un aspecto de la invención, R3 está seleccionado de entre alquilo, -CH2arilo, -CH2cicloalquilo y -CH(cicloalquilo)2. En un aspecto de la invención, R3 está seleccionado de entre -CH2arilo, -CH2cicloalquilo y -CH(cicloalquilo)2.
En un aspecto de la invención, R3 está seleccionado de entre:
En un aspecto de la invención, R4 está seleccionado de entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R4 es H.
En un aspecto de la invención, R5 está seleccionado de entre H, alquilo y OH.
En un aspecto de la invención, R5 está seleccionado de entre H y OH.
En un aspecto de la invención, R5 es H.
En un aspecto de la invención, R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, se unen para formar un resto pirrolidina.
En un aspecto de la invención, R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, se unen para formar un resto piperidina.
En un aspecto de la invención, R6 está seleccionado de entre H y metilo.
En un aspecto de la invención, R6 es H.
En un aspecto de la invención, R7 está seleccionado de entre H, metilo y halo.
En un aspecto de la invención, R7 está seleccionado de entre H, F y Cl.
En un aspecto de la invención, R7 es H.
En un aspecto de la invención, R8 está seleccionado de entre H, metilo y halo.
En un aspecto de la invención, R8 está seleccionado de entre H, F y Cl.
En un aspecto de la invención, R8 está seleccionado de entre H y F.
En un aspecto de la invención, R8 es H.
En un aspecto de la invención, R9 es arilo.
En un aspecto de la invención, R9 está seleccionado de entre fenilo y naftilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12.
En un aspecto de la invención, R9 es fenilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halo y CF3.
En un aspecto de la invención, R9 está seleccionado de entre fenilo, 1-naftaleno, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-etoxi-fenilo.
En un aspecto de la invención, R9 está seleccionado de entre fenilo, heteroarilo y naftilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12.
En un aspecto de la invención, R9 está seleccionado de entre fenilo, 1-naftaleno, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, pirid-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-4-ilo, benzotiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, indol-3-ilo y tiazol-4-ilo.
En un aspecto de la invención, R10 es H o metilo.
En un aspecto de la invención, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *1 es R. En un aspecto de la invención, la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *2 es S. En un aspecto de la invención, a es 2 y b, c, d, e, f y g son 1.
En un aspecto de la invención, a es 2 y b, c, d, e, f g, h, j, l y m son 1.
En un aspecto de la invención, k es 0 ó 1.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado de entre:
(S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
Ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético;
(S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-2-cloro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-propionamida;
(S)-N-(4-aminometil-3-cloro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-{[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenil-propionamida; Ácido ({(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etil}-metil-amino)-acético; (S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-bencil)-2-{[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isobutiramida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftaleno-1-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; (R)-2-amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-nicotinamida;
(2S,3S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-hidroxi-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-]1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
(R) -N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-cloro-benzamida N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-trifluorometilbenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metilbenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxi-benzamida; (S) -N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-(2-fenilacetilamino-acetilamino)-propionilamino]-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-6-metil-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metil-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,6-dicloro-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-5,6-dicloro-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,3,6-trifluoroisonicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoropropionamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-metiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-clorotiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metoxi-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-propoxifenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-diclorofenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metil-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -{[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(1 S,2R)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-benzamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado de entre:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftalno-1 -carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado de entre:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftaleno-1-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-nicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metilbenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxi-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-propoxifenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-]-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-clorotiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Aplicaciones terapéuticas
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la calicreína plasmática. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de estados patológicos para los que el exceso de actividad de la calicreína plasmática es un factor causal.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para usos médicos.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En un aspecto, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática está seleccionada de entre el deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y el sangrado postoperatorio.
En otro aspecto, la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Terapia de combinación
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos. Las terapias de combinación adecuadas incluyen un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más agentes seleccionados de entre agentes que inhiben el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), integrina alfa5beta1, esteroides, otros agentes que inhiben la calicreína plasmática y otros inhibidores de la inflamación. Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con los compuestos de la presente invención incluyen los descritos en el documento EP2281885A de S. Patel en Retina, 2009 junio; 29(6 supl.):S45-8.
Cuando se emplea la terapia de combinación, los compuestos de la presente invención y dichos agentes de combinación pueden existir en las mismas o en diferentes composiciones farmacéuticas, y pueden administrarse por separado, secuencialmente o simultáneamente.
Definiciones
El término "alquilo" incluye residuos de hidrocarburo saturados, incluidos:
- grupos lineales de hasta 10 átomos de carbono (C1-C10), o de hasta 6 átomos de carbono (C1-C6), o de hasta 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan, a metilo - C1, etilo - C2 , propilo - C3 y n-butilo - C4.
- grupos ramificados de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10), o de hasta 7 átomos de carbono (C3-C7), o de hasta 4 átomos de carbono (C3-C4). Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, iso-propilo - C3 , sec-butilo - C4, iso-butilo - C4 , terc-butilo - C4 y neo-pentilo - C5.
cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
El término "alcoxi" incluye residuos de hidrocarburo unidos a través del O, incluidos:
- grupos lineales de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6), o de entre 1 y 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi - C1, etoxi - C2 , n-propoxi - C3 y nbutoxi - C4.
- grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos de carbono (C3-C4).
Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, iso-propoxi - C3 , y sec-butoxi y tercbutoxi - C4
cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, el halo está seleccionado de entre Cl, F, Br e I.
El cicloalquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos de carbono, o de 4 a 10 átomos de carbono, o de 5 a 10 átomos de carbono, o de 4 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos adecuados incluyen decahidronaftaleno y octahidro-1 H-indeno. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados, cuando están condensados con arilo, incluyen indanilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
El heterocicloalquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, morfolinilo, N-metil morfolinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, azepanilo, oxazepanilo y diazepanilo.
El arilo es como se ha definido anteriormente. Por lo general, el arilo estará opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Los sustituyentes opcionales están seleccionados de entre los indicados anteriormente. Los ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo (cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente).
El heteroarilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo (opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente).
La expresión "unido a través del C", tal como en "heterocicloalquilo unido a través del C", se refiere a que el grupo heterocicloalquilo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo.
La expresión "unido a través del N", tal como en "heterocicloalquilo unido a través del N", se refiere a que el grupo heterocicloalquilo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de nitrógeno del anillo.
La expresión "unido a través del O", tal como en "residuo de hidrocarburo unido a través del O", se refiere a que el residuo de hidrocarburo está unido al remanente de la molécula a través de un átomo de oxígeno.
En grupos tales como -COalquilo y -(CH2)bCOOR10, el signo "-" indica el punto de fijación del grupo sustituyente al remanente de la molécula.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal fisiológicamente o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando sea apropiado, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o sales con aminas orgánicas, tales como, dietilamina, W-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo, lisina) y similares; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos,
citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencenosulfonatos, naftalenodisulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos, y similares.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
"Profármaco" se refiere a un compuesto que puede convertirse in vivo mediante medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la invención. Los grupos adecuados para formar profármacos se describen en "The Practice of Medicinal Chemistry, 2a ed. págs. 561-585 (2003) y en F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término “solvato” se utiliza en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando el disolvente es agua.
Cuando los compuestos de la invención existan en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas y tautoméricas, incluidas pero no limitadas a las formas cis y trans, las formas E y Z, las formas R, S y meso, las formas ceto y enol. A menos que se indique otra cosa, una referencia a un compuesto concreto incluye todas esas formas isoméricas, incluidas las racémica y otras mezclas de las mismas. Cuando proceda, tales isómeros pueden separarse de sus mezclas aplicando o adaptando métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando proceda, tales isómeros pueden prepararse aplicando o adaptando métodos conocidos (por ejemplo, síntesis asimétrica).
En el contexto de la presente invención, las referencias en el presente documento a "tratamiento" incluyen referencias al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Métodos generales
Los compuestos de fórmula (I) deben evaluarse para determinar sus propiedades biofarmacéuticas, tales como la solubilidad y la estabilidad de la solución (a través del pH), la permeabilidad, etc., con el fin de seleccionar la forma farmacéutica y vía de administración más apropiadas para el tratamiento de la indicación propuesta. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención que puede conferir a las formulaciones una característica funcional (es decir, el control de la velocidad de liberación del fármaco) y/o una no funcional (es decir, aditivo de procesamiento o diluyente). La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo concreto de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como sólido o líquido, tal como un comprimido, una cápsula o una solución. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de los compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación resultarán evidentes para los expertos en la materia. Tales composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para el tratamiento de afecciones tales como la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético, los compuestos de la invención pueden administrarse en una forma adecuada para la inyección en la región ocular de un paciente, en particular, en una forma adecuada para la inyección intravítrea. Se prevé que las formulaciones adecuadas para tal uso adopten la forma de soluciones estériles de un compuesto de la invención en un vehículo acuoso adecuado. Las composiciones pueden administrarse al paciente bajo la supervisión del médico a cargo.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el tejido subcutáneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluidos inyectores de microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son por lo general soluciones acuosas u oleosas. Cuando la solución es acuosa, excipientes tales como azúcares (incluidos pero no restringidos a glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, carbohidratos y tampones (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma seca para utilizarse junto con un vehículo adecuado tal como agua apirógena estéril.
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes derivados de polímeros degradables tales como poliésteres (por ejemplo, ácido poliláctico, polilactida, polilactida-co-glicólido, policaprolactona, polihidroxibutirato), poliortoésteres y polianhídridos. Estas formulaciones pueden administrarse mediante incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, en el tejido muscular, o directamente en órganos específicos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, puede lograrse fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) utilizados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de codisolventes y/o agentes potenciadores de la solubilidad tales como tensioactivos, estructuras micelares y ciclodextrinas.
En una forma de realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, y/o la administración bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen tabletas sólidas, micropartículas sólidas, sistemas semisólidos y líquidos (incluidos sistemas de múltiples fases o dispersos) tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen material multiparticulado o nanoparticulado, líquidos, emulsiones o polvos; grageas (incluidas rellenas de líquido); comprimidos masticables; geles; formas farmacéuticas de dispersión rápida; películas; óvulos; aerosoles; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden diseñarse para administrar los compuestos de la invención a modo de liberación inmediata o a modo de velocidad sostenida, en las que el perfil de liberación puede retardarse, pulsarse, controlarse, sostenerse, o retardarse y sostenerse o modificarse de tal manera que optimice la eficacia terapéutica de dichos compuestos. Los medios para administrar los compuestos a modo de velocidad sostenida son conocidos en la técnica e incluyen polímeros de liberación lenta que pueden formularse con dichos compuestos para controlar su liberación.
Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen polímeros degradables y no degradables que pueden utilizarse para liberar dichos compuestos por difusión o una combinación de difusión y erosión del polímero. Los ejemplos de polímeros de velocidad sostenida incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma de xantano, polimetacrilatos, óxido de polietileno y polietilenglicol.
Las formulaciones líquidas (incluidos sistemas de múltiples fases y dispersos) incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden presentarse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y comprenden por lo general un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido que se encuentra, por ejemplo, en un sobrecito.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en formas farmacéuticas de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
La formulación de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está por lo general en el intervalo comprendido entre 0,01 mg y 1.000 mg, o entre 0,1 mg y 250 mg, o entre 1 mg y 50 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, si se administra mediante inyección intravítrea, se prevé que el compuesto de la invención se dosifique con poca frecuencia, por ejemplo, una vez al mes. En este caso, se prevé una dosis de entre 0,5 mg y 20 mg, tal como entre 1 mg y 10 mg. Si se dosifica con mayor frecuencia, por ejemplo, una vez al día, se prevé una dosis mucho menor de entre 0,005 mg y 0,02 mg.
La dosis total puede administrarse en dosis únicas o divididas y puede, a discreción del médico, quedar fuera del intervalo típico proporcionado en el presente documento. Estas posologías se basan en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso quede fuera de este intervalo, tal como los lactantes y las personas de edad avanzada.
Métodos de síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, utilizando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente mediante los ejemplos específicos proporcionados en el presente documento más adelante. Además, al utilizar los procedimientos descritos en el presente documento, un experto en la materia puede preparar fácilmente compuestos adicionales que pertenecen al alcance de la presente invención reivindicada en el presente documento. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia entenderán fácilmente que pueden utilizarse variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes procedimientos de preparación para preparar estos compuestos.
Los compuestos de la invención pueden aislarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas anteriormente en el presente documento.
Puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos (por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi) en los productos intermedios utilizados en la preparación de los compuestos de la invención para evitar su participación no deseada en una reacción que conduce a la formación de los compuestos. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales, por ejemplo los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 4a edición, 2006. Por ejemplo, un grupo protector de amino común adecuado para su uso en el presente documento es terc-butoxicarbonilo (Boc), que se elimina fácilmente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Como alternativa, el grupo protector de amino puede ser un grupo benciloxicarbonilo (Z) que puede eliminarse mediante hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno o un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que puede eliminarse mediante soluciones de aminas orgánicas secundarias tales como dietilamina o piperidina en un disolvente orgánico. Los grupos carboxilo se protegen por lo general como ésteres tales como metilo, etilo, bencilo o terc-butilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis en presencia de bases tales como hidróxido sódico o de litio. Los grupos protectores de bencilo también pueden eliminarse mediante hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno, mientras que los grupos terc-butilo también pueden eliminarse mediante ácido trifluoroacético. Como alternativa, un grupo protector de éster de tricloroetilo se elimina con zinc en ácido acético. Un grupo protector de hidroxi común adecuado para su uso en el presente documento es un éter de metilo, las condiciones de desprotección comprenden reflujo en HBr acuoso al 48% durante 1-24 horas, o mediante agitación con tribromuro de borano en diclorometano durante 1-24 horas. Como alternativa, cuando un grupo hidroxi está protegido como un éter bencílico, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno.
Los compuestos según la fórmula general I pueden prepararse utilizando métodos de síntesis convencionales, por ejemplo, pero no limitados a, la ruta esbozada en el Esquema 1. En una primera etapa típica, la amina (2) se acopla utilizando condiciones normales de acoplamiento de péptidos a un aminoácido alfa activado (1) que tiene el grupo amino adecuadamente protegido con un grupo protector convencional tal como tercbutiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z) o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). El grupo activante (X) puede ser N-hidroxisuccinimida. El uso de tales grupos es bien conocido en la técnica. Cuando R5 o R9 (mostrados como "Arilo" en el Esquema 1) tiene un grupo funcional reactivo tal como una amina o un ácido carboxílico, este grupo también estará protegido. Otros métodos convencionales de acoplamiento de péptidos incluyen la reacción de ácidos con aminas en presencia de hidroxibenzotriazol y carbodiimida tal como carbodiimida hidrosoluble, o hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio o hexafluorofosfato de bromo-trispirolidino-fosfonio en presencia de bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. En una segunda etapa típica, el grupo protector se elimina mediante métodos convencionales tal como se ha descrito anteriormente.
A continuación, la ruta ejemplificada en el Esquema 1 continúa en la tercera etapa mediante un acoplamiento normal de péptidos y en la cuarta etapa mediante la eliminación del grupo protector Boc utilizando condiciones normales tal como se ha descrito anteriormente. A continuación, la amina que aparece en 7 puede por lo general, en una quinta etapa, alquilarse o acilarse con el grupo R1. La acilación puede llevarse a cabo mediante tratamiento con un agente de acilación tal como un cloruro de acilo, por ejemplo cloruro de acetilo o cloruro de benzoilo, en presencia de una base, por lo general una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La alquilación puede llevarse a cabo por lo general mediante tratamiento con un haluro de alquilo o mediante alquilación reductora. Por lo general, en un procedimiento de alquilación reductora se deja que la amina reaccione con un aldehído o cetona en presencia de un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro sódico o acetoxiborohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol, a temperatura ambiente. A continuación, el compuesto de nitrilo resultante 8 puede reducirse mediante hidrogenación. La conversión de 8 en 10
puede conseguirse en una sola etapa, ya sea por reducción directa del nitrilo mediante hidrogenación en un disolvente adecuado tal como metanol en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o por reducción con un borohidruro adecuado en presencia de un metal de transición adecuado tal como cloruro de níquel o cobalto en un disolvente adecuado tal como metanol a temperatura ambiente. Como alternativa, puede aislarse la amina protegida con ferc-butoxicarbonilo (Boc) 9 (utilizando, por ejemplo, el método que se describe en S. Caddick ef al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513) y desprotegerse posteriormente mediante los métodos convencionales descritos anteriormente para dar la amina 10.
La Figura 1 muestra el efecto inhibidor del Ejemplo 3 y CH-3457 (control positivo; inhibidor de calicreína plasmática) sobre la PVR estimulada con CA-I en ratas Sprague Dawley.
La Figura 2 muestra las concentraciones del Ejemplo 3 en los tejidos oculares después de la administración IVT de 4,2 pg/ml (210 ng/ojo).
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los que se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones:
Cha 3-ciclohexilalanina
Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno a menos que se especifique otra cosa. Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Brucker Avance III (400 MHz) con respecto a un disolvente de deuterio y a temperatura ambiente.
Los iones moleculares se obtuvieron utilizando LCMS que se llevó a cabo utilizando una columna Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm, con un gradiente lineal del 10% al 90%, HCO2H al 0,1%/MeCN en HCO2 H al 0,1%/H2O, durante 11 minutos, caudal 1,5 ml/min. Los datos se recogieron utilizando un espectrómetro de masas Thermofinnigan Surveyor MSQ con ionización por electronebulización junto con un sistema Thermofinnigan Surveyor LC.
Los nombres químicos se generaron utilizando el software Autonom proporcionado como parte del paquete ISIS/Draw de MDL Information Systems.
Cuando los productos se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, "sílice" se refiere a gel de sílice para cromatografía, de 0,035 mm a 0,070 mm (de malla 220 a 440) (por ejemplo, Merck Silica Gel 60), y una elución en columna acelerada a presión de nitrógeno aplicada de hasta 10 p.s.i . Las purificaciones de HPLC preparativa de fase inversa se llevaron a cabo utilizando un sistema de bombeo de gradiente binario Waters 2525 a caudales de por lo general 20 ml/minutos utilizando un detector de matriz de fotodiodos Waters 2996.
Todos los disolventes y reactivos comerciales se utilizaron tal como se recibieron.
EJEMPLO 1
(S)-N-(4-am¡nomet¡l-benc¡l)-2-[(R)-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-prop¡on¡lam¡no-prop¡on¡lam¡no]-3-fen¡l-prop¡onam¡da
A. Éster metíl¡co del ác¡do (S)-2-[(R)-2-terc-butox¡carbon¡lam¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-fen¡lprop¡ón¡co
Se disolvió H-Phe-OMe.HCl (2,3 g, 10,7 mmol) en CH2CI2 (100 ml) y DMF (10 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió ácido (R)-2-butoxiloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (3,0 g, 9,7 mmol) seguido de HOBt (1,57 g, 11,6 mmol) y trietilamina (2,9 g, 29,0 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (2,04 g, 10,6 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente éter de pet. al 20% (60°C-80°C), EtOAc al 80%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como éster metílico del ácido (S)-2-[(R)-2-tercbutoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propiónico (4,25 g, 9,03 mmol, 93%).
[M+H]+ = 471,27.
B. Ácido (S)-2-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propiónico
Se disolvió éster metílico del ácido (S)-2-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropiónico (2,5 g, 5,3 mmol) en THF (100 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidrato (668 mg, 15,9 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml). Esta solución se lavó con KHSO40,3 M (1x50 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco identificado como ácido (S)-2-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propiónico (2,095 g, 4,58 mmol, 86%).
[M+H]+ = 457,25.
C. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico
Se disolvió clorhidrato de 4-(aminometil)benzonitrilo (303 mg, 1,80 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y DMF (5 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió ácido (S)-2-[(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propiónico (745 mg, 1,63 mmol) seguido de HOBt (265 mg, 1,96 mmol) y trietilamina (495 mg, 4,9 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (344 mg, 1,8 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente éter de pet. al 20% (60°C-80°C), EtOAc al 80%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como éster tercbutílico del ácido [(R)-1 -[(S)-1 -(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (493 mg, 0,86 mmol, 53%).
[M+H]+ = 571,29
D. Clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida Se trató éster terc-butílico del ácido [(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxifenil)-etil]-carbámico (225 mg, 0,39 mmol) con HCl/dioxano 4M (50 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida (200 mg, 0,39 mmol, 100%).
[M+H]+ = 471,26
E. (S)-N-(4-ciano-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionamida
Se disolvió clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida (200 mg, 0,37 mol) en diclorometano (50 ml), esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió trietilamina (111 g, 1,1 mmol) seguido de cloruro de propionilo (39 mg, 0,40 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHCh (50 ml), esta solución se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (1x20 ml), agua (1x20 ml), salmuera (1x20 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 2%, CHCl3 al 98%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como (S)-N-(4-ciano-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida (189 mg, 0,36 mmol, 98%).
[M+H]+ = 527,27
F. Éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico
Se disolvió (S)-N-(4-ciano-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenilpropionamida (100 mg, 0,19 mmol) en metanol (50 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de níquel (II) hexahidrato (4,5 mg, 0,0192 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (83 mg, 0,38 mmol) seguido de borohidruro sódico (50 mg, 1,33 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas. El metanol se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en CHCl3 (70 ml), se lavó
con solución saturada de NaHCÜ3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyente MeOH al 1%, CHCl3 al 99%, para dar un aceite incoloro identificado como éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (89 mg, 0,14 mmol, 74%).
[M+H]+ = 631,39
G. Trifluoroacetato de (S)-N-(4-am¡nomet¡l-benc¡l)-2-[(R)-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-prop¡on¡lam¡no-propion¡lam¡no]-3-fenil-propionamida
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (89 mg, 0,13 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 g), del 10% al 90%, TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H2O durante 35 minutos a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida (38 mg, 0,056 mmol, 42%).
[M+H]+ = 531,31.
1H RMN: (CD3OD) 1,02 (3H, t, J=7,7Hz), 1,42 (3H, t, J=7,0Hz), 2,13-2,21 (2H, m), 2,71-2,77 (1H, m), 2,81-2,92 (2H, m), 3,12-3,16 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=6,9Hz), 4,13 (2H, s), 4,37-4,50 (3H, m), 4,57-4,69 (1H, m), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 7,24-7,31 (5H, m), 7,41 (2H, d, J= 8,1Hz).
EJEMPLO 2
(R)-N-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡n-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-metanosulfon¡lam¡no-prop¡onamida
A. (R)-N-[(S)-1-(4-c¡ano-benc¡lcarbamoil)-2-fen¡l-et¡l]-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-metanosulfon¡lam¡no-prop¡onam¡da Se disolvió clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida (150 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (37 mg, 0,33 mmol) seguido de trietilamina (90 mg, 0,89 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (50 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x20 ml), agua (1x20 ml), salmuera (1x20 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 2%, CHCl3 al 98%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como (R)-N-[(S)-1-(4-cianobencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionamida (110 mg, 0,20 mmol, 68%).
[M+H]+ = 549,11
B. Éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2- metanosulfonilamino-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico
Se disolvió (R)-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilaminopropionamida (110 mg, 0,20 mmol) en metanol (50 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de níquel (II) hexahidrato (4,8 mg, 0,02 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (88 mg, 0,4 mmol) seguido de borohidruro sódico (53 mg, 1,4 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas. El MeOH se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en CHCl3 (70 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyente MeOH al 2%, CHCl3 al 98%, para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (86 mg, 0,13 mmol, 66%). [M+H]+ = 653,23, 675,19 (M+Na).
C. Trifluoroacetato de (R)-N-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡l]-3-(4-etox¡-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionamida
Se trató éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (86 mg, 0,13 mmol) con ácido trifluoroacético (20 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 p), del 10% al 90%, TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H2Ü durante 35 minutos a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como trifluoroacetato de (R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-metanosulfonilamino-propionamida (28 mg, 0,042 mmol, 32%).
[M+H]+ = 553,08.
1H RMN: (CD3OD) 1,41 (3H, t, J=7,0Hz), 2,60 (3H, s), 2,69-2,75 (1H, m), 2,81-2,91 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J=13,7, 6,5Hz), 4,04 (2H, q, J=7,0Hz), 4,13 (3H, m), 4,39 (2H, s), 4,62 (1H, dd, J=8,1, 6,6Hz), 6,87 (2H, d, J=8,6Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6Hz), 7,23 (2H, t, J=6,6Hz), 7,25-7,32 (5H, m), 7,41 (2H, d, J= 8,1Hz).
EJEMPLO 3
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡n-2-(4-etoxi-fen¡l)-et¡n-benzam¡da
A. Éster bencílico del ácido {(S)-1-[4-(terc-butoxicarbon¡lam¡no-met¡l)-benc¡lcarbamo¡l]-2-fen¡l-et¡l}-carbám¡co Se disolvió 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-fenil-propiónico (4,25 g, 10,72 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió 1-(N-Boc-aminometil)-4-(aminometil)benceno (2,79 g, 11,79 mmol) seguido de trietilamina (3,25 g, 32,16 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) se evaporó a vacío, lo que dio una aceite amarillo. El residuo se trituró con éter de pet. (60°C-80°C) y EtOAc para dar un sólido blanco identificado como éster bencílico del ácido {(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etil}-carbámico (3,88 g, 7,49 mmol, 70%).
[M+H]+ = 518,28, 540,32 (M+Na).
B. Éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-fen¡l-prop¡on¡lam¡no)-met¡l]-benc¡l}-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido {(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etil}-carbámico (3,66 g, 7,08 mmol) en metanol (200 ml). Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (500 mg) a presión atmosférica y temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el catalizador se separó por filtración a través de celite y el residuo se lavó con metanol (30 ml), los filtrados combinados se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (2,627 g, 6,85 mmol, 97%).
[M+H]+ = 384,37
C. Ácido (R)-2-amino-3-(4-etoxi-fen¡l)-prop¡ón¡co
Se disolvió ácido (R)-2-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (4,0 g, 12,93 mmol) en HCl 4M en dioxano (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato del ácido (R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (3,18 g, 12,9 mmol, 100%). [M+H]+ = 210,18
D. Ácido (R)-2-bencilox¡carbon¡lam¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡ón¡co
Se disolvió clorhidrato del ácido (R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (3,17 g, 12,9 mmol) en una solución de hidróxido sódico (1,14 g, 28,38 mmol) en agua (100 ml). Se añadió cloroformiato de bencilo (2,64 g, 15,48 mmol) en dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual el dioxano se eliminó a vacío. El residuo acuoso se lavó con éter dietílico (1 x 100 ml), se acidificó a pH 2 con HCl 1M y se extrajo con cloroformo (2x200 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (4,0 g, 11,65 mmol, 90%).
[M+H]+ = 344,20.
E. Éster bencílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil]-etilcarbamoíl}-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-carbám¡co
Se disolvió éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (2,63 g, 6,86 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) y DMF (5 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (2,59 g, 7,54 mmol) seguido de HOBt (1,11 g, 8,23 mmol) y trietilamina (2,08 g, 20,57 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (1,45 g, 7,54 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se trituró con acetato de etilo y de éter de pet. (60°C-80°C) para dar un sólido blanco identificado como éster bencílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (3,55 g, 5,01 mmol, 73%).
[M+H]+ = 709,34.
F. Éster terc-butíl¡co del ác¡do [4-({(S)-2-[(R)-2-am¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-fen¡l-prop¡on¡lam¡no}-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se disolvió éster bencílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (3,55 g, 5,00 mmol) en metanol (200 ml). Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (500 mg) a presión atmosférica y temperatura ambiente durante una hora, después de lo cual el catalizador se separó por filtración a través de Celite y el residuo se lavó con metanol (30 ml), los filtrados combinados se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (2,8 g, 4,87 mmol, 97%).
[M+H]+ = 575,37.
G. Éster terc-butíl¡co del ác¡do [4-({(S)-2-[(R)-2-benzo¡lam¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-fen¡lprop¡on¡lam¡no}-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (3,45 g, 5,99 mmol) en diclorometano (150 ml). Se añadió cloruro de benzoilo (1,01 g, 7,19 mmol) seguido de trietilamina (1,82 g, 17,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se diluyó con CHCl3 (150 ml), esta solución se lavó con KHSO4 0,3 M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter de pet. (60°C-80°C) y EtOAc para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (3,06 g, 4,51 mmol, 75%).
[M+H]+ = 679,34.
H. Clorh¡drato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-benzam¡da
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (2,86 g, 4,21 mmol) en HCl 4M en dioxano (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se precipitó a partir de etanol para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida (2,1 g, 3,41 mmol, 81%).
[M+H]+ = 579,34.
1H RMN: (CD3OD), 1,40 (3H, t, J= 6,9 Hz), 2,91-2,99 (3H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 4,02 (2H, q, J= 6,9 Hz), 4,08 (2H, s), 4,41 (1H, d, J= 15,5 Hz), 4,51 (1H, d, J= 15,5 Hz), 4,66-4,69 (2H, m), 6,82 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,18-7,20 (2H, m), 7,25-7,38 (7H, m), 7,44-7,59 (3H, m), 7,72 (2H, d, J= 7,8 Hz).
EJEMPLO 3b
Clorhidrato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzam¡da
Se agitó éster terc-butílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-fenilpropionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (10,0 g, 14,7 mmol) en cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (3,7 M, 250 ml) a temperatura ambiente. Después de dos horas la mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se secó para proporcionar un sólido (7,9 g). Una porción del sólido (0,106 g) se suspendió en una mezcla de acetonitrilo (2,1 ml) y agua (0,32 ml), se agitó y se calentó a 77°C. Se añadieron sucesivamente a la mezcla alícuotas de agua adicionales (0,05 ml) hasta que se observó la disolución. A continuación, la mezcla agitada se enfrió a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se aisló mediante filtración y se secó a vacío a 40°C para proporcionar clorhidrato de N-[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida (0,067 g, 3,41 mmol, 81%). La 1H RMN (CD3OD) fue idéntica a la del Ejemplo 3, Etapa H.
EJEMPLO 4
Ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-c¡clohex¡l-et¡lam¡no}-acét¡co
A. Éster terc-butíl¡co del ác¡do [(S)-1-(4-c¡ano-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡l]-carbám¡co
Se disolvió clorhidrato de 4-aminometilbenzonitrilo (1,53 g, 9,1 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster del ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropiónico (3,00 g, 8,3 mmol) seguido de trietilamina (2,51 g, 25 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se cristalizó a partir de EtOAc/éter de pet. (60°C-80°C) para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-carbámico (2,71 g, 7,1 mmol, 86%).
[M+H]+ = 380,13
B. Clorh¡drato de (S)-2-am¡no-N-(4-c¡ano-benc¡l)-3-fen¡l-prop¡onam¡da
Se trató éster terc-butílico del ácido [(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-carbámico (2,71 g, 7.1 mmol) con HCl/dioxano 4M (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (S)-2-amino-N-(4-ciano-bencil)-3-fenil-propionamida (2,24 g, 7.1 mmol, 99%).
[M+H]+ = 280,14
C. Éster terc-butíl¡co del ác¡do {(R)-1-[(S)-1-(4-c¡ano-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-c¡clohex¡l-et¡l}-carbám¡co
Se disolvió clorhidrato de (S)-2-amino-N-(4-ciano-bencil)-3-fenil-propionamida (500 mg, 1,58 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) y DMF (3 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió Boc-DCHA-OH (473 mg, 1,74 mmol) seguido de HOBt (257 mg, 1,74 mmol) y trietilamina (481 mg, 4,75 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (339 mg, 1,74 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente ciclohexano al 60%, EtOAc al 40%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un sólido espumoso blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etil}-carbámico (799 mg, 1,50 mmol, 95%).
[M+H]+ = 533,18
D. Clorh¡drato de (R)-2-am¡no-N-[(S)-1-(4-c¡ano-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡l]-3-c¡clohex¡l-prop¡onam¡da Se trató éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexiletil}-carbámico (799 mg, 1,5 mmol) con HCl/dioxano 4M (50 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se
eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-cianobencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-ciclohexil-propionamida (703 mg, 1,5 mmol, 100%).
[M+H]+ = 433,06
E. Éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexiletilamino}-acético
Se disolvió clorhidrato de (R)-2-amino-N-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-3-ciclohexilpropionamida (290 mg, 0,62 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se añadió bromoacetato de terc-butilo (144 mg, 0,74 mmol) seguido de diisopropiletilamina (160 mg, 1,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 días, después de lo cual se diluyó con cloroformo (100 ml), se lavó con agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente éter de pet. al 25% (60°C-80°C), EtOAc al 75%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-cianobencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético (240 mg, 0,44 mmol, 71%).
[M+H]+ = 547,30.
F. Éster terc-butílico del ácido ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-2-ciclohexil-etilamino)-acético
Se disolvió éster terc-butílico del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético (240 mg, 0,44 mmol) en metanol (25 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadieron cloruro de níquel (II) hexahidrato (10,4 mg, 0,44 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (192 mg, 0,88 mmol) seguido de borohidruro sódico (116 mg, 3,1 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 3 días. El MeOH se eliminó por evaporación. El residuo se disolvió en CHCl3 (70 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyente de éter de pet. al 40% (60°C-80°C), EtOAc al 60%, para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-ciclohexil-etilamino)-acético ( 65 mg, 0,10 mmol, 23%).
[M+H]+ = 651,44.
G. Ditrifluoroacetato del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexiletilamino}-acético
Se trató éster terc-butílico del ácido ((R)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-2-ciclohexil-etilamino)-acético (65 mg, 0,1 mmol) con ácido trifluoroacético (4 ml) y CH2Cl2 (2 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 p), del 10% al 90%, TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H2O durante 35 minutos a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como ditrifluoroacetato del ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético (46 mg, 0,064 mmol, 64%).
[M+H]+ = 495,28.
1H RMN: (CD3OD) 0,78-0,98 (2H, m), 1,10-1,25 (4H, m), 1,53-1,70 (7H, m), 2,97 (1H, dd, J=14,0, 10,5Hz), 3,25 (1H, dd, J=14,1,5,2Hz), 3,74 (2H, s), 4,01 (1H, dd, J=8,1, 6,1Hz), 4,15 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,76 (1H, dd, J=10,5, 5,2Hz), 7,28-7,38 (7H, m), 7,45 (2H, d, J= 8,2Hz), 8,83 (1H, t, J= 5,9Hz).
Los compuestos de las Tablas 1 a 5 se sintetizaron como se describe para los Ejemplos 1 al 4 (anteriores) y 199 a 201 (más adelante).
Tabla 2
Tabla 3
Tabla 4
’e emo me
Tabla 5
Tabla 6
Tabla 7
EJEMPLO 199
N-f(R)-1-f(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-p¡r¡d¡n-3-¡l-et¡lcarbamo¡n-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡n-4-met¡l-benzamida
A. Éster bencílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico
Se disolvió 4-(aminometil)bencilcarbamato de terc-butilo (7,5 g, 31,74 mmol) en diclorometano (250 ml). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (9,63 g, 93,2 mmol) seguido de 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il éster de éster bencílico del ácido carbónico (9,5 g, 38,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con CHCl3 (200 ml), el filtrado se lavó con KHSO4 0,3M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster bencílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico (11,3 g, 30,5 mmol, 96%).
[M+H]+ = 392,98 (M+Na)
B. Clorhidrato del éster bencílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico (10,8 g, 29,15 mmol) se disolvió en HCl 4M en dioxano (400 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se suspendió con acetona y el sólido se separó por filtración para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato del éster bencílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico (11,9 g, 30,135 mmol, 99%).
[M+H]+ = 359,15
C. Éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-il-etil}-carbámico
Se disolvió ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-piridin-3-il-propiónico (2,12 g, 7,96 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se añadieron HBTU (3,29 g, 8,68 mmol) y trietilamina (2,20 g, 21,71 mmol). Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió clorhidrato del éster bencílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico (1,96 g, 7,24 mmol). Después de 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 (200 ml), esta solución se lavó con KHSO4 0,3M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-il-etil}-carbámico (2,53 g, 4,88 mmol, 67%).
[m+H]+ = 519,16
D. Diclorhidrato del éster bencílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico
Se trató éster terc-butílico del ácido {(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-iletil}-carbámico (2,52 g, 4,89 mmol) con HCl/dioxano 4M (50 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato del éster bencílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (2,31 g, 4,71 mmol, 97%).
[M+H]+ = 419,18.
1H RMN: (d6-DMSO) 5: 9,38 (1H, t, J = 5,7Hz), 8,87 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,42-8,49 (2H, br s), 8,41 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,93 (1H, dd, J = 7,9, 5,8Hz), 7,87 (1H, t, J = 6,2Hz), 7,28-7,38 (4H, m), 7,16-7,25 (4H, m), 5,03 (2H, s), 4,22-4,43 (4H, m), 4,18 (2H, d, J = 6,1Hz), 3,39 (1H, dd, J = 14, 5,6Hz), 3,26 (1H, dd, J = 14,0, 8,2Hz).
E. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(benc¡lox¡carbon¡lam¡no-met¡l)-benc¡lcarbamo¡l]-2-p¡r¡d¡n-3-¡let¡lcarbamoil}-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-carbám¡co
Se disolvió ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (870 mg, 2,80 mmol) en CH2CI2 (100 ml), se añadieron HBTu (1,21 g, 3,20 mmol) y trietilamina (1,35 g, 13,33 mmol). Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió diclorhidrato del éster bencílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-piridin-3-il-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (1,31 g, 2,67 mmol). Después de 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 (200 ml), esta solución se lavó con KHSO40,3M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x54ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-iletilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (2,40 g, 1,70 mmol, 90%).
[M+H]+ = 710,18
F. D¡clorh¡drato del éster bencíl¡co de ác¡do [4-({(S)-2-[(R)-2-am¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-p¡r¡d¡n-3-¡l-prop¡on¡lam¡no}-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se trató éster terc-butílico del ácido [(R)-1-{(S)-1-[4-(benciloxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-piridin-3-il-etilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (1,70 g, 2,42 mmol) con HCl/dioxano 4M (100 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato del éster bencílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino]-metil)-bencil]-carbámico (1,50 g, 2,32 mmol, 97%).
[M+H]+ = 609,99.
1H RMN: (d6-DMSO) 5: 9,29 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,96 (1H, t, J = 5,8Hz), 8,83 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 5,4Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,28-7,98 (2H, br s), 7,92 (1H, dd, J = 8,0, 5,7Hz), 7,86 (1H, t, J = 6,2Hz), 7,28-7,38 (4H, m), 7,11 -7,20 (4H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,6Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6Hz), 5,02 (2H, s), 4,68-4,75 (1H, m), 4,23-4,25 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,1Hz), 3,83-4,13 (4H, m), 3,22 (1H, dd, J = 14,0, 4,4Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,7, 9,7Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14,0, 5,9Hz), 2,63 (1H, dd, J = 13,8, 6,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0Hz).
G. Éster bencíl¡co del ác¡do [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etox¡-fen¡l)-2-(4-met¡l-benzo¡lam¡no)-prop¡on¡lam¡no]-3-p¡r¡d¡n-3-¡l-prop¡on¡lam¡no}-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se disolvió diclorhidrato del éster bencílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino]-metil)-bencil]-carbámico (150 mg, 0,23 moles) en diclorometano (50 ml), esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió trietilamina (70 mg, 0,70 mmol) seguido de cloruro de p-toluoilo (39 mg, 0,26 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CHCl3 (50 ml), esta solución se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1x20 ml), agua (1x20 ml), salmuera (1x20 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 2%, CHCl3 al 98%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como éster bencílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-(4-metil-benzoilamino)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (130 mg, 0,18 mmol, 77%).
[M+H]+ = 728,14
H. D¡clorh¡drato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-p¡r¡d¡n-3-¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-4-met¡l-benzam¡da
Se disolvió éster bencílico del ácido [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-(4-metil-benzoilamino)-propionilamino]-3-piridin-3-il-propionilamino}-metil)-bencil]-carbámico (98 mg, 0,13 mmol) en metanol (100 ml), se añadió ácido clorhídrico 1M (0,263 g, 0,263 mmol) y la mezcla de reacción se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (50 mg) a presión atmosférica durante 2 horas, después de lo cual el catalizador se separó por filtración y se lavó con metanol (100 ml), los filtrados combinados se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco que se recristalizó en etanol para dar un sólido blanco identificado como diclorhidrato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-iletilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida.
Rendimiento = 340 mg, 0,498 mmol, 57%.
[M+H]+ = 593,99.
1H RMN: (d6-DMSO) 5: 1,28 (3H, t, J = 7,05Hz), 2,34 (3H, s), 2,72 (2H, d, J = 8,16Hz), 3,01-3,06 (1H, m), 3,25-3,28 (1H, m), 3,91-3,98 (4H, m), 4,32-4,38 (2H, m), 4,54-4,57 (1H, m), 4,70-4,73 (1H, m), 6,75 (2H, d, J = 6,83Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,56Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,56Hz), 7,25-7,27 (1H, m), 7,28 (2H, d, J= 6,78Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,51Hz), 7,67 (1 H, d, J 7,51Hz), 7,76 (1H, s, br), 8,22 (1H, d, J = 7,56Hz), 8,33 (3H, s, br), 8,71-8,77(4H, m).
EJEMPLO 200
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-et¡lcarbamo¡l]-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-benzam¡da
A. Éster 9H-fluoren-9-ilmetíl¡co del ácido [4-(terc-butox¡carbon¡lam¡no-met¡l)-benc¡l]-carbám¡co
Se disolvió 4-(aminometil)bencilcarbamato de terc-butilo (7,5 g, 31,74 mmol) en diclorometano (250 ml). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (9,63 g, 93,2 mmol) seguido de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de 2,5-dioxopirrolidin-il éster del ácido carbónico (12,85 g, 38,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con CHCl3 (200 ml), el filtrado se lavó con KHSO4 0,3M (1x50 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x50 ml), agua (1x50 ml), salmuera (1x50 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con EtOAc/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico (13,96 g, 30,44 mmol, 96%).
[M+H]+ = 359,14 (M-Boc)
B. Clorh¡drato del éster 9H-fluoren-9-¡lmetíl¡co del ác¡do (4-am¡nomet¡l-benc¡l)-carbám¡co
Se disolvió éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencil]-carbámico (13,9 g, 31,41 mmol) en HCl 4M en dioxano (400 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetona, el sólido se separó por filtración para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico (11,9 g, 30,135 mmol, 99%).
[M+H]+ = 359,15
C. Éster terc-butíl¡co del ác¡do ((S)-2-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-1-{4-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)-met¡l]-benc¡lcarbamo¡l}-et¡l)-carbám¡co
Se disolvió ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propiónico (2,1 g, 6,96 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) y DMF (25 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-aminometil-bencil)-carbámico (2,5 g, 6,33 mmol) seguido de HOBt (940 mg, 6,96 mmol) y trietilamina (1,92 g, 18,99 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (1,45 g, 7,6 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (400 ml), se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml) y se evaporó a vacío, lo que dio un sólido blanco. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido ((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-bencilcarbamoil}-etil)-carbámico (2,60 g, 4,05 mmol, 64%).
[M+H]+ = 641,9, 664,07 (M+Na)
D. Clorh¡drato de éster 9H-fluoren-9-¡lmetíl¡co del ác¡do (4-{[(S)-2-am¡no-3-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-met¡l}-benc¡l)-carbám¡co
Se disolvió éster terc-butílico del ácido ((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-bencilcarbamoil}-etil)-carbámico (2,5 g, 3,90 mmol) en HCl 4M en dioxano (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-amino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (2,25 g, 3,89 mmol, 100%).
[M+H]+ = 542,12
E. Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-((S)-2-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-1-14-[(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)-met¡l]-benc¡lcarbamo¡l}-et¡lcarbamo¡Í)-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-carbám¡co
Se disolvió ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propiónico (895 mg, 2,90 mmol) en CH2CI2 (250 ml) y DMF (25 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-amino-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (1,5 g, 2,63 mmol) seguido de HOBt (391 mg, 2,90 mmol) y trietilamina (800 mg, 7,89 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (605 mg, 3,16 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (200 ml), se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml) y se evaporó a vacío, lo que dio un sólido blanco. El residuo se trituró con acetato de etilo/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido [(R)-1-((S)-2-(3,4-difluorofenil)-1-14-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-bencilcarbamoil}-etilcarbamoil)-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (2,1 g, 2,52 mmol, 96%).
[M+H]+ = 733,15 (M-Boc)
F. Clorh¡drato de éster 9H-fluoren-9-¡lmetíl¡co del ác¡do (4-{[(S)-2-[(R)-2-am¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-met¡l}-benc¡l)-carbám¡co
Se disolvió éster terc-butílico del ácido [(R)-1-((S)-2-(3,4-difluoro-fenil)-1-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-bencilcarbamoil}-etilcarbamoil)-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-carbámico (2,1 g, 2,52 mmol) en HCl 4M en dioxano (150 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con acetona para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (1,9 g, 2,47 mmol, 98%).
[M+H]+ = 73,12
G. Éster 9H-fluoren-9-¡lmetíl¡co del ác¡do (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzo¡lam¡no-3-(4-etox¡-fen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-3-(3,4-d¡fluorofen¡l)-prop¡on¡lam¡no]-met¡l}-benc¡l)-carbám¡co
Se disolvió clorhidrato de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-[(R)-2-amino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (410 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (50 ml). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (162 mg, 1,60 mmol) seguido de cloruro de benzoilo (82 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con CHCh (100 ml), el filtrado se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con etanol caliente, la suspensión enfriada se filtró para dar un sólido blanco identificado como éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (240 mg, 0,34 mmol, 99%).
[M+H]+ = 697,18
H. Clorh¡drato de N-[(R)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-(3,4-d¡fluoro-fen¡l)-et¡lcarbamo¡l]-2-(4-etox¡-fen¡l)-et¡l]-benzam¡da
Se disolvió éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido (4-{[(S)-2-[(R)-2-benzoilamino-3-(4-etoxi-fenil)-propionilamino]-3-(3,4-difluoro-fenil)-propionilamino]-metil}-bencil)-carbámico (180 mg, 0,215 mmol) en dietilamina/THF (1:1, 100 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco que se trató con HCl 4M en dioxano (20 ml), el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recristalizó en EtOH para dar un sólido blanco identificado como clorhidrato de N-[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida (62 mg, 0,095 mmol, 44%).
[M+H]+ = 614,68.
1H RMN: (d6-DMSO) 5: 1,26(3H, t, J= 6,79Hz), 2,65-2,84(3H, m), 3,03-3,08(1H, m), 3,92(2H, q, J= 6,11Hz), 3,96(2H, s), 4,27-4,35(2H,m), 4,57-4,63(2H, m), 6,75(2H, d, J= 8,03Hz), 7,16(2H, d, J= 8,76Hz), 7,23-7,25(1H, m), 7,26-7,27(2H, m), 7,37-7,51(6H, m), 7,43(1H, d, J= 7,3Hz), 7,73-7,75(2H, m), 8,24 (2H, s), 8,50(1H, d, J= 7,40Hz), 8,67 8,71 (2H, m).
EJEMPLO 201
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-am¡nomet¡l-benc¡lcarbamo¡l)-2-fen¡l-et¡lcarbamo¡l]-2-[4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-fen¡l]-et¡l}-benzam¡da
A. Ácido (R,S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propiónico
Se disolvió ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (1,0 g, 3,17 mmol) en THF (70 ml), se añadieron trifluorometanosulfonato de 2,22-trifluoroetilo (883 mg, 3,81 mmol) y carbonato de cesio (3,1 g, 9,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 18 horas, después de lo cual el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se recogió en EtOAc (100 ml), esta solución se lavó con HCl 1M (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente AcOH al 1%, MeOH al 5%, CHCh al 94%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un aceite incoloro identificado como ácido (R,S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propiónico (380 mg, 0,96 mmol, 30%).
[M+h ]+ = 395,11
B. Éster bencílico del ácido {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-carbámico
Se disolvió ácido (R,S)-2-benciloxicarbonilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propiónico (200 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y DMF (2,5 ml). Esta solución se enfrió a 0°C. Se añadió éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (231 mg, 0,60 mmol) seguido de HOBt (75 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (153 mg, 1,51 mmol). A continuación, se añadió carbodiimida hidrosoluble (116 mg, 0,60 mmol). Después de 18 horas a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (400 ml), se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), NaHCO3 (1x30 ml), agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío, lo que dio un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice), eluyente MeOH al 3%, CHCl3 al 97%, las fracciones se combinaron y evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como éster bencílico del ácido {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(tercbutoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-carbámico (350 mg, 0,46 mmol, 92%).
[M+H]+ = 663,43 (M-Boc), 785,44 (M+Na)
C. Éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico
Se disolvió éster bencílico del ácido {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-bencilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-carbámico (350 mg, 0,46 mmol) en metanol (100 ml). Esta solución se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (50 mg) a presión atmosférica durante 2 horas, después de lo cual el catalizador se separó por filtración y se lavó con metanol (100 ml), los filtrados combinados se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (270 mg, 0,43 mmol, 94%).
[M+H]+ = 629,40
D. Éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-amino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (250 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (50 ml). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió trietilamina (121 mg, 1,19 mmol) seguido de cloruro de benzoilo (61 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con CHCh (100 ml), el filtrado se lavó con KHSO40,3M (1x30 ml), solución saturada de NaHCO3 (1x30 ml),
agua (1x30 ml), salmuera (1x30 ml), se secó (Na2SÜ4) y se evaporó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con acetato de etilo/éter de pet. a 60°C-80°C para dar un sólido blanco identificado como éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (190 mg, 0,26 mmol, 65%).
[M+H]+ = 733,357, 755,49 (M+Na)
E. Ditrifluoroacetato de N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-etil}-benzamida
Se trató éster terc-butílico del ácido {4-[((S)-2-{(R,S)-2-benzoilamino-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-propionilamino}-3-fenil-propionilamino)-metil]-bencil}-carbámico (190 mg, 0,26 mmol) con HCl/dioxano 4M (50 ml). Después de una hora a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sunfire prep C18 OBD. 19x250 mm, 10 g), del 10% al 90%, TFA al 0,1%/MeCN en TFA al 0,1%/H2Ü durante 35 minutos a 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco identificado como ditrifluoroacetato de N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-etil}-benzamida (56 mg, 0,075 mmol, 29%).
[M+H]+ = 632,51.
1H RMN (d6-DMSO) 5: 2,68 (1H, d, J = 7,44Hz), 2,82-3,08 (5H, m), 3,98 (2H, d, J= 5,92Hz), 4,31-4,34 (2H, m), 4,60 4,70 (4H, m), 6,90-6,94 (2H, m), 7,16-7,28 (6H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,43-7,52 (3H, m), 7,74-7,79 (2H, m), 8,09 (3H, s, br), 8,47 (1H, d, J= 8,45Hz), 8,58-8,62 (2H, m).
Determinación de la solubilidad cinética en tampón fosfato
La solubilidad se determinó mediante turbidimetría utilizando métodos convencionales publicados (Lipinski et al. Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 3-25). Se preparó una reserva del compuesto 10 mM en DMSO, que se añadió a tampón fosfato sódico 25 mM, pH 7,0, para producir concentraciones que iban de 12 gM a 235 gM. Después de agitar durante aproximadamente 30 segundos, se midió la reducción de la transmisión de luz de estas muestras, a 650 nm (espectrofotómetro UV/visible Spectromax de Molecular Devices). Se realizó una segunda medición aproximadamente 30 segundos después. Se toma una absorbancia superior a 0,005 para indicar que se ha producido cierta precipitación de compuesto y por lo tanto el compuesto no es soluble a esa concentración.
Los datos obtenidos a partir de estas determinaciones se muestran en la siguiente Tabla 8:
Tabla 8
Determinación de la solubilidad termodinámica en tampón fosfato
La solubilidad termodinámica del compuesto se determinó en tampón fosfato de amonio (pH 7,4, 290 mOsm). Los compuestos se prepararon a una concentración nominal de 1 mg/ml, se agitaron en vórtex, a continuación se colocaron en un agitador durante 1 hora, a 37°C, a aproximadamente 950 rpm. Después de la incubación, las muestras se transfirieron a tubos eppendorf y se centrifugaron a 15.000 g (r.c.f.) durante 10 minutos a 37°C. La concentración de compuesto en el sobrenadante se determinó mediante análisis LC-MS/MS utilizando una recta de calibración preparada a partir de una reserva de DMSO.
Los datos obtenidos a partir de estas determinaciones se muestran en la siguiente Tabla 9:
Tabla 9
Métodos biológicos
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la calicreína plasmática puede determinarse utilizando el siguiente ensayo biológico:
Determinación de la CI
50
para la calicreína plasmática
La actividad inhibidora de calicreína plasmática in vitro se determinó utilizando métodos convencionales publicados (véase, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó calicreína plasmática humana (Protogen) a 37°C con el sustrato fluorogénico H-DPro-Phe-Arg-AFC y diversas concentraciones del
compuesto de ensayo. La actividad enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de CI50 para el compuesto de ensayo.
Los datos obtenidos a partir de este ensayo se muestran en las siguientes Tablas 10 y 11:
Tabla 10
Tabla 11
Los compuestos seleccionados se cribaron adicionalmente para determinar la actividad inhibidora contra la enzima relacionada KLK1. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la KLK1 puede determinarse utilizando el siguiente ensayo biológico:
Determinación de la CI50 para KLK1
Se determinó la actividad inhibidora de KLK1 in vitro utilizando métodos convencionales publicados (véase, por ejemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Se incubó KLK1 humana (Callbiochem) a 37°C con el sustrato fluorogénico H-DVal-Leu-Arg-AFC y diversas concentraciones del compuesto de ensayo. La actividad
enzimática residual (velocidad de reacción inicial) se determinó midiendo el cambio en la absorbancia óptica a 410 nm y se determinó el valor de CI50 para el compuesto de ensayo.
Los datos obtenidos a partir de este ensayo se muestran en las siguientes Tablas 12 y 13:
Tabla 12
Tabla 13
Los compuestos seleccionados se cribaron adicionalmente para determinar la actividad inhibidora contra las enzimas relacionadas plasmina, la trombina, tripsina, Factor Xa y Factor XIIa. La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para inhibir estas enzimas puede determinarse utilizando los siguientes ensayos biológicos:
Determinación de la selectividad enzimática
Se ensayaron las enzimas serín-proteasas humanas plasmina, trombina, tripsina, Factor Xa y Factor XIIa para determinar la actividad enzimática utilizando un sustrato fluorogénico adecuado. La actividad proteasa se midió supervisando la acumulación de fluorescencia liberada del sustrato durante 5 minutos. La velocidad lineal del aumento de fluorescencia por minuto se expresó como porcentaje (%) de actividad. La Km para la escisión de cada sustrato se determinó mediante una transformación habitual de la ecuación de Michaelis-Menten. Los ensayos de inhibición de los compuestos se realizaron a una concentración Km de sustrato y las actividades se calcularon como la concentración de inhibidor que daba una inhibición del 50% (CI50) de la actividad enzimática no inhibida (100%). Los datos obtenidos a partir de estos ensayos se muestran en la siguiente Tabla 14:
Tabla 14 (Datos de selectividad)
Tabla 15 (Datos de selectividad: Factor XIIa)
Modelo de permeabilidad vascular retiniana inducida por anhidrasa carbónica I
La actividad del Ejemplo 3 se ha establecido utilizando este modelo in vivo en la rata. Las ratas recibieron una inyección intravítrea (5 gl) de solución salina tamponada con fosfato (PBS), CH-3457 (un control positivo inhibidor de calicreína plasmática) (10 gM) o Ejemplo 3 (1 gM) en el instante 0. Después de 30 minutos, se administró una segunda inyección intravítrea (5 gl) de PBS o CA-I (200 ng/ojo). Después de 15 minutos, se perfundió fluoresceína sódica al 10% y se midió la permeabilidad vascular retiniana (PVR) mediante fluorofotometría del vitreo, 75 minutos después de las inyecciones IVT iniciales. Los datos para el Ejemplo 3 se presentan en la Figura 1, en la que la línea discontinua inferior indica la PVR basal después de PBS/pBs y la línea discontinua superior indica la estimulación máxima. La inyección intravítrea de 1 gM de Ejemplo 3 en solitario no tuvo ningún efecto sobre la PVR basal en comparación con el PBS en solitario (3,29±0,21 vs. 3,64±0,48). La inyección intravítrea del Ejemplo 3 redujo la PVR (estimulada mediante inyección de CA-I) en un 53±21%.
Farmacocinética
Se llevó a cabo un estudio farmacocinético del Ejemplo 3 para evaluar la farmacocinética ocular y sistémica después de una dosis IVT única en conejos pigmentados (holandeses). Se administró a seis conejos por nivel de dosis una inyección IVT única, bilateral, de 50 gl de 4,2 gg/ml (210 ng por ojo) de Ejemplo 3 formulado en solución salina tamponada con fosfato. Se sacrificó un conejo en cada instante de tiempo (4, 8, 24, 48, 96 y 168 horas después de la administración IVT) y se midieron las concentraciones en los tejidos oculares de Ejemplo 3 en el humor vítreo, la retina/coroides y el humor acuoso. Se recogieron muestras de sangre en serie de los conejos supervivientes.
Los datos de concentración en los tejidos oculares se presentan en la Figura 2, en la que la línea continua para cada concentración en los tejidos oculares es el promedio del ojo izquierdo y derecho de cada conejo. La disminución de las concentraciones en los tejidos oculares de Ejemplo 3 fue mínima durante 7 días. Las concentraciones en plasma de Ejemplo 3 después de la administración IVT estuvieron por debajo de 1 ng/ml en todos los instantes de tiempo.
Claims (15)
1. Compuesto de fórmula I
en el que:
R1 está seleccionado de entre H, alquilo, -COalquilo, -COarilo, -COheteroarilo, -CO2alquilo, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2alquilo, -SO2arilo, -SO2(CH2)hR13, -CO(CH2)iR14, -COcicloalquilo, -COCH=CHR15, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16 y -CONR17R18;
R2 está seleccionado de entre H y alquilo;
R3 está seleccionado de entre H, alquilo, -(CH2)darilo, -(CH2)eheteroarilo, -(CH2)fcicloalquilo, -(CH2)gheterocicloalquilo, -CH(cicloalquilo)2 , -CH(heterocicloalquilo)2 y -(CH2)larilo-O-(CH2)m-arilo;
R4 y R6 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R5 está seleccionado de entre H, alquilo, alcoxi y OH;
o R4 y R5, junto con los átomos a los que están fijados, pueden unirse para formar un estructura azacicloalquilo de 5 ó 6 miembros;
R7 y R8 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo, alcoxi, CN, halo y CF3;
R9 es arilo o heteroarilo;
R10 es H o alquilo;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, l y m son independientemente 1,2 ó 3;
k es 0, 1, 2 ó 3;
*1 y *2 indican centros quirales;
el alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 10 átomos de carbono (C1-C10) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 10 átomos de carbono (C3-C10); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), alcoxi(C1-C6), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico o bicíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono;
el cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un grupo arilo; o el cicloalquilo es adamantilo; el heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 miembros unido a través del C o del N, en el que dicho anillo heterocicloalquilo contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, NR11 y O;
el alcoxi es un hidrocarburo lineal unido a través del O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado unido a través del O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre cicloalquilo(C3-C10), OH, CN, CF3 , COOR11, fluoro y NR11R12;
el arilo es fenilo, bifenilo o naftilo; el arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12;
el heteroarilo es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 9 ó 10 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 ó 3 miembros del anillo seleccionados independientemente de entre N, NR11, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 , NR11R12 y NHR19;
R11 y R12 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo;
R13 es arilo o heteroarilo;
R14 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R15 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R16 es H, arilo o heteroarilo;
R17 es H, alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo;
R18 es -(CH2)mR21, en el que m es 0, 1,2 ó 3 y R21 es H, arilo o heteroarilo;
R19 es -COalquilo, -COarilo o -COheteroarilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluidos enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas del mismo), sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R910está seleccionado de entre fenilo y naftilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, alcoxi, OH, halo, CN, COOR11, CF3 y NR11R12.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R9 está seleccionado de entre fenilo, 1-naftaleno, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo y 4-etoxi-fenilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 está seleccionado de entre H, -COarilo, -COalquilo, -CH2COOH, -SO2Ph y -SO2CH3.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 y R6 están seleccionados de entre H y CH3.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la configuración estereoquímica alrededor del centro quiral *1 es R.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que a es 2 y b, c, d, e, f, g, h, j, I y m son 1.
10. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre
(S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
Ácido {(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etilamino}-acético;
(S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-2-cloro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-propionamida;
(S)-N-(4-aminometil-3-cloro-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-fenil-propionamida; (S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-{[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenil-propionamida; Ácido ({(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-ciclohexil-etil}-metil-amino)-acético; (S)-N-(4-aminometil-3-fluoro-bencil)-2-{[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionil]-metil-amino}-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metil-carbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isobutiramida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftalen-1 -carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; (R)-2-amino-N-[(1S,2S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-nicotinamida;
(2S,3S)-N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionilamino]-3-hidroxi-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico;
(R) -N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-cloro-benzamida N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-trifluorometilbenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxi-benzamida; (S) -N-(4-aminometil-bencil)-2-[(R)-3-(4-etoxi-fenil)-2-(2-fenilacetilamino-acetilamino)-propionilamino]-3-fenilpropionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-6-metil-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metil-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,6-dicloro-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-5,6-dicloro-nicotinamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,3,6-trifluoroisonicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoropropionamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-metiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-clorotiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido furan-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metoxi-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-propoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(r)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-piridin-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1 -[(s )-1 -(4-aminometi l-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-diclorofenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil)-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-diclorofenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etil]-3-(4-etoxi-fenil)-2-propionilamino-propionamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,3,3-trifluoro-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiazol-4-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2-metil-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-metil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -{[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-metilcarbamoil}-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(1 S,2R)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-hidroxi-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-etil}-benzamida;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido naftalen-1 -carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-2,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-nicotinamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-difluoro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
(R)-N-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etil]-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-3-(4-etoxi-fenil)-propionamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3,4-dicloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-3-cloro-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxi-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metiltiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-propoxifenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-3-il-etilcarbamoil-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; [(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-tiofen-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-2-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-3-cloro-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metoxibenzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-4-metil-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(3,4-difluoro-fenil)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-clorotiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxílico;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[(R)-1-[(S)-1-(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-benzo[b]tiofen-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-isonicotinamida;
[(R)-1 -[(S)-1 -(4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-acetilamino-tiofeno-2-carboxílico;
[(R)-1 -[(S)-1 (4-aminometil-bencilcarbamoil)-2-piridin-3-il-etilcarbamoil]-2-(4-etoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-metil-tiofeno-2-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usos médicos.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática, en la que la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática está seleccionada de entre el deterioro de la agudeza visual, la retinopatía diabética, el edema macular diabético, el angioedema hereditario, la diabetes, la pancreatitis, la hemorragia cerebral, la nefropatía, la miocardiopatía, la neuropatía, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis, la inflamación, el choque séptico, la hipotensión, el cáncer, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la coagulación intravascular diseminada, la cirugía de derivación cardiopulmonar y el sangrado postoperatorio.
15. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que la enfermedad o afección en la que está implicada la actividad de la calicreína plasmática es la permeabilidad vascular retiniana asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161505305P | 2011-07-07 | 2011-07-07 | |
GB1111682.9A GB2494851A (en) | 2011-07-07 | 2011-07-07 | Plasma kallikrein inhibitors |
GB201111682 | 2011-07-07 | ||
US201161505305P | 2011-07-07 | ||
PCT/GB2012/051588 WO2013005045A1 (en) | 2011-07-07 | 2012-07-06 | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2560612T3 ES2560612T3 (es) | 2016-02-22 |
ES2560612T7 true ES2560612T7 (es) | 2020-10-08 |
Family
ID=44544412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12735610T Active ES2560612T7 (es) | 2011-07-07 | 2012-07-06 | Derivados bencilamina como inhibidores de la calicreina plasmática |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9051249B2 (es) |
EP (1) | EP2729443B3 (es) |
JP (1) | JP5921679B2 (es) |
KR (1) | KR101999195B1 (es) |
CN (1) | CN103687846B (es) |
AR (1) | AR087102A1 (es) |
AU (1) | AU2012280064B2 (es) |
BR (1) | BR112014000240B1 (es) |
CA (1) | CA2841042C (es) |
CL (1) | CL2014000032A1 (es) |
CO (1) | CO6940413A2 (es) |
CY (1) | CY1117200T1 (es) |
DK (1) | DK2729443T6 (es) |
ES (1) | ES2560612T7 (es) |
GB (1) | GB2494851A (es) |
HK (1) | HK1197055A1 (es) |
HR (1) | HRP20160101T4 (es) |
HU (1) | HUE027482T2 (es) |
IL (1) | IL230332A (es) |
ME (1) | ME02308B (es) |
MX (1) | MX343740B (es) |
MY (1) | MY185103A (es) |
PL (1) | PL2729443T6 (es) |
PT (1) | PT2729443E (es) |
RS (1) | RS54509B2 (es) |
RU (1) | RU2607045C2 (es) |
SI (1) | SI2729443T1 (es) |
SM (1) | SMT201600020B (es) |
TW (1) | TWI537238B (es) |
UA (1) | UA115427C2 (es) |
WO (1) | WO2013005045A1 (es) |
ZA (1) | ZA201400682B (es) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2853648C (en) | 2011-10-26 | 2023-01-24 | Allergan, Inc. | Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
GB201212081D0 (en) | 2012-07-06 | 2012-08-22 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorph |
GB2510407A (en) | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration |
TWI636047B (zh) | 2013-08-14 | 2018-09-21 | 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 | 雜環衍生物 |
EP3092244B1 (en) * | 2014-01-10 | 2019-08-14 | Cornell University | Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes |
CN107073069B (zh) | 2014-08-18 | 2022-03-08 | 康奈尔大学 | 作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物 |
GB201421083D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Enzyme inhibitors |
GB201421085D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New enzyme inhibitors |
JP6970085B2 (ja) | 2015-10-15 | 2021-11-24 | コーネル・ユニバーシティーCornell University | プロテアソーム阻害剤およびその用途 |
MX2018014188A (es) | 2016-05-31 | 2019-08-12 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Derivados de pirazol como inhibidores de calicreina plasmatica. |
GB201609607D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts |
GB201609603D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide |
GB201713660D0 (en) * | 2017-08-25 | 2017-10-11 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP3694605A4 (en) | 2017-10-11 | 2021-10-27 | Cornell University | PEPTIDOMIMETIC PROTEASOME INHIBITORS |
US11234939B2 (en) | 2017-11-29 | 2022-02-01 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibitor |
GB201719881D0 (en) | 2017-11-29 | 2018-01-10 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof |
AU2019234670B2 (en) | 2018-03-13 | 2023-11-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof |
CN111217670B (zh) * | 2018-11-25 | 2021-04-09 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种催化还原化合物中羰基为亚甲基的方法 |
WO2020216240A1 (zh) * | 2019-04-22 | 2020-10-29 | 南京明德新药研发有限公司 | 用作血浆激肽释放酶抑制剂的双环烷类化合物 |
GB201910125D0 (en) | 2019-07-15 | 2019-08-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of angioedema |
GB201910116D0 (en) | 2019-07-15 | 2019-08-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of hereditary angioedema |
EP4010333A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-06-15 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Plasma kallikrein inhibitors |
AU2019462669A1 (en) * | 2019-08-21 | 2022-02-24 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Enzyme inhibitors |
FI4031547T3 (fi) | 2019-09-18 | 2024-09-16 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd | Plasman kallikreiinin estäjiä ja niiden käyttötapoja |
CN114667289A (zh) | 2019-09-18 | 2022-06-24 | 武田药品工业有限公司 | 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂 |
GB201918994D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity |
GB2591730A (en) | 2019-12-09 | 2021-08-11 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorphs |
CN115210230A (zh) | 2020-03-04 | 2022-10-18 | 南京明德新药研发有限公司 | 杂环类化合物 |
WO2021198534A1 (en) | 2020-04-04 | 2021-10-07 | Oxurion NV | Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease |
WO2022079446A1 (en) | 2020-10-15 | 2022-04-21 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Treatments of angioedema |
WO2022084693A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Treatments of angioedema |
JP2024505596A (ja) | 2021-02-09 | 2024-02-06 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 遺伝性血管性浮腫の治療 |
WO2023002219A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Treatments of hereditary angioedema |
WO2023144030A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Oxurion NV | Plasma kallikrein inhibitor therapy for anti-vegf sensitization |
WO2023148016A1 (en) | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Oxurion NV | Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response |
EP4288036B1 (en) | 2022-04-27 | 2024-08-07 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Formulations of a plasma kallikrein inhibitor |
WO2024180100A1 (en) | 2023-02-27 | 2024-09-06 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | New solid form of a plasma kallikrein inhibitor |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
GB9019558D0 (en) | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
SE9301911D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptide derivatives |
US5589467A (en) | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
IL112795A (en) * | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them |
US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
AU698911B2 (en) * | 1995-04-04 | 1998-11-12 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
EP1364960A4 (en) * | 2001-02-02 | 2005-05-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PEPTIDE DERIVATIVES |
GB0205527D0 (en) * | 2002-03-08 | 2002-04-24 | Ferring Bv | Inhibitors |
DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
CN102813923B (zh) | 2003-08-27 | 2015-04-01 | 奥普索特克公司 | 用于治疗眼新血管疾病的组合治疗 |
CN101341129B (zh) * | 2005-12-14 | 2011-12-14 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 作为因子xia抑制剂的芳基丙酰胺,芳基丙烯酰胺,芳基丙炔酰胺,或芳基甲基脲类似物 |
WO2008016883A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of plasma kallikrein |
DE102006050672A1 (de) * | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
MX2009012847A (es) * | 2007-06-13 | 2009-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | Analogos dipeptidicos como inhibidores de factores de coagulacion. |
CN102026996B (zh) | 2008-03-13 | 2015-01-07 | 百时美施贵宝公司 | 作为凝血因子xia抑制剂的哒嗪衍生物 |
EA201200917A1 (ru) | 2009-12-18 | 2012-12-28 | Эктивсайт Фармасьютикалз, Инк. | Пролекарства ингибиторов плазменного калликреина |
CA2788417C (en) * | 2010-01-28 | 2017-02-14 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use |
JP2013121919A (ja) | 2010-03-25 | 2013-06-20 | Astellas Pharma Inc | 血漿カリクレイン阻害剤 |
ES2483802T3 (es) | 2010-07-07 | 2014-08-07 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Inhibidores de serina proteasa |
US9290485B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-22 | Novartis Ag | N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides |
WO2012142308A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
-
2011
- 2011-07-07 GB GB1111682.9A patent/GB2494851A/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-07-06 RS RS20160011A patent/RS54509B2/sr unknown
- 2012-07-06 RU RU2014104226A patent/RU2607045C2/ru active
- 2012-07-06 PT PT127356103T patent/PT2729443E/pt unknown
- 2012-07-06 US US14/131,351 patent/US9051249B2/en active Active
- 2012-07-06 DK DK12735610.3T patent/DK2729443T6/da active
- 2012-07-06 MX MX2014000073A patent/MX343740B/es active IP Right Grant
- 2012-07-06 CN CN201280033711.8A patent/CN103687846B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-06 TW TW101124538A patent/TWI537238B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 AU AU2012280064A patent/AU2012280064B2/en not_active Ceased
- 2012-07-06 EP EP12735610.3A patent/EP2729443B3/en active Active
- 2012-07-06 AR ARP120102479A patent/AR087102A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-06 ME MEP-2016-6A patent/ME02308B/me unknown
- 2012-07-06 PL PL12735610T patent/PL2729443T6/pl unknown
- 2012-07-06 BR BR112014000240-1A patent/BR112014000240B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 WO PCT/GB2012/051588 patent/WO2013005045A1/en active Application Filing
- 2012-07-06 JP JP2014517952A patent/JP5921679B2/ja active Active
- 2012-07-06 ES ES12735610T patent/ES2560612T7/es active Active
- 2012-07-06 MY MYPI2013702586A patent/MY185103A/en unknown
- 2012-07-06 HU HUE12735610A patent/HUE027482T2/en unknown
- 2012-07-06 SI SI201230437T patent/SI2729443T1/sl unknown
- 2012-07-06 KR KR1020147003202A patent/KR101999195B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-06 UA UAA201401160A patent/UA115427C2/uk unknown
- 2012-07-06 CA CA2841042A patent/CA2841042C/en active Active
-
2014
- 2014-01-06 IL IL230332A patent/IL230332A/en active IP Right Grant
- 2014-01-07 CL CL2014000032A patent/CL2014000032A1/es unknown
- 2014-01-28 ZA ZA2014/00682A patent/ZA201400682B/en unknown
- 2014-02-07 CO CO14026538A patent/CO6940413A2/es active IP Right Grant
- 2014-10-20 HK HK14110454.2A patent/HK1197055A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-15 US US14/687,127 patent/US9234000B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-01-20 SM SM201600020T patent/SMT201600020B/it unknown
- 2016-01-28 HR HRP20160101TT patent/HRP20160101T4/hr unknown
- 2016-02-17 CY CY20161100135T patent/CY1117200T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2560612T7 (es) | Derivados bencilamina como inhibidores de la calicreina plasmática | |
RU2707870C2 (ru) | N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина | |
ES2623895T3 (es) | Derivados de bencilamina | |
ES2691084T3 (es) | Inhibidores bicíclicos de plasma calicreína | |
PH12015501492B1 (en) | Benzylamine derivatives | |
RU2821520C2 (ru) | N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина | |
NZ620271B2 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein |