KR101999195B1 - 혈장 칼리크레인의 저해제로서의 벤질아민 유도체 - Google Patents
혈장 칼리크레인의 저해제로서의 벤질아민 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101999195B1 KR101999195B1 KR1020147003202A KR20147003202A KR101999195B1 KR 101999195 B1 KR101999195 B1 KR 101999195B1 KR 1020147003202 A KR1020147003202 A KR 1020147003202A KR 20147003202 A KR20147003202 A KR 20147003202A KR 101999195 B1 KR101999195 B1 KR 101999195B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- ethoxy
- benzylcarbamoyl
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- BCVMEJPYJNFSMU-WUFINQPMSA-N CCC(N[C@H](Cc(cc1)ccc1OCC)C(N[C@@H](Cc1ccccc1)C(NCc1ccc(CN)cc1)=O)=O)=O Chemical compound CCC(N[C@H](Cc(cc1)ccc1OCC)C(N[C@@H](Cc1ccccc1)C(NCc1ccc(CN)cc1)=O)=O)=O BCVMEJPYJNFSMU-WUFINQPMSA-N 0.000 description 1
- FRZFKIXOXWONFI-RRPNLBNLSA-N CCOc1ccc(C[C@H](C(N[C@@H](Cc2ccccc2)C(NCc2ccc(CN)cc2)=O)=O)NS(C)(=O)=O)cc1 Chemical compound CCOc1ccc(C[C@H](C(N[C@@H](Cc2ccccc2)C(NCc2ccc(CN)cc2)=O)=O)NS(C)(=O)=O)cc1 FRZFKIXOXWONFI-RRPNLBNLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
본 발명은, R1 내지 R9이 본원에 정의된 바와 같이 정의되는 식 (I)의 화합물; 상기 화합물을 포함하는 조성물; 치료에 있어 (예컨대, 혈장 칼리크레인 활성이 관여하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 있어) 상기 화합물의 용도; 및 상기 화합물을 이용한 환자의 치료 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 벤질아민 유도체, 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 벤질아민 유도체는 혈장 칼리크레인의 저해제로서, 다양한 치료학적 용도, 특히 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종과 관련된 망막 혈관 투과성의 치료 용도를 가진다.
혈장 칼리크레인은 키니노겐으로부터 키닌을 방출시킬 수 있는 트립신 유사 세린 프로테아제이다 (K. D. Bhoola et al., "kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; 및 D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). 이것은 케스케이드에서의 역할이 브라디키닌의 분리나 효소적 절단에 참여하는 것은 아니지만, 선천적인 혈액 응고 케스케이드를 구성하는 필수 구성원이다. 혈장 프리칼리크레인은 단일 유전자에 의해 코딩되며, 간에서 합성된다. 이것은 고분자량의 키니노겐에 결합된 헤테로다이머 컴플렉스로서 혈장에서 순환하는 불활성의 혈장 프리칼리크레인 형태로 간세포에서 분비되며, 활성화되어 활성형의 혈장 칼리크레인이 된다. 키닌은 G 단백질-결합된 수용체를 통해 작용하는 강력한 염증 매개체이며, 키닌의 길항제 (예, 브라디키닌 길항제)가 다양한 장애를 치료하기 위한 강력한 치료학적 제제로서 이미 연구된 바 있다. (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
혈장 칼리크레인은 다수의 염증성 장애에 작용하는 것으로 생각된다. 혈장 칼리크레인의 주된 저해제는 세르핀 C1 에스테라제이다. C1 에스테라제 저해제에 유전적인 결함이 있는 환자는 유전성 혈관부종 (HAE)을 앓게 되며, 그로 인해 얼굴, 손, 목, 위장관 및 생식기에 반복적으로 부종이 발생하게 된다. 급성 발병기에 생긴 물집에는 고분자량의 키노겐을 절단하는 혈장 칼리크레인이 다량으로 함유되어 있으며, 브라디키닌을 방출시켜 혈관 투과성을 증가시킨다. 거대 단백질 혈장 칼리그레인 저해제를 이용한 치료가 혈관 투과성 증가를 야기하는 브라디키닌의 방출을 방지함으로써 HAE를 효과적으로 치료하는 것으로 입증되었다 (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 진행성 당뇨병성 황반 부종을 앓고 있는 환자들에서 비정상적으로 현저한 편이다. 최근에는, 혈장 칼리크레인이 당뇨병 랫에서 망막 혈관의 기능 장애에 기여하는 것으로 발표되었다 (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). 아울러, 혈장 칼리크레인 저해제인 ASP-440의 투여시, 당뇨병 랫에서 망막 혈관 투과성과 망막 혈류 이상이 모두 완화되었다. 즉, 혈장 칼리크레인 저해제는 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종으로 인한 망막 혈관 투과성을 완화하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 기대되었다.
합성한 소분자 혈장 칼리크레인 저해제들이 기존에 예를 들어, Garrett et al. ("Peptide aldehyde..." J. Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Sturzbecher et al. (Brazilian J. Med. Biol. Res 27, p1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm. Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg. Med. Chem. Letts. 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem. Pharm. Bull. 48, p1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("Inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), 및 Brandl et al. ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020)에서 개시되었다. 또한, Steinmetzer et al. ("serine protease inhibitors" WO2012/004678)도 인간 플라스민과 혈장 칼리크레인의 저해제인 고리화된 펩타이드 유사체들을 개시하였다.
현재까지, 소분자 혈장 칼리크레인 합성 저해제가 의학적인 용도로 허가된 적은 없다. 공지된 당해 기술 분야에서 개시된 분자들은 KLK1, 트롬빈 및 기타 세린 프로테아제와 같은 관련 효소에 대한 낮은 선택성과 낮은 경구 이용성 등의 문제점을 가지고 있다. 거대 단백질 혈장 칼리크레인 저해제에는, 에칼란티드 (Ecallantide)에 대해 보고된 바와 같이, 과민 반응 (anaphylactic reaction) 위험성이 존재한다. 이에, 혈장 칼리크레인을 선택적으로 저해하며, 과민 반응을 유도하지 않으며, 경구 이용가능한 화합물이 요구되고 있다. 아울러, 공지된 당해 기술 분야의 분자들은 극성이 높고 이온화 가능한 구아니딘 또는 아미딘 관능기를 특징으로 한다. 이러한 관능기는 장 투과성을 제한함으로써 경구 이용성을 제한할 수 있는 것으로 잘 알려져 있다.
모두 혈장 칼리크레인과 관련있는 뇌 출혈, 신증, 심근병증 및 신경병증과 같은 기타 당뇨병 합병증들도 혈장 칼리크레인 저해제의 타겟으로 볼 수 있다.
본 발명은 혈장 칼리크레인의 저해제인 벤질아민 시리즈에 관한 것이다. 이들 화합물들은 혈장 칼리크레인에 대한 우수한 선택성을 가지고 있으며, 시력 손상, 당뇨병성 망막증, 황반 부종, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌 출혈, 신증, 심근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인의 호흡곤란 증후군, 범발성 혈관내 응혈 (disseminated intravascular coagulation), 심폐 우회술 및 수술 후 출혈을 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 아울러, 본 발명은 상기 저해제의 약학 조성물, 치료학적 제제로서의 화합물의 용도, 및 이들 조성물을 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 라세믹 혼합물 및 스칼레믹 혼합물 포함), 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
상기 식에서:
R1은 H, 알킬, -CO알킬, -CO아릴, -CO헤테로아릴, -CO2알킬, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2알킬, -SO2아릴, -SO2(CH2)hR13, -CO(CH2)iR14, -CO사이클로알킬, -COCH=CHR15, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16 및 -CONR17R18로부터 선택되고;
R2는 H 및 알킬로부터 선택되고;
R3는 H, 알킬, -(CH2)d아릴, -(CH2)e헤테로아릴, -(CH2)f사이클로알킬, -(CH2)g헤테로사이클로알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2 및 -(CH2)l아릴-O-(CH2)m-아릴로부터 선택되고;
R4 및 R6는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 알킬, 알콕시 및 OH로부터 선택되거나;
또는, R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 연결되어 5원 또는 6원 아자사이클로알킬 구조를 형성할 수 있으며;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, CN, 할로 및 CF3로부터 선택되고;
R9은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R10은 H 또는 알킬이고;
a, b, c, d, e, f , g, h, i, j, l 및 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
*1 및 *2는 키랄 센터를 나타내고;
알킬은 탄소수 10 이하의 선형 포화 탄화수소 (C1-C10) 또는 탄소수 3-10의 분지형 포화 탄화수소 (C3-C10)이고; 알킬은 (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3, COOR11, 플루오로 및 NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
사이클로알킬은 탄소수 3-10의 1환식 또는 2환식의 포화 탄화수소이고; 사이클로알킬은 선택적으로 아릴기와 융합될 수 있거나; 또는 사이클로알킬은 아다만틸 (adamantyl)이고;
헤테로사이클로알킬은 C-연결된 또는 N-연결된 3 내지 10원의 포화된, 1환식 또는 2환식 고리이되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 가능한 경우 독립적으로 N, NR11 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하며;
알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소이고; 알콕시는 (C3-C10)사이클로알킬, OH, CN, CF3, COOR11, 플루오로 및 NR11R12으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이고; 아릴은 선택적으로 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3 및 NR11R12로부터 선택되는 최대 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴은, 가능한 경우, 선택적으로 N, NR11, S 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 멤버를 포함하는, 5, 6, 9 또는 10원의 1환식 또는 2환식 방향족 고리이고; 헤테로아릴은 독립적으로 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3, NR11R12 및 NHR19으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R11 및 R12은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R15은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R16은 H, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R17은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R18은 -(CH2)mR21이되, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R21은 H, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R19은 -CO알킬, -CO아릴 또는 -CO헤테로아릴이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 식 (I)의 화합물의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 식 (I)의 화합물의 N-산화물, 이의 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일부 화합물들은 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있을 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 이러한 용매화된 모든 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
일 측면에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 (I)의 화합물의 서브세트, 및 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다:
R1은 H, 알킬, -CO알킬, -CO아릴, -CO헤테로아릴, -CO2알킬, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2알킬 및 -SO2아릴로부터 선택되고;
R2는 H 및 알킬로부터 선택되고;
R3는 H, 알킬, -(CH2)d아릴, -(CH2)e헤테로아릴, -(CH2)f사이클로알킬, -(CH2)g헤테로사이클로알킬, -CH(사이클로알킬)2 및 -CH(헤테로사이클로알킬)2로부터 선택되고;
R4 및 R6는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 알킬, 알콕시 및 OH로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 연결되어 5원 또는 6원 아자사이클로알킬 구조를 형성할 수 있으며;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, CN 및 할로로부터 선택되고;
R9은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R10은 H 또는 알킬이고;
a, b, c, d, e, f 및 g는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
*1 및 *2는 키랄 센터를 나타내고;
알킬은 탄소수 10 이하 (C1-C10)의 선형 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형 포화 탄화수소이고; 알킬은 (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3, COOR11, 플루오로 및 NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
사이클로알킬은 탄소수 3-10의 1환식 또는 2환식의 포화 탄화수소이고; 사이클로알킬은 선택적으로 아릴기에 융합될 수 있으며;
헤테로사이클로알킬은 C-연결된 또는 N-연결된 3 내지 10원의 포화된, 1환식 또는 2환식 고리이되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 가능한 경우 독립적으로 N, NR11 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하며;
알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소이고; 알콕시는 (C3-C10)사이클로알킬, OH, CN, CF3, COOR11, 플루오로 및 NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이고; 아릴은 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3 및 NR11R12로부터 선택적으로 선택되는 최대 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴은, 가능한 경우, 선택적으로 N, NR11, S 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 멤버를 포함하는, 5, 6, 9 또는 10원의 1환식 또는 2환식 방향족 고리이고; 헤테로아릴은 독립적으로 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3 및 NR11R12로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R11 및 R12은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택됨.
다른 측면에서, 본 발명은 하기로 정의되는 식 (I)의 화합물 서브세트, 및 이의 호변이성질체, 이성질체, 입체이성질체 (거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 라세믹 및 스칼레믹 혼합물 포함), 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다:
R1은 H, 알킬, -CO알킬, -CO아릴, -CO2알킬, -CH2CH2OH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2알킬 및 -SO2아릴로부터 선택되고;
R2는 H 및 알킬로부터 선택되고;
R3는 알킬, -CH2아릴, -CH2사이클로알킬 및 -CH(사이클로알킬)2로부터 선택되고;
R4 및 R6는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 알킬, 및 OH로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 연결되어 5원 또는 6원 아자사이클로알킬 구조를 형성할 수 있으며;
R7 및 R8은 독립적으로 H, F 및 Cl로부터 선택되고;
R9은 아릴이고;
R10은 H 또는 알킬이고;
*1 및 *2는 키랄 센터를 나타내고;
알킬은 탄소수 최대 6의 선형의 포화 탄화수소 (C1-C6) 또는 탄소수 3-6의 분지형의 포화 탄화수소 (C3-C6)이고; 알킬은 (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3, COOR11, 플루오로 및 NR11R12으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
사이클로알킬은 탄소수 3-10의 1환식 또는 2환식의 포화 탄화수소이고;
알콕시는 탄소수 1-6의 선형의 O-연결된 탄화수소 (C1-C6) 또는 탄소수 3-6의 분지형의 O-연결된 탄화수소이고 (C3-C6); 알콕시는 (C3-C10)사이클로알킬, OH, CN, CF3, COOR11, 플루오로 및 NR11R12으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이고; 아릴은 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3 및 NR11R12으로부터 선택적으로 선택되는 최대 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R11 및 R12은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택됨.
또한, 본 발명은 아래 측면들과 이들의 조합을 포함한다:
본 발명의 일 측면에서, R1은 H, 알킬, -CO알킬, -CO아릴, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2알킬 및 -SO2아릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R1은 H, 알킬, -CO알킬, -CO아릴, -(CH2)aOH, -CH2COOR10, -CH2CONH2, -SO2알킬 및 -SO2아릴로부터 선택되고; a는 1 또는 2이다.
본 발명의 일 측면에서, R1은 H, -CO아릴, -CO알킬, -CH2COOH, -SO2Ph 및 -SO2CH3로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R1은 H, -CO에틸, 메틸, 메틸설포닐, -CO페닐, 페닐설폰, -CH2COOH, -CO-i프로필, 프로필, -CH2COOCH3, -CH2CONH2, -CH2CH2OH 및 -CO나프틸로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R1은 -CO알킬 및 -CO페닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R1은 H, -CO아릴, CO헤테로아릴, -CO알킬, -CH2COOH, -SO2Ph 및 -SO2CH3로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R1은 -CO알킬, CO헤테로아릴 및 -CO아릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R2는 H 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R2는 H이다.
본 발명의 일 측면에서, R3는 알킬, -(CH2)d아릴, -(CH2)f사이클로알킬, 및 -CH(사이클로알킬)2로부터 선택되고; 여기서 d 및 f는 독립적으로 1 또는 2이다.
본 발명의 일 측면에서, R3는 알킬, -CH2아릴, -CH2사이클로알킬, 및 -CH(사이클로알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R3는 -CH2아릴, -CH2사이클로알킬, 및 -CH(사이클로알킬)2로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R3는 하기로부터 선택된다:
본 발명의 일 측면에서, R4는 H 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R4는 H이다.
본 발명의 일 측면에서, R5는 H, 알킬 및 OH로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R5는 H 및 OH로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R5는 H이다.
본 발명의 일 측면에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 연결되어 피롤리딘 모이어티를 형성한다.
본 발명의 일 측면에서, R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 연결되어 피페리딘 모이어티를 형성한다.
본 발명의 일 측면에서, R6는 H 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R6는 H이다.
본 발명의 일 측면에서, R7은 H, 메틸 및 할로로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R7은 H, F 및 Cl로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R7은 H이다.
본 발명의 일 측면에서, R8은 H, 메틸 및 할로로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R8은 H, F 및 Cl로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R8은 H 및 F로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R8은 H이다.
본 발명의 일 측면에서, R9은 아릴이다.
본 발명의 일 측면에서, R9은 페닐 및 나프틸로부터 선택되되, 여기서 페닐은 독립적으로 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3 및 NR11R12으로부터 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, R9은 페닐이되, 여기서 페닐은 독립적으로 알킬, 할로 및 CF3로부터 선택되는 최대 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, R9은 페닐, 1-나프탈렌, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 및 4-에톡시페닐로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R9은 페닐, 헤테로아릴 및 나프틸로부터 선택되되, 여기서 페닐은 독립적으로 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3 및 NR11R12으로부터 선택되는 최대 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, R9은 페닐, 1-나프탈렌, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 피리드-3-일, 피리드-2-일, 피리드-4-일, 벤조티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 인돌-3-일 및 티아졸-4일로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에서, R10은 H 또는 메틸이다.
본 발명의 일 측면에서, 키랄 센터 *1에 대한 입체화학적 배위는 R이다.
본 발명의 일 측면에서, 키랄 센터 *2에 대한 입체화학적 배위는 S이다.
본 발명의 일 측면에서, a는 2이고, b, c, d, e, f 및 g는 1이다.
본 발명의 일 측면에서, a는 2이고, b, c, d, e, f, g, h, j, l 및 m은 1이다.
본 발명의 일 측면에서, k는 0 또는 1이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산;
(S)-N-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-2-클로로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-프로피온아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-{[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피온아미드;
({(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-메틸-아미노)-아세트산;
(S)-N-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질)-2-{[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피온아미드;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소부티르아미드;
나프탈렌-1-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
(R)-2-아미노-N-[(1S,2S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2- (4-에톡시-페닐)-에틸]-니코틴아미드;
(2S,3S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2- (4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
티오펜-3-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)- 2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
사이클로헥산카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
이속사졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2- 페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일] -2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-클로로-벤즈아미드
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(2-페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-6-메틸-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메틸-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,6-디클로로-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-5,6-디클로로-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,3,6-트리플루오로-이소니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드;
2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
2-메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
4-메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
푸란-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메톡시-이소니코틴아미드;
3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-프로폭시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-3-일-에틸카르바모일-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
이속사졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(2-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메틸-벤즈아미드;
3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드;
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2- (4-에톡시-페닐)-에틸]-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2- (4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
티오펜-3-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)- 2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
사이클로헥산카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
이속사졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2- 페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-프로폭시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-3-일-에틸카르바모일-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
치료학적 용도
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 혈장 칼리크레인의 강력한 선택적인 저해제이다. 이는 따라서 혈장 칼리크레인의 과다-활성이 원인인 질환 상태를 치료하는데 유용하다.
이에, 본 발명은 의약제에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
일 측면에서, 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 장애는 시력 손상, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌 출혈, 신증, 심근병증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인의 호흡곤란 증후군, 범발성 혈관내 응혈 (disseminated intravascular coagulation), 심폐 우회술 및 수술 후 출혈을 포함한다.
다른 측면에서, 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 장애는 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종과 관련된 망막 혈관 투과성이다.
조합 요법 (Combination Therapy)
본 발명의 화합물은 다른 치료학적 제제와 조합하여 투여할 수 있다. 적합한 조합 요법은, 식 (I)의 화합물과, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF)를 저해하는 물질, 내피 성장 인자 (VEGF), 인테그린 알파5베타, 스테로이드, 혈장 칼리크레인을 저해하는 기타 제제 및 그외 염증 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 물질의 조합을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 치료학적 제제에 대한 구체적인 예들은 EP2281885A와 S. Patel in Retina, 2009 Jun;29(6 Suppl):S45-8에 기술된 것을 포함한다.
조합 요법이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물들과 상기 조합 물질들은 동일하거나 다른 약학 조성물에 존재할 수 있으며, 각각, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
정의
용어 "알킬"은 하기를 비롯한 포화된 탄화수소를 포함한다:
- 탄소수 10 이하 (C1-C10), 탄소수 최대 6 (C1-C6), 또는 탄소수 최대 4 (C1-C4)의 선형 기. 이러한 알킬기의 예로는 C1 - 메틸, C2 - 에틸, C3 - 프로필 및 C4- n-부틸이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
- 탄소수 3-6 (C3-C10), 탄소수 최대 7 (C3-C7) 또는 탄소수 최대 4 (C3-C4)의 분지형 기. 이러한 알킬기의 예로는 C3 - 이소-프로필, C4 - sec-부틸, C4 - 이소-부틸, C4 - tert-부틸 및 C5 -네오-펜틸이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
상기 언급된 바와 같이 선택적으로 각각 치환된 것.
용어 "알콕시"는 하기를 비롯한 O-연결된 탄화수소를 포함한다:
- 탄소수 1-6 (C1-C6) 또는 탄소수 1-4 (C1-C4)의 선형 기. 이러한 알콕시 기의 예로는 C1 - 메톡시, C2 - 에톡시, C3 - n-프로폭시 및 C4 - n-부톡시가 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
- 탄소수 3-6 (C3-C6) 또는 탄소수 3-4 (C3-C4)의 분지형 기. 이러한 알콕시 기의 예로는 C3 - 이소-프로폭시, C4 - sec-부톡시 및 tert-부톡시가 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
상기 언급된 바와 같이 선택적으로 각각 치환된 것.
다르게 언급되지 않은 한, 할로는 Cl, F, Br 및 I로부터 선택된다.
사이클로알킬은 상기와 같이 정의된다. 사이클로알킬 기는 탄소수 3-10, 탄소수 4-10, 탄소수 5-10 또는 탄소수 4-6을 포함할 수 있다. 적합한 1환식 사이클로알킬 기의 예로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 적합한 2환식 사이클로알킬 기의 예로는 데카하이드로나프탈렌 및 옥타하이드로-1H-인덴을 포함한다. 아릴에 융합되는 경우, 적합한 사이클로알킬 기의 예로는 인다닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다.
헤테로사이클로알킬은 전술한 바와 같이 정의된다. 적합한 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디틸, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리디닐, 모르폴리닐, N-메틸모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 아제파닐, 옥사제파닐 및 디아제파닐을 포함한다.
아릴은 전술한 바와 같이 정의된다. 전형적으로, 아릴은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 것이다. 선택적인 치환기는 상기 언급된 것들로부터 선택된다. 적합한 아릴기의 예로는 (각각 전술한 바와 같이 선택적으로 치환된) 페닐 및 나프틸을 포함한다.
헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같이 정의된다. 적합한 헤테로아릴 기의 예로는 (선택적으로 전술한 바와 같이 언급된) 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
용어 "C-연결된"은, 예를 들어 "C-연결된 헤테로사이클로알킬"에서와 같이, 헤테로사이클로알킬 기가 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결되는 것을 의미한다.
용어 "N-연결된"은, 예를 들어 "N-연결된 헤테로사이클로알킬"에서와 같이, 헤테로사이클로알킬 기가 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결되는 것을 의미한다.
용어 "O-연결된"은, 예를 들어 "O-연결된 탄화수소 잔기"에서와 같이, 탄화수소 잔기가 고리 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결되는 것을 의미한다.
-CO알킬 및 -(CH2)bCOOR10 등의 기에서, "-"는 치환기가 분자의 나머지 부분에 결합되는 지점을 표시한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 적절한 경우, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염 및 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다. 예를 들어, (i) 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 기, 예를 들어 카르복시기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염 또는 유기 아민과의 염, 예컨대, 디에틸아민, N-메틸-글루카민, 디에탄올아민 또는 아미노산 (예, 라이신) 등을 포함하며; (ii) 본 발명의 화합물이 아미노기 등의 염기성 기를 포함하는 경우, 형성될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 사이트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 포스페이트, 에실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 나프탈렌디설포네이트, 말리에이트, 아디페이트, 푸마레이트, 히푸레이트 (hippurate), 캄포레이트, 시나포에이트 (xinafoate), p-아세타미도벤조에이트, 디하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토에이트, 숙시네이트, 아스코르베이트, 올레이트, 바이설페이트 등을 포함한다.
또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다.
적절한 염에 대한 리뷰로서, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참조한다.
"프로드럭"은 대사적 수단 (예, 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 생체내에서 본 발명의 화합물로 변환가능한 화합물을 지칭한다. 프로드럭을 형성하는데 적합한 기들은 'The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) 및 F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태와 용매화된 형태 두가지로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물과 한가지 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 화학량론적인 함량으로 포함하는 분자 복합체를 기술하는데 사용된다. 용매가 물일 경우, 용어 '수화물'이 사용된다.
본 발명의 화합물이 한가지 이상의 기하학적, 광학적, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, cis-형태 및 trans-형태, E-형태 및 Z-형태, R-, S- 및 meso-형태, 케토- 및 에놀-형태를 비제한적으로 포함한다. 다르게 언급되지 않은 한, 특정 화합물에 대한 언급은 이의 라세믹 및 다른 혼합물을 비롯하여, 이러한 이성질체 형태들을 모두 포함한다. 적절한 경우, 이들 이성질체는 공지된 방법 (예, 크로마토그래피 기법 및 재결정 기법)을 적용하거나 변형시켜 이의 혼합물로부터 분리할 수 있다. 적절한 경우, 이러한 이성질체들은 공지된 방법 (예, 비대칭적인 합성)을 적용하거나 변형시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 본원에서 "치료"라는 언급은 근치적 (curative), 고식적 (palliative) 또는 예방적 치료에 대한 언급을 포함한다.
일반적인 방법
식 (I)의 화합물은 제안된 증상 처리에 대해 가장 적합한 투약 형태와 투여 경로를 선택하기 위해, 가용성 및 용액 안정성 (pH 전역에 대해), 투과성 등의 생체약리학적 특성에 대해 평가하여야 한다. 이는 단독으로 또는 본 발명의 한가지 이상의 다른 화합물과 조합하여, 또는 한가지 이상의 다른 약물과 조합하여 (또는 이들의 임의 조합으로서) 투여할 수 있다. 일반적으로, 이는 한가지 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합한 제형으로서 투여될 것이다. 용어 '부형제'는 본원에서 제형에 기능성 (즉, 약물 방출 속도 제어) 및/또는 비-기능성 (즉, 가공 보조제 또는 희석제)을 부여할 수 있는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하는데 사용된다. 부형제의 선택은 특별한 투여 방식, 부형제의 가용성 및 안정성 효과 및 투약 형태의 특성 등의 인자에 따라 크게 달라질 것이다.
약제학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 또는 용액제 등의 고체 또는 액체로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 전달하는데 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 기술 분야의 당업자라면 자명할 것이다. 이러한 조성물과 제조 방법은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 확인할 수 있다.
이에, 본 발명은 약학 조성물 식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종과 관련된 망막 혈관 투과성 등의 상태를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 환자의 눈 부위에 주사하기 적합한 형태로, 특히 유리체강내 (intravitreal) 주사에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 이러한 용도에 적합한 형태는 적합한 수계 비히클 중의 본 발명의 화합물의 살균 용액 형태로 취해질 것으로 예상된다. 조성물은 주치의의 관리 하에 환자에게 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈류로, 피하 조직으로, 근육으로 또는 내부 장기로 직접 투여할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개강내, 근육내, 활액내 (intrasynovial) 및 피하를 포함한다. 적합한 비경구 투여 디바이스로는 바늘 (마이크로바늘 포함) 주입기, 바늘이 없는 주입기 및 주입 기법들을 포함한다.
비경구 제형으로는 전형적으로 수계 또는 오일계 용액제를 포함한다. 용액제가 수성인 경우, 당 (비제한적인 예로 글루코스, 만니톨, 소르비톨 등) 등의 부형제, 염, 탄수화물 및 완충화제 (바람직하게는 pH 3-9)는, 일부 경우에, 살균 비-수성 용액으로서, 또는 살균, 발열원이 제거된 물 등의 적정 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로서 보다 적절하게 제형화될 수 있다.
비경구 제형으로는 폴리에스테르 (즉, 폴리락트산, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리카프로-락톤, 폴리하이드록시부티레이트), 폴리오르토에스테르 및 폴리무수물 등의 분해성 폴리머로부터 유래된 임플란트를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 외과적 절개를 통해 피하 조직, 근육 조직 또는 직접 특정 장기로 투여될 수 있다.
살균 조건에서의, 예컨대 동결 건조에 의한 비경구 제형의 제조는, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있는 표준 약학 기법을 이용하여 쉽게 달성할 수 있다.
비경구 용액제의 제조에 사용되는 식 (I)의 화합물의 가용성은, 공용매 및/또는 계면활성제, 미셀 구조체 및 또는 사이클로덱스트린 등의 가용성-강화제의 투입 등의 적절한 제형화 기법을 사용함으로써, 높일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여할 수 있다. 경구 투여에는 연하 작용이 참여하여, 화합물이 위장관에 들어가고/들어가거나, 화합물이 입에서 직접 혈류로 들어가는 볼, 혈 또는 설하 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체 플러그 (solid plug), 고체 미세입자, 반고체 및 액체 (다중상 또는 분산된 시스템), 예를 들어 정제; 멀티- 또는 나노-입자, 액체, 유제 또는 산제를 함유한 연질 또는 경질 캡슐제; 로젠제 (액체-충전된 제형 포함); 츄잉제; 겔제; 신속 분산 투약 형태; 필름제; 질좌약제(ovules); 스프레이제 및 볼/점막부착 패치를 포함한다.
또한, 경구 투여에 적합한 제형은 방출 프로파일이 지연형, 펄스형, 조절형, 지속형 또는 지연 및 지속형일 수 있는 즉시 방출 방식 또는 속도-유지 방식 (rate-sustaining manner) 또는 화합물의 치료학적 효능을 최적화하는 상기한 방식의 변형된 방식으로 본 발명의 화합물을 전달하도록 고안될 수 있다. 속도-유지 방식으로 화합물을 전달하는 방식은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 방출을 조절하기 위해 상기 화합물과 함께 제형화될 수 있는 느린 방출 폴리머를 포함한다.
속도-유지 폴리머의 예로는 확산 또는 확산과 폴리머 분해의 조합에 의해 화합물을 방출하는데 이용할 수 있는, 분해성 및 비-분해성 폴리머를 포함한다. 속도-유지 폴리머의 예로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 크산툼 검 (xanthum gum), 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
액체 (다중상 및 분산된 시스템 포함) 제형으로는 유제, 용액제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 이들 제형은 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로 제조된) 연질 또는 경질 캡슐제에 충전재로서 제시될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예컨대, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적정 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 예컨대 사셰(sachet)로부터 고체의 재구성에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986에 기술된 바와 같이 즉시-용해, 즉시-붕해 투약 형태로 사용할 수 있다.
정제 제형은 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)에 기술되어 있다.
인간 환자에게 투여하기 위한, 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량은 물론 투여 방식에 방식에 따라 전형적으로 0.01 mg - 1000 mg, 또는 0.1 mg - 250 mg, 또는 1 mg - 50 mg의 범위이다. 예를 들어, 유리체내 주사에 의해 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 드문 빈도로, 예컨대 1달에 1회로 투여될 것으로 예상된다. 이런 경우, 0.5 mg - 20 mg, 예를 들어, 1 mg - 10 mg의 투여량이 고려된다. 보다 자주, 예를 들어 1일 1회로 투여하는 경우, 0.005 mg - 0.02 mg의 훨씬 적은 용량이 고려된다.
총 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있으며, 의사의 재량에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수도 있다. 이러한 투여량은 체중 약 60 kg - 70 kg의 평균 인간 개체를 기준으로 한다. 의사는 유아 또는 노년층 등의 이러한 범위에서 벗어난 개체에 대해서도 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 아래 반응식과 실시예의 과정에 따라 적절한 물질을 이용하여 제조할 수 있으며, 후술된 구체적인 실시예로 추가로 예시된다. 아울러, 본원에 기재된 공정을 이용함으로써, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원에 청구된 본 발명의 범위내에서 추가적인 화합물들을 쉽게 제조할 수 있다. 그러나, 실시예들에 예시된 화합물들은 본 발명으로서 간주되는 유일한 것을 형성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상세한 내용을 추가로 예시한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 아래 제조용 공정의 공지된 다양한 조건들과 방법들을 이용하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 쉽게 알 것이다.
본 발명의 화합물은 본원에서 상기에 기술된 바와 같이 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 분리될 수 있다.
화합물의 제조를 유도하는 반응에 원치않은 관여를 방지하기 위해 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간산물에서 반응성 관능기 (예, 하이드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시)를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 통상적인 보호기, 예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006에 기재된 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용하기 적합한 일반적인 아미노 보호기는 tert-부톡시 카르보닐 (Boc)이며, 이는 디클로로메탄 등의 유기 용매 중에 트리플루오로아세트산 또는 염화수소 등의 산으로 처리함으로써 쉽게 제거된다. 다른 예로, 아미노 보호기는 수소 분위기에서 팔라듐 촉매를 이용한 수소화에 의해 제거할 수 있는 벤질옥시카르보닐 (Z) 기, 또는 유기 용매 중의 디에틸아민 또는 피페리딘 등의 2차 유기 아민 용액으로 제거할 수 있는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기일 수 있다. 카르복시 기는, 전형적으로, 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 염기의 존재 중에 가수분해에 의해 모두 제거할 수 있는, 메틸, 에틸, 벤질 또는 tert-부틸 등의 에스테르로서 보호된다. 또한, 벤질 보호기는 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매를 이용한 수소화에 의해 제거할 수 있으며, tert-부틸기는 트리플루오로아세트산에 의해 제거할 수 있다. 다른 예로, 트리클로로에틸 에스테르 보호기는 아세트산 중에 아연을 이용하여 제거한다. 본원에 사용하기 적합한 통상적인 하이드록시기 보호기는 메틸 에테르이며, 탈보호 조건은 1-24시간 동안 48% Hbr 수용액에서의 환류 또는 1-24시간 동안 디클로로메탄 중에서 보란 트리브로마이드와의 교반을 포함한다. 다른 예로, 하이드록시 기가 벤질 에테르로서 보호되는 경우, 탈보호 조건은 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매를 이용한 수소화를 포함한다.
일반식 I에 따른 화합물은 통상적인 합성 방법, 예를 들어, 비제한적인 예로서, 반응식 1에 개략적으로 기술된 경로를 이용하여 제조할 수 있다. 전형적인 제1 단계에서, 아민 (2)을 표준 펩타이드 커플링 조건으로, tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Z) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 등의 표준 보호기를 이용하여 적절하게 아미노-보호된 활성화된 알파 아미노산 (1)에 융합시킨다. 활성화 기 (X)는 N-하이드록시숙신이미드일 수 있다. 이러한 기의 사용은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. R5 또는 R9 (반응식 1에서 '아릴'로서 표시됨)이 아민 또는 카르복실산 등의 반응성 관능기를 가지는 경우, 이 기도 보호될 것이다. 다른 표준적인 펩타이드 커플링 방법은, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기의 존재 하에, 하이드록시벤조트리아졸 및 수용성 카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 브로모-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 중에서의, 아민과 산의 반응을 포함한다. 전형적인 제2 단계에서, 보호기는 기존에 공지된 표준적인 방법을 이용하여 제거한다.
반응식 1에 예시된 경로는 추가적인 표준 펩타이드 커플링을 통해 제3 단계로 진행되며, 기존에 공지된 바와 같이 표준 조건을 이용한 Boc 보호기 제거를 통해 제4 단계로 진행된다. 제5 단계에서, 7에서 드러난 아민은 전형적으로 R1 기로 아킬화 또는 아실화될 수 있다. 아실화는 아실 클로라이드, 예컨대 아세틸 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드와 같은 아실화제를, 염기, 전형적으로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재 중에 처리함으로써 수행할 수 있다. 알킬화는 전형적으로 환원성 알킬화에 의해 또는 알킬 할라이드 처리에 의해 수행할 수 있다. 전형적으로, 환원성 알킬화 공정에서, 아민은 메탄올과 같은 적정 용매 중에서 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 아세톡시보로하이드라이드와 같은 적정 환원제의 존재 하에 실온에서 알데하이드 또는 케톤과의 반응을 허용한다. 이렇게 제조되는 니트릴 화합물 (8)은 수소화에 의해 환원될 수 있다. 8에서 10으로의 변환은, 실온에서 메탄올과 같은 적정 용매 중에서 코발트 또는 니켈 클로라이드와 같은 적정 전이 금속의 존재 중에 적정 보로하이드라이드를 이용한 환원 또는 하이드로클로르산과 같은 산의 존재 중에 차콜 상의 팔라듐 등의 적정 촉매의 존재 중에 메탄올과 같은 적정 용매 중에서의 수소화에 의한 니트릴의 직접 환원을 통해, 한 단계로 달성될 수 있다. 다른 예로, tert-부톡시카르보닐 (Boc) 보호된 아민 (9)을 분리한 다음 (예로, S. Caddick et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3513에 기술된 방법을 이용함), 앞서 기술된 표준적인 수단에 의해 탈보호하여 아민 (10)을 수득할 수 있다.
반응식 1
도 1은 스프레그 다우리 랫에서 CA-I 자극된 RVP에 대한 실시예 3 및 CH-3457 (양성 대조군; 혈장 칼리크레인 저해제)의 저해 효과를 나타낸다.
도 2는 4.2 ㎍/mL (210ng/eye)을 IVT 투여한 후 실시예 3의 눈 조직 농도를 나타낸 것이다.
도 2는 4.2 ㎍/mL (210ng/eye)을 IVT 투여한 후 실시예 3의 눈 조직 농도를 나타낸 것이다.
실시예
본 발명은 하기 약어들과 정의들이 사용된 아래 비제한적인 실시예들을 통해 예시된다:
Cha | 3-사이클로헥실알라닌 |
DMF | N,N-디메틸포름아미드 |
DMSO | 디메틸 설폭사이드 |
Et | 에틸 |
EtOAc | 에틸 아세테이트 |
hrs | 시간 |
HOBt | 하이드록시벤조트리아졸 |
LCMS | 액체 크로마토그래피 질량 분광측정 |
Me | 메틸 |
MeCN | 아세토니트릴 |
MeOH | 메탄올 |
min | 분 |
MS | 질량 스펙트럼 |
m/z | 질량 대 전하 비율 (모 화합물(of parent), MH+, 다르게 언급되지 않는 한 이온) |
NMR | 진동수 400 MHZ에서 기록하였음 |
Pet.Ether | 끓는 점 60-80℃의 페트롤리움 에테르 분획 |
Ph | 페닐 |
Phe | 페닐알라닌 |
n-Pr | n-프로필 |
THF | 테트라하이드로푸란 |
TFA | 트리플루오로아세트산 |
모든 반응은 달리 언급되지 않은 한 질소 분위기 하에 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 중수소 용매를 기준물질로 하여 실온에서 Brucker Avance III (400MHz) 스펙트로미터에서 기록하였다.
분자 이온은 Chromolith Speedrod RP-18e 컬럼, 50 x 4.6 mm을 이용하여 11분간 10% -> 90%의 0.1% HCO2H/MeCN에서 0.1% HCO2H/H2O로의 선형 농도 구배로 유속 1.5 mL/min으로 수행하여 LCMS로 수득하였다. 데이타는 Thermofinnigan Surveyor LC 시스템와 조합하여 전자분무 이온화로 Thermofinnigan Surveyor MSQ 질량 스펙트로미터에서 수집하였다.
화학명은 MDL 정보 시스템의 ISIS 드로우 패키지의 일부로 제공되는 Autonom 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하는 경우, '실리카'는 크로마토그래피의 실리카겔, 0.035 내지 0.070 mm (220 내지 440 mesh) (예, Merck silica gel 60)을 지칭하며, 질소의 적용 압력은 칼럼 용출시 10 이하 p.s.i로 가압되었다. 역상 분취용 HPLC 정제는 Waters 2996 포토다이오드 어레이 검출기를 이용하여 전형적으로 유속 20 mL/min으로 Waters 2525 바이너리 농도구배 펌핑 시스템으로 수행하였다.
모든 용매들과 시판 시약들은 제공받은 그대로 사용하였다.
실시예 1
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드
A. (S)-2-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르
H-Phe-OMe.HCl (2.3g, 10.7mmol)을 CH2Cl2 (100 mL) 및 DMF (10 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. (R)-2-부톡실옥시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 (3.0g, 9.7mmol)을 첨가한 다음 HOBt (1.57g, 11.6mmol)와 트리에틸아민 (2.9g, 29.0mmol)을 첨가하였다. 수용성 카르보디이미드 (2.04g, 10.6mmol)을 그런 후 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (1x30 mL), 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 20% Pet.Ether (60-80℃), 80% EtOAc 용출 분획을 조합하여 진공 증발시켜, (S)-2-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (4.25g, 9.03mmol, 93%)로 확인되는 무색 오일을 수득하였다.
[M+H]+ = 471.27.
B. (S)-2-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산
(S)-2-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (2.5g, 5.3mmol)를 THF (100 mL)에 용해하였다. 리튬 하이드록사이드 일수화물 (668mg, 15.9mmol) 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 이 용액을 0.3M KHSO4 (1x50 mL), 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, (S)-2-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산 (2.095g, 4.58mmol, 86%)으로 확인되는 백색 고형물을 수득하였다.
[M+H]+ = 457.25.
C. [(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-(아미노메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (303mg, 1.80mmol)를 CH2Cl2 (50 mL) 및 DMF (5 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온산 (745mg, 1.63mmol)을 첨가한 다음, HOBt (265mg, 1.96mmol) 및 트리에틸아민 (495mg, 4.9mmol)을 첨가하였다. 수용성 카르보디이미드 (344mg, 1.8mmol)를 그런 후 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (1x30 mL), 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 용출물 20%Pet.Ether (60-80℃) + 80% EtOAc 분획을 합하고, 진공 증발시켜, [(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (493mg, 0.86mmol, 53%)로 동정되는 무색 오일을 수득하였다.
[M+H]+ = 571.29
D. (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 하이드로클로라이드
[(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (225mg, 0.39mmol)에 4M HCl/디옥산 (50 mL)을 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 제거하여 (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 하이드로클로라이드 (200mg, 0.39mmol, 100%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 471.26
E. (S)-N-(4-시아노-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드
(R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 하이드로클로라이드 (200mg, 0.37mol)를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (111mg, 1.1mmol)을 첨가한 다음, 프로피오닐 클로라이드 (39mg, 0.40mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 18시간 후, 실온에서 반응 혼합물을 CHCl3 (50 mL)로 희석하고, 이 용액을 포화 NaHCO3 (1x20 mL), 물 (1x20 mL), 브린 (1x20 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 2% MeOH + 98% CHCl3 용출 분획을 합한 후, 진공 증발시켜, (S)-N-(4-시아노-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 (189mg, 0.36mmol, 98%)로 동정되는 무색 오일을 수득하였다.
[M+H]+ = 527.27
F. [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(S)-N-(4-시아노-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 (100mg, 0.19mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 니켈 (II) 클로라이드 헥사하이드레이트 (4.5mg, 0.0192mmol)와 디-tert부틸 디카보네이트 (83mg, 0.38mmol)를 첨가한 다음 소듐 보로하이드라이드 (50mg, 1.33mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온까지 0℃에서 교반하였다. 메탄올을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 CHCl3 (70 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3 (1x30 mL), 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 1% MeOH, 99% CHCl3로 용출시켜, [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (89mg, 0.14mmol, 74%)로 동정되는 무색 오일을 수득하였다.
[M+H]+ = 631.39
G. (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
[4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (89mg, 0.13mmol)를 트리플루오로아세트산 (20 mL)에 용해하였다. 이 용액을 1시간 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 제거하여, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 Prep HPLC (Sunfire prep C18 OBD 컬럼, 19x250mm, 10μ)로 정제하였다. 10% 0.1% TFA/MeCN -> 90% 0.1%TFA/H2O를 20 mL/min로 35분간 사용하여 용출시켰다. 분획을 조합하고, 동결 건조하여, (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (38mg, 0.056mmol, 42%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다
[M+H]+ = 531.31
1H NMR: (CD3OD) 1.02 (3H, t, J=7.7Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.13-2.21 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=6.9Hz), 4.13 (2H, s), 4.37-4.50 (3H, m), 4.57-4.69 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.24-7.31 (5H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.1Hz).
실시예 2
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피온아미드
A. (R)-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피온아미드
(R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 하이드로클로라이드 (150mg, 0.30mmol)를 CH2Cl2 (20 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (37mg, 0.33mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (90mg, 0.89mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (1x20 mL), 물 (1x20 mL), 브린 (1x20 mL)으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 2% MeOH + 98% CHCl3 용출 분획을 합하고, 진공 증발시켜, (R)-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피온아미드 (110mg, 0.20mmol, 68%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 549.11
B. [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(R)-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피온아미드 (110mg, 0.20mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 니켈 (II) 클로라이드 헥사하이드레이트 (4.8mg, 0.02mmol)와 디-tert부틸 디카보네이트 (88mg, 0.4mmol)를 첨가한 다음 소듐 보로하이드라이드 (53mg, 1.4mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 0℃에서 실온까지 교반하였다. MeOH를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 CHCl3 (70 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3 (1x30 mL), 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 2% MeOH, 98% CHCl3로 용출하여, [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (86mg, 0.13mmol, 66%)로 동정되는 백색 고형물을 수득하였다.
[M+H]+ = 653.23, 675.19 (M+Na).
C. (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
[4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (86mg, 0.13mmol)에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 Prep HPLC (Sunfire prep C18 OBD 컬럼, 19x250mm, 10μ)로 정제하였다. 10 -> 90%의 0.1% TFA/MeCN -> 0.1% TFA/H2O를 35분간 20 mL/min으로 용출시켰다. 분획을 합하고 동결 건조하여, (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-메탄설포닐아미노-프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (28mg, 0.042mmol, 32%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 553.08
1H NMR: (CD3OD) 1.41 (3H, t, J=7.0Hz), 2.60 (3H, s), 2.69-2.75 (1H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=13.7, 6.5Hz), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.13 (3H, m), 4.39 (2H, s), 4.62 (1H, dd, J=8.1, 6.6Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz), 7.23 (2H, t, J=6.6Hz), 7.25-7.32 (5H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.1Hz).
실시예 3
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드
A. {(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르
(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (4.25g, 10.72mmol)를 CH2Cl2 (100 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 1-(N-Boc-아미노메틸)-4-(아미노메틸)벤젠 (2.79g, 11.79mmol)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (3.25g, 32.16mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (1x30 mL), 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발하여, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 Pet.Ether (60-80℃) 및 EtOAc로 트리튜레이션하여, {(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르 (3.88g, 7.49mmol, 70%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 518.28, 540.32 (M+Na).
B. {4-[((S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르 (3.66g, 7.08mmol)를 메탄올 (200 mL)에 용해하였다. 이 용액을 대기압 및 실온에서 1시간 동안 10% Pd/C (500mg) 상에서 수소화한 다음, 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 잔류물을 메탄올 (30 mL)로 세척한 후, 여과물을 조합하고, 진공 증발시켜, {4-[((S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.627g, 6.85mmol, 97%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 384.37
C. (R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산
(R)-2-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 (4.0g, 12.93mmol)을 디옥산 (150 mL) 중의 4M HCl에 용해하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 제거하여, (R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드 (3.18g, 12.9mmol, 100%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 210.18
D. (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산
(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드 (3.17g, 12.9mmol)를 소듐 하이드록사이드 (1.14g, 28.38mmol) 수용액 (100 mL)에 용해하였다. 디옥산 (100 mL) 중의 벤질 클로로포르메이트 (2.64g, 15.48mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 후, 디옥산을 진공 제거하였다. 수계 잔류물을 디에틸 에테르 (1x 100 mL)로 세척하고, 1M HCl로 pH 2로 산성화한 다음, 클로로포름 (2x200 mL)으로 추출하였다. 조합한 추출물을 물 (1x50 mL), 브린 (1x50 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 (4.0g, 11.65mmol, 90%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 344.20.
E. [(R)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
{4-[((S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.63g, 6.86mmol)를 CH2Cl2 (100 mL) 및 DMF (5 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. (R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 (2.59g, 7.54mmol)을 첨가한 다음, HOBt (1.11g, 8.23mmol) 및 트리에틸아민 (2.08g, 20.57mmol)을 첨가하였다. 수용성 카르보디이미드 (1.45g, 7.54mmol)를 그런 후 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (200 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (1x50 mL), 물 (1x50 mL), 브린 (1x50 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 Pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, [(R)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (3.55g, 5.01mmol, 73%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 709.34.
F. [4-({(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(R)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 (3.55g, 5.00mmol)를 메탄올 (200 mL)에 용해하였다. 이 용액을 대기압 및 실온에서 1시간 동안 10% Pd/C (500mg) 상에서 수소화한 다음, 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 잔류물을 메탄올 (30 mL)로 세척한 후, 조합한 여과물을 진공 증발하여, [4-({(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.8g, 4.87mmol, 97%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 575.37.
G. [4-({(S)-2-[(R)-2-벤조일아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[4-({(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.45g, 5.99mmol)를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해하였다. 벤조일 클로라이드 (1.01g, 7.19mmol)를 첨가한 다음, 트리에틸아민 (1.82g, 17.98mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, CHCl3 (150 mL)로 희석한 다음, 이 용액을 0.3M KHSO4 (1x50 mL), 포화 NaHCO3 (1x50 mL), 물 (1x50 mL), 브린 (1x50 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 Pet.Ether (60-80℃) 및 EtOAc로 트리튜레이션하여, [4-({(S)-2-[(R)-2-벤조일아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.06g, 4.51mmol, 75%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 679.34.
H. N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 하이드로클로라이드
[4-({(S)-2-[(R)-2-벤조일아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.86g, 4.21mmol)를 디옥산 (150 mL) 중의 4M HCl에 용해하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 에탄올로부터 석출시켜, N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (2.1g, 3.41mmol, 81%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 579.34
1H NMR: (CD3OD), 1.40 (3H, t, J= 6.9 Hz), 2.91-2.99 (3H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 4.02 (2H, q, J= 6.9 Hz), 4.08 (2H, s), 4.41 (1H, d, J= 15.5 Hz), 4.51 (1H, d, J= 15.5 Hz), 4.66-4.69 (2H, m), 6.82 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.10 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.18-7.20 (2H, m), 7.25-7.38 (7H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.72 (2H, d, J= 7.8 Hz).
실시예 3b
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 하이드로클로라이드
[4-({(S)-2-[(R)-2-벤조일아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.0g, 14.7mmol)를 실온에서 수소 클로라이드 / 에틸 아세테이트 (3.7M, 250 mL) 중에 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 세척한 다음 건조하여 고형물 (7.9g)을 수득하였다. 고형물 일부 (0.106g)를 아세토니트릴 (2.1 mL)과 물 (0.32 mL) 혼합물에 현탁하고, 77℃로 가열하였다. 용해가 관찰될 때까지 물 (0.05 mL)을 추가로 연속적으로 혼합물에 첨가하였다. 교반한 혼합물을 그런 후 실온으로 밤새 냉각시켰다. 수득되는 고형물을 여과에 의해 분리하고, 40℃에서 진공 건조하여, N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (0.067g, 3.41mmol, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD)이 실시예 3의 단계 H와 동일하였다.
실시예 4
{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산
A. [(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-아미노메틸벤조니트릴 하이드로클로라이드 (1.53g, 9.1mmol)를 CH2Cl2 (100 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피온산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (3.00g, 8.3mmol)를 첨가한 다음 트리에틸아민 (2.51g, 25mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 ( 1x30 mL), 물 ( 1x30 mL), 브린 ( 1x30 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc/Pet.Ether (60-80℃)로부터 결정화하여, [(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.71g, 7.1mmol, 86%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 380.13
B. (S)-2-아미노-N-(4-시아노-벤질)-3-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드
[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.71g, 7.1mmol)에 4M HCl/디옥산 (150 mL)을 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 제거하여 (S)-2-아미노-N-(4-시아노-벤질)-3-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드 (2.24g, 7.1mmol, 99%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 280.14
C. {(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(S)-2-아미노-N-(4-시아노-벤질)-3-페닐-프로피온아미드 하이드로클로라이드 (500mg, 1.58mmol)를 CH2Cl2 (30 mL) 및 DMF (3 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. Boc-DCha-OH (473mg, 1.74mmol)를 첨가한 다음, HOBt (257mg, 1.74mmol) 및 트리에틸아민 (481mg, 4.75mmol)을 첨가하였다. 수용성 카르보디이미드 (339mg, 1.74mmol)를 그런 후 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (1x30 mL), 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 60% 사이클로헥산 + 40% EtOAc 용출 분획을 합하고, 진공 증발시켜, {(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (799mg, 1.50mmol, 95%)로 동정되는 폼형의 백색 고형물을 수득하였다.
[M+H]+ = 533.18
D. (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 하이드로클로라이드
{(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (799mg, 1.5mmol)에 4M HCl/디옥산 (50 mL)을 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 제거하여 (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 하이드로클로라이드 (703mg, 1.5mmol, 100%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 433.06
E. {(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르
(R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 하이드로클로라이드 (290mg, 0.62mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해하였다. tert-부틸브로모아세테이트 (144mg, 0.74mmol)를 첨가한 다음 디이소프로필에틸아민 (160mg, 1.24mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일간 60℃에서 교반한 다음, 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 25% Pet.Ether (60-80℃) + 75% EtOAc 용출 분획을 합하고, 진공 증발시켜, {(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (240mg, 0.44mmol, 71%)로 동정되는 무색 오일을 수득하였다.
[M+H]+ = 547.30.
F. ((R)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르
{(R)-1-[(S)-1-(4-시아노-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산 tert-부틸 에스테르 (240mg, 0.44mmol)를 메탄올 (25 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 니켈 (II) 클로라이드 헥사하이드레이트 (10.4mg, 0.44mmol)와 디-tert부틸 디카보네이트 (192mg, 0.88mmol)를 첨가한 다음 소듐 보로하이드라이드 (116mg, 3.1mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일간 0℃에서 실온으로 교반하였다. MeOH을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 CHCl3 (70 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3 (1x30 mL), 물 (1x30 mL), 브린 (1x30 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 40% Pet.Ether (60-80℃) + 60% EtOAc로 용출시켜, ((R)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (65mg, 0.10mmol, 23%)로 동정되는 백색 고형물을 수득하였다.
[M+H]+ = 651.44.
G. {(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산 디트리플루오로아세테이트
((R)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (65mg, 0.1mmol)에 트리플루오로아세트산 (4 mL)과 CH2Cl2 (2 mL)를 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 Prep HPLC (Sunfire prep C18 OBD 컬럼, 19x250mm, 10μ)로 정제하였다. 10 -> 90%의 0.1% TFA/MeCN -> 0.1% TFA/H2O를 35분간 20 mL/min으로 사용하여 용출시켰다. 분획을 합하고, 동결 건조하여, {(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산 디트리플루오로아세테이트 (46mg, 0.064mmol, 64%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 495.28
1H NMR: (CD3OD) 0.78-0.98 (2H, m), 1.10-1.25 (4H, m), 1.53-1.70 (7H, m), 2.97 (1H, dd, J=14.0, 10.5Hz), 3.25 (1H, dd, J=14.1, 5.2Hz), 3.74 (2H, s), 4.01 (1H, dd, J=8.1, 6.1Hz), 4.15 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.76 (1H, dd, J=10.5, 5.2Hz), 7.28-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.83 (1H, t, J= 5.9Hz).
표 1-5의 화합물들을 (상기) 실시예 1-4 및 (하기) 199-201에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 번호 | R1 | R2 | R3 | R4 | Aryl | R6 | R7 | R8 | m/z |
5 | H | H | H | 페닐 | H | H | H | 475.3 | |
6 | H | H | H | 페닐 | H | H | F | 493.3 | |
7 | CH3CH2CO | H | H | 페닐 | H | H | F | 549.3 | |
8 | H | H | H | 페닐 | H | H | H | 315.2 | |
9 | CH3 | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 465.3 | |
10 | CH3CH2CO | H | H | 페닐 | H | H | H | 493.2 | |
11 | CH3SO2 | H | H | 페닐 | H | H | H | 515.2 | |
12 | CH3CH2CO | H | H | 페닐 | H | Cl | H | 565.1 | |
13 | CH3 | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 503.2 | |
14 | H | H | H | H | H | H | 543.2 및 545.2 | ||
15 | PhSO2 | H | H | 페닐 | H | H | H | 615.2 | |
16 | CH3CH2CO | H | H | H | H | H | 599.1 및 601.2 | ||
17 | HOOCCH2 | H | H | 페닐 | H | H | H | 533.2 | |
18 | H | H | H | H | H | H | 567.1 및 569.1 | ||
19 | CH3CH2CO | H | H | H | H | H | 623.2 및625.2 | ||
20 | H | H | H | H | H | H | 505.2 및507.2 | ||
21 | CH3CH2CO | H | H | H | H | H | 561.2 및 563.2 | ||
22 | PhCO | H | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 459.2 |
23 | CH3CH2CO | H | H | 페닐 | H | H | Cl | 565.1 | |
24 | CH3CH2CO | H | H | 페닐 | CH3 | H | H | 545.3 | |
25 | H | H | CH3 | 페닐 | H | H | H | 489.2 | |
26 | CH3CH2CO | H | CH3 | 페닐 | H | H | H | 545.2 | |
27 | CH3 | H | H | 페닐 | H | H | H | 489.3 | |
28 | HOOCCH2 | H | (CH3)2CHCH2 | H | 페닐 | H | H | H | 455.3 |
29 | HOOCCH2 | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 509.3 | |
30 | HOOCCH2 | H | CH3 | 페닐 | H | H | H | 509.3 | |
31 | CH3CH2CO | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 545.3 | |
32 | CH3CH2CO | H | CH3 | 페닐 | H | H | F | 563.3 | |
33 | CH3 | H | H | 페닐 | H | H | H | 451.4 | |
34 | HOOCCH2 | H | CH3 | 페닐 | H | H | F | 527.3 | |
35 | n-Pr | H | CH3 | 페닐 | H | H | H | 531.4 | |
36 | HOOCCH2 | H | H | 페닐 | CH3 | H | H | 509.3 | |
37 | n-Pr | H | H | 페닐 | H | H | H | 479.4 | |
38 | PhCO | H | CH3 | 페닐 | H | H | H | 593.3 | |
39 | CH3CO | H | CH3 | 페닐 | H | H | H | 531.3 | |
40 | CH3 | H | H | 페닐 | H | H | F | 469.3 | |
41 | CH3 | H | H | H | H | F | 537.2 및 539.2 | ||
42 | HOOCCH2 | CH3 | H | 페닐 | H | H | F | 527.3 | |
43 | HOOCCH2 | CH3 | H | H | H | F | 595.3 및 597.3 | ||
44 | (CH3)2CHCO | H | CH3 | 페닐 | H | H | H | 559.3 | |
45 | n-Pr | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 493.4 | |
46 | CH3OCOCH2 | H | H | 페닐 | H | H | H | 509.3 | |
47 | CH3OCOCH2 | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 523.3 | |
48 | NH2COCH2 | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 508.3 | |
49 | HOCH2CH2 | CH3 | H | 페닐 | H | H | H | 495.4 | |
50 | NH2COCH2 | H | H | 페닐 | H | H | H | 494.3 | |
51 | HOCH2CH2 | H | H | 페닐 | H | H | H | 481.3 | |
52 | H | H | H | 페닐 | H | H | H | 519.3 | |
53 | n-Pr | n-Pr | H | 페닐 | H | H | H | 521.3 | |
54 | 1-NaphCO | H | H | 페닐 | H | H | H | 629.3 | |
55 | 4-Cl-PhCO | H | H | 페닐 | H | H | H | 613.3 | |
56 | 4-CF3-PhCO | H | H | 페닐 | H | H | H | 647.3 | |
57 | 4-Ph-PhCO | H | H | 페닐 | H | H | H | 655.3 | |
58 | 2,4-diCl-PhCO | H | H | 페닐 | H | H | H | 647.3 | |
59 | 3,4-diF-PhCO | H | H | 페닐 | H | H | H | 615.3 |
실시예 번호 | * | & | R1 | R2 | R4 | R5 | m/z |
60 | 분리되지만, 검증 안됨 | R | H | H | H | OH | 491.2 |
61 | R | H | H | H | OH | 491.2 | |
62 | 분리되지만, 검증 안됨 | R | CH3CH2CO | H | H | OH | 547.2 |
63 | R | CH3CH2CO | H | H | OH | 547.3 | |
64 | 분리되지만, 검증 안됨 | R | CH3CH2CO | H | CH3CH2 | H | 559.3 |
65 | R | CH3CH2CO | H | CH3CH2 | H | 559.3 | |
66 | S | S | CH3CH2CO | CH3 | H | H | 545.3 |
실시예 번호 | R1 | R3 | R4 | R8 | R9 | m/z |
68 | H | H | 607.99 | |||
69 | H | H | 594.04 | |||
70 | H | H | 580.19 | |||
71 | H | H | 580.18 | |||
72 | H | H | 585.15 | |||
73 | H | H | 585.15 | |||
74 | H | H | 542.95 | |||
75 | H | H | 585 | |||
76 | H | H | 572.99 | |||
77 | H | H | 560.28 | |||
78 | H | H | 602.26 | |||
79 | H | H | 570.13 | |||
80 | H | H | 663.12 | |||
81 | H | H | 580.18 | |||
82 | H | H | 597.2 | |||
83 | H | H | 635.14 | |||
84 | H | H | 649.13 | |||
85 | H | H | 594.10 | |||
86 | H | H | 607.18 | |||
87 | H | H | 621.2 | |||
88 | H | H | 613.1 | |||
89 | H | H | 613.1 | |||
90 | H | H | 647.1 | |||
91 | H | H | 637.21 | |||
92 | H | H | 594.12 | |||
93 | H | H | 647.05 | |||
94 | H | H | 647.05 | |||
95 | H | H | 610.11 | |||
96 | H | H | 605.17 | |||
97 | H | H | 650.16 | |||
98 | H | H | 636.16 | |||
99 | H | H | 597.14 | |||
100 | H | H | 629.15 | |||
101 | H | H | 686.14 | |||
102 | H | H | 628.1 | |||
103 | H | H | 636.1 | |||
104 | H | H | 594.04 | |||
105 | H | H | 594.06 | |||
106 | H | H | 648.09 | |||
107 | H | H | 648.07 | |||
108 | H | H | 633.87 | |||
109 | H | H | 585.12 | |||
110 | H | H | 649.92 (M+Na) | |||
111 | H | H | 613.95 | |||
112 | H | H | 599.92 | |||
113 | H | H | 597.75 | |||
114 | H | H | 644.13 | |||
115 | H | H | 664.06 | |||
116 | H | H | 618.97 | |||
117 | H | H | 600.06 | |||
118 | H | H | 569.04 | |||
119 | H | H | 599.04 | |||
120 | H | H | 610.01 | |||
121 | H | H | 610.06 | |||
122 | H | H | 615.05 | |||
123 | H | H | 610.07 | |||
124 | H | H | 582.06 | |||
125 | H | H | 600.57 | |||
126 | H | H | 541.21 | |||
127 | H | H | 569.11 | |||
128 | H | H | 675.1 | |||
129 | H | H | 551.15 | |||
130 | H | H | 659.12 | |||
131 | H | H | 594.05 | |||
132 | H | H | 642.12 | |||
133 | H | H | 501.21 | |||
134 | H | H | 709.12 | |||
135 | H | H | 548.94 | |||
136 | H | H | 659.12 | |||
137 | H | H | 566.09 | |||
138 | H | H | 565.1 | |||
139 | H | H | 535.11 | |||
140 | H | H | 580.06 | |||
141 | H | H | 647.04 및 649.06 | |||
142 | H | H | 612.94 | |||
143 | H | H | 596.93 | |||
144 | H | H | 646.96 | |||
145 | H | H | 580.13 | |||
146 | H | H | 608.97 | |||
147 | H | H | 579.95 | |||
148 | H | H | 646.97 | |||
149 | H | H | 618.93 (M+Na) | |||
150 | H | H | 606.88 (M+Na) | |||
151 | H | H | 584.98 | |||
152 | H | H | 586.03 | |||
153 | H | H | 635.05 | |||
154 | H | F | 596.93 | |||
155 | H | Cl | 612.92 | |||
156 | H | CF3 | 646.9 | |||
157 | H | H | 586.26 | |||
158 | H | H | 610.02 | |||
159 | H | Cl | 614.29 | |||
160 | H | H | 610.35 | |||
161 | H | H | 616.03 | |||
162 | H | H | 585.98 | |||
163 | H | H | 614.05 | |||
164 | H | H | 616.05 | |||
165 | H | H | 648.04 및 650.04 | |||
166 | H | H | 532.04 | |||
167 | H | F | 598.03 | |||
168 | H | F | 598.04 | |||
169 | H | H | 653.00 및 654.99 | |||
170 | H | H | 532.04 | |||
171 | H | H | 648.02 및 650.04 | |||
172 | H | H | 653.02 | |||
173 | H | H | 614.30 | |||
174 | H | H | 571.02 | |||
175 | H | H | 620.26 | |||
176 | H | H | 641.37 (M+Na) | |||
177 | H | H | 569.48 | |||
178 | H | H | 636.36 | |||
179 | H | H | 642.3 | |||
180 | H | H | 597.35 | |||
181 | H | H | 600.32 | |||
182 | H | Me | 593.29 | |||
183 | H | H | 607.26 | |||
184 | H | H | 625.22 | |||
185 | H | H | 600.32 | |||
186 | H | H | 638.19 | |||
187 | H | H | 588.09 | |||
188 | H | H | 698.15 | |||
189 | H | H | 594.02 | |||
190 | H | H | 594.07 | |||
191 | H | H | 596.18 | |||
192 | H | Me | 594.05 | |||
193 | H | H | 648.16 | |||
194 | H | H | 656.47 | |||
195 | H | H | 605.52 | |||
196 | Me | H | 633.18 |
실시예 번호 | 명칭 |
5 | (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
6 | (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
7 | (S)-N-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 |
8 | (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 |
9 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-디메틸아미노-프로피온아미드 |
10 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-((R)-3-사이클로헥실-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노)-3-페닐-프로피온아미드 |
11 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-메탄설포닐아미노-프로피온아미드 |
12 | (S)-N-(4-아미노메틸-2-클로로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 |
13 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-디메틸아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
14 | (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
15 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-벤젠설포닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
16 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-프로피온아미드 |
17 | [(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸아미노]-아세트산 |
18 | (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 |
19 | ((R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-2-프로피오닐아미노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 |
20 | (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 |
21 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-사이클로헥실-2-프로피오닐아미노-프로피온아미드 |
22 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-에틸}-벤즈아미드 |
23 | (S)-N-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 |
24 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-N-메틸-3-페닐-프로피온아미드 |
25 | (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-N-메틸-프로피온아미드 |
26 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-{[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피온아미드 |
27 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-메틸아미노-프로피온아미드 |
28 | {(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸아미노}-아세트산 |
29 | ({(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-메틸-아미노)-아세트산 |
30 | ((R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-아세트산 |
31 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(메틸-프로피오닐-아미노)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 |
32 | (S)-N-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질)-2-{[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피온아미드 |
33 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-메틸아미노-프로피온아미드 |
34 | ((R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-아세트산 |
35 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-N-메틸-2-프로필아미노-프로피온아미드 |
36 | ((R)-1-{(S)-1-[(4-아미노메틸-벤질)-메틸-카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-사이클로헥실-에틸아미노)-아세트산 |
37 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-프로필아미노-프로피온아미드 |
38 | N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
39 | (R)-2-아세틸아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-N-메틸-프로피온아미드 |
40 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-메틸아미노-프로피온아미드 |
41 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-3-사이클로헥실-2-메틸아미노-프로피온아미드 |
42 | ({(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-메틸-아미노)-아세트산 |
43 | ({(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-메틸-아미노)-아세트산 |
44 | N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소부티르아미드 |
45 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-(메틸-프로필-아미노)-프로피온아미드 |
46 | {(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산 메틸 에스테르 |
47 | {(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산 메틸 에스테르 |
48 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(카르바모일메틸-메틸-아미노)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 |
49 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로피온아미드 |
50 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(카르바모일메틸-아미노)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 |
51 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로피온아미드 |
52 | (R)-2-아미노-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3,3-디사이클로헥실-프로피온아미드 |
53 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-사이클로헥실-2-디프로필아미노-프로피온아미드 |
54 | 나프탈렌-1-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
55 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드 |
56 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 |
57 | Bi페닐-4-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
58 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,4-디클로로-벤즈아미드 |
59 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드 |
60 | (R)-2-아미노-N-[(1R,2S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
61 | (R)-2-아미노-N-[(1S,2S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
62 | (2R,3S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드 |
63 | (2S,3S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드 |
64 | (R)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-{[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-에틸-아미노}-3-페닐-프로피온아미드 |
65 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-{[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-에틸-아미노}-3-페닐-프로피온아미드 |
66 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(S)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(메틸-프로피오닐-아미노)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 |
67 | (2S,3R)-1-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-3-페닐-피롤리딘-2-카르복실산4-아미노메틸-벤질아미드 |
68 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(3-벤질-우레이도)-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
69 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-(3-페닐-우레이도)-프로피온아미드 |
70 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-니코틴아미드 |
71 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드 |
72 | 티오펜-3-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
73 | 티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
74 | 사이클로프로판카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
75 | 사이클로헥산카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
76 | 헥사노익산 [(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
77 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-(3-이소프로필-우레이도)-프로피온아미드 |
78 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시- 페닐)-2-(3-헥실-우레이도)-프로피온아미드 |
79 | 이속사졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
80 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-트리플루오로메톡시-벤즈아미드 |
81 | 피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2- 페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
82 | 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일] -2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
83 | 벤조[b]티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일] -2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
84 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
85 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-페닐아세틸아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 |
86 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 |
87 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-페닐-부티르아미드 |
88 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-클로로-벤즈아미드 |
89 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-클로로-벤즈아미드 |
90 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 |
91 | 아다만탄-1-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
92 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드 |
93 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디클로로-벤즈아미드 |
94 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸carbamoy]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,5-디클로로-벤즈아미드 |
95 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드 |
96 | (E)-N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-페닐-아크릴아미드 |
97 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(2-페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드 |
98 | N-{[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸카르바모일]-메틸}-벤즈아미드 |
99 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드 |
100 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-페닐메탄설포닐아미노-프로피온아미드 |
101 | (S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-{(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-[2-(톨루엔-4-설포닐아미노)-아세틸아미노]-프로피오닐아미노}-3-페닐-프로피온아미드 |
102 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
103 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(3-벤질-3-에틸-우레이도)-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드 |
104 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-6-메틸-니코틴아미드 |
105 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메틸-니코틴아미드 |
106 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,6-디클로로-니코틴아미드 |
107 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-5,6-디클로로-니코틴아미드 |
108 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,3,6-트리플루오로-이소니코틴아미드 |
109 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 |
110 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-클로로-6-메틸-이소니코틴아미드 |
111 | 2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
112 | 2-메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
113 | 2,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
114 | 2-메틸-퀴놀린-6-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
115 | 7-클로로-퀴놀린-3-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
116 | 3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
117 | 4-메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
118 | 푸란-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
119 | 3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
120 | 6-메톡시-피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
121 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-5-메톡시-니코틴아미드 |
122 | 3-메톡시-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
123 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메톡시-이소니코틴아미드 |
124 | 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
125 | 3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
126 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-벤즈아미드 |
127 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
128 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드 |
129 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
130 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드 |
131 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-프로폭시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
132 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
133 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-3-메틸-부틸}-벤즈아미드 |
134 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드 |
135 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-p-tolyl-에틸}-벤즈아미드 |
136 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드 |
137 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에틸]-벤즈아미드 |
138 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
139 | N-{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-페닐-에틸}-벤즈아미드 |
140 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
141 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
142 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
143 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
144 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
145 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
146 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
147 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
148 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
149 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
150 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
151 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-3-일-에틸카르바모일-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
152 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
153 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
154 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
155 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
156 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-트리플루오로메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
157 | 피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
158 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드 |
159 | 피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
160 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드 |
161 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드 |
162 | 티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
163 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드 |
164 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드 |
165 | 피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
166 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피온아미드 |
167 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드 |
168 | 피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
169 | 티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
170 | (R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피온아미드 |
171 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드 |
172 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드 |
173 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드 |
174 | 이속사졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
175 | 3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
176 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
177 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
178 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드 |
179 | 3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
180 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(2-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
181 | 3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
182 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
183 | 3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
184 | 3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
185 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드 |
186 | 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
187 | 3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
188 | 3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
189 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드 |
190 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메틸-벤즈아미드 |
191 | 3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
192 | N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
193 | 3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸 -벤질카르바모일)-2-티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
194 | 3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
195 | 3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
196 | 3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
197 | N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 |
198 | 3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드 |
실시예들의 NMR 데이타
실시예 번호 | 용매 | NMR (ppm) |
5 | CD3OD | δ 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.80-2.91 (2H, m), 2.94-2.99 (1H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 3.96-4.10 (3H, m), 4.14 (2H, s), 4.31-4.36 (1H, m), 4.47-4.52 (1H, m), 4.66-4.70 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.02 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.40 (7H, m), 7.42 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.73-8.76(1H, m) |
6 | CD3OD | δ1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.80-2.89 (2H, m), 2.95-3.00 (1H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 4.03-4.13 (3H, m), 4.21 (2H, s), 4.32-4.38 (1H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 4.65-4.69 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6Hz), 7.03 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.05-7.09 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 8.78-8.80 (1H, m) |
7 | CD3OD | δ 1.02 (3H, t, J=7.7Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.13-2.21 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.81-2.92 (3H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=6.9Hz), 4.13 (2H, s), 4.37-4.50 (3H, m), 4.57-4.69 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.17-7.27 (4H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.46-7.49 (1H, m) |
8 | CD3OD | δ 0.82-0.94 (2H, m), 1.19-1.28 (4H, m), 1.42-1.48 (2H, m), 1.64-1.71 (5H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.88 (1H, q, J=7.6Hz), 4.15 (2H, s), 4.39 (1H, d, J=15.3Hz), 4.52 (1H, d, J=15.3Hz), 4.76-4.79 (1H, m), 7.33-7.37 (7H, m), 7.44 (2H, d, J= 8.1Hz) |
9 | CD3OD | δ 0.84-1.03 (4H, m), 1.13-1.23 (2H, m), 1.52-1.77 (7H, m), 2.93 (6H, s), 2.96-3.02 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.81 (1H, q, J=3.9Hz), 4.15 (2H, s), 4.47 (2H, q, J=15.4Hz), 4.76 (1H, dd, J=5.3, 10.5Hz), 7.29-7.40 (7H, m), 7.45 (2H, d, J= 8.2Hz) |
10 | CD3OD | δ 0.84-0.92 (2H, m), 1.03 (3H, t, J=7.7Hz), 1.11-1.20 (4H, m), 1.35-1.39 (2H, m), 1.64-1.67 (5H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 4.14 (2H, s), 4.21-4.26 (1H, m), 4.41-4.42 (1H, m), 4.44-4.57 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 7.27-7.44 (9H, m), 8.08(1H, d, J=5.8Hz), 8.49 (1H, d, J= 8.3Hz), 8.63-8.70 (1H, m) |
11 | CD3OD | δ 0.85-0.95 (2H, m), 1.21-1.40 (6H, m), 1.70-1.79 (5H, m), 2.85 (3H, s), 2.95 (1H, dd, J=10.0, 14.0Hz), 3.29 (1H, dd, J=5.5, 14.0Hz), 3.98 (1H, dd, J= 5.6, 8.8Hz), 4.14 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.71 (1H, dd, J=5.4, 10.0Hz), 7.27-7.35 (7H, m), 7.42 (2H, d, J= 8.1Hz) |
12 | CD3OD | δ 1.04 (3H, t, J=7.5Hz), 1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 2.15-2.23 (2H, m), 2.74-2.90 (3H, m), 2.97-3.21(2H, m), 3.98-4.13 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.35-4.58 (3H, m), 4.61-4.68 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.04-7.08 (1H, m), 7.12-7.42 (9H, m), 7.55 (1H, d, J= 1.6Hz) |
13 | CD3OD | δ 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.61-2.66 (1H, m), 2.83-2.88 (1H, m), 3.00 (6H, s), 3.02-3.08 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J= 12.9, 4.9Hz), 3.98-4.06 (3H, m), 4.14 (2H, s), 4.19-4.21 (1H, m), 4.33-4.45 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz), 6.89-7.05 (2H, m), 7.12 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.22-7.27 (5H, m), 7.40 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.61-8.64 (1H, m) |
14 | CD3OD | δ 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.82-2.92 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 4.04-4.13 (3H, m), 4.15 (2H, s), 4.30-4.35 (1H, m), 4.48-4.53 (1H, m), 4.65-4.69 (1H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.29 (2H, d, J= 8.1Hz), 7.43-7.46 (4H, m), 8.74 (1H, t, J= 5.8Hz) |
15 | CD3OD | δ 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.54-2.60 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.78-2.83 (1H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.91-3.95 (1H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.36-4.49 (2H, m), 4.54-4.58 (1H, m), 6.69-6.72 (2H, m), 6.91 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.24-7.32 (5H, m), 7.41-7.45 (4H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.64-7.66 (2H, m). |
16 | CD3OD | δ 1.03 (3H, t, J=7.6Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.14-2.24 (2H, m), 2.75-2.94 (3H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.14 (2H, s), 4.36-4.51 (3H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 6.81-6.84 (2H, m), 7.03-7.09 (3H, m), 7.33 (2H, d, J= 8.1Hz), 7.38-7.43 (4H, m) |
17 | CD3OD | δ 1.17 (3H, t, J=7.0Hz), 2.49-2.54 (1H, m), 2.74-2.83 (3H, m), 3.32 (2H, s), 3.81 (2H, q, J=7.0Hz), 3.88 (2H, s), 3.90-3.94 (1H, m), 4.08-4.21 (2H, m), 4.30-4.34 (1H, m), 6.60-6.65 (2H, m), 6.77-6.82 (2H, m), 6.94-6.96 (2H, m), 7.01-7.11 (5H, m), 7.17 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.43 (1H, t, J= 6.0Hz) |
18 | CD3OD | δ 2.82-2.88 (1H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.21-4.34 (2H, m), 4.49-4.54 (1H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0Hz), 7.43-7.48 (4H, m), 7.68 (2H, d, J=8.2Hz), 8.76 (1H, t, J=5.8Hz) |
19 | CD3OD | δ 1.02 (3H, t, J=7.6Hz), 2.19 (2H, q, J=7.6Hz), 2.86-2.94 (2H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.37-4.50 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J= 8.3, 2.0Hz), 7.32-7.37 (4H, m), 7.42-7.45 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=8.2Hz) |
20 | CD3OD | δ 0.82-0.99 (2H, m), 1.15-1.30 (4H, m), 1.44-1.54 (2H, m), 1.62-1.73 (5H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.90 (1H, t, J=7.1Hz), 4.16 (2H, s), 4.38-4.55 (2H, m), 4.77-4.81 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1Hz), 7.43-7.52 (4H, m) |
21 | CD3OD | δ 0.85-0.94 (2H, m), 1.02-1.22 (7H, m), 1.34-1.42 (2H, m), 1.62-1.69 (5H, m), 2.16-2.27 (2H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 3.39-3.44 (1H, m), 4.14 (2H, s), 4.18-4.24 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 4.73-4.79 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.38-7.51 (6H, m), 8.11 (1H, d, J=5.6Hz), 8.59 (1H, d, J=8.5Hz), 8.69 (1H, t, J=6.0Hz) |
22 | CD3OD | δ 1.30 (3H, d, J=7.1Hz), 2.92-2.98 (1H, m), 3.40 (1H, d, J=4.9Hz), 4.09 (2H, s), 4.41-4.48 (2H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.68-4.74 (1H, m), 7.24-7.34 (5H, m), 7.38 (4H, s), 7.43-7.49 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.80-7.82 (2H, m), 8.51 (1H, d, J=8.2Hz), 8.56 (1H, d, J=5.3Hz), 8.66 (1H, t, J=6.0Hz) |
23 | CD3OD | δ 1.03 (3H, t, J=7.6Hz), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 2.16-2.22 (2H, m), 2.73-2.93 (3H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=6.9Hz), ), 4.28 (2H, s), 4.37-4.48 (3H, m), 4.60-4.64 (1H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.05 (2H, d, J= 8.7Hz), 7.17 (2H, t, J=6.6Hz), 7.29-7.33 (4H, m), 7.46 (2H, dd, J=9.6,1.4Hz) |
24 | CD3OD | δ 1.08 (3H, t, J=7.7Hz), 1.38-1.42 (3H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.71-3.07 (7H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.54-4.58 (2H, m), 4.62-4.66 (1H, m), 5.09-5.15 (1H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 7.08-7.21 (4H, m), 7.26-7.38 (4H, m), 7.42 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.29 (1H, d, J= 7.8Hz), 8.35 (1H, d, J= 8.3Hz) |
25 | CD3OD | δ 1.41 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.56-2.68 (2H, m), 2.94-2.98 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.39-3.41 (1H, m), 4.05 (2H, q, J= 7.0Hz), 4.14 (2H, s), 4.33-4.38 (1H, m), 4.49-4.55 (2H, m), 5.52-5.56 (1H, m), 6.86-6.89 (2H, m), 7.02 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.28-7.39 (7H, m), 7.43 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.53 (1H, t, J= 5.8Hz) |
26 | CD3OD | δ 1.05 (3H, t, J= 7.6Hz), 1.39 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.15-2.23 (2H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.39-3.41 (1H, m), 4.01 (2H, q, J= 7.0Hz), 4.13 (2H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 4.83-4.87 (1H, m), 5.47-5.51 (1H, m), 6.78-6.82 (2H, m), 7.01 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.22-7.40 (7H, m), 7.43 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.19 (1H, d, J= 6.8Hz), 8.34 (1H, t, J= 6.0Hz) |
27 | CD3OD | δ 1.42 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.66 (3H, s), 2.78-2.90 (1H, m), 3.01-3.15 (3H, m), 4.02-4.10 (3H, m), 4.14 (2H, s), 4.34-4.47 (2H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 6.83-6.88 (2H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.20-7.22 (2H, m), 7.26-7.34 (5H, m), 7.42 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.69 (1H, t, J= 5.8Hz) |
28 | CD3OD | δ 0.81-0.83 (6H, m), 1.10-1.18 (1H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 1.58-1.65 (1H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.92-3.96 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.48-4.53 (2H, m), 4.75-4.79 (1H, m), 7.27-7.40 (7H, m), 7.46 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.83 (1H, t, J= 5.9Hz) |
29 | CD3OD | δ 0.70-1.03 (6H, m), 1.37-1.69 (7H, m), 2.81-2.87 (4H, m), 3.06-3.11 (1H, m), 3.72-3.96 (3H, m), 3.99 (2H, s), 4.26-4.37 (2H, m), 4.58-4.62 (1H, m), 7.13-7.24 (7H, m), 7.30 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.72 (1H, t, J= 5.9Hz) |
30 | CD3OD | δ 0.75-0.93 (3H, m), 1.20-1.31 (5H, m), 1.54-1.81 (5H, m), 3.02 (3H, s), 3.08-3.17 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.81 (2H, s), 4.15 (2H, s), 4.45-4.53 (3H, m), 5.65-5.71 (1H, m), 7.27-7.39 (5H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.1Hz), 7.48 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.67 (1H, t, J= 5.9Hz) |
31 | CD3OD | δ 0.67-0.71 and 0.77-0.80 (3H, m), 1.19-1.24 (3H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.65-2.83 (5H, m), 2.91-3.09 (2H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.17-4.32 (2H, m), 4.43-4.54 (1H, m), 4.77-4.82 (1H, m), 6.62-6.69 (2H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 6.98-7.20 (7H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.69 (1H, d, J= 7.9Hz), 8.26-8.29 and 8.40-8.43 (1H, m) |
32 | CD3OD | δ 1.02-1.10 (3H, m), 1.40 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.11-2.24 (2H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.36-3.41 (1H, m), 3.98-4.03 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.38-4.51 (2H, m), 4.85 (1H, t, J= 7.3Hz), 5.46-5.50 (1H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.21-7.36 (5H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 8.43 (1H, t, J= 6.1Hz) |
33 | CD3OD | δ 0.63-0.80 (2H, m), 0.87-1.08 (4H, m), 1.32-1.54 (7H, m), 2.50 (3H, s), 2.79-2.85 (1H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.27-4.36 (2H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 7.13-7.24 (7H, m), 7.30 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.71 (1H, t, J= 5.9Hz), 8.80 (1H, d, J= 7.6Hz) |
34 | CD3OD | δ 0.75-0.91 (3H, m), 1.20-1.33 (5H, m), 1.55 (1H, d, J= 12.3Hz), 1.62-1.71 (3H, m), 1.80 (1H, d, J= 12.5Hz), 3.02 (3H, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 3.83-3.87 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.46-4.52 (3H, m), 5.66-5.72 (1H, m), 7.21-7.41 (7H, m), 7.52 (1H, t, J= 7.8Hz), 8.77 (1H, t, J= 6.0Hz) |
35 | CD3OD | δ 0.83 (3H, t, J= 7.4Hz), 1.24-1.30 (3H, m), 1.51-1.62 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.65-2.89 (5H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.16-4.22 (1H, m), 4.28-4.37 (1H, m), 4.47-4.50 (1H, m), 5.29 (1H, t, J= 8.1Hz), 6.67-6.75 (2H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 7.09 (2H, d, J= 8.2Hz), 7.15-7.29 (7H, m), 8.42 (1H, t, J= 6.0Hz) |
36 | CD3OD | δ 1.15-1.30 (6H, m), 1.52-1.76 (7H, m), 2.89-3.02 (4H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 4.12-4.14 (2H, m), 4.48-4.59 (1H, m), 4.71-4.80 (1H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 7.19-7.49 (9H, m) |
37 | CD3OD | δ 0.62-1.08 (9H, m), 1.34-1.66 (9H, m), 2.71-2.86 (3H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.27-4.37 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 7.13-7.27 (7H, m), 7.30 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.68 (1H, t, J= 5.9Hz) |
38 | CD3OD | δ 1.39 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.66-2.71 (1H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.38-3.43 (1H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 4.07-4.14 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 5.03-5.09 (1H, m), 5.52-5.56 (1H, m), 6.78-6.86 (2H, m), 7.05-7.18 (2H, m), 7.20-7.71 (12H, m), 7.73-7.81 (2H, m), 8.37 (1H, t, J= 6.0Hz), 8.58 (1H, d, J= 6.7Hz) |
39 | CD3OD | δ 1.39 (3H, t, J= 7.0Hz), 1.93 (3H, s), 2.50-2.63 (2H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.34-3.41 (1H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.33-4.51 (2H, m), 4.82-4.89( 1H, m), 5.46-5.50 (1H, m), 6.78-6.85 (2H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.09-7.36 (7H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 8.29 (1H, t, J= 6.0Hz) |
40 | CD3OD | δ 0.61-0.81 (2H, m), 0.88-1.05 (4H, m), 1.34-1.54 (7H, m), 2.51 (3H, s), 2.80-2.86 (1H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.27-4.37 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.13-7.24 (5H, m), 7.34 (1H, t, J= 7.9Hz), 8.73 (1H, t, J= 6.0Hz) |
41 | CD3OD | δ 0.73-1.25 (6H, m), 1.50-1.69 (7H, m), 2.67 (3H, s), 2.94-3.00 (1H, m), 3.24-3.29 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.44-4.54 (2H, m), 4.76-4.80 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J= 8.3, 2.0 Hz), 7.45-7.56 (3H, m), 8.91 (1H, t, J= 5.9Hz), 8.97 (1H, d, J= 7.7Hz) |
42 | CD3OD | δ 0.83-1.19 (6H, m), 1.53-1.85 (7H, m), 2.94-3.08 (4H, m), 3.21-3.26 (1H, m), 3.87-4.08 (3H, m), 4.22 (2H, s), 4.38-4.55 (2H, m), 4.72-4.76 (1H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 8.93 (1H, t, J= 6.0Hz), 9.05 (1H, d, J= 7.2Hz) |
43 | CD3OD | δ 0.78-0.97 (4H, m), 1.03-1.20 (2H, m), 1.47-1.50 (1H, m), 1.54-1.63 (5H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.92-2.95 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.19-3.24 (1H, m), 3.98-4.13 (3H, m), 4.19 (2H, s), 4.38-4.52 (2H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J= 8.3, 2.0 Hz), 7.37-7.52 (3H, m), 8.92 (1H, t, J= 5.9Hz), 9.08 (1H, d, J= 7.3Hz) |
44 | CD3OD | δ 1.01-1.05 (6H, m), 1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 2.36-2.62 (3H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.37-3.42 (1H, ,m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.39-4.50 (2H, m), 4.82-4.86 (1H, ,m), 5.48-5.52 (1H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.22-7.36 (7H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 8.37 (1H, t, J= 6.0Hz) |
45 | CD3OD | δ 0.71-1.03 (9H, m), 1.36-1.63 (9H, m), 2.75 (3H, s), 2.81-3.11 (4H, m), 3.71-3.74 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.31-4.33 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 7.14-7.24 (7H, m), 7.30 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.71 (1H, t, J= 5.8Hz) |
46 | CD3OD | δ 0.78-0.97 (2H, m), 1.09-1.25 (4H, m), 1.54-1.69 (7H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.24-3.29 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.94 (2H, d, J= 2.5Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.43-4.53 (2H, m), 4.73-4.77 (1H, m), 7.25-7.38 (7H, m), 7.46 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.83 (1H, t, J= 5.9Hz) |
47 | CD3OD | δ 0.72-1.14 (6H, m), 1.40-1.73 (7H, m), 2.85-2.91 (4H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.07-4.18 (2H, m), 4.36 (2H, s), 4.63-4.67 (1H, m), 7.17-7.27 (7H, m), 7.35 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.73 (1H, t, J= 5.9Hz), 8.92 (1H, d, J= 7.3Hz) |
48 | CD3OD | δ 0.87-1.17 (6H, m), 1.54-1.79 (7H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-3.02 (1H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.79-3.99 (3H, m), 4.15 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.74-4.78 (1H, m), 7.29-7.39 (7H, m), 7.46 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.84 (1H, t, J= 5.8Hz) |
49 | CD3OD | δ 0.75-1.08 (6H, m), 1.41-1.76 (7H, m), 2.85-2.91 (4H, m), 3.11-3.36 (3H, m), 3.78-3.90 (3H, m), 4.04 (2H, s), 4.31-4.41 (2H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 7.18-7.29 (7H, m), 7.35 (2H, d, J= 8.2Hz), 8.76(1H, t, J= 5.9Hz) |
52 | CD3OD | δ, 0.74-0.88 (4H 0.78-2.10 (23H, m), 2.92-3.08 (1H, m), 3.12-3.30 (1H, m), 4.07 (1H, d, 4.2Hz), 4.15 (2H, s), 4.42 (1H, dd, J=15.3, 5.5Hz), 4.52 (1H, dd, J=15.3, 6.0Hz), 4.66 (1H, dd, J=10.2, 5.2Hz), 7.20-7.48 (9H, m), 8.87 (1H, t, J=6.0Hz) |
53 | CD3OD | δ 0.83-1.19 (12H, m), 1.50 (1H, d, J=12.2 Hz), 1.60-1.79 (10H, m), 2.98 (1H, dd, J=10.6, 14.2 Hz), 3.14-3.28 (5H, m), 3.91 (1H, dd, J=3.4, 11.7 Hz), 4.15 (2H, s), 4.47-4.49 (2H, m), 4.77 (1H, dd, J=5.2, 10.5 Hz), H, s7.36-7.41(6H (7H, m), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.89-8.92 (1H, m) |
54 | CD3OD | δ 1.44 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.81-2.87 (1H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 4.03-4.09 (4H, m), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.84-4.89 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.51 (13H, m), 7.85 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.90 and 8.00 (total 1H, each dd, J= each 7.2 Hz), 8.43 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.63 (1H, t, J= 5.9 Hz), 8.75 (1H, t, J= 7.0 Hz) |
55 | CD3OD | δ 1.25 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.77-2.83 (H3H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.85-3.97 (4H, m), 4.22-4.26 (1H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.48-4.54 (2H, m), 6.66-6.68 (2H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.03 (2H, m), 7.11-7.29 (9H, m), 7.31 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.36-8.44 (2H, m) |
56 | CD3OD | δ 1.25 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.75-2.83 (4H, m), 2.87-2.99 (1H, m), 3.85-3.89 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.22-4.39 (2H, m), 4.53-4.57 (H1H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.02-7.04 (2H, m), 7.11-7.22 (7H, m), 7.60 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J= 8.2 Hz), 8.25 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.42 (1H, t, J= 5.8 Hz) |
57 | CD3OD | δ 1.41 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.91-3.04 (4H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 4.01-4.07 (4H, m), 4.40 (1H, d, J= 15.4 Hz), 4.53 (1H, d, J= 15.4 Hz), 4.67-4.71 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.27-7.37 (9H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.70-7.73 (4H, m), 7.80-7.82 (1H, m) |
58 | CD3OD | δ 1.42 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.80-2.98 (4H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, s), 4.39-4.46 (2H, m), 4.68-4.76 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.26-7.32 (6H, m), 7.39-7.41 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.54 (1H, t, J = 5.9 Hz) |
59 | CD3OD | δ 1.25 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.77-2.81 (4H, m), 2.97-3.02 (1H, m), 3.87 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.93 (2H, s), 4.26-4.30 (1H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 4.48-4.55 (2H, m), 6.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01-7.03 (2H, m), 7.09-7.22 (8H, m), 7.42-7.45 (2H, m), 8.22 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.41 (1H, t, J= 5.8 Hz) |
60 | CD3OD | δ 1.23 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.81-2.87 (1H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 3.94 (2H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 4.53 (1H, d, J= 7.0Hz), 4.84 (1H, d, J= 7.1Hz), 6.70-6.74 (2H, m), 6.88 (2H, d, J= 8.0Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.13-7.23 (5H, m), 7.27-7.31 (2H, m) |
61 | CD3OD | δ 1.43 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.68-2.74 (1H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 4.06 (2H, q, J= 7.0Hz), 4.14 (2H, s), 4.21-4.24 (1H, m), 4.42-4.50 (2H, m), 4.75 (1H, d, J= 4.4Hz), 5.28 (1H, d, J= 4.4Hz), 6.85-6.89 (2H, m), 6.97-7.00 (2H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 7.5 (2H, d, J= 7.3Hz) |
62 | CD3OD | δ 0.93 (3H, t, J= 7.7Hz), 1.25 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.01-2.11 (2H, m), 2.60-2.66 (1H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.86 (2H, q, J= 7.0Hz), 3.99 (2H, s), 4.22-4.32 (2H, m), 4.41-4.43 (1H, m), 4.46 (1H, d, J= 4.0Hz), 5.13 (1H, d, J= 4.0Hz), 6.64-6.67 (2H, m), 6.91-6.95 (2H, m), 7.14-7.33 (9H, m) |
63 | CD3OD | δ 1.00 (3H, t, J= 7.6Hz), 1.43 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.13-2.19 (2H, ,m), 2.61-2.66 (1H, m), 2.78-2.83 (1H, m), 4.04 (2H, q, J= 7.0Hz), 4.14 (2H, s), 4.45-4.65 (4H, m), 5.37 (1H, d, J= 3.0Hz), 6.77-6.81 (2H, m), 7.01 (2H, d, J= 8.6Hz), 7.28-7.45 (9H, ,m), 8.00 (1H, d, J= 6.9Hz), 8.23 (1H, d, J= 8.4Hz), 8.51 (1H, t, J= 6.0Hz) |
64 | CD3OD | δ 0.98 (3H, t, J= 7.2Hz), 1.06-1.13 (3H, m), 1.40 (3H, t, J= 7.0Hz), 2.19-2.24 (2H, m), 2.71-2.82 (2H, ,m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.29-3.35 (1H, ,m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.35-4.48 (2H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 5.12-5.21 (1H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.26-7.38 (7H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.1Hz), 8.21 (1H, t, J= 6.1Hz) |
65 | CD3OD | δ 0.96-1.10 (6H, m), 1.33-1.44 (3H, m), 2.10-2.27 and 2.41-2.46 (total 3H, m), 2.74-2.97 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 3.28-3.34 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.92-4.08 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.34-4.50 (2H, m), 4.60-4.64 and 4.78-4.82 (1H, m), 4.94-4.98 and 5.08-5.12(total 1H, m), 6.80-6.89 (2H, m), 7.09-7.42 (11H, m), 8.11 (1H, t, J=6.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.45 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.77 (1H, t, J=5.8 Hz) |
66 | CD3OD | δ 0.82-0.86 and 0.96-1.00 (total 3H, m), 1.38-1.43 (3H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.84-3.02 (2H, m), 3.11-3.28 (2H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.39-4.51 (2H, m), 4.64-4.79 (1H, m), 5.22-5.26 (1H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.22-7.37 (7H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.76 (1H, d, J= 7.9Hz), 8.45-8.47 and 8.59-8.62 (total 1H, m) |
67 | CD3OD | δ 1.00 (3H, t, J=7.7Hz), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 1.64-1.72 (1H, m), 2.08-2.31 (3H, m), 2.98-3.09 (2H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.39-3.44 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.03-4.07 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.10-4.16 (1H, m), 4.31-4.34 (1H, m), 4.37 (1H, d, J=4.9Hz), 4.51-4.57 (1H, m), 4.82-4.86 (1H, m), H, s6.91-6.97 (4H, m), 7.25-7.36 (7H, m), 7.42 (2H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.50 (1H, m) |
68 | d6-DMSO | δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.43 (1H, dd, J = 13.7, 8.0Hz), 2.63 (1H, dd, J = 13.8, 4.7Hz), 2.77 (1H, dd, J = 13.6, 10.4Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.7, 4.4Hz), 3.91-3.96 (4H, m), 4.07 (1H, dd, J = 15.4, 5.8Hz), 4.15 (1H, dd, J = 15.4, 6.0Hz), 4.23-4.26 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 4.44-4.50 (1H, m), 6.09 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.58 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.08-7.38 (11H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.5Hz), 8.28 (3H, br s), 8.48 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.62 (1H, t, J = 6.0Hz). |
69 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.47-2.50 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 13.9, 4.6Hz), 2.79 (1H, dd, J = 13.6, 10.5Hz), 3.07 (1H, dd, J = 13.7, 4.3Hz), 3.90-3.97 (4H, m), 4.23-4.33 (2H, m), 4.43-4.53 (2H, m), 6.24 (1H, d, J = 7.7Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.13-7.32 (11H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.23 (2H, br s), 8.58-8.63 (2H, m), 8.77 (1H, s). |
70 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.66 (1H, dd, J = 13.5, 10.6Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.8, 4.0Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.5, 10.2Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.6, 4.9Hz), 3.89-4.01 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J = 15.4, 5.8Hz), 4.34 (1H, dd, J = 15.4, 6.1Hz), 4.55-4.68 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.07-7.32 (8H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.9, 5.2Hz), 8.13-8.59 (4H, m), 8.63 (2H, m), 8.81 (1H, dd, J = 5.1, 1.3Hz), 8.99-9.01 (2H, m). |
71 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.64 (1H, dd, J = 13.5, 10.8Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13.6, 3.8Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.5, 10.2Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.6, 4.7Hz), 3.80-4.01 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J = 15.4, 5.8Hz), 4.34 (1H, dd, J = 15.4, 6.0Hz), 4.58-4.68 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.17-7.27 (6H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.85 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.14-8.50 (3H, m), 8.64 (1H, d, J = 6.2Hz), 8.67 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.0Hz), 9.03 (1H, d, J = 8.3Hz). |
72 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.62-2.64 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 13.6, 10.0Hz), 3.03 (1H, dd, J = 13.4, 4.5Hz), 3.92 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.96 (2H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 4.54-4.61 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.16-7.25 (7H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.0, 1.3Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.0, 3.0Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.8, 1.0), 8.20 (2H, br s), 8.33 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.60 (1H, t, J = 6.0Hz). |
73 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.48-2.68 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 13.6, 10.1Hz), 3.03 (1H, dd, J = 13.6, 4.7Hz), 3.89-3.96 (4H, m), 4.24-4.34 (2H, m), 4.53-4.62 (2H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.10-7.27 (9H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.71 (1H, dd, J = 4.9, 0.9Hz), 7.82 (1H, dd, J = 3.6, 2.8Hz),8.20 (3H, br s), 8.56 (2H, dd, J = 10.5, 9.1Hz), 8.62 (1H, t, J = 6.0Hz). |
74 | d6-DMSO | δ: 0.48-0.57(4H,m), 1.29(3H,t,J= 7.0Hz), 1.56-1.62(1H,m), 2.43-2.49(1H,m), 2.54-2.59(1H,m), 2.73-2.79(1H,m), 3.00-3.05(1H,m), 3.92-3.97(4H,m), 4.20-4.33(2H,m), 4.38-4.43(1H,m), 4.47-4.53(1H,m), 6.73(2H,d,J= 8.6Hz), 6.98(2H,d,J= 8.6Hz), 7.16-7.26(7H,m), 7.38(2H,d,J= 8.1Hz), 8.23(1H,d,J= 7.7Hz), 8.28(2H,s), 8.48(1H,d,J= 8.6Hz), 8.54(1H,t,J =6.0Hz). |
75 | d6-DMSO | δ: 0.96-1.15(5H,m), 1.20(3H,t,J= 7.0Hz), 1.36-1.55(5H,m), 1.96-2.01(1H,m), 2.34-2.41(1H,m), 2.51-2.56(1H,m), 2.67-2.73(1H,m), 2.92-2.97(1H,m), 3.86(2H,q,J= 7.0Hz), 3.90(2H,s), 4.15-4.24(2H,m), 4.27-4.32(1H,m), 4.41-4.47(1H,m), 6.64(2H,d,J= 8.6Hz), 6.88(2H,d,J= 8.6Hz), 7.08-7.18(7H,m), 7.30(2H,d,J= 8.1Hz), 7.66(1H,d,J= 8.0Hz), 8.17(2H,s), 8.29(1H,d,J= 8.5Hz), 8.51(1H,t,J =6.0Hz). |
76 | d6-DMSO | δ: 0.78(3H,t,J= 7.3Hz), 0.99-1.05(2H,m), 1.12-1.21(2H,m), 1.26-1.36(5H,m), 1.91-2.03(2H,m), 2.38-2.44(1H,m), 2.56-2.61(1H,m), 2.74-2.80(1H,m), 2.99-3.04(1H,m), 3.93(2H,q,J= 7.0Hz), 3.97(2H,s), 4.23-4.33(2H,m), 4.39-4.44(1H,m), 4.50-4.56(1H,m), 6.72(2H,d,J= 8.6Hz), 6.98(2H,d,J= 8.6Hz), 7.15-7.26(7H,m), 7.38(2H,d,J= 8.1Hz), 7.88(1H,d,J= 8.0Hz), 8.22(2H,s), 8.42(1H,d,J= 8.6Hz), 8.58(1H,t,J =6.0Hz). |
77 | d6-DMSO | δ: 0.93 (3H, d, J = 4.2Hz), 0.95 (3H, d, J = 4.1Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.41 (1H, dd, J = 13.7, 8.0Hz), 2.58 (1H, dd, J = 13.8, 4.7Hz), 2.77 (1H, dd, J = 13.6, 10.5Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.7, 4.2Hz), 3.50-3.58 (1H, m), 3.70-4.01 (4H, m), 4.25-4.30 (3H, m), 4.41-4.47 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.16-7.26 (7H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.37 (2H, br s), 8.46 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.65 (1H, t, J = 6.0Hz). |
78 | d6-DMSO | δ: 0.83 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.16-1.30 (11H, m), 2.41 (1H, dd, J = 13.8, 8.0Hz), 2.59 (1H, dd, J = 13.6, 4.6Hz), 2.77 (1H, dd, J = 13.7, 10.5Hz), 2.83-2.90 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J = 13.7, 4.2Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.95 (2H, m), 4.26-4.32 (3H, m), 4.42-4.46 (1H, m), 5.91 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.09 (1H, t, J = 5.6Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.16-7.26 (7H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.35 (2H, br s), 8.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.65 (1H, t, J = 6.0Hz). |
79 | d6-DMSO | δ: 1.34(3H,t,J= 7.0Hz), 2.65-2.79(2H,m), 2.85-2.91(1H,m), 3.09-3.13(1H,m), 3.99(2H,q,J= 7.0Hz), 4.04(2H,s), 4.32-4.42(2H,m), 4.65-4.73(2H,m), 6.80(2H,d,J= 8.6Hz), 7.15(2H,d,J= 1.9Hz), 7.16(1H,s), 7.22-7.34(7H,m), 7.44(2H,d,J= 8.1Hz), 8.29(2H,s), 8.68-8.72(2H,m), 8.77(1H,d,J= 1.8Hz), 8.96(1H,d,J = 8.6Hz). |
80 | d6-DMSO | δ: 1.26(3H,t,J= 7.0Hz), 2.61-2.72(2H,m), 2.79-2.84(1H,m), 3.02-3.07(1H,m), 3.92(2H,q,J= 7.0Hz), 3.96(2H,s), 4.25-4.37(2H,m), 4.56-4.63(2H,m), 6.75(2H,d,J= 8.6Hz), 7.14(2H,d,J= 8.6Hz), 7.16-7.25(7H,m), 7.37(2H,d,J= 8.1Hz), 7.42(2H,d,J= 8.2Hz), 7.85-7.88(2H,m), 8.21(2H,s), 8.56-8.64(3H,m). |
81 | d6-DMSO | δ: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.68 (1H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J = 13.6, 4.4Hz), 3.86-4.01 (4H, m), 4.28 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 4.74-4.79 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.17-7.38 (8H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 7.96-7.99 (2H, m), 8.33 (3H, br s), 8.48 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.61 (1H, dt, J = 4.7, 1.2Hz), 8.66 (1H, t, J = 6.0Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.5Hz). |
82 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.13 (3H, s), 2.57-2.69 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J = 13.6, 10.0Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.6, 4.7Hz), 3.78 (3H, s), 3.91 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.92-3.99 (2H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.50-4.62 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.17-7.25 (7H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.25 (2H, br s), 8.35 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.60 (1H, t, J = 6.0Hz). |
83 | d6-DMSO | δ: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.61-2.70 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J = 13.5, 10.1Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.6, 4.7Hz), 3.91 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.94 (2H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 4.58-4.64 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.14-7.25 (9H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.42-7.45 (2H, m), 7.93-7.99 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.27 (2H, br s), 8.63-8.67 (2H, m), 8.84 (1H, d, J = 8.4Hz). |
84 | d6-DMSO | δ: 1.31(3H,t,J= 7.0Hz), 2.21-2.27(1H,m), 2.35-2.39(1H,m), 2.67-2.72(1H,m), 2.90-2.95(1H,m), 3.94(2H,q,J= 7.0Hz), 3.99(3H,s), 4.22-4.27(1H,m), 4.38-4.44(1H,m), 4.49-4.55(1H,m), 6.63(2H,d,J= 8.6Hz), 6.93(2H,d,J= 8.6Hz), 7.13-7.25(7H,m), 7.31-7.34(2H,m), 7.38-7.42(4H,m), 8.10(1H,s), 8.20(2H,s), 8.48(1H,d,J= 8.8Hz), 8.56(1H,t,J = 6.0Hz). |
85 | d6-DMSO | δ: 1.30 (3H, t, J= 6.96Hz), 2.38-2.42 (1H, m), 2.58-2.62 (1H, m), 2.73-2.79 (1H,m), 2.99-3.03 (1H,m), 3.91-3.95 (4H, m), 4.24-4.25 (2H, m), 4.41-4.46 (1H,m), 4.51-4.57 (1H,m), 6.67 (2H, d, J= 8.69Hz), 6.89 (2H, d, J= 8.64Hz), 7.07 (2H, d, J= 1.8Hz), 7.17-7.25 (10H,m), 7.37 (2H, t, J= 8.08Hz), 8.14 (1H, t, J= 8.12Hz), 8.26 (3H,s, br), 8.49 (1H, d, J = 8.57Hz), 8.56-8.59 (1H, m). |
86 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J= 6.92Hz), 2.26-2.35 (2H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.49 (2H, s), 2.56-2.65 (2H,m), 2.74-2.80 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.93-3.96 (3H, m), 4.25-4.32 (2H, m), 4.41-4.46 (1H,m), 4.49-4.55 (1H, m), 6.70 (2H, d, J= 8.48Hz), 6.92 (2H, d, J= 8.48Hz), 7.08 (2H, d, J= 7.16Hz), 7.18-7.24 (10H, m), 7.38 (2H, t, J= 8.0Hz), 8.00 (1H, d, J= 8.00Hz), 8.28 (3H,s, br), 8.46 (1H, d, J = 8.48Hz), 8.57 (1H, t, J= 5.92Hz). |
87 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J= 6.92Hz), 1.51-1.58 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 2.49 (2H, s), 2.56-2.65 (2H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.86-3.97 (4H, m), 4.29-4.34 (3H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 6.66 (2H, d, J= 8.21Hz), 6.96 (2H, d, J= 8.17Hz), 7.17-7.34 (10H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 8.26 (3H,s, br), 8.34-8.56 (2H, m). |
88 | d6-DMSO | δ: 1.33 (3H,t,J= 6.93Hz), 2.71-2.75 (2H, m), 2.86-2.92 (1H, m), 3.09-3.14 (1H,m), 3.98-4.03 (4H, m), 4.32-4.43 (2H, m), 4.63-4.69 (2H,m), 6.82 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.21 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.27-7.31 (7H,m), 7.44 (2H, d, J = 8.07Hz), 7.51-7.54 (1H,m), 7.63-7.65 (1H,m), 7.77 (1H, d, J= 7.84Hz), 7.86 (1H, d, J= 1.68Hz), 8.35 (3H,s, br), 8.63-8.74 (3H, m). |
89 | d6-DMSO | δ: 1.29 (3H, t, J= 6.88Hz), 2.52-2.58 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.81-2.84 (1H, m), 3.02-3.07 (1H,m), 3.95-3.98 (4H, m), 4.24-4.36 (2H, m), 4.58-4.63 (2H,m), 6.76 (2H, d, J= 8.56Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.56Hz), 7.14-7.25 (9H, m), 7.33-7.43 (4H,m), 8.285 (3H,s, br), 8.47 (2H, t, J= 7.84Hz), 8.62 (1H, t, J= 5.764Hz). |
90 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H,t,J= 6.89Hz), 2.61-2.74 (2H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.91-3.96 (4H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.58-4.67 (2H,m), 6.74 (2H, d, J= 8.56Hz), 7.15-7.24 (9H, m), 7.37 (2H, d, J= 8.12Hz), 7.68 (1H, t, J= 7.80Hz), 7.87 (1H, d, J= 7.89Hz), 8.03 (1H, d, J= 7.89Hz), 8.09 (1H, s) 8.28 (3H,s, br), 8.48-8.65 (2H, m), 8.82 (1H, d, J= 8.28Hz). |
91 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J= 6.88Hz), 1.55-1.61 (11H, m), 1.89 (2H, s), 2.49 (2H, s), 2.62-2.72 (2H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.01-3.05 (1H,m), 3.91-3.96 (4H, m), 4.23-4.39 (3H, m), 4.49-4.54 (1H,m), 6.69 (2H, d, J= 8.36Hz), 6.88 (2H, d, J= 8.37Hz), 7.19-7.25 (8H, m), 7.39 (2H, d, J = 7.84Hz), 8.32-8.38 (3H,m), 8.65-8.68 (1H, m). |
92 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.32 (3H, s), 2.67 (2H,d, J = 7.20Hz), 2.78-2.84 (1H,m), 3.02-3.07 (1H,m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.27-4.36 (2H, m), 4.57-4.60 (2H,m), 6.73 (2H, d, J= 8.57Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.57Hz), 7.21-7.24 (9H,m), 7.36 (2H, t, J= 8.08Hz), 7.65 (2H, t, J= 8.17Hz), 8.25 (3H,s, br), 8.37 (1H, d, J = 8.08Hz), 8.54 (1H, d, J= 8.60Hz), 8.59-8.62 (1H, m). |
93 | d6-DMSO | δ: 1.33 (3H,t,J= 6.97Hz), 2.67-2.79 (2H,m), 2.86-2.91 (1H,m), 3.093-3.14 (1H, m), 3.98-4.04 (4H, m), 4.32-4.44 (2H, m), 4.63-4.70 (2H, m), 6.81 (2H, d, J= 8.57Hz), 7.21 (2H, d, J= 8.60Hz), 7.27-7.32 (8H,m), 7.44 (2H, t, J= 8.08Hz), 7.79 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.38 (3H,s, br), 8.63-8.70 (1H, m), 8.83 (1H, d, J= 8.28Hz). |
94 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.61-2.71 (2H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.02-3.06 (1H, m), 3.92-3.96 (4H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.57-4.64 (2H, m), 6.75 (2H, d, J= 8.64Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.56Hz), 7.21-7.25 (8H,m), 7.36 (2H, d, J = 8.08Hz), 7.76-7.79 (3H,m), 8.24 (3H,s, br), 8.59 (1H, t, J = 6.32Hz), 8.78 (1H, d, J= 8.24Hz). |
95 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.97Hz), 2.65-2.69 (2H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.03-3.07 (1H, m), 3.797 (3H, s), 3.91-3.95 (4H, m), 4.25-4.34 (2H, m), 4.53-4.59 (2H,m), 6.73 (2H, d, J= 8.57Hz), 6.95 (2H, d, J= 8.88Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.64Hz), 7.18-7.24 (7H,m), 7.37 (2H, d, J= 8.12H), 7.74 (2H, t, J= 8.85Hz), 8.29 (3H,s, br), 8.34 (1H, d, J = 8.60Hz), 8.54 (1H, d, J= 8.60Hz), 8.61 (1H, t, J= 5.96Hz). |
96 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J= 6.92Hz), 2.61-2.66 (2H, m), 2.76-2.82 (1H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.28-4.31 (2H, m), 4.52-4.62 (2H, m), 6.67-6.73 (3H, m), 6.97 (2H, d, J= 8.53Hz), 7.18-7.27 (10H, m), 7.35-7.41 (3H, m), 7.50 (2H, d, J= 6.73Hz), 8.21 (4H, d, J= 8.00Hz), 8.59 (2H, t, J = 7.24Hz). |
97 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J= 6.88Hz), 2.40-2.46 (1H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 2.73-2.79 (1H,m), 2.98-3.03 (1H,m), 3.43 (2H, s), 3.51-3.57 (1H,m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.92-3.97 (4H, m), 4.24-4.33 (2H, m), 4.43-4.54 (2H,m), 6.68 (2H, d, J= 8.56Hz), 6.88 (2H, d, J= 8.57Hz), 7.20-7.26 (12H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.08Hz), 7.96 (1H, d, J= 8.21Hz), 8.20-8.27 (4H, m), 8.47 (1H, d, J = 8.50Hz), 8.57 (1H, t, J= 5.97Hz). |
98 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.47-2.49 (1H, m), 2.62-2.66 (1H, m), 2.76-2.82 (1H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 3.85-3.91 (3H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 4.26-4.30 (2H, m), 4.44-4.54 (2H,m), 6.61 (2H, d, J= 8.64Hz), 6.83 (2H, d, J= 8.60Hz), 7.18 (2H, d, J= 8.05Hz), 7.26-7.27 (5H,m), 7.36 (2H, d, J= 8.12Hz), 7.46 (2H, d, J= 7.68Hz), 7.51-7.55 (1H,m), 7.84 (2H, t, J= 7.126Hz), 7.92 (1H, d, J= 8.08Hz), 8.30 (3H,s, br), 8.50 (1H, d, J = 8.53Hz), 8.57 (1H, t, J= 5.93Hz), 8.73 (1H, t, J = 5.84). |
99 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.65-2.67 (2H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 3.03-3.07 (1H, m), 3.91-3.96 (4H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.55-4.61 (2H, m), 6.74 (2H, d, J= 8.60Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.64Hz), 7.21-7.28 (9H,m), 7.36 (2H, d, J = 8.12Hz), 7.80-7.83 (2H, m), 8.23 (3H,s, br), 8.53-8.583 (3H, m). |
100 | d6-DMSO | δ: 1.36(3H,t,J= 7.0Hz), 2.50-2.56(1H,m), 2.59-2.63(1H,m), 2.82-2.88(1H,m), 3.02-3.07(1H,m), 3.79-3.85(1H,m), 3.97(2H,s), 4.03(2H,q,J= 7.0Hz), 4.16-4.21(2H,m), 4.32(2H,d,J= 5.8Hz), 4.63-4.69(1H,m), 6.87(2H,d,J= 8.6Hz), 7.15(2H,d,J= 8.6Hz), 7.20-7.35(14H,m), 7.47-7.57(1H,m), 7.73-7.81(2H,m), 8.61-8.66(2H,m). |
101 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J= 6.92Hz), 2.36 (3H, s), 2.38-2.42 (1H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 2.73-2.78 (1H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.92-3.98 (4H, m), 4.27-4.32 (2H, m), 4.41-4.46 (1H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 6.66 (2H, d, J= 8.61Hz), 6.79 (2H, d, J= 8.60Hz), 7.20 (2H, d, J= 6.21Hz), 7.26-7.29 (6H,m), 7.32-7.40 (4H,m), 7.62 (2H, d, J= 8.28Hz), 7..80-7.88 (2H, m), 8.29 (3H,s, br), 8.52 (1H, d, J = 8.52Hz), 8.59-8.62 (1H, m). |
102 | d6-DMSO | δ: 1.27(3H,t,J= 7.0Hz), 2.42-2.47(1H,m), 2.64-2.69(1H,m), 2.75-2.81(1H,m), 3.04-3.08(1H,m), 3.92(2H,q,J= 7.0Hz), 3.96(2H,s), 4.28(2H,d,J= 5.8Hz), 4.43-4.53(2H,m), 6.23(1H,d,J= 7.7Hz), 6.65(4H,s), 7.17-7.23(5H,m), 7.26-7.36(8H,m), 8.19(2H,s), 8.63-8.65(2H,m), 8.91(1H,s). |
103 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 1.31-1.43 (7H, m), 2.68 (2H, d, J= 7.47Hz), 2.79-2.84 (1H, m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.06 (2H, d, J= 6.40Hz), 4.25-4.32 (2H, m), 4.56-4.63 (2H,m), 6.75 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.13-7.22 (12H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.90Hz), 8.45-8.52 (3H, m). |
104 | d6-DMSO | δ:1.26 (3H,t,J= 6.93Hz), 2.65-2.75 (2H, m + 3H, s), 2.82-2.86 (1H, m), 3.04-3.08 (1H,m), 3.91-3.96 (4H, m), 4.24-4.36 (2H, m), 4.57-4.69 (2H,m), 6.73 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.17-7.24 (6H,m), 7.39 (2H, d, J = 8.07Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.84Hz), 8.44 (3H,s, br), 8.49-8.52 (1H, m), 8.65-8.69 (2H, m), 9.00 (1H, d, J= 1.68Hz), 9.14 (1H, d, J= 1.68Hz). |
105 | d6-DMSO | δ: 1.29 (3H,t,J= 6.93Hz), 2.42 (3H, s), 2.75-2.86 (3H, m), 3.05-3.09 (1H,m), 3.95-3.97 (4H, m), 4.25-4.37 (2H, m), 4.61-4.74 (2H,m), 6.78 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.09 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.21-7.27 (6H,m), 7.40 (2H, d, J = 8.07Hz), 7.76-7.80 (1H, m), 8.07-8.13 (1H, m), 8.42 (3H,s, br), 8.67-8.73 (3H, m), 8.94 (1H, d, J= 1.68Hz). |
106 | d6-DMSO | δ: 1.13 (3H,t,J= 6.93Hz), 2.70-2.84 (3H, m), 3.01-3.06 (1H,m), 3.95-3.98 (4H, m), 4.24-4.36 (2H, m), 4.59-4.69 (2H,m), 6.76 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.04 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.16-7.26 (6H,m), 7.38 (2H, d, J = 8.07Hz), 7.61 (2H, s), 8.33 (3H,s, br), 8.58-8.60 (1H, m), 8.64-8.67 (1H, m), 8.78 (1H, d, J= 1.68Hz). |
107 | d6-DMSO | δ: 1.24 (3H,t,J= 6.93Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 2.69-2.73 (1H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 3.02-3.07 (1H,m), 3.89-3.95 (4H, m), 4.24-4.37 (2H, m), 4.58-4.67 (2H,m), 6.75 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.13 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.16-7.25 (8H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.07Hz), 8.26 (3H,s, br), 8.59-8.64 (1H, m), 8.65 (1H, d, J= 1.68Hz), 8.94 (1H, d, J= 1.68Hz). |
108 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H,t,J= 6.93Hz), 2.69-2.82 (2H, m), 3.02-3.09 (2H,m), 3.92-3.98 (4H, m), 4.26-4.33 (2H, m), 4.59-4.62 (2H,m), 6.74 (2H, d, J= 8.52Hz), 6.98 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.23-7.29 (7H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 8.05 (1H,s, br), 8.23 (3H,s, br), 8.65-8.69 (1H, m), 8.85 (1H, d, J= 1.68Hz). |
109 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H,t,J= 6.93Hz), 2.36-2.40 (1H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 2.73-2.79 (1H, m), 3.00-3.03 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.91-3.97 (4H, m), 4.28-4.36 (2H, m), 4.52-4.54 (2H,m), 6.68 (2H, d, J= 8.52Hz), 6.84 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.19-7.24 (7H,m), 7.38 (2H, d, J = 8.07Hz), 8.35 (3H,s, br), 8.59-8.63 (2H, m). |
110 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.47 (3H, s), 2.49-2.50 (1H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 2.69-2.74 (1H, m), 3.02-3.07 (1H,m), 3.91-3.95 (4H, m), 4.28-4.37 (2H, m), 4.57-4.66 (2H,m), 4.79-4.80 (2H,m), 6.74 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.16-7.23 (6H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.07Hz), 7.55 (2H, d, J= 7.84Hz), 8.40 (2H,s, br), 8.63-8.67 (1H, m), 8.91 (1H, d, J= 1.68Hz). |
111 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.30 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.61-2.72 (2H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.04-3.09 (1H,m), 3.91-3.96 (4H, m), 4.29-4.35 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 6.73 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.03 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.15-7.27 (7H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.07Hz), 8.07 (1H, d, J= 7.84Hz), 8.42 (2H,s, br), 8.62-8.66 (2H, m). |
112 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.66 (3H, s), 2.77-2.84 (3H, m), 3.03-3.08 (1H, m), 3.87-3.97 (4H, m), 4.28 (2H, d), 4.49-4.55 (1H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 6.61 (2H, d, J= 8.52Hz), 6.67 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.19-7.30 (7H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.07Hz), 7.89 (1H, d, J= 7.84Hz), 8.06 (1H, s), 8.41 (2H,s, br), 8.65-8.70 (2H, m). |
113 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.36 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.63-2.68 (1H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 3.04-3.08 (1H,m), 3.88-3.96 (4H, m), 4.29 (2H, d), 4.48-4.54 (1H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.62 (2H, d, J= 8.52Hz), 6.65 (2H, d, J= 8.68Hz), 7.17-7.24 (6H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.07Hz), 7.54 (1H, d, J= 7.84Hz), 8.40 (3H,s, br), 8.64-8.66 (2H, m). |
114 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 7.07Hz), 2.09 (3H, s), 2.67-2.77 (2H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.05-3.09 (1H, m), 3.92-3.97 (4H, m), 4.31-4.40 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 4.64-4.74 (1H, m), 6.77 (2H, d, J= 8.34Hz), 7.17-7.29 (10H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.36Hz), 7.87 (1H, d, J= 8.55Hz), 8.26-8.36 (4H, m), 8.62 (1H, s), 8.68-8.71 (2H, m), 8.88-8.95 (1H, m). |
115 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.36Hz), 2.66-2.87 (3H, m), 3.05-3.10 (1H,m), 3.92-3.97 (4H, m), 4.31-4.38 (2H, m), 4.38-4.40 (2H, m), 4.59-4.63 (1H,m), 4.69-4.75 (1H,m), 6.77 (2H, d, J= 7.95Hz), 7.14 (2H, d, J= 7.95Hz), 7.16-7.23 (6H, m), 7.38 (2H, d, J = 7.82Hz), 7.55 (2H, d, J= 7.95Hz), 7.74 (1H, d, J= 11.13Hz), 8.40 (3H,s, br), 8.63-8.67 (1H, m), 8.91 (1H, d, J= 2.69Hz), 9.05 (1H, J = 8.68Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.2Hz). |
116 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H, t, J= 6.57Hz), 2.61-2.67 (1H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.08-3.12 (1H,m), 3.92-3.98 (4H, m), 4.31 (2H, d, J = 6.57Hz), 4.53-4.58 (1H,m), 4.67-4.71 (1H, m), 6.66 (2H, d, J= 8.09Hz), 6.74 (2H, d, J= 8.23Hz), 7.14 (1H, d, J= 5.47Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.30-7.35 (4H, m),7.39 (2H, d, J = 8.09Hz), 7.82 (1H, d, J= 7.66Hz), 7.86 (1H, d, J= 5.47Hz), 8.35 (3H,s, br), 8.69(1H, t, J = 6.57Hz), 8.76 (1H, d, J= 8.21Hz). |
117 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.62 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 14.3 Hz, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 10.1 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 4.5 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.26 - 4.37 (2H, m), 4.52 - 4.62 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 - 7.12 (1H, m), 7.23 - 7.28 (6H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (2H, br.s), 8.62 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.01 (1H, s) |
118 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.64 - 2.67 (2H, m), 2.81(1H, dd, J = 13.5 Hz, 10.1 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 13.5, 4.6 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.30 (2H, dd, J = 5.5 Hz, 3.5 Hz), 4.54 - 4.63 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 3.5 Hz, 1.9 Hz), 6.7 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.16 - 7.28 (7H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.28 (2H, br.s), 8.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, t, J = 6.0 Hz) |
119 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.22 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 9.3 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13.8 Hz, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 10.2 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 4.5 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, br.s), 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.52 - 4.59 (2H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91(1H, d, J = 5.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.23 - 7.30 (6H, m), 7.38 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (2H, br.s), 8.62 (2H, d, J = 9.6 Hz) |
120 | d6-DMSO | δ: 1.27(3H,t,J= 7.0Hz), 2.70-2.75(1H,m), 2.80-2.86(2H,m), 3.07-3.11(1H,m), 3.88(3H,s), 3.92(2H,q,J= 6.9Hz), 3.97(2H,q,J= 5.7Hz), 4.31(2H,d,J= 6.1Hz), 4.52-4.58(1H,m), 4.67-4.72(1H,m), 6.65(2H,d,J= 8.6Hz), 6.76(2H,d,J= 8.4Hz), 7.02-7.04(1H,m), 7.21-7.34(7H,m), 7.37(2H,d,J= 8.1Hz), 7.53-7.55(1H,m), 7.85-7.88(1H,m), 8.23(2H,s), 8.27(1H,d,J= 8.1Hz), 8.67(1H,t,J= 5.9Hz), 8.71(1H,d,J= 8.4Hz). |
121 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H,t,J= 6.9Hz), 2.66-2.75(2H,m), 2.80-2.86(1H,m), 3.03-3.08(1H,m), 3.87(3H,s), 3.91-4.00(4H,m), 4.30-4.38(2H,m), 4.59-4.68(2H,m), 6.77(2H,d,J= 8.6Hz), 7.16(1H,s), 7.18-7.21(2H,m), 7.23-7.27(6H,m), 7.38(2H,d,J= 8.2Hz), 7.70(1H,t,J= 4.2Hz), 8.24(2H,s), 8.44(1H,d,J= 2.9Hz), 8.51(1H,d,J= 1.6Hz),, 8.62-8.64(2H,m), 8.79(1H,d,J= 8.4Hz). |
122 | d6-DMSO | δ: 1.29(3H,t,J= 7.0Hz), 2.56-2.62(1H,m), 2.73-2.84(2H,m), 3.07-3.11(1H,m), 3.89(3H,s), 3.94(2H,q,J= 7.0Hz), 3.98(2H,s), 4.30(2H,d,J= 6.0Hz), 4..49-4.55(1H,m), 4.65-4.70(1H,m), 6.67(4H,s), 7.11(1H,d,J= 5.4Hz), 7.20-7.25(3H,m), 7.29-7.35(4H,m), 7.37(2H,d,J= 8.1Hz), 7.47(1H,d,J= 7.4Hz), 7.72(1H,d,J= 5.5Hz), 8.18(2H,s), 8.63(1H,t,J= 6.0Hz), 8.67(1H,d,J= 8.5Hz). |
123 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H,t,J= 7.0Hz), 2.58-2.70(2H,m), 2.79-2.85(1H,m), 3.03-3.08(1H,m), 3.87(3H,s), 3.93(2H,q,J= 7.0Hz), 3.99(2H,q,J= 5.5Hz), 4.26-4.38(2H,m), 4.59-4.65(2H,m), 6.76(2H,d,J= 8.6Hz), 7.08(1H,s), 7.15(2H,d,J= 8.3Hz), 7.18-7.27(8H,m), 7.36(2H,d,J= 8.0Hz), 8.19(2H,s), 8.25(1H,d,J= 5.2Hz), 8.59-8.62(2H,m), 8.72(1H,d,J= 8.1Hz). |
124 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H, t, J= 6.84Hz), 2.13 (3H, s), 2.56-2.59 (1H, m), 2.69-2.74 (1H, m), 2.78-2.84 (1H, m), 3.05-3.10 (1H,m), 3.91-4.00 (4H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.82Hz), 4.52-4.64 (2H,m), 5.91 (1H, s) 6.71 (2H, d, J= 8.66Hz), 6.77 (1H, t, J= 2.36Hz), 6.92 (2H, d, J= 7.78Hz), 7.18-7.28 (8H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.49Hz), 8.09 (3H,s, br), 8.60-8.64(2H, m). |
125 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 10.0 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 6.4 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.31 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.47 - 4.57 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 - 7.27 (10H m), 7.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.28 (2H, br.s), 8.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.61 (1H, t, J = 6.0 Hz) |
126 | d6-DMSO | δ: 0.80-0.85(2H,m), 1.02-1.12(4H,m), 1.22-1.32(1H,m), 1.41-1.48(1H,m), 1.53-1.62(5H,m), 2.76-2.82(1H,m), 3.09-3.13(1H,m), 3.95(2H,s), 4.28-4.35(2H,m), 4.37-4.43(1H,m), 4.46-4.52(1H,m), 7.15-7.27(7H,m), 7.34-7.37(2H,m), 7.39-7.46(2H,m), 7.48-7.54(1H,m), 7.80-7.83(2H,m), 8.21(2H,s), 8.51(2H,d,J= 7.8Hz), 8.59(1H,t,J= 6.1Hz). |
127 | d6-DMSO | δ: 2.62-2.69 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.96-3.01(1H, m), 3.87 (2H, d, J= 4.56Hz), 4.22-4.25 (2H, m), 4.49-4.61 (2H,m), 7.10-7.22 (10H, m), 7.30-7.36 (4H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 6.61Hz), 8.30 (3H,s, br), 8.47 (1H, d, J= 8.82Hz), 8.56-8.62 (2H, m). |
128 | d6-DMSO | δ: 2.70 (2H, d, J = 7.21Hz), 2.78-2.85 (1H, m), 3.03-3.07 (1H, m), 3.95 (2H, d, J= 8.78Hz), 4.27-4.36 (2H, m), 4.55-4.63 (2H,m), 6.84 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.05-7.29 (12H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.74 (2H, d, J= 7.52Hz), 8.34 (3H,s, br), 8.50 (1H, d, J= 7.57Hz), 8.58 (1H, d, J= 8.77Hz), 8.63-8.66 (2H, m). |
129 | d6-DMSO | δ: 2.61-2.63 (2H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.95-3.00 (1H, m), 3.88 (2H, d, J= 6.26Hz), 4.18-4.29 (2H, m), 4.47-4.54 (2H,m), 4.91 (1H, s), 6.76 (2H, d, J= 8.18Hz), 7.07-7.18 (9H, m), 7.26-7.36 (4H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 8.24 (3H,s, br), 8.42 (1H, d, J= 8.17Hz), 8.50 (1H, d, J= 8.02Hz), 8.53-8.58 (1H, m). |
130 | d6-DMSO | δ: 2.65 (2H, d, J = 5.97Hz), 2.79-2.85 (1H, m), 3.03-3.06 (1H, m), 3.95 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.55 (2H, s, br), 6.58 (2H, d, J= 7.55Hz), 7.01 (2H, d, J= 7.12Hz), 7.18-7.24 (10H, m), 7.37-7.50 (7H, m), 7.74 (2H, d, J= 7.10Hz), 8.32 (3H,s, br), 8.46 (1H, d, J= 9.60Hz), 8.53 (1H, d, J= 9.60Hz), 8.61 (1H, s). |
131 | d6-DMSO | δ: 1.43 (3H, t, J= 6.97Hz), 2.88 (2H, d, J= 6.67Hz), 2.95-3.06 (2H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 4.06-4.12 (2H, m), 4.39-4.49 (2H, m), 4.75-4.78 (2H, m), 6.91 (2H, d, J= 8.95Hz), 7.31 (2H, m), 7.37-7.46 (9H, m), 7.54-7.67 (5H, m), 7.89-7.98 (2H, m), 8.46 (2H, s, br), 8.65-8.81 (3H, m). |
132 | d6-DMSO | δ: 2.68 (2H, d, J = 7.36Hz), 2.79-2.98 (1H, m), 3.03-3.06 (1H, m), 3.96 (2H, s), 4.21-4.32 (2H, m), 4.59-4.61 (2H,m), 5.00 (2H, s), 6.84 (2H, d, J= 8.15Hz), 7.14-7.24 (12H, m), 7.35-7.40 (5H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.24 (1H,s, br), 8.47-8.64 (4H, m). |
133 | d6-DMSO | δ: 0.81(3H,d,J= 6.3Hz), 0.87(3H,d,J= 6.3Hz), 1.27-1.39(2H,m), 1.45-1.52(1H,m), 2.81-2.87(1H,m), 3.20-3.24(1H,m), 4.02(2H,s), 4.35-4.44(3H,m), 4.52-4.58(1H,m), 7.22-7.35(7H,m), 7.43(2H,d,J= 8.1Hz), 7.48-7.52(2H,m), 7.58-7.64(1H,m), 7.87-7.89(2H,m), 8.30(2H,s), 8.59-8.69(3H,m). |
134 | d6-DMSO | δ: 2.70 (2H, d, J = 7.36Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.03-3.06 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.11-4.34 (2H, m), 4.59-4.63 (2H,m), 5.14 (2H, s), 6.90 (2H, d, J= 8.21Hz), 7.11-7.30 (11H, m), 7.36-7.54 (5H, m), 7.67-7.75 (2H, m), 7.80-7.88 (2H, m), 8.47-8.58 (4H, m). |
135 | d6-DMSO | δ: 2.20 (3H, s), 2.71 (2H, d, J = 7.81Hz), 2.79-2.85 (1H, m), 3.03-3.07(1H,m), 3.93-3.96 (2H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.55-4.65 (2H,m), 7.00 (2H, d, J= 9.01Hz), 7.12 (2H, d, J= 7.78Hz), 7.18 (2H, d, J= 7.79Hz), 7.22-7.24 (4H, m), 7.38 (2H, d, J= 6.49Hz), 7.42 (2H, d, J= 7.79Hz), 7.48-7.50 (1H, m), 7.74-7.76 (2H,m), 8.33 (3H,s, br), 8.51 (1H, d, J= 7.79Hz), 8.58 (1H, d, J= 7.79Hz), 8.62-8.65 (1H, m). |
136 | d6-DMSO | δ: 2.70 (2H, d, J = 7.28Hz), 2.74-2.85 (1H, m), 3.04-3.08 (1H, m), 3.95 (2H, s), 4.27-4.36 (2H, m), 4.58-4.62 (2H,m), 5.03 (2H, s), 6.85 (2H, d, J= 8.21Hz), 7.15-7.24 (11H, m), 7.37-7.52 (5H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.22Hz), 8.34 (3H, s, br), 8.50(1H, d, J= 7.02Hz), 8.58(1H, d, J= 9.38Hz), 8.62-8.65 (1H, m). |
137 | d6-DMSO | δ: 2.66-2.69 (2H, m), 2.81 (1H, dd, J = 13.5, 10.0Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.6, 4.7Hz), 3.69 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.23-4.33 (2H, m), 4.58-4.67 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.07-7.25 (11H, m), 7.43 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.2Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8Hz),8.49-8.57 (3H, m). |
138 | d6-DMSO | δ: 2.69-2.71 (1H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 3.03-3.07(1H,m), 3.67 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.26-4.32 (2H, m), 4.55-4.63 (2H,m), 6.76 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.14-7.25 (9H, m), 7.36-7.44 (4H, m), 7.48-7.52 (1H,m), 7.74-7.76 (2H,m), 8.29 (3H,s, br), 8.56 (1H, d, J= 1.68Hz), 8.613-8.64 (2H, m). |
139 | d6-DMSO | δ: 2.82-2.85 (3H, m), 3.03-3.08 (1H,m), 3.93-3.98 (2H, m), 4.26-4.31 (2H, m), 4.56-4.69 (2H,m), 7.11-7.26 (12H, m), 7.37-7.43 (4H, m), 7.48-7.51 (1H,m), 7.73-7.75 (2H,m), 8.32 (3H,s, br), 8.53-8.65 (2H, m). |
140 | d6-DMSO | δ: 1.09 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.50-2.66 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J = 13.4, 10.4Hz), 3.26-3.32 (1H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.09-4.15 (2H, m), 4.33-4.38 (1H, m), 4.65-4.71 (1H, m), 6.57 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.16-7.35 (5H, m), 7.53-7.58 (4H, m), 7.95-8.20 (3H, br m), 8.48-8.56 (3H, m), 8.64 (1H, d, J = 8.5Hz). |
141 | d6-DMSO | δ: 1.26(3H,t,J= 7.0Hz), 2.65-2.84(3H,m), 3.03-3.08(1H,m), 3.92(2H,q,J= 7.0Hz), 3.96(2H,s), 4.27-4.35(2H,m), 4.57-4.63(2H,m), 6.75(2H,d,J= 8.7Hz), 7.16(2H,d,J= 8.6Hz), 7.23(1H,dd,J= 8.3,1.7Hz), 7.27(2H,d,J= 8.1Hz), 7.37-7.51(6H,m), 7.55(1H,d,J= 1.8Hz), 7.73-7.75(2H,m), 8.24(2H,s), 8.50(1H,d,J= 8.1Hz), 8.67-8.71(2H,m). |
142 | d6-DMSO | δ: 1.26(3H,t,J= 6.9Hz), 2.67-2.83(3H,m), 3.01-3.05(1H,m), 3.89-3.95(4H,m), 4.27-4.35(2H,m), 4.53-4.63(2H,m), 6.75(2H,d,J= 8.5Hz), 7.14(2H,d,J= 8.5Hz), 7.20-7.26(5H,m), 7.37-7.44(4H,m), 7.50(1H,t,J= 7.3Hz), 7.66-7.72(1H,m), 7.75(2H,d,J= 7.4Hz), 8.31(2H,s), 8.53(1H,d,J= 8.1Hz), 8.62(1H,d,J= 8.7Hz), 8.69(1H,t,J= 5.9Hz). |
143 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.70 (2H, d, J= 7.52Hz), 2.89-2.95 (1H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.31 (2H, d, , J= 5.38Hz), 4.56-4.66 (2H,m), 6.74 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.12 (2H, d, J= 6.93Hz), 7.26 (2H, d, J= 9.72Hz), 7.38-7.44 (5H, m), 7.50-7.54 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.31Hz), 8.34 (3H, s, br), 8.51 (1H, d, J= 8.32Hz), 8.62 (1H, d, J= 8.32Hz), 8.68-8.71 (1H, m). |
144 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.65 (2H, d, J= 6.98Hz), 2.89-2.95 (1H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.91-3.96 (2H, m), 4.32 (2H, J= 5.82Hz), 4.57-4.66 (2H, m), 6.73 (2H, d, J= 8.54Hz), 7.13 (2H, d, J= 9.08Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.01Hz), 7.39-7.44 (8H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.68-7.71 (1H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 8.44-8.50 (4H, m), 8.72-8.76 (2H, m). |
145 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.64 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.5, 10.3Hz), 3.07 (1H, dd, J = 13.6, 4.2Hz), 3.81 (2H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.26-4.35 (2H, m), 4.55-4.65 (2H, m), 5.70-6.60 (2H, br s), 6.75 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.14-7.34 (7H, m), 7.39-7.51 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.2Hz), 8.39 (1H, dd, J = 4.8, 1.4Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.62 (1H, t, J = 6.0Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.8Hz). |
146 | d6-DMSO | δ: 1.26(3H,t,J= 7.0Hz), 2.69-2.77(3H,m), 2.94-2.99(1H,m), 3.65(3H,s), 3.92(2H,q,J= 7.0Hz), 3.96(2H,s), 4.25-4.35(2H,m), 4.49-4.54(1H,m), 4.57-4.63(1H,m), 6.75(4H,dd,J= 8.6,1.7Hz), 7.13-7.18(4H,m), 7.25(2H,d,J= 8.1Hz), 7.36(2H,d,J= 8.1Hz), 7.40-7.44(2H,m),7.48-7.52(1H,m), 7.72-7.75(2H,m), 8.19(2H,s), 8.48-8.53(2H,m), 8.62(1H,t,J= 6.0Hz). |
147 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.83 (1H, dd J = 13.6, 10.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 3.87 (2H,s), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.26-4.31(2H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 6.51-6.79 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.13-7.19 (3H, m), 7.20-7.22 (4H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.40-7.44 (3H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 8.36-8.39 (2H, m), 8.50-8.61 (3H, m). |
148 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.70 (2H, d, J= 7.09Hz), 2.89-2.95 (1H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.31-4.32 (2H, m), 4.56-4.66 (2H,m), 6.74 (2H, d, J= 7.19Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.40Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.40Hz), 7.38-7.44 (5H, m), 7.50-7.54 (3H, m), 7.74-7.76 (2H, m), 8.35 (3H, s, br), 8.51 (1H, d, J= 7.2Hz), 8.62 (1H, d, J= 8.40Hz), 8.68-8.71 (1H, m). |
149 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J= 6.93Hz), 2.67-2.69 (2H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 3.06-3.10 (1H,m), 3.59 (2H, s, br), 3.89-3.98 (4H, m), 4.22-4.33 (2H, m), 4.57-4.62 (2H,m), 6.74 (2H, d, J= 8.52Hz), 7.13-7.16 (7H, m), 7.22-7.27 (2H,m), 7.35-7.41 (3H,m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.72-7.81 (2H,m), 8.29-8.32 (1H,m), 8.48-8.53 (1H, m), 8.54-8.64 (1H, m). |
150 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.80 - 2.87 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 14.7, 9.4 Hz), 3.27 (2H, dd, J = 14.8, 4.3 Hz), 3.32 (2H, br.s), 3.69 (1H, s), 3.94 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.27 - 4.30 (2H, m), 4.53 - 4.58 (1H, m), 4.60 - 4.66 (1H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 - 6.90 (2H, m), 7.12 - 7.24 (6H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.51 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.57 (2H, m) |
151 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.77 (2H, br.s), 2.89 (1H, dd, J = 14.1, 9.8 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 14.1, 4.4 Hz), 3.33 (3H, br.s), 3.65 (1H, br.s), 3.94 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.52 - 4.58 (1H, m), 4.60 - 4.65 (1H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.15 (3H, br.s), 7.18 - 7.23 (4H, m), 7.38 - 7.41 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.50 (1H, br.s), 8.57 (2H, d, J = 6.2 Hz) |
152 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 (1H, t, J = 1.6 Hz), 2.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.5 Hz, 9.7 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.6 Hz, 4.7 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.96 - 3.99 (2H, m), 4.31(2H, t, J = 5.7 Hz), 4.58 (1H, q, J = 7.5 Hz), 4.70 (1H, td, J = 9.1 Hz, 4.6 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.05 (2H, br.s), 8.55 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.8 Hz) |
153 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 - 2.72 (3H, m), 3.10 (1H, dd, J = 14.4 Hz, 9.8 Hz), 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.33 (2H, qd, J = 14.5 Hz, 6.0 Hz), 4.61 (1H, td, J = 8.7 Hz, 4.9 Hz), 4.72 (1H, td, J = 9.1 Hz, 4.7 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.38 - 7.40 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (2H, br.s), 8.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66 - 8.72 (2H, m) |
154 | d6-DMSO | δ: 1.26(3H,t,J= 7.0Hz), 2.70(2H,d,J= 7.3Hz), 2.79-2.85(1H,m), 3.03-3.08(1H,m), 3.94(2H,q,J= 7.0Hz), 4.00(2H,s), 4.27-4.39(2H,m), 4.54-4.62(2H,m), 6.75(2H,d,J= 8.6Hz), 7.07-7.25(9H,m), 7.41-7.52(4H,m), 7.70-7.74(2H,m), 8.26(2H,s), 8.49(1H,d,J= 8.1Hz), 8.58(1H,d,J= 8.6Hz), 8.66(1H,t,J= 6.0Hz). |
155 | d6-DMSO | δ: 1.26(3H,t,J= 6.9Hz), 2.72(2H,d,J= 7.2Hz), 2.80-2.86(1H,m), 3.03-3.08(1H,m), 3.92(2H,q,J= 6.9Hz), 4.06(2H,s), 4.26-4.37(2H,m), 4.53-4.62(2H,m), 6.74(2H,d,J= 8.5Hz), 7.13(2H,d,J= 8.5Hz), 7.15-7.23(6H,m), 7.38-7.43(3H,m), 7.48-7.53(2H,m), 7.75(2H,d,J= 7.3Hz), 8.49(2H,s), 8.52(1H,d,J= 8.2Hz), 8.59(1H,d,J= 8.5Hz), 8.71(1H,t,J= 5.9Hz). |
156 | d6-DMSO | δ: 1.26(3H,t,J= 7.0Hz), 2.70(2H,d,J= 7.2Hz), 2.79-2.85(1H,m), 3.03-3.07(1H,m), 3.92(2H,q,J= 7.0Hz), 4.11(2H,s), 4.33-4.46(2H,m), 4.54-4.62(2H,m), 6.74(2H,d,J= 8.6Hz), 7.12(2H,d,J= 8.6Hz), 7.16-7.25(7H,m), 7.39-7.43(2H,m), 7.47-7.56(2H,m), 7.67-7.74(4H,m), 8.48(1H,d,J= 8.0Hz), 8.59(1H,d,J= 8.5Hz), 8.75(1H,t,J= 6.0Hz). |
157 | d6-DMSO | δ: 1.27(3H,t,J= 7.0Hz), 2.81-2.86(1H,m), 2.93-2.97(1H,m), 3.06-3.12(1H,m), 3.24-3.29(1H,m), 3.90-3.99(4H,m), 4.30(2H,d,J= 5.8Hz), 4.50-4.56(2H,m), 4.78-4.83(2H,m), 6.69(2H,d,J= 8.6Hz), 6.86(2H,d,J= 8.6Hz), 6.91-6.94(2H,m), 7.23(2H,d,J= 8.1Hz), 7.35-7.38(3H,m), 7.60-7.63(1H,m), 7.96-8.00(2H,m), 8.20(2H,s), 8.56(1H,d,J= 8.3Hz), 8.63(1H,d,J= 4.8Hz), 8.67(1H,d,J= 6.0Hz), 8.74(1H,d,J= 8.3Hz). |
158 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, dd, J = 13.9 Hz, 9.4 Hz), 3.18 (1H, d, J = 13.9 Hz, 4.6 Hz), 3.66 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.52 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.73 - 4.79 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.17 - 7.21 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.6 Hz, 1.7 Hz), 7.7 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.41 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz) |
159 | d6-DMSO | δ: 1.27(3H,t,J= 7.0Hz), 2.68-2.74(1H,m), 2.82-2.88(2H,m), 3.05-3.10(1H,m), 3.90(2H,q,J= 7.0Hz), 4.06(2H,q,J= 5.7Hz), 4.31(2H,d,J= 5.9Hz), 4.50-4.55(1H,m), 4.76-4.81(1H,m), 6.59-6.65(4H,m), 7.19-7.23(2H,m), 7.28(2H,t,J= 7.4Hz), 7.33(2H,d,J= 7.2Hz), 7.37(1H,d,J= 1.0Hz), 7.50(1H,d,J= 8.0Hz), 7.59-7.63(1H,m), 7.98-8.02(2H,m), 8.38(2H,s), 8.51(1H,d,J= 8.2Hz), 8.61(1H,d,J= 4.7Hz), 8.71-8.74(2H,m). |
160 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.66Hz), 2.70 (2H, d, J = 7.60Hz), 2.94-3.00 (1H, m), 3.21-3.24 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.92-4.00 (4H, m), 4.33 (2H, d, J= 6.69Hz), 4.52 (1H, q, J = 7.45Hz), 4.66-4.69 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 7.79Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.68Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.45Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.82Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.82Hz), 7.67 (1H, s, br), 7.74 (1H, d, J = 9.03Hz), 8.11 (1H, s, br), 8.22 (2H, s, br), 8.45 (1H, d, J = 8.34Hz), 8.68-8.69 (4H, m). |
161 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J= 6.94Hz), 2.62-2.84 (3H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 3.90-4.02 (4H, m), 4.32 (2H, d, J= 5.8Hz), 4.60-4.67 (2H, m), 6.77(2H, d, J = 8.88Hz), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.26 (2H, d, J= 8.32Hz), 7.29-7.35(5H, m), 7.36 (2H, d, J= 8.32Hz), 7.64 (1H, d, J= 6.53Hz), 8.08 (3H,s, br), 8.58-8.71(3H, m), 8.82 (1H, d, J= 7.71Hz). |
162 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (2H, dd, J = 14.0 Hz, 4.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 13.7 Hz, 10.3 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.7 Hz, 4.5 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 - 4.00 (2H, m), 4.3 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.56 (1H, td, J = 9.0 Hz, 5.0 Hz), 4.66 (1H, td, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd J = 4.9, 3.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (3H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 0.7 Hz), 7.76 (1H, br.s), 7.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.07 (2H, br.s), 8.47 - 8.55 (3H, m), 8.64 (2H, t, J = 9.0 Hz) |
163 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 - 2.75 (2H, m), 3.03 (2H, dd, J = 13.8 Hz, 9.5 Hz), 3.21 (2H, dd, J = 14.0 Hz, 4.7 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.20 - 4.40 (3H, m), 4.53 - 4.58 (1H, m), 4.77 - 4.83 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (2H, br.s), 8.44 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.53 (1H, br.s), 8.66 (2H, d, J = 7.6 Hz) |
164 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.9, 9.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 14.0, 4.7 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.26 - 4.36 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 14.5, 7.7 Hz), 4.79 (1H, td, J = 8.9 Hz, 4.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, br.s), 7.34 (3H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, br.s), 8.09 (2H, br.s), 8.45 (2H, t, J = 6.0 Hz), 8.54 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.3 Hz) |
165 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H,t,J= 6.9Hz), 2.71-2.92(3H,m), 3.06-3.10(1H,m), 3.92(2H,q,J= 6.9Hz), 3.96-4.01(2H,m), 4.31(2H,d,J= 5.8Hz), 4.53-4.59(1H,m), 4.75-4.80(1H,m), 6.57-6.72(4H,m), 7.27(2H,d,J= 8.0Hz), 7.30-7.33(1H,m), 7.37(2H,d,J= 8.0Hz), 7.55(1H,d,J= 8.2Hz), 7.59-7.63(1H,m), 7.64(1H,s), 7.98-8.01(2H,m), 8.13(2H,s), 8.47(1H,d,J= 8.2Hz), 8.62(1H,d,J= 4.7Hz), 8.65-8.67(1H,m), 8.77(1H,d,J= 8.2Hz). |
166 | d6-DMSO | δ: 0.85 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.02 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.63 - 2.68 (1H, m), 2.99 (2H, dd, J = 14.0 Hz, 9.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 13.9, 4.8 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.00 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.32 - 4.35 (1H, m), 4.74 (1H, td, J = 8.9 Hz, 4.8 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.24 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.12 Hz), 7.74 (1H, br.s), 7.97 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.08 (2H, br.s), 8.51 (3H, d, J = 4.2 Hz) |
167 | d6-DMSO | δ: 1.27(3H,t,J= 6.9Hz), 2.65-2.89(3H,m), 3.05-3.10(1H,m), 3.93(2H,q,J= 6.9Hz), 4.00(2H,q,J= 5.4Hz), 4.27-4.40(2H,m), 4.58-4.70(2H,m), 6.76(2H,d,J= 8.5Hz), 7.08(1H,s), 7.11(1H,d,J= 2.8Hz), 7.16-7.29(7H,m), 7.51(1H,t,J= 8.0Hz), 7.95(2H,s), 8.47(2H,s), 8.72-8.78(2H,m), 8.87(2H,s), 9.19(1H,d,J= 7.7Hz). |
168 | d6-DMSO | δ: 1.27(3H,t,J= 7.0Hz), 2.69-2.74(1H,m), 2.82-2.93(2H,m), 3.05-3.10(1H,m), 3.90(2H,q,J= 7.0Hz), 4.01(2H,q,J= 5.7Hz), 4.32(2H,d,J= 6.0Hz), 4.51-4.56(1H,m), 4.76-4.79(1H,m), 6.60-6.67(3H,m), 7.06-7.09(2H,m), 7.18-7.22(2H,m), 7.28(2H,t,J= 7.4Hz), 7.33(2H,d,J= 3.8Hz), 7.46(1H,t,J= 7.8Hz), 7.59-7.63(1H,m), 7.96-7.99(2H,m), 8.31(2H,s), 8.50(1H,d,J= 8.2Hz), 8.60-8.62(1H,m), 8.71-8.74(2H,m). |
169 | d6-DMSO | δ: 1.26-1.30(3H,m), 2.60-2.84(3H,m), 3.03-3.07(1H,m), 3.93(2H,q,J= 7.0Hz), 4.00(2H,q,J= 5.4Hz), 4.32(2H,d,J= 5.8Hz), 4.56-4.66(2H,m), 6.76(2H,d,J= 8.6Hz), 7.11-7.13(1H,m), 7.16(2H,d,J= 8.5Hz), 7.23(1H,dd,J= 8.3,1.8Hz), 7.28(2H,d,J= 8.0Hz), 7.38(2H,d,J= 8.0Hz), 7.48(1H,d,J= 8.2Hz) 7.55(1H,d,J= 1.7Hz), 7.73(1H,dd,J= 5.0,0.7Hz), 7.81(1H,d,J= 3.2Hz), 8.17(2H,s), 8.53(1H,d,J= 8.3Hz), 8.63-8.66(2H,m). |
170 | d6-DMSO | δ: 0.84 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.43 - 2.47 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J = 13.7 Hz, 4.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 10.2 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 13.8 Hz, 4.4 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.35 (1H, td, J = 8.4, 5.2 Hz), 4.62 (1H, td, J = 9.3, 4.6 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, br.s), 8.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.27 (2H, br.s), 8.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (1H, br.s), 8.66 (2H, br.s) |
171 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H,t,J= 7.0Hz), 2.62-2.68(1H,m), 2.75-2.85(2H,m), 3.03-3.08(1H,m), 3.94(2H,q,J= 7.0Hz), 3.97-4.02(2H,m), 4.28-4.38(2H,m), 4.63-4.67(2H,m), 6.77(2H,d,J= 8.6Hz), 7.17(2H,d,J= 8.5Hz), 7.22-7.25(1H,m), 7.28(2H,d,J= 8.1Hz), 7.38(2H,d,J= 8.0Hz), 7.50(1H,d,J= 8.2Hz), 7.55(1H,d,J= 1.4Hz), 7.65(2H,d,J= 5.8Hz), 7.71-7.78(1H,m), 8.12(2H,s), 8.62-8.73(3H,m), 8.81(1H,d,J= 8.4Hz). |
173 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 6.82Hz), 2.61-2.71 (2H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 3.02-3.14 (1H, m), 3.93-4.01 (4H, m), 4.32-4.34 (2H, m), 4.56-4.69 (2H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.67Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.67Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.67Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.51Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.48Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.51Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.09Hz), 8.12 (2H, s, br), 8.48-8.58 (2H, m), 8.62-8.68(3H, m). |
174 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H, t, J= 7.05Hz), 2.65-2.71 (1H, m), 2.79-2.82 (1H, m), 3.04-3.07 (1H, m), 3.28-3.31 (1H,m), 3.91-3.99 (4H, m), 4.31 (2H, s), 4.58-4.60 (1H,m), 4.74-4.75 (1H,m), 6.75 (2H, d, J= 8.13Hz), 7.14 (2H, d, J= 9.73Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.41Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.41Hz), 7.85-7.88 (1H, m),8.34-8.42 (4H, m), 8.72-8.83 (5H, m), 9.08 (1H, d, J= 8.41Hz). |
175 | d6-DMSO | δ: 1.29 (3H, t, J = 6.75 Hz), 2.61-2.64 (1H, m), 2.78-2.83 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.92-4.00 (4H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.78Hz), 4.60-4.65 (2H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.18 Hz), 6.87 (2H, d J = 8.56 Hz), 7.14 (1H, d, J = 5.45 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.56 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.78 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 8.10 (3H, s, br), 8.54 (1H, d, J = 4.69Hz), 8.60 - 8.66 (2H, m), 8.77 (1H, d, J = 8.63 Hz). |
176 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 - 2.77 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 14.5 Hz, 9.6 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.5 Hz, 4.6 Hz), 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.62 (2H, qd, J = 9.3 Hz, 4.6 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.08 (3H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (3H, dd, J = 8.0 Hz, 6.1 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (2H, br.s), 8.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.61 (1H, t, J = 4.9 Hz), 10.82 (1H, br.s) |
177 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.66 (2H, t, J = 1.7 Hz), 2.85 (1H, d, J = 7.44 Hz), 2.91 - 3.03 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 15.2 Hz, 5.0 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 - 4.00 (1H, br.m), 4.20 (1H, d, J = 6.2 Hz), 4.55 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.62 - 4.68 (1H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.44 (2H, q, J = 8.0 Hz), 7.51 - 7.56 (1H, m), 7.72 - 7.78 (2H, m), 8.08 (2H, br.s), 8.52 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.59 - 8.66 (2H, m), 8.97 (1H, br.s), 14.02 (1H, br.s), 14.18 (1H, br.s) |
178 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.5, 3.6 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 14.4, 9.8 Hz), 3.29 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.66 (2H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 (2H, qd, J = 15.2, 5.7 Hz), 4.66 (1H, td, J = 9.1, 4.4 Hz), 4.75 (1H, td, J = 9.0, 5.0 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (5H, dd, J = 8.3, 5.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 - 7.44 (4H, m), 7.61 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.97 (2H, t, J = 9.4 Hz), 8.62 (1H, br, s), 8.67 (2H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.71 (1H, br,s), 8.80 (1H, br,s) |
179 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.02 (3H, s), 2.68 - 2.74 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J = 13.6, 10.0 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 13.5, 4.6 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.32 (2H, qd, J = 15.3, 6.0 Hz), 4.55 - 4.64 (2H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 - 7.27 (7H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (2H, br.s), 8.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.65 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.70 (1H, s) |
180 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J= 7.09Hz), 2.72-2.74 (2H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.09-3.16 (1H,m), 3.59 (2H, s, br), 3.91-3.98 (4H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 4.57-4.67 (2H,m), 6.76 (2H, d, J= 8.79Hz), 7.01-7.16 (7H, m), 7.22-7.27 (2H,m), 7.35-7.41 (3H,m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 7.19Hz), 8.37 (3H, s, br), 8.57 (1H, d, J = 7.97Hz), 8.64-8.69 (1H, m). |
181 | d6-DMSO | δ: 1.30 (3H, t, J = 7.21 Hz), 2.22 (3H, s), 2.56-2.78 (2H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.95-4.00 (4H, m), 4.32 (2H, d, J = 5.60Hz), 4.49-4.54 (1H, m), 4.66-4.72 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.32 Hz), 6.91 (1H, d J = 5.14 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.69Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.90 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.14Hz), 7.72 (1H, s, br), 7.88 (1H, d, J = 7.61?Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.61Hz ), 8.27 (3H, s, br), 8.67 - 8.74 (3H, m). |
182 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H,t,J= 7.0Hz), 2.29(3H,s), 2.69(2H,d,J= 7.2Hz), 2.80-2.86(1H,m), 3.04-3.09(1H,m), 3.91-3.97(4H,m), 4.24-4.34(2H,m), 4.56-4.63(2H,m), 6.76(2H,d,J= 8.7Hz), 7.08-7.31(10H,m), 7.41-7.45(2H,m), 7.50-7.53(1H,m), 7.74-7.76(2H,m), 8.15(2H,s), 8.48(1H,d,J= 8.0Hz), 8.57-8.61(2H,m) |
183 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.06 (2H, dd, J = 14.5, 9.5 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.5, 4.5 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.44 - 4.50 (1H, m), 4.65 (1H, td, J = 8.8, 4.9 Hz), 6.33 (2H, br.s), 6.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.07 (2H, br.s), 8.52 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.97 (1H, d, J = 1.8 Hz) |
184 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (1H, s), 1.89 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 14.7, 7.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 13.7, 4.7 Hz), 3.05 (1H, dd, J = 14.4, 9.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 14.7, 4.6 Hz), 3.67 (2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.65-4.70 (2H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.51 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.9 Hz) |
185 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H,t,J= 6.9Hz), 2.34(3H,s), 2.77(2H,d,J= 7.3Hz), 3.05(1H,dd,J=14.6,9.6Hz), 3.22(1H,dd,J=14.6,4.7Hz), 3.93(2H,q,J=7.0Hz), 3.97(2H,m), 4.3(2H,dd,J=5.0,4.9Hz), 4.56(1H,dd,J=14.8,7.6), 4.66-4.71(1H,m), 6.76(2H,d,J= 8.7Hz), 7.15(2H,d,J=8.6Hz), 7.22-7.26(4H,m), 7.34(2H,d,J=8.2Hz), 7.66(2H,d,J=8.2Hz), 8.08(3H,br s), 8.47(1H,d,J=7.8Hz), 8.54(1H,d,J=6.0), 8.58(1H,d,J= 8.3Hz), 8.95(1H,d,J=2.0Hz). |
186 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, s), 2.26-2.67 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 13.7, 4.7 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 14.5, 10.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.89 (2H, q, J =7.0 Hz), 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.64 (2H, dd, J = 7.5, 4.7 Hz), 5.90 (1H, br.s), 6.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H, t, J = 2.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, br.s), 7.36-7.45 (3H, m). 7.97 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.64 (1H, br.s), 8.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.12 (1H, br.s) |
187 | d6-DMSO | δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 2.66 (1H, dd, J = 13.1, 9.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 13.7, 4.5 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 14.2, 10.0 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 14.2, 4.4 Hz), 3.66 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.51 (1H, td, J = 9.0, 4.8 Hz), 4.61-4.67 (1H, m), 5.91 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.02 (3H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (2H, br.s), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 4.8, 2.9 Hz), 8.32 (1H, s), 8.49 (1H, br.s), 8.57 (1H, d, J = 7.0 Hz), 11.11 (1H, s) |
188 | d6-DMSO | δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.08 (1H, s), 2.66-2.72 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 14.4, 9.6), 3.67 (1H, s), 3.90 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 17.3, 6.1 Hz), 4.28-4.31 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J = 13.5, 6.8 Hz), 4.59 (1H, br.s), 4.71-4.76 (1H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (3H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.42 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.97 (2H, dd, J = 12.2, 8.0 Hz), 8.05 (br.s, 1H), 8.60 (2H, br.d, J = 7.1 Hz), 10.66 (1H, br.s) |
189 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 6.70Hz), 2.33 (3H, s), 2.69 (2H, d, J = 7.51Hz), 2.91-2.99 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.92-4.00 (4H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.94Hz), 4.52-4.61 (1H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.67Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.86Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.096Hz), 7.31 (2H, d, J= 6.36Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.51Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.51Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.341Hz), 8.11 (3H, s, br), 8.45 (1H, d, J = 7.86Hz), 8.53 (2H, d, J = 4.72Hz), 8.57-8.65(2H, m). |
190 | d6-DMSO | δ: 1.31 (3H, t, J = 6.88Hz), 2.08 (3H, s), 2.70-2.71 (1H, m), 2.74-2.75 (1H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 4.33 (2H, d, J = 6.21?Hz), 4.57-4.62 (1H, m), 4.66-4.71 (1H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.06Hz), 7.09-7.11 (5H, m), 7.14-7.31 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.056Hz), 7.45-7.48 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.051Hz), 8.11 (3H, s, br), 8.34 (1H, d, J = 8.06Hz), 8.52-8.53(1H, m), 8.56 (1H, d, J = 5.021Hz), 8.63-8.65(2H, m). |
191 | d6-DMSO | δ: 1.29 (3H, t, J= 6.84Hz), 2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.53-2.59 (1H, m), 2.69-2.74 (1H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 3.05-3.09 (1H,m), 3.91-4.01 (4H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.98Hz), 4.51-4.65 (2H, m), 5.63 (1H, d, J = 1.50Hz) 6.71 (2H, d, J= 8.88Hz), 6.90 (2H, t, J= 8.88Hz), 7.04 (1H, d, J= 8.17Hz), 7.18-7.28 (8H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.35Hz), 8.10 (2H, s, br), 8.57-8.64(2H, m). |
192 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J= 6.82Hz), 2.30 (3H,s), 2.71-2.74 (2H, m), 2.80-2.86(1H,m), 3.04-3.09(1H,m), 3.91-3.95 (4H,m), 4.25-4.30 (2H,m), 4.54-4.59(1H,m), 4.69-4.74 (1H,m), 6.76 (2H, d, J= 7.887Hz), 7.08-7.31(10H, m), 7.41-7.45(2H,m), 7.50-7.53(1H,m), 7.74-7.76(2H,m), 8.31-8.39 (3H, m), 8.63(1H, d, J= 7.88Hz), 8.75-8.78(3H,m). |
193 | d6-DMSO | δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.32-2.34 (1H, m), 2.67 (1H, t, J = 1.7 Hz), 2.76-2.78 (2H, m), 2.88 (2H, dd, J = 14.1, 9.6 Hz), 3.04 (2H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.67 (1H, s), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.56-4.62 (2H, m), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.12 (3H, t, J = 8.3Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 4.8, 3.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.50 (2H, t, J = 8.0 Hz), 10.69 (1H, br.s) |
194 | d6-DMSO | (DMSO) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.10 (2H, dd, J = 14.5, 10.0 Hz), 3.90 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.00 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.33 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.52 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.67 (1H, td, J = 9.6 Hz, 4.1 Hz), 6.35 (1H, br.s), 6.56 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (2H, br.s), 8.60 (1H, d, J = 8.12 Hz), 8.70 (1H, br.s) |
195 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.06 (2H, dd, J = 14.5, 9.5 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.5, 4.5 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.44 - 4.50 (1H, m), 4.65 (1H, td, J = 8.8, 4.9 Hz), 6.33 (2H, br.s), 6.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.07 (2H, br.s), 8.52 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.97 (1H, d, J = 1.8 Hz) |
196 | d6-DMSO | δ: 1.29(3H, t, J= 6.91Hz), 2.42-2.46 (1H, m), 2.76-3.00 (3H, m), 3.05 (3H, s), 3.27-3.31 (1H,m), 3.93-4.00 (4H, m), 4.29 (2H, d, J = 6.28Hz), 4.89-4.99 (1H, m), 5.34-5.38 (1H, m), 6.67 (2H, d, J= 8.78Hz), 6.74 (2H, d, J= 8.21Hz), 6.98-7.01 (1H, m), 7.14 (1H, d, J= 5.67Hz), 7.19-7.38 (7H, m), 7.86 (1H, d, J= 5.67Hz), 7.88 (1H, d, J= 7.09Hz), 8.09 (3H,s, br), 8.41-8.48 (1H, m). |
197 | d6-DMSO | δ: 1.28 (3H, t, J= 7.15Hz), 2.72-2.74 (2H, m), 3.92-3.99 (4H, m), 4.36 (2H, d, J = 6.40Hz), 4.47-4.50 (1H, m), 4.67-4.73 (1H, m), 5.22 (1H, s, br), 5.83 (1H, s, br), 6.76 (2H, d, J= 8.51Hz), 7.17-7.30 (6H, m), 7.37-7.45 (5H, m), 7.52-7.53 (1H, m), 8.30 (4H,s, br), 8.38-8.44 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 7.64Hz). |
198 | d6-DMSO | δ: 1.28(3H, t, J= 6.70Hz), 2.61-2.64 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), , 3.91-4.00 (4H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.45-4.48 (1H, m), 4.82-4.85 (1H, m), 5.26-5.28 (1H, m), 5.85-5.86 (1H, m), 6.54 (1H,s, br), 6.65 (2H, d, J= 8.21Hz), 6.71 (2H, d, J= 8.213Hz), 7.13 (1H, d, J= 5.47Hz), 7.23-7.36 (4H, m), 7.49 (2H, d, J = 7.11Hz), 7.82-7.86 (3H, m), 8.07 (3H,s, br), 8.36(1H, t, J = 5.81Hz), 8.53 (1H, d, J= 8.92Hz). |
실시예 199
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드
A. [4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르
tert-부틸 4-(아미노메틸)벤질카바메이트 (7.5g, 31.74mmol)를 디클로로메탄 (250mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (9.63g, 93.2mmol)을 첨가한 다음, 카본산 벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (9.5g, 38.09mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 실온으로 교반하고, CHCl3 (200mL)로 희석하였다. 여과물을 0.3M KHSO4 (1x50mL), 포화 NaHCO3 (1x50mL), 물 (1x50mL), 브린 (1x50mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOAc/Pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, [4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 (11.3g, 30.5mmol, 96%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 392.98 (M+ Na)
B. (4-아미노메틸-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 (10.8g, 29.15mmol)를 디옥산 (400mL) 중의 4M HCl에 용해하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 아세톤을 가하여 슬러리화하고, 고형물을 여과하여, (4-아미노메틸-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (11.9g, 30.135mmol, 99%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 359.15
C. {(S)-1-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-피리딘-3-일-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-피리딘-3-일-프로피온산 (2.12g, 7.96mmol)를 CH2Cl2(100mL)에 용해하고, HBTU (3.29g, 8.68mmol) 및 트리에틸아민 (2.20g, 21.71mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (4-아미노메틸-벤질)-카르밤산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (1.96g, 7.24mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 CHCl3 (200mL)로 희석하고, 이 용액을 0.3M KHSO4 (1x50mL), 포화 NaHCO3 (1x50mL), 물 (1x50mL), 브린 (1x50mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOAc/Pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, {(S)-1-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-피리딘-3-일-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르 (2.53g, 4.88mmol, 67%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 519.16
D. {4-[((S)-2-아미노-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드
{(S)-1-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-피리딘-3-일-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르 (2.52g, 4.89mmol)에 4M HCl/디옥산 (50 mL)을 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 제거하여 {4-[((S)-2-아미노-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드 (2.31g, 4.71mmol, 97%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 419.18
1H NMR: (d6-DMSO) δ: 9.38 (1H, t, J = 5.7Hz), 8.87 (1H, s), 8.81 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.42-8.49 (2H, br s), 8.41 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.9, 5.8Hz), 7.87 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.28-7.38 (4H, m), 7.16-7.25 (4H, m), 5.03 (2H, s), 4.22-4.43 (4H, m), 4.18 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14, 5.6Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.0, 8.2Hz).
E. [(R)-1-{(S)-1-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 (870mg, 2.80mmol)를 CH2Cl2(100mL)에 용해하고, HBTU (1.21g, 3.20mmol) 및 트리에틸아민 (1.35g, 13.33mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, {4-[((S)-2-아미노-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드 (1.31g, 2.67mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 CHCl3 (200mL)로 희석하고, 이 용액을 0.3M KHSO4 (1x50mL), 포화 NaHCO3 (1x50mL), 물 (1x50mL), 브린 (1x50mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOAc/Pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, [(R)-1-{(S)-1-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.40g, 1.70mmol, 90%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 710.18
F. [4-({(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드
[(R)-1-{(S)-1-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.70, 2.42mmol)에 4M HCl/디옥산 (100 mL)을 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 제거하여 [4-({(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드 (1.50g, 2.32mmol, 97%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 609.99
1H NMR: (d6-DMSO) δ: 9.29 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.96 (1H, t, J = 5.8Hz), 8.83 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.28-7.98 (2H, br s), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.7Hz), 7.86 (1H, t, J = 6.2Hz), 7.28-7.38 (4H, m), 7.11-7.20 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6Hz), 5.02 (2H, s), 4.68-4.75 (1H, m), 4.23-4.25 (2H, m), 4.16 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.83-4.13 (4H, m), 3.22 (1H, dd, J = 14.0, 4.4Hz), 3.03 (1H, dd, J = 13.7, 9.7Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.0, 5.9Hz), 2.63 (1H, dd, J = 13.8, 6.1Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz).
G. [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(4-메틸-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르
[4-({(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 디하이드로클로라이드 (150mg, 0.23mol)를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (70mg, 0.70mmol)을 첨가한 다음, p-톨루오일 클로라이드 (39mg, 0.26mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 CHCl3 (50 mL)로 희석하고, 이 용액을 포화 NaHCO3 (1x20 mL), 물 (1x20 mL), 브린 (1x20 mL)으로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 2% MeOH + 98% CHCl3 용출 분획을 합한 후, 진공 증발시켜, [4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(4-메틸-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 (130mg, 0.18mmol, 77%)로 동정되는 무색 오일을 수득하였다.
[M+H]+ = 728.14
H. N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드 디하이드로클로라이드
[4-({(S)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(4-메틸-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-3-피리딘-3-일-프로피오닐아미노}-메틸)-벤질]-카르밤산 벤질 에스테르 (98mg, 0.13mmol)를 메탄올 (100mL)에 용해하고, 1M 염산 (0.263mL, 0.263mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 대기압에서 10% Pd/C (50mg) 상에 수소화한 후, 촉매를 여과 제거하고, 메탄올 (100mL)로 세척한 다음, 조합한 여과물을 진공 증발하여, 백색 고형물을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여, N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드 디하이드로클로라이드로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
수율 = 340mg, 0.498mmol, 57%
[M+H]+ = 593.99
1H NMR: (d6-DMSO) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.05Hz), 2.34 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 8.16Hz), 3.01-3.06 (1H, m), 3.25-3.28 (1H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 4.32-4.38 (2H, m), 4.54-4.57 (1H, m), 4.70-4.73 (1H, m), 6.75 (2H, d, J = 6.83Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.56Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.56Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.28 (2H, d, J= 6.78Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.51Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.51Hz), 7.76 (1H, s, br), 8.22 (1H, d, J = 7.56Hz), 8.33 (3H, s, br), 8.71-8.77(4H, m).
실시예 200
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드
A. [4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
tert-부틸 4-(아미노메틸)벤질카바메이트 (7.5g, 31.74mmol)를 디클로로메탄 (250mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (9.63g, 93.2mmol)을 첨가한 다음, 카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (12.85g, 38.09mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 실온까지 3시간 교반하고, CHCl3 (200mL)로 희석한 다음, 여과물을 0.3M KHSO4 (1x50mL), 포화 NaHCO3 (1x50mL), 물 (1x50mL), 브린 (1x50mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOAc/Pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, [4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (13.96g, 30.44mmol, 96%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 359.14 (M-Boc)
B. (4-아미노메틸-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드
[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (13.9g, 31.41mmol)를 디옥산 (400mL) 중의 4M HCl에 용해하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이션하고, 고형물을 여과하여, (4-아미노메틸-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (11.9g, 30.135mmol, 99%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 359.15
C. ((S)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-1-{4-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-메틸]-벤질카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 (2.1g, 6.96mmol)을 CH2Cl2(250mL) 및 DMF(25mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. (4-아미노메틸-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (2.5g, 6.33mmol)를 첨가한 다음, HOBt (940mg, 6.96mmol) 및 트리에틸아민 (1.92g, 18.99mmol)을 첨가하였다. 수용성 카르보디이미드 (1.45g, 7.6mmol)를 그런 후 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (400mL)으로 희석하고, 0.3MKHSO4 (1x30mL), NaHCO3 (1x30mL), 물 (1x30mL), 브린 (1x30mL)으로 세척한 다음 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, ((S)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-1-{4-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-메틸]-벤질카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.60g, 4.05mmol, 64%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 641.9, 664.07 (M+Na)
D. (4-{[(S)-2-아미노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드
((S)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-1-{4-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-메틸]-벤질카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.5g, 3.90mmol)를 디옥산 (150mL) 중의 4M HCl에 용해하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 제거하여, (4-{[(S)-2-아미노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (2.25g, 3.89mmol, 100%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 542.12
E. [(R)-1-((S)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-1-{4-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-메틸]-벤질카르바모일}-에틸카르바모일)-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온산 (895mg, 2.90mmol)를 CH2Cl2(250mL) 및 DMF(25mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. (4-{[(S)-2-아미노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.5g, 2.63mmol)를 첨가한 다음, HOBt (391mg, 2.90mmol) 및 트리에틸아민 (800mg, 7.89mmol)을 첨가하였다. 수용성 카르보디이미드 (605mg, 3.16mmol)를 그런 후 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (200mL)으로 희석하고, 0.3M KHSO4 (1x30mL), NaHCO3 (1x30mL), 물 (1x30mL), 브린 (1x30mL)으로 세척한 다음, 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, [(R)-1-((S)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-1-{4-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-메틸]-벤질카르바모일}-에틸카르바모일)-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.1g, 2.52mmol, 96%)로 동정되는 백색 고형물을 수득하였다.
[M+H]+ = 733.15 (M-Boc)
F. (4-{[(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드
[(R)-1-((S)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-1-{4-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-메틸]-벤질카르바모일}-에틸카르바모일)-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.1g, 2.52mmol)를 디옥산 (150mL) 중의 4M HCl에 용해하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 아세톤으로 트리튜레이션하여, (4-{[(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.9g, 2.47mmol, 98%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 73.12
G. (4-{[(S)-2-[(R)-2-벤조일아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
(4-{[(S)-2-[(R)-2-아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (410mg, 0.53mmol)를 디클로로메탄 (50mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (162mg, 1.60mmol)을 첨가한 다음, 벤조일 클로라이드 (82mg, 0.59mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 3시간 교반하고, CHCl3 (100mL)로 희석한 다음, 여과물을 0.3M KHSO4 (1x30mL), 포화 NaHCO3 (1x30mL), 물 (1x30mL), 브린 (1x30mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 뜨거운 에탄올로 트리튜레이션하고, 냉각시킨 현탁물을 여과하여, (4-{[(S)-2-[(R)-2-벤조일아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (240mg, 0.34mmol, 99%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 697.18
H. N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 하이드로클로라이드
(4-{[(S)-2-[(R)-2-벤조일아미노-3-(4-에톡시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-메틸}-벤질)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (180mg, 0.215mmol)를 디에틸아민/THF (1:1, 100mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 용매를 진공 제거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트/pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, 백색 고형물을 수득하고, 이를 디옥산 (20mL) 중의 4M HCl로 처리한 다음 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여, N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 하이드로클로라이드 (62mg, 0.095mmol, 44%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 614.68
1H NMR: (d6-DMSO) δ: 1.26(3H, t, J= 6.79Hz), 2.65-2.84(3H, m), 3.03-3.08(1H, m), 3.92(2H, q, J= 6.11Hz), 3.96(2H, s), 4.27-4.35(2H,m), 4.57-4.63(2H, m), 6.75(2H, d, J= 8.03Hz), 7.16(2H, d, J= 8.76Hz), 7.23-7.25(1H, m), 7.26-7.27(2H, m), 7.37-7.51(6H, m), 7.43(1H, d, J= 7.3Hz), 7.73-7.75(2H, m), 8.24 (2H, s), 8.50(1H, d, J= 7.40Hz), 8.67-8.71(2H, m).
실시예 201
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드
A. (R,S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피온산
(R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 (1.0g, 3.17mmol)을 THF (70mL)에 용해하고, 2,22-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (883mg, 3.81mmol)와 세슘 카보네이트 (3.1g, 9.51mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 교반한 다음 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100mls) 중에 취한 후, 이 용액을 1M HCl (1x30mL), 물 (1x30mL), 브린 (1x30mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 1% AcOH/5% MeOH94% CHCl3 용출 분획을 합하고, 진공 증발시켜, (R,S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피온산 (380mg, 0.96mmol, 30%)으로 동정되는 무색 오일을 수득하였다.
[M+H]+ = 395.11
B. {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르
(R,S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피온산 (200mg, 0.50mmol)을 CH2Cl2(50mL) 및 DMF(2.5mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. {4-[((S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (231mg, 0.60mmol)를 첨가한 다음, HOBt (75mg, 0.55mmol) 및 트리에틸아민 (153mg, 1.51mmol)을 첨가하였다. 수용성 카르보디이미드 (116mg, 0.60mmol)를 그런 후 첨가하였다. 0℃에서 실온으로 18시간 후, 실온에서 반응 혼합물을 클로로포름 (400mL)로 희석하고, 0.3M KHSO4 (1x30mL), NaHCO3 (1x30mL), 물 (1x30mL), 브린 (1x30mL)으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카)로 정제하고, 3% MeOH / 97% CHCl3 용출 분획을 합하고, 진공 증발시켜, {(R,S)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르 (350mg, 0.46mmol, 92%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 663.43 (M-Boc), 785.44 (M+Na)
C. {4-[((S)-2-{(R,S)-2-아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피오닐아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{(R,S)-1-{(S)-1-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노-메틸)-벤질카르바모일]-2-페닐-에틸카르바모일}-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르 (350mg, 0.46mmol)를 메탄올 (100mL)에 용해하고, 이 용액을 2시간 동안 10% Pd/C (50mg) 상에서 수소화한 후, 촉매를 여과 제거하고, 메탄올 (100mls)로 세척한 다음, 조합한 여과물을 진공 증발하여, {4-[((S)-2-{(R,S)-2-아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피오닐아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (270mg, 0.43mmol, 94%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 629.40
D. {4-[((S)-2-{(R,S)-2-벤조일아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피오닐아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{4-[((S)-2-{(R,S)-2-아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피오닐아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250mg, 0.40mmol)를 디클로로메탄 (50mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (121mg, 1.19mmol)을 첨가한 다음, 벤조일 클로라이드 (61mg, 0.44mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 0℃에서 실온까지 교반하고, CHCl3 (100mls)로 희석한 다음, 여과물을 0.3M KHSO4 (1x30mL), 포화 NaHCO3 (1x30mL), 물 (1x30mL), 브린 (1x30mL)으로 세척한 후, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트/pet.Ether (60-80℃)로 트리튜레이션하여, {4-[((S)-2-{(R,S)-2-벤조일아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피오닐아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (190mg, 0.26mmol, 65%)로 동정되는 백색 고체를 수득하였다.
[M+H]+ = 733.357, 755.49 (M+Na)
E. N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트
{4-[((S)-2-{(R,S)-2-벤조일아미노-3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-프로피오닐아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-메틸]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (190mg, 0.26mmol)에 4M HCl/디옥산 (50 mL)을 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 Prep HPLC (Sunfire prep C18 OBD 컬럼, 19x250mm, 10μ)로 정제하였다. 10 -> 90%의 0.1% TFA/MeCN -> 0.1%TFA/H2O로 35분간 20ml/min로 용출시켰다. 분획들을 합하고, 동결건조하여, N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드 디트리플루오로아세테이트 (56mg, 0.075mmol, 29%)로 동정되는 백색 고형물을 수득하였다.
[M+H]+ = 632.51
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2.68 (1H, d, J = 7.44Hz), 2.82-3.08 (5H, m), 3.98 (2H, d, J= 5.92Hz), 4.31-4.34 (2H, m), 4.60-4.70 (4H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.16-7.28 (6H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 7.74-7.79 (2H, m), 8.09 (3H, s, br), 8.47 (1H, d, J= 8.45Hz), 8.58-8.62 (2H, m).
포스페이트 완충액에서의 동적 용해도 결정
용해도는 공개된 표준 방법을 이용하여 탁도 측정으로 결정하였다 (Lipinski et.al. Advanced Drug Delivery Reviews 23 (1997) 3-25). 10mM 화합물 스톡을 DMSO 중에 준비하고, 이를 25mM pH 7.0 소듐 포스페이트 완충액에 12 내지 235 μM 범위의 최종 농도로 첨가하였다. 약 30초간 흔든 후, 650 nm에서 이들 샘플의 광 투과 감소를 측정하였다 (Molecular Devices Spectromax UV/visible spectrophotometer). 2차 측정은 약 30초 후에 수행하였다. 흡광도가 0.005 보다 높은 것은 화합물이 일부 석출되었다는 것을 의미하므로, 이 화합물은 그 농도에서는 용해성이 아니다.
이러한 측정을 통해 수득한 데이타를 아래 표 8에 나타낸다:
실시예 번호 | PO4 완충액 (μM)에서의 용해도 | 실시예 번호 | PO4 완충액 (μM)에서의 용해도 | 실시예 번호 | PO4 완충액 (μM)에서의 용해도 |
1 | 235 | 26 | 235 | 51 | 235 |
2 | 235 | 27 | 235 | 52 | 235 |
3 | 12 | 29 | 235 | 53 | 235 |
4 | 235 | 30 | 235 | 54 | 12 |
5 | 235 | 31 | 235 | 55 | 36 |
6 | 235 | 32 | 235 | 56 | 36 |
8 | 235 | 33 | 235 | 57 | 36 |
9 | 235 | 34 | 235 | 58 | 36 |
10 | 235 | 35 | 235 | 59 | 36 |
11 | 235 | 36 | 235 | 61 | 235 |
12 | 235 | 37 | 235 | 63 | 235 |
14 | 235 | 38 | 235 | 64 | 235 |
15 | 235 | 39 | 235 | 67 | 235 |
17 | 235 | 40 | 235 | ||
18 | 235 | 41 | 235 | ||
20 | 235 | 42 | 235 | ||
21 | 12 | 43 | 235 | ||
24 | 235 | 44 | 235 | ||
25 | 235 | 45 | 235 |
포스페이트 완충액에서의 열역학적 용해도 결정
화합물의 열역학적 용해도는 암모늄 포스페이트 완충액 (pH7.4, 290mOsm) 중에서 측정하였다. 화합물을 명목 농도 (nominal concentration) 1 mg/mL로 만들고, 볼텍싱한 다음 1시간 동안 교반기에 장착하여 37℃에서 약 950 rpm으로 두었다. 인큐베이션한 다음, 샘플을 에펜도르프 튜브로 옮기고, 10분간 37℃에서 15,000 g (r.c.f.)로 원심분리하였다. 상층액의 화합물 농도를 DMSO 스톡으로 구한 캘리브레이션 그래프를 이용하여 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다.
이러한 측정을 통해 수집한 데이타는 아래 표 9에 나타낸다:
실시예 번호 | PO4 완충액 (㎍/ml)에서의 용해도 |
3 | 10 |
38 | 14.55 |
54 | 0.8 |
55 | 1.5 |
56 | 0.9 |
58 | 4.1 |
59 | 7.7 |
70 | 11.53 |
71 | 22.1 |
72 | 6.9 |
73 | 5.1 |
75 | 1.06 |
79 | 2.4 |
81 | 1.3 |
84 | 0.5 |
88 | 0.2 |
92 | 0.2 |
93 | 0.01 |
95 | 2.05 |
99 | 2.88 |
116 | 1.39 |
119 | 1.61 |
124 | 64.45 |
125 | 43.60 |
131 | 0.56 |
140 | 79.63 |
141 | 0.15 |
143 | 2.86 |
145 | 68.91 |
150 | 0.12 |
151 | 4.31 |
152 | 122.19 |
153 | 0.19 |
154 | 3.14 |
155 | 0.44 |
157 | 4.77 |
158 | 70.56 |
159 | 1.15 |
160 | 20.4 |
162 | 69.69 |
173 | 2.38 |
174 | 232.69 |
175 | 23.4 |
176 | 2.28 |
178 | 1.54 |
179 | 17.72 |
181 | 61.65 |
199 | 15.88 |
200 | 0.22 |
생물학적 방법
혈장 칼리크레인을 저해하는 식 (I)의 화합물의 저해력을 아래 생물학적 분석을 이용하여 측정할 수 있다:
혈장 칼리크레인에 대한 IC
50
결정
시험관내 혈장 칼리크레인 저해 활성을 공개된 표준 방법을 이용하여 측정하였다 (예, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). 인간 혈장 칼리크레인 (Protogen)을 37℃에서 형광 기질 (fluorogenic substrate)인 H-DPro-Phe-Arg-AFC과 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도 변화를 측정함으로써 구하고, 시험 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
이러한 분석으로 수득한 데이타는 아래 표 10과 11에 나타낸다:
실시예 번호 | IC50 (인간 PKal) μM | 실시예 번호 | IC50 (인간 PKal) μM | 실시예 번호 | IC50 (인간 PKal) μM |
1 | 0.089 | 24 | 0.45 | 47 | 2.1 |
2 | 0.82 | 25 | 0.34 | 48 | 4.7 |
3 | 0.022 | 26 | 0.081 | 49 | 2.2 |
4 | 0.23 | 27 | 1.3 | 50 | 4.3 |
5 | 0.46 | 28 | 8.9 | 51 | 1.0 |
6 | 1.0 | 29 | 0.30 | 52 | 0.86 |
7 | 0.074 | 30 | 0.58 | 53 | 0.65 |
8 | 0.74 | 31 | 4.3 | 54 | 0.083 |
9 | 2.0 | 32 | 0.20 | 55 | 0.031 |
10 | 7.2 | 33 | 1.1 | 56 | 0.50 |
11 | 1.7 | 34 | 1.4 | 57 | 10 |
12 | 0.29 | 35 | 2.0 | 58 | 0.17 |
13 | 10 | 36 | 8.2 | 59 | 0.078 |
14 | 0.40 | 37 | 0.91 | 60 | 10 |
15 | 0.47 | 38 | 0.047 | 61 | 0.22 |
16 | 0.053 | 39 | 0.31 | 62 | 10 |
17 | 5.8 | 40 | 1.8 | 63 | 0.052 |
18 | 8.8 | 41 | 1.3 | 64 | 3.4 |
19 | 10 | 42 | 0.53 | 65 | 10 |
20 | 0.73 | 43 | 1.3 | 66 | 10 |
21 | 5.1 | 44 | 0.18 | 67 | 1.6 |
22 | 10 | 45 | 0.79 | ||
23 | 0.031 | 46 | 1.2 |
실시예 번호 | IC50 (인간 PKal)(μM) |
68 | 0.861 |
69 | 0.621 |
70 | 0.126 |
71 | 0.077 |
72 | 0.046 |
73 | 0.025 |
74 | 0.545 |
75 | 0.270 |
76 | 0.452 |
77 | 1.959 |
78 | 10.000 |
79 | 0.038 |
80 | 0.398 |
81 | 0.040 |
82 | 0.539 |
83 | 0.254 |
84 | 0.219 |
85 | 0.485 |
86 | 0.423 |
87 | 0.755 |
88 | 0.090 |
89 | 0.099 |
90 | 0.276 |
91 | 2.083 |
92 | 0.032 |
93 | 0.175 |
94 | 1.080 |
95 | 0.046 |
96 | 0.764 |
97 | 0.241 |
98 | 0.576 |
99 | 0.095 |
100 | 0.474 |
101 | 1.113 |
102 | 10.000 |
103 | 10.000 |
104 | 0.159 |
105 | 0.185 |
106 | 0.256 |
107 | 0.133 |
108 | 0.232 |
109 | 0.155 |
110 | 0.598 |
111 | 0.058 |
112 | 0.298 |
113 | 0.455 |
114 | 0.427 |
115 | 0.417 |
116 | 0.018 |
117 | 0.048 |
118 | 0.061 |
119 | 0.015 |
120 | 0.540 |
121 | 0.310 |
122 | 0.519 |
123 | 0.214 |
124 | 0.020 |
125 | 0.010 |
126 | 4.013 |
127 | 0.521 |
128 | 2.009 |
129 | 10.000 |
130 | 2.491 |
131 | 0.040 |
132 | 1.209 |
133 | 10.000 |
134 | 10.000 |
135 | 0.424 |
136 | 1.017 |
137 | 7.540 |
138 | 0.310 |
139 | 1.141 |
140 | 0.045 |
141 | 0.055 |
142 | 0.096 |
143 | 0.083 |
144 | 0.340 |
145 | 0.025 |
146 | 0.232 |
147 | 0.284 |
148 | 0.934 |
149 | 0.091 |
150 | 0.051 |
151 | 0.009 |
152 | 0.023 |
153 | 0.010 |
154 | 0.021 |
155 | 0.022 |
156 | 1.083 |
157 | 0.036 |
158 | 0.047 |
159 | 0.015 |
160 | 0.010 |
161 | 0.049 |
162 | 0.010 |
163 | 0.064 |
164 | 0.050 |
165 | 0.070 |
166 | 0.262 |
167 | 0.080 |
168 | 0.076 |
169 | 0.044 |
170 | 0.051 |
171 | 0.123 |
172 | 0.881 |
173 | 0.213 |
174 | 0.045 |
175 | 0.003 |
176 | 0.028 |
177 | 0.457 |
178 | 0.042 |
179 | 0.022 |
180 | 0.073 |
181 | 0.010 |
182 | 0.015 |
183 | 0.016 |
184 | 0.010 |
185 | 0.049 |
186 | 0.014 |
187 | 0.007 |
188 | 0.036 |
189 | 0.023 |
190 | 0.028 |
191 | 0.020 |
192 | 0.012 |
193 | 0.025 |
194 | 0.013 |
195 | 0.014 |
196 | 0.032 |
197 | 0.012 |
198 | 0.007 |
199 | 0.010 |
200 | 0.045 |
201 | 0.012 |
선택한 화합물들을 관련 효소 KLK1에 대한 저해 활성을 추가로 스크리닝하였다. KLK1을 저해하는 식 (I)의 화합물의 저해력을 아래 생물학적 분석을 이용하여 측정할 수 있다:
KLK1에 대한 IC
50
결정
시험관내 KLK1 저해 활성은 공개된 표준 방법을 이용하여 측정하였다 (예, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). 인간 KLK1 (Callbiochem)을 형광 기질인 H-DVal-Leu-Arg-AFC와 다양한 농도의 시험 화합물과 37℃에서 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도 변화를 측정함으로써 구하고, 시험 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
이러한 분석으로 수득한 데이타는 아래 표 12와 표 13에 나타낸다:
실시예 번호 | IC50 (인간 KLK1) μM | 실시예 번호 | IC50 (인간 KLK1) μM | 실시예 번호 | IC50 (인간 KLK1) μM |
1 | >1 | 24 | >10 | 42 | >10 |
3 | >10 | 25 | 6.3 | 43 | >10 |
4 | >10 | 26 | >10 | 44 | >10 |
5 | 0.16 | 27 | 4.0 | 45 | >10 |
6 | >1 | 28 | >10 | 46 | >10 |
7 | >1 | 29 | >10 | 47 | >10 |
8 | >1 | 30 | >10 | 48 | >10 |
9 | >1 | 31 | 9.6 | 49 | >10 |
14 | 3.7 | 32 | >10 | 50 | 5 |
15 | 2.2 | 33 | >10 | 51 | >10 |
16 | 4.9 | 34 | 7.7 | 52 | 9.5 |
17 | >10 | 35 | >10 | 53 | >10 |
18 | 1.6 | 36 | >10 | 66 | 8.4 |
19 | >10 | 37 | >10 | 67 | >10 |
20 | 3.7 | 38 | >10 | ||
21 | 10 | 39 | >10 | ||
22 | 9.6 | 40 | >10 | ||
23 | 5.6 | 41 | 2.5 |
실시예 번호 | IC50 (인간 KLK1) (μM) |
68 | >10 |
69 | >10 |
70 | 7.5 |
71 | >10 |
72 | 9.1 |
73 | 9.3 |
74 | >10 |
75 | >10 |
76 | 3.6 |
77 | >10 |
78 | >10 |
79 | 8.6 |
80 | >10 |
81 | >10 |
82 | >10 |
83 | >10 |
84 | 1.2 |
85 | 2.9 |
86 | >10 |
87 | 3.4 |
88 | >10 |
89 | 3.7 |
90 | >10 |
91 | >10 |
92 | >10 |
93 | >10 |
94 | >10 |
95 | >10 |
96 | >10 |
97 | 4.7 |
98 | 5.1 |
99 | >10 |
100 | 2.9 |
101 | >10 |
102 | 9.0 |
103 | >10 |
104 | >10 |
105 | >10 |
106 | 8.4 |
107 | 7.5 |
108 | >10 |
109 | >10 |
110 | >10 |
111 | >10 |
112 | >10 |
113 | >10 |
114 | >10 |
115 | 9.0 |
116 | 6.3 |
117 | 6.1 |
118 | >10 |
119 | 6.1 |
120 | >10 |
121 | >10 |
122 | 4.8 |
123 | >10 |
124 | 8.4 |
125 | 7.0 |
126 | >10 |
127 | >10 |
128 | >10 |
129 | >10 |
130 | >10 |
131 | 9.5 |
132 | >10 |
133 | >10 |
134 | >10 |
135 | >10 |
136 | >10 |
137 | >10 |
138 | >10 |
139 | >10 |
140 | >10 |
141 | >10 |
142 | >10 |
143 | >10 |
144 | >10 |
145 | >10 |
146 | >10 |
147 | >10 |
148 | >10 |
149 | >10 |
150 | >10 |
151 | >10 |
152 | >10 |
153 | >10 |
154 | >10 |
155 | >10 |
156 | >10 |
157 | >10 |
158 | >10 |
159 | >10 |
160 | >10 |
161 | 6.9 |
162 | >10 |
163 | >10 |
164 | >10 |
165 | >10 |
166 | >10 |
167 | >10 |
168 | >10 |
169 | 9.9 |
170 | >10 |
171 | 9.4 |
172 | >10 |
173 | >10 |
174 | >10 |
175 | >10 |
176 | >10 |
177 | >10 |
178 | >10 |
179 | 7.2 |
180 | >10 |
181 | >10 |
182 | >10 |
183 | >10 |
184 | >10 |
185 | >10 |
186 | 3.8 |
187 | >10 |
188 | >10 |
189 | >10 |
190 | >10 |
191 | >10 |
192 | >10 |
193 | >10 |
194 | 7.1 |
195 | >10 |
196 | 9.9 |
197 | >10 |
198 | 9.1 |
199 | >10 |
200 | 7.6 |
201 | >10 |
선택한 화합물들을 관련 효소 플라스민, 트롬빈, 트립신, 팩터 Xa 및 팩터 XIIa의 저해 활성을 추가로 스크리닝하였다. 이들 효소에 대한 식 (I)의 화합물의 저해력은 하기 생물학적 분석을 이용하여 측정할 수 있다:
효소 선택성 결정
인간 세린 프로테아제 효소 플라스민, 트롬빈, 트립신, 팩터 Xa 및 팩터 XIIa를 적절한 형광 기질을 이용하여 효소 활성에 대해 분석하였다. 프로테아제 활성은 5분간 기질로부터 방출되는 형광 누적을 모니터링하여 측정하였다. 분 당 선형의 형광 증가율을 활성율 (%)로 나타내었다. 각 기질 절단에 대한 Km을 미카엘리스-멘텐 등식의 표준 변환으로 구하였다. 화합물 저해제 분석은 기질 Km 농도에서 수행하였으며, 활성은 저해제가 저해되지 않은 효소 활성 (100%)의 50%를 저해하는 농도 (IC50)로서 계산하였다.
이들 분석으로 수득한 데이타는 아래 표 14에 나타낸다:
표 14 (선택성 데이타)
실시예 번호 | IC50 (μM) | |||
트롬빈 | 트립신 | 플라스민 | 팩터 Xa | |
3 | >40 | 10.8 | 3.5 | >10 |
표 15 (선택성 데이타: 팩터 XIIa)
실시예 번호 | IC50 (팩터 XIIa) (μM) |
3 | >10 |
85 | >10 |
91 | >10 |
92 | >10 |
93 | >10 |
94 | >10 |
95 | >10 |
96 | >10 |
157 | >10 |
182 | >10 |
183 | >10 |
184 | >10 |
185 | >10 |
186 | >10 |
187 | >10 |
188 | >10 |
189 | >10 |
190 | >10 |
191 | >10 |
192 | >10 |
193 | >10 |
194 | >10 |
195 | >10 |
196 | >10 |
197 | >10 |
198 | >10 |
199 | >10 |
201 | >10 |
탄산 무수화 효소 I 유발성 망막 혈관 투과 모델
랫에서 생체내 모델을 이용하여 실시예 3의 활성을 확립하였다. 랫에 0시간대에 포스페이트 완충화된 식염수 (PBS), CH-3457 (혈장 칼리크레인 저해제 양성 대조군)(10 μM) 또는 실시예 3 (1 μM)를 유리체내 주사 (5 ㎕)하였다. 30분 후, PBS 또는 CA-I (200ng/eye)를 2차 유리체내 주사 (5 ㎕)하였다. 15분 후, 10% 소듐 플루오레세인을 주입하고, 최초 IVT 주사한 지 75분 후에 유리체의 형광광도측정으로 측정하였다. 실시예 3의 데이타를 도 1에 나타내며, 하위 점선은 PBS/PBS 주사 후 기저 RVP를 표시하며, 상위 점선은 최대 자극을 표시한다. 유리체내로 1 mM 실시예 3의 단독 주사시, PBS 단독과 비교하여, 기저 RVP에 대해 효과가 없었다 (3.29 ± 0.21 vs. 3.64 ± 0.48). 실시예 3을 유리체내에 주사하면 53 ± 21%까지 (CA-I 주사에 의해 자극된) RVP가 감소되었다.
약동학
실시예 3의 약동학 실험을 수행하여, 유색 (네덜란드-띠형) 토끼에 1회 IVT 투여한 후 눈 및 전신의 약동학을 평가하였다. 투약 수준 당 토끼 6마리에게, 포스페이트 완충화된 식염수 중에 제형화한 4.2 ㎍/mL (210 ng/eye) 실시예 3 50 ㎕을 양쪽에 1회 IVT 주사하였다. 각 시간대에 (IVT 투여 후 4, 8, 24, 48, 96 및 168시간째에) 토끼 한마리를 안락사시키고, 유리체, 망막/맥락막 및 수양액내 실시예 3의 눈 조직내 농도를 측정하였다. 살아있는 토끼들에서 연속적으로 채혈하였다.
눈 조직내 농도 데이타는 도 2에 나타내며, 여기서 각 눈 조직내 농도를 나타내는 실선은 각 토끼의 좌안과 우안의 평균이다. 7일간 실시예 3의 눈 조직내 농도 감소는 매우 적었다. IVT 투여 후 실시예 3의 혈장 농도는 모든 시간대에서 1 ng/mL 미만이었다.
Claims (19)
- 식 I의 화합물 및 이의 호변이성질체, 입체이성질체 (거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 라세믹 혼합물 및 스칼레믹 혼합물을 포함함), 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
상기 식 I에서,
R1은 H, 알킬, -CO알킬, -CO아릴, -CO헤테로아릴, -CO2알킬, -(CH2)aOH, -(CH2)bCOOR10, -(CH2)cCONH2, -SO2알킬, -SO2아릴, -SO2(CH2)hR13, -CO(CH2)iR14, -CO사이클로알킬, -COCH=CHR15, -CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16 및 -CONR17R18로부터 선택되고;
R2는 H 및 알킬로부터 선택되고;
R3는 H, 알킬, -(CH2)d아릴, -(CH2)e헤테로아릴, -(CH2)f사이클로알킬, -(CH2)g헤테로사이클로알킬, -CH(사이클로알킬)2, -CH(헤테로사이클로알킬)2 및 -(CH2)l아릴-O-(CH2)m-아릴로부터 선택되고;
R4 및 R6는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 알킬, 알콕시 및 OH로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께 연결되어 5원 또는 6원 아자사이클로알킬 구조를 형성할 수 있으며;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, CN, 할로 및 CF3로부터 선택되고;
R9은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R10은 H 또는 알킬이고;
a, b, c, d, e, f , g, h, i, j, l 및 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
*1 및 *2는 키랄 센터를 나타내고;
알킬은 탄소수 10 이하 (C1-C10)의 선형 포화 탄화수소 또는 탄소수 3-10 (C3-C10)의 분지형 포화 탄화수소이고; 알킬은 (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, OH, CN, CF3, COOR11, 플루오로 및 NR11R12으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
사이클로알킬은 탄소수 3-10의 1환식 또는 2환식의 포화 탄화수소이고; 사이클로알킬은 선택적으로 아릴기에 융합될 수 있거나; 또는 사이클로알킬은 아다만틸이고;
헤테로사이클로알킬은 C-연결된 또는 N-연결된 3 내지 10원의 포화된, 1환식 또는 2환식 고리이되, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 가능한 경우 독립적으로 N, NR11 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 포함하며;
알콕시는 탄소수 1-6 (C1-C6)의 선형의 O-연결된 탄화수소 또는 탄소수 3-6 (C3-C6)의 분지형의 O-연결된 탄화수소이고; 알콕시는 (C3-C10)사이클로알킬, OH, CN, CF3, COOR11, 플루오로 및 NR11R12으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
아릴은 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이고; 아릴은 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3 및 NR11R12로부터 선택적으로 선택되는 최대 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
헤테로아릴은, 가능한 경우, 선택적으로 N, NR11, S 및 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 멤버를 포함하는, 5, 6, 9 또는 10원의 1환식 또는 2환식 방향족 고리이고; 헤테로아릴은 독립적으로 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3, NR11R12 및 NHR19으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R11 및 R12는 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R13은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R14은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R15은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R16은 H, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R17은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R18은 -(CH2)mR21이되, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R21은 H, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R19은 -CO알킬, -CO아릴 또는 -CO헤테로아릴임. - 제1항에 있어서, 상기 R9이 페닐 및 나프틸로부터 선택되되, 상기 페닐이 독립적으로 알킬, 알콕시, OH, 할로, CN, COOR11, CF3 및 NR11R12로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환가능한 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 R9이 페닐, 1-나프탈렌, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 및 4-에톡시페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 R1이 H, -CO아릴, -CO알킬, -CH2COOH, -SO2Ph 및 -SO2CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 -CO알킬 및 -CO아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 R4 및 R6가 H 및 CH3로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 키랄 센터 *1에 대한 입체화학적 배위가 R인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 키랄 센터 *2에 대한 입체화학적 배위가 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 a가 2이고, b, c, d, e, f, g, h, j, l 및 m이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
{(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-아세트산;
(S)-N-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-2-클로로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-페닐)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-프로피온아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-{[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피온아미드;
({(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-메틸-아미노)-아세트산;
(S)-N-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질)-2-{[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피온아미드;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소부티르아미드;
나프탈렌-1-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
(R)-2-아미노-N-[(1S,2S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2- (4-에톡시-페닐)-에틸]-니코틴아미드;
(2S,3S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-3-페닐-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2- (4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
티오펜-3-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)- 2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
사이클로헥산카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
이속사졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2- 페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일] -2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-클로로-벤즈아미드
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
(S)-N-(4-아미노메틸-벤질)-2-[(R)-3-(4-에톡시-페닐)-2-(2-페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-6-메틸-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메틸-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,6-디클로로-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-5,6-디클로로-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,3,6-트리플루오로-이소니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드;
2,4-디메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
2-메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
4-메틸-티아졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
푸란-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메톡시-이소니코틴아미드;
3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-프로폭시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-3-일-에틸카르바모일-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-2-프로피오닐아미노-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,3,3-트리플루오로-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
이속사졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(2-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티아졸-4-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2-메틸-벤즈아미드;
3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-{[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-메틸-카르바모일}-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(1S,2R)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-하이드록시-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-{(R,S)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-에틸}-벤즈아미드;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-2,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2- (4-에톡시-페닐)-에틸]-니코틴아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2- (4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
티오펜-3-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)- 2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
사이클로헥산카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
이속사졸-5-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2- 페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
(R)-N-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸]-2-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-(4-에톡시-페닐)-프로피온아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3,4-디클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-클로로-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-프로폭시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(4-플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-3-일-에틸카르바모일-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-플루오로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-티오펜-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-2-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
피리딘-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-3-클로로-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-클로로-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드;
N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-벤조[b]티오펜-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-이소니코틴아미드;
3-아세틸아미노-티오펜-2-카르복실산-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-메틸-티오펜-2-카르복실산[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-피리딘-3-일-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-아미드;
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물이 N-[(R)-1-[(S)-1-(4-아미노메틸-벤질카르바모일)-2-페닐-에틸카르바모일]-2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는,
혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물로서,
상기 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 장애가 시력 손상, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 유전성 혈관부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌 출혈, 신장병, 심근병증, 신경병증, 염증성 장질환, 관절염, 염증, 패혈성 쇼크, 저혈압, 암, 성인의 호흡곤란 증후군, 범발성 혈관내 응혈 (disseminated intravascular coagulation), 심폐 우회술 및 수술 후 출혈로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 제14항에 있어서, 상기 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 장애가 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종과 관련된 망막 혈관 투과성 (retinal vascular permeability)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161505305P | 2011-07-07 | 2011-07-07 | |
GB1111682.9A GB2494851A (en) | 2011-07-07 | 2011-07-07 | Plasma kallikrein inhibitors |
GB1111682.9 | 2011-07-07 | ||
US61/505,305 | 2011-07-07 | ||
PCT/GB2012/051588 WO2013005045A1 (en) | 2011-07-07 | 2012-07-06 | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140074275A KR20140074275A (ko) | 2014-06-17 |
KR101999195B1 true KR101999195B1 (ko) | 2019-07-11 |
Family
ID=44544412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147003202A KR101999195B1 (ko) | 2011-07-07 | 2012-07-06 | 혈장 칼리크레인의 저해제로서의 벤질아민 유도체 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9051249B2 (ko) |
EP (1) | EP2729443B3 (ko) |
JP (1) | JP5921679B2 (ko) |
KR (1) | KR101999195B1 (ko) |
CN (1) | CN103687846B (ko) |
AR (1) | AR087102A1 (ko) |
AU (1) | AU2012280064B2 (ko) |
BR (1) | BR112014000240B1 (ko) |
CA (1) | CA2841042C (ko) |
CL (1) | CL2014000032A1 (ko) |
CO (1) | CO6940413A2 (ko) |
CY (1) | CY1117200T1 (ko) |
DK (1) | DK2729443T6 (ko) |
ES (1) | ES2560612T7 (ko) |
GB (1) | GB2494851A (ko) |
HK (1) | HK1197055A1 (ko) |
HR (1) | HRP20160101T4 (ko) |
HU (1) | HUE027482T2 (ko) |
IL (1) | IL230332A (ko) |
ME (1) | ME02308B (ko) |
MX (1) | MX343740B (ko) |
MY (1) | MY185103A (ko) |
PL (1) | PL2729443T6 (ko) |
PT (1) | PT2729443E (ko) |
RS (1) | RS54509B2 (ko) |
RU (1) | RU2607045C2 (ko) |
SI (1) | SI2729443T1 (ko) |
SM (1) | SMT201600020B (ko) |
TW (1) | TWI537238B (ko) |
UA (1) | UA115427C2 (ko) |
WO (1) | WO2013005045A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201400682B (ko) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201401818RA (en) | 2011-10-26 | 2014-05-29 | Allergan Inc | Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators |
GB201212081D0 (en) | 2012-07-06 | 2012-08-22 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorph |
GB2510407A (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration |
TWI636047B (zh) | 2013-08-14 | 2018-09-21 | 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 | 雜環衍生物 |
WO2015106200A2 (en) * | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Cornell University | Dipeptides as inhibitors of human immunoproteasomes |
WO2016028571A2 (en) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Cornell University | Dipeptidomimetics as inhibitors of human immunoproteasomes |
GB201421085D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New enzyme inhibitors |
GB201421083D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Enzyme inhibitors |
EP3362754B1 (en) | 2015-10-15 | 2021-12-22 | Cornell University | Proteasome inhibitors and uses thereof |
KR102424709B1 (ko) | 2016-05-31 | 2022-07-22 | 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 | 혈장 칼리크레인 저해제로서 피라졸 유도체 |
GB201609607D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts |
GB201609603D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide |
GB201713660D0 (en) * | 2017-08-25 | 2017-10-11 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP3694605A4 (en) | 2017-10-11 | 2021-10-27 | Cornell University | PEPTIDOMIMETIC PROTEASOME INHIBITORS |
HUE057912T2 (hu) | 2017-11-29 | 2022-06-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Plazma kallikrein inhibitort tartalmazó dózisformák |
GB201719881D0 (en) | 2017-11-29 | 2018-01-10 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof |
JP2021517893A (ja) | 2018-03-13 | 2021-07-29 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用 |
CN111217670B (zh) * | 2018-11-25 | 2021-04-09 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种催化还原化合物中羰基为亚甲基的方法 |
CN113474318A (zh) * | 2019-04-22 | 2021-10-01 | 南京明德新药研发有限公司 | 用作血浆激肽释放酶抑制剂的双环烷类化合物 |
GB201910125D0 (en) | 2019-07-15 | 2019-08-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of angioedema |
GB201910116D0 (en) | 2019-07-15 | 2019-08-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of hereditary angioedema |
EP4010333A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-06-15 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Plasma kallikrein inhibitors |
US11787796B2 (en) | 2019-09-18 | 2023-10-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma Kallikrein inhibitors and uses thereof |
WO2021055589A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors |
GB201918994D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Treatments of diabetic macular edema and impaired visual acuity |
GB2591730A (en) | 2019-12-09 | 2021-08-11 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorphs |
US11814371B2 (en) | 2020-03-04 | 2023-11-14 | Medshine Discovery Inc. | Heterocyclic compound |
WO2021198534A1 (en) | 2020-04-04 | 2021-10-07 | Oxurion NV | Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease |
TW202228686A (zh) | 2020-10-15 | 2022-08-01 | 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 | 血管性水腫之治療 |
EP4232031A1 (en) | 2020-10-23 | 2023-08-30 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Treatments of angioedema |
JP2024505596A (ja) | 2021-02-09 | 2024-02-06 | カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 遺伝性血管性浮腫の治療 |
WO2023002219A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-26 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Treatments of hereditary angioedema |
WO2023144030A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Oxurion NV | Plasma kallikrein inhibitor therapy for anti-vegf sensitization |
WO2023148016A1 (en) | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Oxurion NV | Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response |
EP4288036A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-12-13 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Formulations of a plasma kallikrein inhibitor |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060148901A1 (en) | 2003-01-15 | 2006-07-06 | Jorg Sturzebecher | Acylated 4-amidino-and-4-guanidinobenzylamines for inhibition of plasma kallikrein |
US20100022781A1 (en) | 2006-10-24 | 2010-01-28 | Torsten Steinmetzer | Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
GB9019558D0 (en) | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
SE9301911D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptide derivatives |
US5589467A (en) | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
IL112795A (en) * | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them |
US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
EP0820453A4 (en) * | 1995-04-04 | 2001-08-29 | Merck & Co Inc | THROMBIN INHIBITORS |
US7001887B2 (en) * | 2001-02-02 | 2006-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Peptide derivatives |
GB0205527D0 (en) * | 2002-03-08 | 2002-04-24 | Ferring Bv | Inhibitors |
EP2281885A1 (en) | 2003-08-27 | 2011-02-09 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
CN101341129B (zh) * | 2005-12-14 | 2011-12-14 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 作为因子xia抑制剂的芳基丙酰胺,芳基丙烯酰胺,芳基丙炔酰胺,或芳基甲基脲类似物 |
CA2658523C (en) | 2006-07-31 | 2012-06-12 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of plasma kallikrein |
AR067329A1 (es) * | 2007-06-13 | 2009-10-07 | Bristol Myers Squibb Co | Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion |
ES2380648T3 (es) | 2008-03-13 | 2012-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de piridazina como inhibidores del factor XIA |
US8609866B2 (en) | 2009-12-18 | 2013-12-17 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
US8598206B2 (en) * | 2010-01-28 | 2013-12-03 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use |
JP2013121919A (ja) | 2010-03-25 | 2013-06-20 | Astellas Pharma Inc | 血漿カリクレイン阻害剤 |
US8921319B2 (en) | 2010-07-07 | 2014-12-30 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Serine protease inhibitors |
US9290485B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-22 | Novartis Ag | N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides |
EP2697196A1 (en) | 2011-04-13 | 2014-02-19 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
-
2011
- 2011-07-07 GB GB1111682.9A patent/GB2494851A/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-07-06 US US14/131,351 patent/US9051249B2/en active Active
- 2012-07-06 ME MEP-2016-6A patent/ME02308B/me unknown
- 2012-07-06 PT PT127356103T patent/PT2729443E/pt unknown
- 2012-07-06 DK DK12735610.3T patent/DK2729443T6/da active
- 2012-07-06 HU HUE12735610A patent/HUE027482T2/en unknown
- 2012-07-06 UA UAA201401160A patent/UA115427C2/uk unknown
- 2012-07-06 PL PL12735610T patent/PL2729443T6/pl unknown
- 2012-07-06 ES ES12735610T patent/ES2560612T7/es active Active
- 2012-07-06 MY MYPI2013702586A patent/MY185103A/en unknown
- 2012-07-06 EP EP12735610.3A patent/EP2729443B3/en active Active
- 2012-07-06 AR ARP120102479A patent/AR087102A1/es active IP Right Grant
- 2012-07-06 RU RU2014104226A patent/RU2607045C2/ru active
- 2012-07-06 BR BR112014000240-1A patent/BR112014000240B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 CA CA2841042A patent/CA2841042C/en active Active
- 2012-07-06 MX MX2014000073A patent/MX343740B/es active IP Right Grant
- 2012-07-06 CN CN201280033711.8A patent/CN103687846B/zh active Active
- 2012-07-06 KR KR1020147003202A patent/KR101999195B1/ko active IP Right Grant
- 2012-07-06 WO PCT/GB2012/051588 patent/WO2013005045A1/en active Application Filing
- 2012-07-06 JP JP2014517952A patent/JP5921679B2/ja active Active
- 2012-07-06 SI SI201230437T patent/SI2729443T1/sl unknown
- 2012-07-06 TW TW101124538A patent/TWI537238B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-07-06 RS RS20160011A patent/RS54509B2/sr unknown
- 2012-07-06 AU AU2012280064A patent/AU2012280064B2/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-01-06 IL IL230332A patent/IL230332A/en active IP Right Grant
- 2014-01-07 CL CL2014000032A patent/CL2014000032A1/es unknown
- 2014-01-28 ZA ZA2014/00682A patent/ZA201400682B/en unknown
- 2014-02-07 CO CO14026538A patent/CO6940413A2/es active IP Right Grant
- 2014-10-20 HK HK14110454.2A patent/HK1197055A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-15 US US14/687,127 patent/US9234000B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-01-20 SM SM201600020T patent/SMT201600020B/it unknown
- 2016-01-28 HR HRP20160101TT patent/HRP20160101T4/hr unknown
- 2016-02-17 CY CY20161100135T patent/CY1117200T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060148901A1 (en) | 2003-01-15 | 2006-07-06 | Jorg Sturzebecher | Acylated 4-amidino-and-4-guanidinobenzylamines for inhibition of plasma kallikrein |
US20100022781A1 (en) | 2006-10-24 | 2010-01-28 | Torsten Steinmetzer | Trypsin-like serine protease inhibitors, and their preparation and use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101999195B1 (ko) | 혈장 칼리크레인의 저해제로서의 벤질아민 유도체 | |
RU2707870C2 (ru) | N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина | |
ES2623895T3 (es) | Derivados de bencilamina | |
GB2510407A (en) | Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration | |
US9605021B2 (en) | Indoline compounds as granzyme B inhibitors | |
JP2008534541A (ja) | 置換1,2−エチレンジアミン、前記化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法 | |
JP4927566B2 (ja) | Par−2アゴニスト | |
TWI422585B (zh) | 3,8-diaminotetrahydroquinoline derivatives | |
TW202100146A (zh) | 用於治療高血壓或心衰竭的化合物及包含其之組成物 | |
NZ620271B2 (en) | Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein | |
WO2011090316A2 (ko) | 세포사멸 유도 활성을 갖는 신규 피라지논 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |