WO2011090316A2 - 세포사멸 유도 활성을 갖는 신규 피라지논 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

세포사멸 유도 활성을 갖는 신규 피라지논 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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송지영
주혜경
송지연
심미연
정선영
안영길
김한경
김맹섭
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • New pyrazinone derivatives having apoptosis inducing activity having apoptosis inducing activity
  • the present invention provides a novel pyrazinone derivative having apoptosis inducing activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a compound selected from the group consisting of isomers, hydrates, and solvates, and pharmaceuticals containing the same as an active ingredient. It relates to a composition.
  • Background Apoptosis or programmed cell death plays a key role in maintaining homeostasis in welfare animals. Inhibition of these apoptosis mechanisms can lead to diseases such as cancer, autoimmune diseases or neurodegenerative disorders (Thompson, CB, Science, 267, 1456-1462 (1995); Hanahan, D. & Weinberg, RA, Cell, 100, 5770 (2000); Yuan, J.
  • IAP protein an apoptosis inhibitory protein
  • IAP protein causes the accumulation of IAP protein in the cell, inhibiting the cellular proliferation of cancer cells, and various cell death signals (for example, DNA damage, chemical agents, and stimulation such as ultraviolet rays).
  • cell death signals for example, DNA damage, chemical agents, and stimulation such as ultraviolet rays.
  • IAP protein an apoptosis inhibitory protein
  • IAP protein is caspase, a cysteine protease that is involved in cellular death
  • Caspase binds to caspases and inhibits cell death.
  • Caspase binds to a baculovirus inhibitory repeat (BIR) consisting of about 70 amino acids containing zinc in the IAP protein.
  • BIR baculovirus inhibitory repeat
  • Human X chromosome-encoded IAP, cIAP-1 (cellular IAP 1), and cIAP-2 (cellular IAP 2) have three side-by-side BIR domains linked to the N-terminus, while other mammalian IAPs have one BIR. I have a domain.
  • XIAP initiates—the cascade, cascade-9 and run-casphase, 3/7 and the BIR-3 domain and
  • Natural IAP protein is derived from SMAC / Diablo; the second mitochondrial activator of mitochondria Apoptosis / direct IAP-binding protein with low pi) inhibits the activity of IAP proteins by binding to the same binding sites as caspases.
  • the present inventors have synthesized a smack / diablo-like derivative having a selective inhibitory effect on the IAP inhibitory protein and use it in pharmaceutical compositions for treating anticancer, anti-inflammatory, autoimmune diseases and neurodegenerative disorders.
  • the present invention has been completed.
  • SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, it is an object of the present invention to provide novel compounds or pharmaceutically acceptable salts, isomers, hydrates or solvates thereof having cell death inducing activity.
  • another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for inducing cell death containing the compound.
  • the present invention provides a compound selected from the group consisting of a novel pyrazinone derivative having a cell death inducing activity, its pharmaceutically acceptable salts, isomers, hydrates and solvates.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inducing apoptosis containing the compound as an active ingredient.
  • the compound of the present invention can be utilized as an effective therapeutic agent having no side effects for diseases such as cancer, inflammation, autoimmune diseases and neurodegenerative disorders caused by the inhibition mechanism of apoptosis.
  • the present invention provides a compound of Formula 1, and a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • X and ⁇ each independently represent H f, where either X or Y is present
  • Rr H or d- 6 alkyl
  • R 5, R 6 and R 7 are each independently selected from alkyl, substituted with a substituent A d- 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, alkoxy, d- 6 alkoxy substituted with a substituent A, C 3 - 8 cyclo-alkenyl , C 3-substituted-13 heteroaryl group, the substituent A - 8 cyclo al Kiel, substituent A is C 3 substituted with - 8 cyclo-alkyl, C 3 eu 14 aryl, C 3 substituted with a substituent A-14 aryl, C 3 C 3 _ 13 heteroaryl, C 3 - 7 hetero cyclo alkyl, or a C 3 substituted with a substituent a - 7 hetero cyclo alkyl;
  • 3 ⁇ 4 is H or C ⁇ 6 alkyl
  • R 9 and R 10 are each independently H, d- 6 alkyl or -COORu;
  • R u is fluorenylmethyl, t-butyl or benzyl
  • the substituent A is halogen, d- 6 alkyl, amino, amino substituted with substituent B, d- (; alkoxy, d-6 alkoxy substituted with substituent B, nitro, carboxy, ester, cyano, sulfuryl, substituted substituted with a sulfonic group B furyl, hydroxyl, substituted with a substituent B, hydroxyl, C 3 - 8 cyclo-alkyl, Chi Substituted with ventilation B C 3 - 8 cyclo-alkyl, C 3 - 7 hetero cyclo alkyl, C 3 substituted with a substituent B - 7 hetero cyclo alkyl, C 3 - substituted with 14 aryl, the substituent B C 3 _ 14 aryl, At least one selected from the group consisting of C 3 _ 13 heteroaryl, and C 3 -13 heteroaryl substituted with substituent B;
  • the substituent B is hydroxyl, halogen, Ci- 8-alkyl, carboxy, C 3 - 14 aryl, C 3 - 14 aryloxy, d- 6 alkoxy, nitro, amino, trifluoromethyl, methyl-carboxy, benzyloxycarbonyl and benzoyl
  • n 0 or 1 each independently.
  • 'halogen' means fluorine, chlorine, bromine or iodine unless otherwise noted.
  • alkyl' means a hydrocarbon radical chain of linear or branched saturated d to C (; specific examples are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , Isobutyl t-butyl, n-pentyl, isopentyl, and nuclear chambers, but is not limited thereto.
  • cycloalkyl refers to cyclic alkyl, including cyclopropyl, unless otherwise noted.
  • 'aryl' as used herein includes monocyclic or bicyclic aromatic rings such as phenyl, substituted phenyl, as well as fused groups such as naphthyl, phenanthrenyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to monocyclic or bicyclic or higher cyclic alkyl containing heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • mono heterocycloalkyl include, but are not limited to, piperidinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperazinyl and the like. .
  • heteroaryl means a monocyclic or bicyclic or higher aromatic group containing a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur, unless stated otherwise.
  • monocyclic heteroaryl include thiazolyl oxazolyl, thiophenylsulfuranyl, pyril, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxdiazolyl , But not limited to pyridinyl, pyridazineyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and the like.
  • bicyclic heteroaryl examples include indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoox sazolyl, benzthiazolyl, benzthiadiazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, iso Quinolinyl , Pew Linyl, puropyridinyl, and the like, but are not limited to these.
  • X, Y and Z are each as defined above , ⁇
  • alkyl, C 3 - 14 aryl value to hwandoen alkyl, C 2 - - 14 aryl C 3 substituted by d- 6 alkyl, optionally substituted with substituents D 6 alkenyl, C 3 - 6 alkoxy substituted with a d- 14 aryl , a C 3 substituted with a substituent D - 14 Ah reel substituted alkoxy, C 3 - 14 aryl, substituted with a substituent D C 3 - 14 aryl, C 3 - 13 heteroaryl, values of C 3 substituted with ventilation D - 13 heteroaryl, C 3 - 7 hetero cyclo alkyl, a substituent substituted with C 3 D - 7 to interrogating cyclo alkyl, or -d- 6 alkyl, -C ( 0) NH-C 3 - 14 aryl and the substituent here D is hydroxyl, halogen, carboxy, d- 6 alkyl, or alkoxy
  • R 4 is H, d-6 alkyl, C 3 - 6 replaced by a d-14 arylalkyl, a C 3 substituted with a substituent G - A 6 is substituted by d- 14 arylalkyl, C 3 - 8 cyclo-alkyl, or an optionally substituted a C 3 substituted by G - is 8 cyclo-alkyl, wherein the substituent G here is hydroxyl or a d-6 alkyl;
  • 3 ⁇ 4 is H or d-6 alkyl
  • R 9 and R 10 are each independently H, d- 6 alkyl or fluorenylmethyloxycarbonyl. Specific examples of more preferable compounds among the compounds are as follows.
  • the compound of formula 1 according to the present invention can be prepared, for example, according to the solid phase synthesis method shown in the following reaction formula 1 or the solution phase synthesis method shown in Scheme 2 below.
  • Synthesis method described in the following formula 1 or 2 is a reaction for preparing a smack / diablo-like structure library, and a method for synthesizing selected peptide analogs of a mono-cyclic template library is a solution phase reaction. , FlexChem Reactor Block with 96 well plate, or Syringe Reaction.
  • the resin used in the reaction and the embodiment is a conventionally available 3-bromo-1-methoxy-propyl-1-oxy resin (hereinafter 'bromoacetal resin', creosalus by combinatorial techniques) (CreoSalus) was used, and mass spectrometry was performed using a MicroMass ZQ from Waters.
  • 'bromoacetal resin', creosalus by combinatorial techniques (CreoSalus) was used, and mass spectrometry was performed using a MicroMass ZQ from Waters.
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HATU [2- (1 ⁇ -9—Azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluranium nucleofluorophosphate];
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • MC methylene chloride
  • HOBT N-hydroxybenzotriazole
  • DIPEA N, N—di isopropylethylamine
  • Hex nucleic acid
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Fmoc- fluorenylmethyloxycarbonyl
  • Chg cyclonucleosil glycine
  • Bip biphenylalanine
  • Ala alanine
  • MeAla methylalanine
  • Trp tryptophan
  • Gly glycine
  • Nle noleucine
  • Igl indanylglycine
  • hTyr homotyrosine
  • Hse benzyl homoserine
  • Phg Phenylglycine
  • hPh homophenylglycine
  • Fmoc-OSu fluorenylmethyloxycarbonyl N-hydroxysuccinimide
  • Cbz- 2-benzyloxycarbonylamino
  • Boc- tert-butoxy carbonyl
  • -OBn -0-benzyl
  • i and 3 ⁇ 4 are as defined in 3 ⁇ 4 and 3 ⁇ 4 of Formula 1, respectively;
  • 3 ⁇ 4 and 3 ⁇ 4 are as defined in 3 ⁇ 4 of Formula 1 above;
  • 3 ⁇ 4 is as defined in 3 ⁇ 4 of Formula 1 above;
  • 3 ⁇ 4 is the same as the definition of 3 ⁇ 4 or R 10 in Formula 1.
  • a more generalized reaction process is illustrated as follows. Step 1 Place bromoacetal resin in a 96 well Robinson block (FlexChem) or syringe with filtration filter and add a solution of amine (8.0-12.0 equivalents) dissolved in DMSO or into the syringe. After soaking, the 96 well Robinson blocks or syringes are mixed for 10-20 hours in a rotating obbon at 50-70 ° C. After cooling the Robinson block or syringe to room temperature, the suspension is filtered and the resin is washed three times with DMF, methanol and dichloromethane.
  • Second step After swelling the resin reacted in the first step with DMF, the DMF solution is filtered, and Fmoc-amino acid (2.0 to 4.0 equivalents), HATU (2.0 to 4.0 equivalents) and DIPEA (4.0 to 8.0 equivalents) is added dropwise to the solution dissolved in DMF and mixed for 4 to 8 hours at room temperature. The suspension is filtered and the resin washed three times with VIF, methanol and dichloromethane each.
  • the resin is then swollen in DMF and the DMF solution is filtered, 25% »piperidine / DMF is added dropwise to the resin and mixed at room temperature for 1 to 2 hours.
  • the suspension is filtered and the resin washed three times with DMF, methanol and dichloromethane each.
  • Third step After swelling the resin reacted in the second step with DMF, the DMF solution is filtered, and Fmoc-amino acid (2.0 to 4.0 equivalents), DIC (2.0 to 4.0 equivalents), HOBT (2.0 to 4.0 equivalents) 4.0 equivalents) and a solution in which DIPEA (4.0 to 8.0 equivalents) are dissolved in DMF are added dropwise and then mixed at room temperature for 6 hours.
  • the suspension is filtered and the resin washed three times with DMF ⁇ methanol and dichloromethane each.
  • the resin is swollen in DMF, the DMF solution is filtered, and 25% piperidine / DMF is added dropwise to the resin, followed by mixing at room temperature for 1 hour.
  • the suspension is filtered and the resin washed three times with DMF, methanol and dichloromethane.
  • Fifth step After swelling the resin reacted in the fourth step with DMF, the DMF solution is filtered, and Fmoc-amino acid (2.0 to 4.0 equivalents), DIC (2.0 to 4.0 equivalents), HOBT (2.0 to 4.0 equivalents) 4.0 equivalents) and a solution in which DIPEA (4.0 to 8.0 equivalents) are added dropwise and then mixed at room temperature for 6 hours.
  • the compound obtained in the sixth step may be prepared as a salt, if necessary.
  • the compound of the present invention may proceed to the sixth step of the resin phase after the reaction immediately after the fifth step without going through the third or fourth step.
  • the compound of formula 1 of the present invention may be prepared through a liquid phase synthesis process as shown in the following reaction formula 2.
  • Ri to R 6 are as defined in Scheme 1 above.
  • a more generalized reaction process is illustrated below in stages.
  • the first stage amine (1.0-1.5 equiv) and dimethylacetaldehyde (1.0-1.5 equiv) are dissolved in methanol and then stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution is stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • Fmoc-amino acid (1.0-1.5 equivalents), HATU (1.0-1.5 equivalents) and DIPEA (2.0-3.0 equivalents) are dissolved in dichloromethane and stirred at room temperature for 10 minutes. Award here The amine obtained in the first step (1.0-1.5 equiv) is added and stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous treated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purify by column chromatography.
  • the compound obtained above is dissolved in 10% piperidine / dichloromethane and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous treated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purify with. 3rd step
  • Fmoc-amino acid (1.0-1.5 equivalents), EDCI (1.0-1.5 equivalents), HOBT (1.0-1.5 equivalents) and DIPEA (2.0-3.0 equivalents) are dissolved in dichloromethane and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the amine (1.0 to 1.5 equivalents) obtained in the second step and stirred at room temperature for 4 hours.
  • the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, and the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, treated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to produce a crude product. Purify by chromatography.
  • the compound obtained above is dissolved in 10% piperidine / dichloromethane and stirred at room temperature for 2 hours. After reaction, the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous treated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purify by graphy. 4th step
  • Fmoc-amino acid (1.0-1.5 equivalents), EDCI (1.0-1.5 equivalents), HOBT (1.0-1.5 equivalents) and DIPEA (2.0-3.0 equivalents) are dissolved in dichloromethane and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the amine (1.0 to 1.5 equivalents) obtained in the third step and stirred at room temperature for 4 hours.
  • the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, and the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, treated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purify by graphy.
  • the obtained compound is dissolved in 10% piperidine / dichloromethane and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous treated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Refine by graphy. 5th step
  • Fmoc-amino acid (1.0-1.5 equivalents), EDCI (1.0-1.5 equivalents), HOBT (1.0-1.5 equivalents) and DIPEA (2.0-3.0 equivalents) are dissolved in dichloromethane and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the amine (1.0 to 1.5 equivalents) obtained in the fourth step and stirred at room temperature for 4 hours.
  • the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous treated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purify by chromatography.
  • the compound obtained above is dissolved in 10% piperidine / dichloromethane and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous treated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purify with. 6th step
  • Boc-amino acids (1.0-1.5 equivalents), EDCI (1.0-1.5 equivalents), HOBT (1.0-1.5 equivalents) and DIPEA (2.0-3.0 equivalents) are dissolved in dichloromethane and stirred at room temperature for 10 minutes. To this is added the amine (1.0 to 1.5 equivalents) obtained in the fifth step and stirred at room temperature for 4 hours. After reaction, the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous treated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purify by chromatography.
  • the compound obtained above is dissolved in 10% piperidine / dichloromethane and stirred at room temperature for 2 hours. After reaction, the solution was concentrated under reduced pressure, redissolved in distilled water and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous treated with magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purify with.
  • the compound obtained in the sixth step is dissolved in 4M hydrochloric acid / dioxane as necessary and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solution is concentrated under reduced pressure, and the title compound can be obtained by recrystallization from methanol and EA.
  • the compound of formula 1 according to the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt derived from an inorganic acid or an organic acid, and such pharmaceutically acceptable salts are nontoxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions.
  • Acids for example hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc., inorganic acids, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, Acid addition salts formed by organic carbon acids such as fumaric acid and maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfonic acids such as P-luenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid, and the like, particularly preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid or hydrofluoric acid
  • the compound of formula 1 according to the present invention may have an asymmetric carbon center, not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also R or S isomers, racemic compounds, diasteres, Isomer mixtures, and individual diastereomers, may be included, and these solvates, hydrates, stereoisomers, and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • the compound of formula 1 according to the present invention exhibits apoptosis inducing activity.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inducing apoptosis, comprising a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition may comprise a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle together.
  • the pharmaceutical composition is apoptosis inhibitory protein (Inhibition of Apoptosis
  • Protein is preferably used for the treatment of diseases caused by overexpression of IAP), which may be a disease selected from the group consisting of cancer, inflammation, autoimmune diseases and neurodegenerative planetary disorders.
  • the present invention provides a method for treating a disease caused by overexpression of apoptosis inhibiting protein in a subject, comprising administering to a subject in need of suppression of overexpression of apoptosis inhibiting protein.
  • the dosage of the active ingredient depends on the subject being treated, the severity of the disease or condition, the rate of administration and the judgment of the prescribing physician.
  • the compound of formula (I) may be used within 1 day per day in mammals including humans in an amount of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.2-50 mg / kg body weight. Administration can be by oral or parenteral routes on two or on / off schedules. In some cases, lower dosage values than the above-mentioned ranges may be more suitable, higher dosages may be used without causing adverse side effects, and higher dosages may be several smaller dosages throughout the day. Amount is distributed.
  • compositions of the present invention may be formulated according to conventional methods and may be used in various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions, or intramuscular, intravenous or subcutaneous administration. It may be prepared in a parenteral dosage form.
  • examples of the carrier used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, textose, calcium phosphate and stearic acid, magnesium stearate, stearic acid. Calcium acid, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers, diluents and the like.
  • examples of the carrier include water, saline solution, glucose aqueous solution, pseudoglucose solution, alcohol, glycol, ether (e.g. polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester, glycerol. Ride, surfactant, a suspending agent, an emulsifier, etc. are mentioned.
  • the present invention provides a compound library including one or more selected from the group consisting of the compound of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate and solvate thereof.
  • a compound library including one or more selected from the group consisting of the compound of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt, isomer, hydrate and solvate thereof.
  • Example 1 (S) -N- (2-((S) -4-benzyl-2- (benzyloxymethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazin-1 (2H) -yl)- Preparation of 2-Oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide (1): N-benzyl-2-ethoxy-2-meth Preparation of oxyethanamine-linked acetal resin Bromoacetal resin (l.Og, 1.5 mmol) was placed in a syringe with a filtration filter and a solution in which benzylamine (1.63 mL, 15.0 mmol) was dissolved in DMSO (8 mL).
  • Step (2) (9H-Pololene-9-yl) methyl (2S) -1- (benzyl (2-ethoxy-2-methoxyethyl) amino) -3- (benzyloxy) -1-oxopropane
  • 2-ylcarbamate-linked acetal resin After swelling the N-benzyl-2-ethoxy-2-methoxyethanamine-linked acetal resin (1.5 mmol) of step (1) with DMF.
  • the DMF solution was filtered and Fmoc-Ser (Bzl) -OH (1.88g, 4.5mmol), HATU (1.71g, 4.5mmol) and DIPEA (1.57mL, 9.0mmol) were dissolved in DMF (8mL) in resin.
  • the solution was soaked and shaken at room temperature for 6 hours.
  • the suspension was filtered and the resin washed three times with DMF, methanol and dichloromethane each. After drying under vacuum, the presence or absence of a secondary amine was verified by a chronine test to obtain the title compound.
  • Step (3) Preparation of (2S) -2-amino-N-benzyl-3- (benzyloxy) -N- (2-ethoxy-2-methoxyethyl) propaneamide-linked acetal resin (9) (9H-Floren 9-yl) methyl (2S L- (benzyl (2-hydroxy-2-methoxyethyl) amino) -3- (benzyloxy) -1-oxopropane-2- The swelling of ilcarbamate-linked acetal resin (1.5 mmol) in DMF was followed by filtration of the DMF solution, inhaling 25% piperidine / DMF (8.0 mL) into the resin and shaking for 1 hour at room temperature.
  • Step (4) (9H- Poloren-9-yl) methyl 2-((2S) -l- (benzyl (2-ethoxy-2-methoxyethyl) amino) -3 (benzyloxy) -1—oxopropan-2-ylamino )
  • Step (4) (9H- Poloren-9-yl) methyl 2-((2S) -l- (benzyl (2-ethoxy-2-methoxyethyl) amino) -3 (benzyloxy) -1—oxopropan-2-ylamino )
  • 2-oxoethylcarbamate-linked acetal resin Swelling of (2S) -2-amino N-benzyl-3- (benzyloxy) -N- (2-ethoxy 2-methoxy ethyl) propanamide-linked acetal resin (1.5 mmol) in (3) in DMF After filtration, the DMF solution is filtered and the resin is Fmoc-Gly-OH (1.33
  • Step (6) (9H-Floren-9-yl) methyl (8S, 14S) -6-benzyl-8- (benzyloxymethyl) -4-methoxy-15,15-dimethyl-7.10,13- Preparation of Trioxo-3-oxa-6, 9, 12-tria nucleosidedecane-14-ylcarbamate-linked acetal resin (2S) -2— (2-aminoacetamido) of step (5) above — Swell N-benzyl-3- (benzyloxy) -N- (2-ethoxy-2-methoxyethyl) propanamide-linked acetal resin (1.5 mmol) in DMF and filter the DMF solution, Fmoc-Tle-OH (1.59 g, 4.5 mmol), DIC (0.7 mL, 4.5 mmol), HOBT (608 mg, 4.5 mmol) and DIPEA (1.57 mL, 9.0 mmol) dissolved in DMF (8 mL) in resin
  • Example 6 (S) -N-((S) -2- (2- (4- (4-chlorobenzyl) -3-oxo-3, Preparation of 4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2-methylaminopropanamide
  • 4-chlorobenzylamine is used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc instead of Fmoc-Tle—OH in Step 6 Except for using -Chg-OH, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 9 (S) -N-((S) -2- (2- (4- (4-Methylbenzyl) -3-oxoxin 3) , 4-Dihydropyrazine-K2H) -yl) -oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2-methylaminopropanamide
  • Example 1 4 instead of benzylamine of step 1 Except using methylbenzylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and using Fmoc-Chg-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6 The same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 5%).
  • Example 10 (S) -N-((S) -2- (2- (4- (l-naphthalenylmethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2 Preparation of oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2-methylaminopropaneamide
  • 1-naphthylmethylamine was used instead of benzylamine in step 1 and the Fmoc of step 2
  • the title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except for using Fmoc-Gly-OH instead of -Ser (Bzl) -OH and Fmoc-Chg-OH instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6. (Integrated yield 5%) was obtained.
  • Example 13 (S) -N- (2- (4- (4-Chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine -1 (2H) -yl) -oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidobutanamide.
  • 4-chlorophenethylamine is used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc—Gly—OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc-Tle-OH instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6.
  • the title compound (integrated yield 3%) was obtained by the same method as Example 1 except using Fmoc-Val-OH.
  • Example 16 (S) -N- (2- (4- (4-bromobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine 2H) -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidobutanamide 4-bromo instead of the benzylamine of step 1 in Example 1 Except using benzylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and using Fmoc-Va ⁇ OH instead of Fmoc—Tle-OH in step 6 The same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 2 ⁇ 3 ⁇ 4).
  • Example 17 (S) -N- (2- (4- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl)- Preparation of 3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidobutanamide
  • 4-methoxybenzylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Ser Except for using Fmoc-Gly— OH instead of Bzl) -OH and Fmoc-Va ⁇ OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6, 3%) was obtained.
  • Example 18 (S) -N- (2- (4- (4-Methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine- Preparation of 1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidobutanamide 4-instead of the benzylamine of step 1 in Example 1 Except using methylbenzylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and using Fmoc-Val-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6, The same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 21 (S) -N- (2- (4-phenethyl-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -4-methyl- Preparation of 2-((S) -2-methylamino) propaneamidopentanamide
  • phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1 and Fmoc- in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • the procedure was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 3%) It was.
  • Example 29 (S) -N- (2- (4-benzyl- 3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propaneamidonucleic acid amide
  • Fmoc-Gly-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of step 2 , except that Fmoc-Nle—OH was used instead of Fmoc-Tle-OH in step 6, to obtain the title compound (integrated yield 4%) in the same manner as in Example 1.
  • Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of 2
  • Fmoc-Nle-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH of Step 6, except that Fmoc-Nle-OH is used.
  • Example 32 (S) -N- (2- (4- (4-chlorobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine- Preparation of 1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propaneamidonucleamide
  • 4-chlorobenzylamine was used instead of the benzylamine of step 1
  • Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc-Nle-OH instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6, except that Done by the way To give the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 33 (S) -N- (2- (4- (4-bromobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine -K2H) -yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propaneamidonucleamide
  • 4-bromobenzylamine was used instead of the benzylamine of step 1
  • Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc-Nle-OH instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6, except that Performed by the method to give the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 34 (S) -N- (2- (4- (4-Methoxybenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine -1 (2H) —yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propaneamidonucleamide
  • 4-methoxybenzylamine instead of the benzylamine of step 1 Example 1, except that Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc—Nle-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6.
  • Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc—Nle-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6.
  • Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH
  • Fmoc-Nle-OH is used instead of Fmoc—Tle—OH in Step 6, except that Compound (3% combined yield) was obtained.
  • Example 36 (S) -N- (2- (4- (l-naphthalenylmethyl) -3-oxo- 3,4-dihydropyrazine -K2H) -yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2—methylamino) propaneamidonucleamide
  • 1-naphthalenylmethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Tle- in step 6
  • the title compound (integrated yield 3%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that Fmoc-Nle-OH was used instead of OH.
  • Example 38 (S) -N- (2- (4-phenethyl-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl ) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidobutanamide
  • phenethylamine was used instead of the benzylamine of step 1 , except that Fmoc-Gly-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, to obtain the title compound (integrated yield 3%) in the same manner as in Example 1.
  • Example 39 (S) -N- (2- (4- (4-chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-l (2H) -yl)-2-oxoethyl)- Preparation of 3,3-dimethyl-2-((S) -2—methylamino) propaneamidobutanamide
  • 4-chlorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • the Fmoc- in Step 2 was used.
  • Fmoc-Gly-OH instead of SeKBzl
  • Example 40 (S) -N- (2— (4- (1,2,3 '4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -3 -Oxo-3,4-dihydropyrazine-2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidobutaneamide
  • Example 1 using 1, 2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine instead of benzylamine in step 1, and using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2 Except in the same manner as in Example 1, to obtain the title compound (integrated yield 4%). It was.
  • Example 41 (S) -N- (2- (4- (4-chlorobenzyl) -3-oxo-3,4—dihydropyrazine- Preparation of 1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidobutanamide
  • Example 1 4 instead of benzylamine of step 1
  • the title compound (integrated yield 4%) was carried out in the same manner as in Example 1, except for using -chlorobenzylamine and using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. Obtained.
  • Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH
  • Fmoc-Ile-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6, and the procedure is performed in the same manner as in Example 1.
  • the third compound (integrated yield 2%) was obtained.
  • Example 48 (2S, 3R) -N- (2- (4- (4-Chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl)- Preparation of 3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidopentanamide
  • 4-chlorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Ser The title compound (integrated) was carried out in the same manner as in Example 1 except that Fmoc-Gly-OH was used instead of Bzl) -OH and Fmoc-Ile-OH was used instead of Fmoc-Tle—OH in Step 6. Yield 1%) was obtained.
  • Example 50 (2S, 3R) -N- (2- (4- (4-chlorobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydro Preparation of pyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidopentanamide
  • Example 1 4 instead of benzylamine of step 1 -Except using chlorobenzylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and using Fmoc-Ile-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6
  • the title compound (integrated yield 2%) was obtained.
  • Example 51 (2S, 3R) -N- (2- (4- (4-bromobenzyl) -3-oxo- 3,4-di Hydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidopentanamide
  • Example 1 4- instead of benzylamine of step 1 Except using bromobenzylamine, Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and Fmoc-Ile-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6 In the same manner as in Example 1, the title compound (integrated yield 2%) was obtained.
  • Example 53 (2S, 3R) -N- (2- (4- (4-Methylbenzyl) -3—oxo-3,4-dihydropyrazine -1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidopentanamide 4-instead of the benzylamine of step 1 in Example 1 Except using methylbenzylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and using Fmoc-Ile-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6, The title compound (integrated yield 2%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 54 (2S, 3R) -N- (2- (4- (l-naphthalenylmethyl) -3-oxo-3,4-di Hydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2-methylamino) propaneamidopentanamide
  • Example 1 1- instead of benzylamine of step 1 Except using naphthalenylmethylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and using Fmoc-Ile-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6 was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 2%).
  • Example 57 (S) -N- (2- (4- (4-Chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine- 1 (2H) -yl)-2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propaneamido-3-phenylpropanamide 4-chloro instead of benzylamine of step 1 in Example 1 Except using phenethylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2 and Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6 The title compound (integrated yield 2%) was obtained in the same manner as in
  • Example 61 (S) -N- (2- (4- (4-methoxybenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine -K2H) -yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propaneamido-3-phenylpropanamide
  • Example 1 4-methoxy instead of benzylamine of step 1
  • Example 1 except using benzylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-SeKBzl) -OH in step 2, and using Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6
  • Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-SeKBzl
  • Example 63 (S) -N- (2- (4- (l-naphthalenylmethyl) -3-oxo-3,4-dihydro Preparation of pyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propaneamido-3-phenylpropanamide
  • Example 1 instead of benzylamine of step 1 Except using naphthalenylmethylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and using Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6 Then, it was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 49 &).
  • Example 68 (S) -N- (2- (4- (4-chlorobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1 Preparation of (2H) -yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propanamido-3- (4-hydrophenyl) propanamide
  • 4-chlorobenzylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Gly-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc instead of Fmoc—Tle-OH in Step 6. Except for using -Tyr-OH, it was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 71 (S) -N- (2- (4- (4-Methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine- Preparation of 1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -2-((S) -2-methylamino) propaneamido-3- (4-hydrophenyl) propanamide in Example 1
  • Fmoc-Tyr-OH instead of Fmoc—Tle—OH in step 6 Except that, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 72 (S) -3- (4-hydroxyphenyl) -2-((S) -2— (methylamino) propaneamido) -N- (2- (4- (naphthalen-1-yl) Methyl) -3-oxo-3,4—dihydropyrazine-1 (2H) -yl) —2-oxoethyl) propaneamide
  • 1-naphthylmethylamine was substituted for the benzylamine of step 1 Example 1, except that Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc-Tyr-OH is used instead of Fmoc—Tle-OH in 3 ⁇ 4 series 6. In the same manner as in the title compound (integrated yield 4%) was obtained.
  • Example 76 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -2-benzyl-4- (3,3) -Diphenylpropyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propane Preparation of Amide In Example 1, 3,3-diphenylpropylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH was used instead of Fmoc-SeKBzl) -OH in Step 2, and Fmoc— The title compound (integrated yield 3%) was obtained by the same method as Example 1 except for using Fmoc-Chg-OH instead of Tle-OH.
  • Fmoc-Phe-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of 2
  • Fmoc—Chg-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH of Step 6, except that it is used in the same manner as in Example 1.
  • Example 82 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -2-benzyl-4- (4-methyl) Benzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) —2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propane amide
  • 4-methylbenzylamine is used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Per-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) —OH in Step 2
  • Fmoc-Chg instead of Fmoc-Tle_OH in Step 6 Except for using -OH, to give the title compound (integrated yield 4%) in the same manner as in Example 1.
  • Example 94 (S) -N- (2-((S) -2,4—Dibenzyl 3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxo ethyl)- Preparation of 4-methyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) pentanamide
  • Fmoc-Ser (Bzl) -OH of Step 2 Fmoc-Phe-OH was used. Except for using Fmoc-Leu—OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6, the title compound (combination yield 4%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 4-methylbenzylamine is used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc instead of Fmoc—Tle—OH in Step 6 Except for using -Leu-OH, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Fmoc-Phe—OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH
  • Fmoc-Ile-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6, and the procedure is performed in the same manner as in Example 1.
  • the third compound (integrated yield 3%) was obtained.
  • Example 101 (2S, 3R) -N— (2-((S) -2-Benzyl-4- (3,3-diphenylpropyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) Preparation of -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) pentanamide
  • Example 1 3-diphenylpropylamine is used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc—Phe-OH is used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc-Tle- in Step 6 is used.
  • the title compound (integrated yield 4%) was obtained by the same method as Example 1 except for using Fmoc-Ile-OH instead of OH.
  • Fmoc-Phe-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of 2
  • Fmoc-Va ⁇ OH is used instead of Fmoc-Tle-OH of Step 6, except that it is performed in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 4-methoxybenzylamine is used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6.
  • the title compound (integrated yield 393 ⁇ 4) was obtained in the same manner as in Example 1, except for using Fmoc-Val—OH.
  • Example 106 (S) -N- (2-((S) -2-benzyl-4— (4-methylbenzyl) -3-oxo- Preparation of 3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3-methyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide
  • Example 1 Use 4-methylbenzylamine instead of benzylamine in step 1, Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, Fmoc— Va) H instead of Fmoc-Tle—OH in step 6 Except for using the same method as in Example 1 to give the title compound (integrated water 3%).
  • Fmoc-Phe-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of 2
  • Fmoc-Nle-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH of Step 6, except that it is used in the same manner as in Example 1.
  • Example 110 (S) -N- (2-((S) -2-benzyl-4- (4-methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) -2 Preparation of oxoethyl) -2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) nucleic acid amide 4-methylbenzylamine instead of the benzylamine of step 1 in example 1 and the L5 Fmoc of step 2 The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except for using Fmoc-Phe-OH instead of -Ser (Bzl) -OH and Fmoc-Nle-OH instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6. (Integrated yield 4%) was obtained.
  • Example 111 (S) -N- (2-((S) -2,4-Dibenzyl-3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) Preparation of -2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) -3-phenylpropanamide
  • Fmoc-Phe-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of Step 2 , Except that Fmoc-Phe-OH was used instead of Fmoc-Tle-OH of Step 6, to obtain the title compound (integrated yield 4%) in the same manner as in Example 15 1.
  • Example 1 phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc-Phe instead of Fmoc-Tle— OH in Step 6 Except for using -OH, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3 « 3 ⁇ 4).
  • Example 1 phenylpropylamine is used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Phe-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc-Phe is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6.
  • -OH to give the title compound (integrated yield 3%) in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 2-diphenylethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH was used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc—Tle- in Step 6 was used. Except for using Fmoc-Phe-OH instead of OH in the same manner as in Example 1 to give the title compound (integrated yield 4%).
  • Example 1 3,3-diphenylpropylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc-Tle- in Step 6 was used.
  • the title compound (integrated yield 3%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that Fmoc-Phe-OH was used instead of OH.
  • Example 1 4-methoxyphenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc-Tle-OH in Step 6
  • the title compound (integrated yield 3%) was obtained by the same method as Example 1 except for using Fmoc-Phe-OH instead.
  • Example 1 4-methylphenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6. Except for using Fmoc-Phe-OH, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 1 4-chlorobenzylamine is used instead of benzylamine in step 1, Fmoc-Phe—OH is used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and Fmoc-Phe is used instead of Fmoc_Tle-OH in step 6. Except for using -OH, to give the title compound (integrated yield 4%) in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 4-methoxybenzyl is used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe—OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6. Except for using -Phe—OH, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 4%).
  • Example 1 4-methylbenzylamine is used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe— OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc- instead of Fmoc-Tle— OH in Step 6 Except for using Phe-OH, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3 « 3 ⁇ 4).
  • Example 1 except that Fmoc-Phe-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc-Tyr-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6. Performed in the same manner as Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 2%).
  • Example 5 In Example 1, 4-chlorophene was used instead of benzylamine in step 1, Fmoc-Phe-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and Fmoc—Tle— in step 6 was used.
  • the title compound (integrated yield 3%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that Fmoc-Tyr-OH was used instead of OH.
  • Example 128 (S) -N- (2-((S) -2-benzyl-4- (4-methoxyphenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) Preparation of 2-oxoethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) -3-propanamide
  • Example 1 4-methoxy phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc-Tle— in Step 6—
  • the title compound (integrated yield 3%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that Fmoc-Tyr-OH was used instead of OH.
  • Example 1 4-methylphenethylamine is used instead of the benzylamine of Step 1, and the
  • Example 130 (S) -N- (2-((S) -2-benzyl-4- (4-chlorobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) -2 Preparation of Gioxoethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) -3-propanamide
  • Example 1 4-chlorobenzylamine was used instead of the benzylamine of Step 1, and the The procedure was carried out in the same manner as in Example 1, except that Fmoc—Phe—OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH, and Fmoc—Tyr-OH was used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6. Compound (3% combined yield) was obtained.
  • Fmoc-Phe-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH
  • Fmoc-Chg-OH is used instead of Fmoc-Tle— OH in Step 6, except that Compound (3% combined yield) was obtained.
  • Example 134 (S) -N-((S) -2- (2— ((S) -2- (4-benzoylbenzyl) -3- Preparation of oxo-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1 -cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propaneamide
  • benzylamine in step 1 tilamine was used in the pen, Fmoc-Bpa-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and Fmoc- instead of Fmoc-Tle—OH in step 6 Except for using Chg-OH, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 135 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -2) (4-benzoylbenzyl) -4 -(3-Chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methyl Preparation of amino) propane amido) butanamide
  • 3-chlorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Bpa-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. Except that, the same procedure as in Example 1 was carried out to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 1 except that 3-chlorophenethylamine is used instead of benzylamine in Step 1, and Fmoc—Ig ⁇ OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. In the same manner as the title compound (integrated water 4%) was obtained.
  • Example 1 except that phenethylamine is used instead of benzylamine in Step 1 and Fmoc-Phe (2-F) —OH is used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2 In the same manner as the title compound (integrated yield 3) was obtained.
  • Example 15 phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, and the Except for using Fmoc-Phe (3,4_Cl 2 ) -OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH, the title compound (integrated yield 3%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 140 (S) -N- (2-((S) -2- (3,4-difluorobenzyl) -3-oxo- 4-phenethyl-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butane amide
  • Preparation of Example 1 except that phenethylamine was used instead of benzylamine of Step 1, and Fmoc-Phe (3,4-F 2 ) -OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of Step 2. was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 3%).
  • Example 1 instead of the benzylamine of step 1, butylamine is used in the pen, and the
  • Example 144 (S) -N- (2-((S) -2_ (3-Chlorobenzyl) -3-oxo-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazine-2H) -yl)- Preparation of 2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide
  • benzylamine of step 1 phenylamine was used in the pen , Except that Fmoc-Phe (3-Cl) -OH in place of: 0 Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2 was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 3.3%) Obtained.
  • Example 1 phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, and the
  • Example 147 (S) -N-((S) -1-cyclonuclear chamber-2- (2-((S) -2- (4-methoxyphenethyl) -3-oxo-4-phenethyl Preparation of -3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • Example 1 pen instead of benzylamine of step 1 Except using ethylamine, Fmoc—hTyr (Me) -OH in place of 5 Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and Fmoc-Chg-OH in place of Fmoc_Tle_OH in step 6 In the same manner as in Example 1, the title compound (integrated yield 2.8%) was obtained.
  • Example 5 148 (S) -N- (2-((S) -2- (4-methoxyphenethyl) -3-oxo-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazine-K2H ) -Yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide Pen in place of the benzylamine of step 1 in Example 1
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except for using ethylamine and using Fmoc-hTyr (Me) -OH instead of 10 Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. %) Was obtained.
  • Example 150 (S) -N-((S) -1-cyclonuclear chamber-2- (2-((S) -2- (4) -Methylbenzyl) -3-oxo-4-phene 5-tyl-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethylamino) -2-oxoethyl) -2- (methylamino Preparation of Propaneamide
  • phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Phe (4-Me) -OH was used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • the title compound (combination yield 4.2%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 154 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -4- (2-chlorophenethyl)) -2- (4-methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2- (methyl Preparation of amino) propanamide
  • 2-chlorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc_Phe (4-Me) -OH was used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc-Phe (4_Me) -OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH, and Fmoc-Tle- in step 6 is used.
  • Example 1 except that L-amtetamine is used instead of benzylamine in Step 1, and Fmoc-Phe (4-Me) —OH is used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. Performed in the same manner as 1 to afford the title compound (integrated yield 3.6%).
  • Example 159 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -2,4-bis (4-methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyra) Jin-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1 -cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • Example 1 4-methylbenzyl instead of benzylamine
  • Use amine use Fmoc-Phe (4-Me) -OH instead of!
  • Example 161 (S) -N- (2-((S) -4- (4-chlorophenethyl) -2- (4-methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydrotropyazine 1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanamide
  • step 1 in Example 1 Same method as in Example 1, except using butylamine in 4-chlorophene instead of benzylamine, and Fmoc-Phe (4-Me) -OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2 0
  • the title compound (integrated yield 3.2%) was obtained.
  • Example 162 (2S) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) -N- (2-((2S) -2- (4- 5 methylbenzyl) -3-oxo-4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -3,4-dihydropyrazine- K2H) -yl) -2-oxoethyl) butanamide
  • Preparation Example 1 was used with 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine instead of the benzylamine of step 1, and the Fmoc- of step 2 Using Fmoc-Phe (4-Me) -OH instead of Ser (Bzl) -OH: The title compound (Integrated yield 3.5%) was obtained by the same method as Example 1 except for 0.
  • Example 165 (S) -N- (2-((S) -4- (3-bromophenethyl) -2- (4-methyl Benzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido Preparation of Part .5 Tanamide
  • 4-bromophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Phe (4-Me) -OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2 Except for using, the title compound (integrated yield 2.2 ⁇ 3 ⁇ 4) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 4—methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-amine was used instead of benzylamine in Step 1, and Fmoc-Phe (4) was used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2.
  • the title compound (integrated yield 2.1%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using -Me) -OH.
  • Example 168 (2S) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) -N- (2-((2S) — 2- (4-Methylbenzyl) -3-oxo-4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) -3,4-dihydropyrazine-K2H ) -Yl) -2-oxoethyl) butanamide
  • 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine was used instead of the benzylamine of Step 1
  • the Fmoc-Ser ( Bzl) The title compound (integrated number 2.3%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using Fmoc-Phe (4_Me) -OH instead of OH.
  • Example 169 (S) -N- (2-((S) -4- (3-fluorophenethyl) -3-oxo-2) (Pyridin-4-ylmethyl) -3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propane Preparation of Amido) butanamide
  • 3-fluorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-4-Pal—OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. Except that, in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 4.3%).
  • Example 1 except for using a butylamine in the pen instead of benzylamine of step 1, and using Fmoc-Phe (4-Cl) OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of step 2, In the same manner the title compound (integrated yield 4.1%) was obtained.
  • Example 172 (S) -N- (2 — ((S) -2- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-4-phenethyl 3,4-dihydropyrazin -K2H) -yl) Preparation of 2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide
  • Example 1 phenethylamine is used instead of the benzylamine of Step 1, and the
  • Example 173 (S) -N-((S) -1-cyclonuclear chamber-2- (2-((S) -2- (4-fluorobenzyl) -3-oxo-4-phenethyl) -3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -2-oxoethyl) — Preparation of 2- (methylamino) propanamide
  • the pen instead of the benzylamine of step 1 Using ethylamine, Fmoc-Phe (4-F) —OH instead of!
  • Example 1 phenethylamine was used instead of the benzylamine of Step 1, and the
  • Example ⁇ 75 (S) -N-((S) -1-cyclonuclear chamber-2- (2-((S) -2- (4-nitrobenzyl) -3-oxo-4-phenethyl-3 Preparation of, 4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethylamino) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • Tylamine instead of the benzylamine of step 1
  • Fmoc-Phe (4-N0 2 ) -OH instead of .5 Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2
  • Fmoc—Chg-OH instead of Fmoc-Tle-OH in step 6 Except for using the title compound in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 3.4%).
  • Example 5 phenethyl-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethylamino) -2-oxoethyl) -2- (methyl Preparation of Amino) propanamide
  • phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Tyr-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc- in Step 6 The title compound (integrated yield 3.1%) was obtained in the same manner as in Example 1, except for using Fmoc-Chg—OH in! 0 instead of Tle-OH.
  • Example 178 (S) -N-((S) -3-methyl-1-oxo-1- (3-oxo-4-phenethyl Preparation of -3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) butan-2-yl) -2- (methylamino) propanamide
  • phenethylamine was used instead of the benzylamine of step 1 , except that Fmoc—Gly—OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and steps 4 and 5 are not performed, and Fmoc-Va ⁇ OH is used instead of Fmoc—Tle-OH in Step 6.
  • the title compound (integrated yield 3.9%) was obtained.
  • Example 179 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -2-benzyl-4- (4-) Fluorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydroprazin-2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2— (methylamino) propane Preparation of the amide
  • 4-fluorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Phe-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc- in Step 6 was used.
  • the title compound (integrated yield 3.6%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that Fmoc-Chg-OH was used instead of Tle-OH.
  • Example 1 4-methylphenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Phe-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and instead of Fmoc-Tle—OH in Step 6. Except for using Fmoc-Chg-OH in the same manner as in Example 1, the title compound (integrated yield 3.9%) was obtained in the same manner.
  • Example 10 propylamine is used instead of benzylamine in Step 1, and
  • Example 182 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -2-benzyl-4- (naphthalen-1-ylmethyl) -3-oxo-3,4-dihydro Preparation of pyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • Example 1 1-naphthylmethylamine was used instead of the benzylamine of Step 1, and the
  • Example 183 (S) -N- (2-((R) -2- (benzylthiomethyl) -3-oxo-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) Preparation of -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide
  • phenethylamine was used instead of benzylamine
  • the title compound (integrated yield 3.5%) was obtained by the same method as Example 1, except for using Fmoc-Cys (Bzl) -OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2.
  • Example 184 (S) -N- (2-((S) -2- (2- (benzylamino) -2-oxoethyl)- 4- (3—Chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2 Preparation of (methylamino) propaneamido) butanamide
  • 3-chlorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1 and 2-Fmoc-4 instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2 -The title compound (integrated yield 2.5%) was obtained by the same method as Example 1 except for using (benzylamino) -4-oxobutanoic acid.
  • Example 1 phenethylamine was used instead of the benzylamine of Step 1, and the
  • Example 188 (2S) -N- (2-((2S) -2- (benzyloxymethyl) -4- (2,3-dihydro-1H-inden-l-yl)-3-oxo- Preparation of 3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanamide Except for using 1-aminoindane instead of the benzylamine of Step 1 in Example 1 : 5 The title compound (integrated yield 3.1%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 except for using 3-methoxyphenethylamine instead of benzylamine in Step 1, the title compound (integrated yield 4.8%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 192 (S) -N- (2-((S) -2- (4- (benzyloxy) benzyl) 4- (3-chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydro Pyrazin-K2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2 _ ((S) -2— (methylamino) propanamido) Preparation of Butanamide 3-Instead of the Benzylamine of Step 1 in Example 1 The title compound (integrated yield 3.8%) in the same manner as in Example 1, except for using chlorophenethylamine and using Fmoc-Tyr (OBn) _OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2.5. Obtained.
  • Example 199 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -3-oxo-4- (2- (piperidin-1-yl) ethyl) ethyl) , 4-Dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propane amido) butanamide
  • the title compound (integrated yield 3.5%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that -5, which used 2- (piperidin-1-yl) ethanamine instead of benzylamine in step 1, was used.
  • Example 202 (2S) -N- (2-((2S) -2- (benzyloxymethyl) -4- (2- (cycloclonesen) -2-yl) ethyl) — 3—oxo-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2— ( Preparation of methylamino) propaneamido) butanamide In Example 1, except for using 2- (cyclonuxen-2-yl) ethanamine in place of the benzylamine of step 1, the title compound ( Integration yield 3.1%).
  • Example 205 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) — 3-oxo-4- (2 (Pyridin-2-yl) ethyl) -3,4-L5 dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- ( Preparation of Methylamino) propaneamido) butanamide
  • Example 1 except for using 2- (2-aminoethyl) pyridine in place of the benzylamine of Step 1, the title compound ( Consolidated number 3.5%) was obtained.
  • Example 1 except that Fmoc-Ala—H is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH, and Fmoc-Va OH is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6, without performing Steps 4 and 5 In the same manner as the title compound (integrated yield 3.0%) was obtained.
  • Example 208 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -4- (4-chlorobenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -Yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide 0
  • Step 4 instead of Benzylamine Except for using -chlorobenzyl, the title compound (integrated yield 4.7 «3 ) was obtained by the same method as Example 1.
  • Example 210 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -4- (3-methylbenzyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -Yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butane amide 3-methyl instead of benzylamine of step 1 in Example 1 .0 Except for using benzyl, the title compound (integrated yield 3.2%) was obtained by the same method as in Example 1.
  • Example 221 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -3-oxo-4-propyl-) Preparation of 3,4-dihydropyrazine-2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanamide Step in Example 1
  • the title compound (integrated yield 3.2%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that n-propylamine was used instead of 1 benzylamine.
  • Example 223 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -3-oxo-4- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydropyrazine-1 2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide
  • phenylpropyl instead of benzylamine of step 1 Except for using amine, the title compound (Integrated yield 4.1%) was obtained by the same method as Example 1.
  • Example 230 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -3-oxo-4- (2) -(Thiophen-2-yl) ethyl) -3,4-dihydropyrazine- 1 (2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino Preparation of Propanamido) butanamide
  • 2- (thiophen-2-yl) ethanamine instead of the benzylamine of step 1 Except for the same manner as in Example 1, the title compound (integrated yield 1.8%) was obtained.
  • Example 5 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -4- (2-fluorophenethyl) -3-oxo-3,4-di hydropyrazine- Preparation of 1 (2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide
  • the title compound (integrated yield 3.9%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 232 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -4- (2-chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-didropyrazine-K2H) -Yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butane amide 0
  • 2-chlorophene instead of the benzylamine of step 1 Except for using ethylamine, the title compound (integrated yield 3.5%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 237 (S) -N- (2-((S) -2- (benzyloxymethyl) -4- (2- (naphthalen-1-yl) ethyl) -3-oxo-3,4-di Hydropyrazine—1 (2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propanemido) butanamide Benzyl from Step 1 in Example 1 The title compound (integrated yield 5.3%) was obtained by the same method as Example 1 except for using naphthalen-1-yl-ethanamine instead of amine.
  • Example 240 (S) -N- (2-((S) -2- (4- (benzyloxy) benzyl) -4- (3 -Fluorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propanea Preparation of Butaneamide
  • 3- (fluoro) -phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Tyr (OBn) -OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • a title compound (integrated yield 3.5%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using.
  • Example 242 (S) -N- (2-((S) -2- (4- (benzyloxy) benzyl) -3-oxo-4) -(2- (pyridin-2-yl) ethyl) -3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methyl Preparation of Amino) Propanamido) Butaneamide
  • 2-pyridineethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc—Tyr (OBn) —OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2 Except for using the title compound in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (integrated yield 2.4%).
  • Example 245 (S) -N- (2-((S) -2- (2- (benzyloxy) ethyl) -4- (3 -Fluorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-2 ((S) -2- (methylamino) propanea Preparation of Butaneamide
  • 3-fluorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Hse (OBn) -OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. Except that, except for the title compound (integrated yield 3.0%) in the same manner as in Example 1.
  • Example 251 (S) -N- (2-((S) -2- (biphenyl-4-ylmethyl) -3-oxo-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazine-K2H ) -Yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propaneamido) butanamide in Example 1 pen instead of benzylamine in step 1
  • the title compound (integrated yield 3.8%) was obtained by the same method as Example 1, except using ethylamine and using Fmoc—Bip-OH instead of 15 Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. .
  • Example 1 methyl-4- (aminomethyl) benzoate was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Bip-OH was used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and Fmoc- in Step 6 was used.
  • the title compound (integrated yield 1.8%) was obtained in the same manner as in Example 1, except for using Fmoc-Chg-OH instead of Tle-OH.
  • Example 253 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -2- (biphenyl-4-ylmethyl) -3-oxo-4- (pyridin-4-ylme) Tyl) -3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2-(methylamino) propanamide
  • Example 1 4-pyridinemethylamine in place of benzylamine in step 1, Fmoc-Bip-OH in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and Fmoc-Chg- in place of Fmoc—Tle-OH in step 6 Except for using OH, the title compound (Integrated yield 1.5% ») was obtained by the same method as Example 1.
  • Example 254 (S) -N-((S) -2- (2-((S) -2- (biphenyl-4-yl) Methyl) -4- (4-fluorophenethyl) -3-oxo-4- (pyridin- 4-ylmethyl) -3,4-dihydropyrazine-U2H) -yl) -2-oxoethylamino)- Preparation of 1-Cyclohexyl-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • 4-fluorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Ser The title compound (integrated yield 3.6%) in the same manner as in Example 1, except for using Fmoc-Bip-OH instead of Bzl) -OH and Fmoc-Chg-OH instead of
  • Example 255 (S) — N- (2-((S) -2- (biphenyl-4-ylmethyl) -4- (4 -Fluorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazin-2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) Preparation of propane amido) butanamide
  • Example 1 using 4-fluorophenethylamine instead of benzylamine in step 1, and using Fmoc-Bip-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2 Except for the title compound (integrated yield 3.9%), in the same manner as in Example 1.
  • Example 256 (S) -N- (2-((S) -2- (biphenyl-4-ylmethyl) -4- (3- Chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) Preparation of Propaneamidobutanamide
  • Example 1 the use of 3-chlorophene instead of benzylamine in step 1 and the use of Fmoc-Bip-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2 Except for the title compound (integrated yield 3.5%) in the same manner as in Example 1.
  • Example 257 (S) -N- (2-((S) -2- (biphenyl-4-ylmethyl) -3-oxo- 4-((S) — 2-phenylpropyl) -3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methyl Preparation of amino) propane amido) butanamide
  • (p)-(s) -methyl-phenethylamine was used instead of the benzylamine of Step 1
  • Fmoc-Ser (Bzl) —Fmoc instead of OH in Step 2 Except for using -Bip-OH, the title compound (combination yield 2.1%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 258 (S) -N- (2-((S) -2- (biphenyl-4-ylmethyl) -4- (2 , 3'dihydro-1H-inden-2-yl) -3 -oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2— Preparation of (methylamino) propaneamido) butanamide
  • Example 1 instead of the benzylamine of step 1, (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) amine was used.
  • the title compound (integrated yield 3.0%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using Fmoc-Bip-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH.
  • Example 259 (S) -N- (2-((S) -2— (biphenyl-4-ylmethyl) -4- (2-fluorophenethyl) -3-oxo-3,4-di Preparation of Hydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino) propane amido) butanamide Step 1 in Example 1 The title compound (integrated) in the same manner as in Example 1, except for using 2-fluorophenethylamine instead of benzylamine and Fmoc-Bip-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. Yield 3.9%).
  • Example 260 (S) -N- (2-((S) -2- (biphenyl-4-ylmethyl) -4- (2 -Chlorophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino Propanamido) Butanamide Preparation In Example 1, 2-chlorophenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, and Fmoc—Bip-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2. Except for the title compound (integrated yield 3.4%) in the same manner as in Example 1.
  • Example 261 (S) -N- (2-((S) -2- (biphenyl-4-ylmethyl) -4- (2 -Bromophenethyl) -3-oxo-3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-((S) -2- (methylamino Preparation of Propanamido) butanamide
  • Example 1 using 2-bromophenethylamine instead of benzylamine in step 1, and using Fmoc-Bip-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2 Except for the title compound (integrated yield 2.6%), in the same manner as in Example 1.
  • Example 264 (S) -N- (2-((S) -2) — (biphenyl-4-ylmethyl) -3-oxo- 4— (2- (pyridin-4-yl) ethyl) -oxo-3,4-dihydropyrazin-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethyl-2-(( S) -2- (Methylamino) propaneamido) butanamide
  • 2-pyridine-ethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Ser (Bzl) -OH The title compound (integrated yield 2.8%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using Fmoc-Bip—OH instead.
  • Example 271 (S) -N-((S) — 2- (2-((S) -4- (3-chlorophenethyl) -3-oxo-2-phenethyl-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propane Preparation of Amido) butanamide
  • phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Phe (3-Cl) -OH was used in place of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • the title compound (integrated yield 5.1%) was obtained in the same manner as in Example 1 except for using Fmoc-Chg-OH instead of Fmoc-Tle-OH in Step
  • Example 272 (S) -N-((S) -2_ (2-((S) -2- (4-benzyloxybenzyl) -3-oxo-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethylamino) -1-cyclonucleosil-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propane Preparation of Amide In Example 1 phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1, Fmoc-Bpa— OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6. The title compound (integrated yield 2.8%) was obtained by the same method as Example 1 except using Fmoc-Chg-OH.
  • Example 273 (9H-Floren-9-yl) methyl (S) -l-((S) -l- (3— ((S) -4-benzyl-2-methyl-3-oxo-3, Preparation of 4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -3-oxopropylamino) -3-methyl-1-oxobutan-2-ylamino) -1-oxopropane-2-yl (methyl) carbamate
  • Fmoc-Ala-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Fmoc-p-Ala-OH is used instead of Fmoc-Gly-OH in Step 4
  • Fmoc- in Step 6
  • the title compound (integrated yield 2.5%) in the same manner as in Example 1, except for using Fmoc-Val-OH instead of Tle-OH and using F
  • Example 274 (S) -N- (3-((S) -4-benzyl-2-methyl-3-oxo-3,4- Preparation of Dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -3-oxopropyl) -3-methyl-2-((S) -2- (methylamino) propanamido) butanamide
  • Fmoc-Ser (Bzl) Fmoc— Ala_OH instead of OH, Fmoc-p-Ala-OH instead of Fmoc-Gly-OH in Step 4, Fmoc-Va ⁇ OH instead of Fmoc-Tle— OH in Step 6 Except for using, the title compound (integrated yield 2.6%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 280 (S) -2-((S) -2-aminopropaneamido) -N- (2-((S) -2) -(4- (benzyloxy) benzyl) -3-oxo-4-phenethyl-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -3,3-dimethylbutanamide
  • phenethylamine was used in place of the benzylamine of Step 1, and the
  • Step 5 Preparation of (S) -benzyl-1- (methoxy (methyl) amino) -1-oxopropane-2-ylcarbamate
  • Step (2) Preparation of (S) -benzyl 1,1-dimethoxypropane-2-ylcarbamate Obtained in step (1) above (S) -benzyl-1- (methoxy (methyl) amino) —1-oxopropane-2-20 ylcarbamate (2.85 g, 10.71 mmol) was dissolved in THF, stirred at 0 ° C. for 10 minutes and lithium aluminum Hydride (LAH, 488 mg, 12.85 mmol) was added slowly. The reaction was stirred for 3 hours at 0 ° C. and the reaction was terminated by carefully dropwise addition with distilled water.
  • LAH lithium aluminum Hydride
  • reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. After re-dissolving in midstream and EA, the organic layer was separated, washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, anhydrous with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This crude product was purified by column chromatography to give the title compound (495 mg, yield 26%) as yellow oil.
  • Example 282 (S) -N-((S) -l- (4- (4-fluorophenethyl) -3-oxo-3 , 4-Dihydropyrazin-2H) -yl) -3,3-dimethyl-1—oxobutan-2-yl) -2- (methylamino) propanamide
  • Example 1 4 instead of benzylamine of step 1 -Fluorophenethylamine was used, and instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, Fmoc-Gly-OH, and steps 4 and 5 were not performed. Except that, the title compound (integrated yield 3.1%) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 284 (S) -N-((S) -l- (4- (4-methoxyphenethyl) -3-oxo-3 , 4-Dihydropyrazin-K2H) -yl) -3,3-dimethyl-1—oxobutan-2-yl) -2- (methylamino) propanamide
  • Example 1 4 instead of benzylamine of step 1 Same method as Example 1, except that methoxyphenethylamine is used, Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and steps 4 and 5 are not performed. The title compound (integrated yield 3.5%) was obtained.
  • Example 286 (S) -N-((S) -l- (4- (3,3-diphenylpropyl) -3-oxo- Preparation of 3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) -3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl) -2- (methylamino) propanamide
  • Example 1 instead of the benzylamine of step 1 3,3—using diphenylpropylamine, step The title compound (integrated yield 3.2%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that Fmoc-Gly-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH of 2 and steps 4 and 5 were not performed. Gained.
  • Example 288 (S) -N-((S) -l- (4- (2,2-diphenylethyl) -3-oxo- Preparation of 3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -1-oxo-3-phenylpropan-2-yl) -2- (methylamino) propanamide
  • Fmoc-Tle- in step 6 instead of the benzylamine of step 1 Fmoc-Tle- in step 6, using 2,2-diphenylethylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, without carrying out steps 4 and 5
  • the title compound (integrated yield 2.8%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that Fmoc-Tyr (O Bn) -OH was used instead of OH.
  • Example 290 (S) -2- (methylamino) -N-((S) -1-oxo-1- (3-oxo-4) Preparation of-(3-phenylpropyl) -3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -3-phenylpropan-2-yl) propanamide
  • 3-phenylpropylamine is used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc—Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2, and steps 4 and 5 are not performed.
  • the title compound (integrated yield 3.5%) was obtained by the same method as Example 1 except for using Fmoc-Tyr (OBn) -OH instead of Fmoc-Tle-OH of 6.
  • Example 292 (S) -N-((S) -1-cyclonuclear chamber-2- (4- (4-fluorophenethyl)- Preparation of 3-oxo-3,4-dihydropyrazine-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • 4-fluorophene was substituted for the benzylamine.
  • Fmoc-Gly-OH was used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and without Fmoc-Chg- in place of Fmoc-Tle-OH in step 6, without carrying out steps 4 and 5.
  • the title compound (integrated water 3.0%) was obtained by the same method as Example 1 except for using OH.
  • Example 293 (S) -N-((S) -1-cyclonuclear chamber-2- (4- (2,2-diphenylethyl) -3-oxo—3,4-dihydropyrazin-K2H) -yl) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • benzylamine of step 1 using diphenylethylamine, using Fmoc-Gly-OH instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, without performing steps 4 and 5, Fmoc instead of Fmoc-Tle-OH in step 6
  • the title compound (integrated yield 3.8%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that -Chg-OH was used.
  • Example 294 (S) -N-((S) -1-cyclonucleosil-2- (4- (4-methoxyphenethyl)- Preparation of 3-oxo-3,4-dihydrotropyazine-1 (2H) -yl) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • 4-methoxyphenethylamine is used instead of benzylamine in Step 1
  • Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) —OH in Step 2
  • steps 4 and 5 are not performed.
  • the title compound (integrated yield 3.0%) was obtained by the same method as Example 1, except that Fmoc-Chg-OH was used instead of Fmoc-Tle-OH of Step 6.
  • Example 297 (S) -N-((S) -1-cyclonuclear chamber-2-oxo-2- (3-oxo-4-phene Preparation of ethyl-3,4-dihydropyrazine-2H) -yl) ethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • 4-phenethylamine was used instead of the benzylamine of Step 1 Example 1, except that Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH, Fmoc-Chg-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6, and steps 4 and 5 are not performed.
  • Fmoc-Gly-OH is used instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH
  • Fmoc-Chg-OH is used instead of Fmoc-Tle-OH in Step 6, and steps 4 and 5 are not performed.
  • steps 4 and 5 are not performed.
  • Example 298 (S) -N-((S) -1-cyclonucleosil-2-((S) -2-methyl-3-oxo-4-phenethyl-3,4-didropyrazine-1 2H) -yl) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide
  • phenethylamine was used instead of benzylamine in Step 1 and Fmoc-Ser (Bzl) -OH in Step 2
  • Example 300 (S) -N-((S) -1- (4- (2,2-diphenylethyl) -3-oxo- Preparation of 3,4-dihydropyrazine-1 (2H) -yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) -2- (methylamino) propanamide
  • Fmoc-Tle of step 6 instead of the benzylamine of step 1
  • Fmoc-Gly—H instead of Fmoc-Ser (Bzl) -OH in step 2, and not carrying out steps 4 and 5
  • the title compound (integrated yield 3.0%) was obtained in the same manner as in Example 1, except that Fmoc-Va ⁇ OH was used instead of -OH.

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Abstract

본 발명은 세포사멸 유도 활성을 갖는 신규 피라지논 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 세포사멸 억제로 인해 유발된 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

세포사멸 유도 활성을 갖는신규 피라지논 유도체
및 이를 포함하는 약학조성물 기술분야 본 발명은 세포사멸 유도 활성을 갖는 신규 피라지논 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염ᅵ 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 배경기술 세포사멸 (Apoptosis) 또는 세포 예정사 (programmed cell death)는 후생 동물 의 항상성 유지 등에 핵심적인 역할을 수행한다. 이러한 세포사멸 기작이 여러 요인 들로 저해를 받을 경우에는 암, 자가 면역 질환 또는 신경 퇴행적 장애 등과 같은 질 병을 유발할 수 있다 (Thompson, C. B., Science, 267, 1456-1462 (1995)； Hanahan, D. & Weinberg, R. A., Cell, 100, 5770 (2000)； Yuan, J. & Yankner, B. A., 407， 802- 809 (2000)； Green, D. R. & Evan, G. I., Cancer Cell, 1， 1930 (2002)； 및 Vaux, D. L. & Flavell, R. A., Curr. Opin. Immunol., 12, 719-724 (2000) 참조).
암세포 발생단계에서는 세포사멸 저해 단백질인 IAP 단백질이 과발현됨에 따라, 세포내에 IAP 단백질이 축적되어 암세포의 세포 예정사가 저해되고, 다양한 세포사멸 신호 (예를 들어 DNA의 손상， 화학적 작용제 및 자외선과 같은 자극)를 통해 암세포 의 발생， 성장 및 전이과정에서의 자연적 세포 사멸의 기작을 저해한다 (George L. M., Biochemistry, 41, 7344-7349 (2002)； 및 Yigong Shi, Nature Rev. Mol. Cell. Bio., 5, 897-907 (2004) 참조).
IAP 단백질은 세포 예정사에 관여하는 시스테인 프로테아제인 캐스페이즈
(caspase)에 결합하여 세포 예정사를 저해한다. 캐스페이즈는 IAP 단백질 내의 아연 을 포함하는 70여개의 아미노산으로 구성된 BIR (baculovirus inhibitory repeat)에 결 합한다. XIAP(Human X chromosome— encoded IAP), cIAP-1 (cellular IAP 1) 및 cIAP— 2 (cellular IAP 2)는 N-말단에 3개의 나란히 연결된 BIR 도메인을 가지고 있으 며, 다른 포유류 IAP는 한 개의 BIR 도메인을 가지고 있다. XIAP는 개시—캐스페이 즈인 캐스페이즈 -9 및 실행-캐스페이즈인 캐스페이즈 3/7과 각각 BIR-3 도메인 및
BIR-2 도메인을 통해 결합한다. cIAP-1 및 cIAP-2의 세포예정사에서의 역할은 아 직 잘 알려져 있지 않지만 이들 모두 TNF-수용체 1 신호 복합체와 결합한다.
천연 IAP 단백질은 미토콘드리아에서 세포 사멸 신호전달 과정에서 방출되어 나오는 스맥 /디아블로 (SMAC/Diablo; the second mitochondrial activator of apoptosis/direct IAP-binding protein with low pi) 단백질이 캐스페이즈와 동일한 결 합 부위에 결합함으로써 IAP 단백질의 활성 이 저해된다.
세포사멸에 대한 저항성 이 암으로 진행되는 데 있어 주요 메커 니즘으로 떠오른 이후로, 종양세포들이 정상세포에서 나타나는 동일한 세포사멸의 운명을 피하도록 하 는 것이 유망한 항암제 치료 전략으로 제시되어 왔다. 노바티스 (Novartis)사의 국제 특허공개 WO 2008/073305호, W0 2008/073306호, W0 2008/016893호, W0 2006/107963호， WO 2006/113376호 및 WO 2005/097791호, 제넨텍 (Genetech)사 의 국제특허공개 W0 2009/089502호 및 W0 2008/079735호, 에 이게라 (Aegera)사의 국제특허공개 W0 2007/131366호， 및 테트라로직 (TetraLogic)사의 국제특허공개 W0 2008/014252호에 나타난 바와 같이， 다양한 다국적 제약회사에서도 이를 이용한 항암제 개발을 연구하고 있다.
한편， 천연 IAP 저해 단백질인 스맥 /디아블로 (SMAC/Diablo)의 구조를 연구하 던 중 N-말단의 알라닌-발린-프를린 -이소루이신 (Ala-Va卜 Pro-lie, AVPI)의 핵심 서 열이 IAP 단백질에 결합하는 필수 단백질임 이 밝혀졌으나 (Yigong Shi, Nature structural biology, 8， 394-401 (2001) 참조)， 이 러한 천연 IAP 저해 단백질의 핵심 서 열인 AVPI 또는 AVPF(Ala-Va卜 Pro-Phe)는 세포 투과성 이 없어 약물 개발에는 활용할 수 없다.
이에 , 본 발명자들은 IAP 저해 단백질에 대해 선택적 인 억 제 효능이 뛰어난 스 맥 /디아블로 유사 유도체를 합성하고 이를 항암， 항염증， 자가 면역 질환 및 신경 퇴 행적 장애를 치료하기 위 한 약학 조성물에 이용함으로써 본 발명을 완성하였다. 발명의 요약 따라서， 본 발명의 목적은 세포 사멸 유도활성을 갖는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이성질체， 수화물 또는 용매화물을 제공하는 것이다. 또한， 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 세포 사멸 유도용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해， 본 발명에서는 세포 사멸 유도활성을 갖는 신규 피 라지논 유도체， 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 이성 질체 , 수화물 및 용매화물로 이 루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해 , 본 발명에서는 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 세포사멸 유도용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 세포사멸의 억 제 기작에 의해 유발되는 암, 염증, 자가 면 역 질환 및 신경 퇴 행적 장애 등의 질환에 대해 , 부작용이 없는 효과적 인 치료제로서 활용될 수 있다. 발명의 상세한 설명 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염
수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다: 화학식 1
Figure imgf000004_0001
상기 식에서， 소
X 및 Υ는 각각 독립적으로 H f 을 나타내되， X 및 Y중 어느 하 나는 존재
Figure imgf000004_0002
Rr H, 또는 d-6알킬이고;
R2, R3 및 ¾는 각각 독립적으로 H, -R5, -OH, -OR5, — C(=0)H, -C(=0)R5) - C(=0)OH, -C(=0)OR5> -C(=0)NH2, -R5C(=0)NHR6> _C(=0)NHR5, -C(=0)NR5R6> - NH2( -NHR5) -NR5R6, -NHC(=0)NH2> -NHC(=0)NHR5) -NR5C(=0)NReR7, -R5SR6, - R5OR6, -S(=0)2R5, -S(=0)2H 또는 -SOR5이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 알킬, 치환기 A로 치환된 d-6알킬， C2-6알 케닐， 알콕시， 치환기 A로 치환된 d-6알콕시， C3-8싸이클로알케닐 , C3-8싸이클로알 킬， 치환기 A로 치환된 C3-8싸이클로알킬， C3ᅳ 14아릴， 치환기 A로 치환된 C3-14아릴， C3-13헤테로아릴， 치환기 A로 치환된 C3_13헤테로아릴, C3-7헤테로싸이클로알킬, 또는 치환기 A로 치환된 C3-7헤테로싸이클로알킬이고;
¾은 H 또는 C卜 6알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, d-6알킬 또는 -COORu이고;
Ru은 플루오렌일메틸， t-부틸 또는 벤질이고;
상기 치환기 A는 할로겐， d-6알킬, 아미노, 치환기 B로 치환된 아미노, d- (；알 콕시 , 치환기 B로 치환된 d-6알콕시， 니트로， 카복시， 에스테르， 시아노, 설푸릴， 치환 기 B로 치환된 설푸릴, 히드록실, 치환기 B로 치환된 히드록실, C3-8싸이클로알킬， 치 환기 B로 치환된 C3-8싸이클로알킬， C3-7헤테로싸이클로알킬, 치환기 B로 치환된 C3-7 헤테로싸이클로알킬, C3-14아릴， 치환기 B로 치환된 C3_14아릴， C3_13헤테로아릴， 및 치 환기 B로 치환된 C3-13헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고;
상기 치환기 B는 히드록실， 할로겐, Ci-8알킬， 카복시 , C3-14아릴， C3— 14아릴옥시 , d-6알콕시 , 니트로, 아미노， 트리플루오로메틸， 메틸카복시 , 벤질옥시 및 벤조일로 이 루어진 군으로부터 선택된 치환기 이고;
n은 각각 독립적으로 0 또는 1이다. 본원에서 사용된 용어 '할로겐'은 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소， 브롬 또는 요오드를 의 미 한다.
본 명세서에 사용된 용어 '알킬 '은, 선형 또는 분지 형 의 포화된 d 내지 C (；의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적 인 예로는 메틸， 에틸, n-프로필， 이소프로 필, n-부틸， 이소부틸 t-부틸， n-펜틸， 이소펜틸 및 핵실 등을 들 수 있으나， 이에 한 정되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 '싸이클로알킬'은 달리 언급되지 않는 한, 싸이클로프 로필 등을 포함한 환상 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 '아릴 '은 나프틸， 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐 만 아니라 페닐， 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 상기 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 치환기， 즉 할로겐， 알킬， 알콕시 , 히드록시 , 카복시， 카바모일, 알킬옥시카보닐， 니트로， 트라이플루오로메틸, 아미노， 시 클로알킬, 시아노， 알킬 S(0)n (n = 1,2,3) 또는 티을로 치환될 수 있으나 이에 제한되 는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 '헤 테로싸이클로알킬'은 달리 언급되지 않는 한, 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 이상의 환상 알킬을 나타낸다. 모노 헤테로싸이클로알킬의 예로는 피페 리 딘일， 몰포 린일， 티아몰포린일, 피롤리 딘일， 이 미다졸리딘일， 테트라히드로퓨란일， 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명 세서에 사용된 용어 '헤테로아릴 '은 달리 언급되지 않는 한， 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭 이상의 방 향족 그룹을 의미한다. 모노싸이클릭 해테로아릴의 예로는 티아졸릴 옥사졸릴， 티오 펜일ᅳ 퓨란일， 피를릴, 이 미다졸릴, 이소옥사졸릴， 피 라졸릴， 트리 아졸릴， 티아디아졸릴， 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피 리딘일， 피 리다진일， 피 리 미딘일， 피라진일 및 이와 유사 한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이싸이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조티오펜일 , 벤조퓨란일, 벤즈이 미다졸릴， 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥 사졸릴， 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴， 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일， 이소퀴놀린일， 퓨 린일 , 퓨로피 리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니 다- 본 발명의 화학식 1의 화합물에 있어서， 바람직하게는
X， Y 및 Z가 각각 상기 정의 한 바와 같고，¬
이 H 또는 d-e알킬이고，¬
가 알킬， C3-14아릴로 치환된 d-6알킬, 치환기 D로 치환된 C3-14아릴로 치 환된 알킬， C2-6알케닐， C3-14아릴로 치환된 d-6알콕시， 치환기 D로 치환된 C3-14아 릴로 치환된 알콕시 , C3-14아릴， 치환기 D로 치환된 C3-14아릴， C3-13헤테로아릴， 치 환기 D로 치환된 C3-13헤테로아릴， C3-7헤테로싸이클로알킬， 치환기 D로 치환된 C3-7해 테로싸이클로알킬, 또는 -d-6알킬 -C(=0)NH-C3-14아릴이고， 여기에서 상기 치환기 D 는 히드록실, 할로겐, 카복시， d-6알킬， 또는 알콕시 이고;
R3가 H, d-6알킬, C3-14아릴로 치환된 d-6알킬， 치환기 E로 치환된 C3-14아릴로 치환된 알킬, C3— 8싸이클로알킬， 치환기 E로 치환된 C3-8싸이클로알킬, C3-H아릴, 치환기 E로 치환된 C3-14아릴, C3-13헤테로아릴， 치환기 E로 치환된 C3-13 해테로아릴, 알킬 -S-C3-14아릴， 알킬 -0-C3-H아릴, 또는 -C 알킬 -C(=0)NH-C3-14아릴 이고, 여기에서 상기 치환기 E는 히드록실， 할로겐, 니트로， 아미노， 벤조일， 벤질옥시， 또는 d-6알콕시 이고;
R4가 H, d-6알킬， C3-14아릴로 치환된 d-6알킬, 치환기 G로 치환된 C3— 14아릴로 치환된 d-6알킬, C3— 8싸이클로알킬， 또는 치환기 G로 치환된 C3-8싸이클로알킬이고, 여기에서 상기 치환기 G는 히드록실 또는 d-6알킬이고;
¾이 H 또는 d-6알킬이고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 H, d-6알킬 또는 플루오렌일메틸옥시카보닐이다. 상기 화합물 중 더욱 바람직한 화합물의 구체적 인 예는 다음과 같다.
1) (S)-N-(2-((S)-4-벤질 -2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)- 일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드; 2) (S)-N-((S)-2-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸 아미노) - 1-싸이클로핵실—2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
3) (S)-N-((S)-2— (2-(4-펜에틸 -3-옥소— 3,4-디히드로피 라진 - K2H)-일)— 2-옥소에 틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
4) (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)- 일) -2-옥소에 틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2—옥소에 틸) -2-메틸아미노프로판아미 5) ½)-1^-((¾-2-(2-(4-(1 ,2，3，4-테트라히드로나프탈렌- 1-일)-3-옥소-3,4-디히드 로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노)— 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2—메틸 아미노프로판아미드;
6) (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)-일) - 2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸)— 2-메틸아미노프로판아미드; 7) (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) - 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
8) (S)— N-((S)-2-(2-(4— (4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4—디히드로피라진 -K2H)-일) - 2—옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
9) (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에 틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
10) (S)-N-((S)-2-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2-메틸아미노프로판아미
11) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소— 3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메 틸— 2— ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
12) (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
13) (S)-N-(2-(4-(4—클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
14) (S)-N-(2-(4— (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라 진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)— 2-메틸아미노)프로판아미도부탄아 미드;
15) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
16) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -3-메틸 -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
17) (S)-N— (2-(4-(4-메톡시 벤질) -3—옥소 -3,4—디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
18) (S)-N— (2-(4-(4—메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2— ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
19) (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— K2H)—일) -2- 옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
20) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메 틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
21) (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -4- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
22) (S)-N— (2-(4-(4-클로로펜에 틸 )— 3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥 소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
23) (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4—테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라 진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아 미드;
24) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소— 3，4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소 에틸)— 4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
25) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -4—메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
26) (S)-N-(2-(4-(4—메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -4-메틸 -2-((S)— 2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
27) (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -4-메틸— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
28) (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
29) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
30) (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에 틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥 소에틸 )— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
31) (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3—옥소 -3,4-디히드로피 라 진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
32) (S)-N-(2-(4— (4-클로로벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -2— ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
33) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진— 1(2H)-일) -2-옥소 에틸)— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
34) (S)-N-(2-(4-(4-메록시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
35) (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
36) (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
37) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3- 디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
38) (S)— N-(2-(4-펜에 틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2-옥소에 틸) - 3,3-디 메틸 -2-((S)— 2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
39) (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3—옥소 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)—일) -2-옥 소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
40) (S)-N-(2-(4— (1,2，3，4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-3-옥소-3，4-디 히드로피 라 진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부 탄아미드;
41) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일)— 2-옥소 에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
42) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3—옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
43) (S)-N-(2-(4-(4-메록시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)-일) -2—옥소 에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
44) (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
45) (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
46) (2S,3R)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸)― 3-메틸— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
47) (2S,3R)-N-(2-(4-펜에틸 -3—옥소 -3，4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
48) (2S,3R)-N— (2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3—옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) - 2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
49) (2S,3R)-N-(2— (4-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 : K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜 탄아미드;
50) (2S,3R)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
51) (2S,3R)-N-(2— (4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2- 옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
52) (2S,3R)-N-(2-(4-(4—메특시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)_일) -2- 옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
53) (2S,3R)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
54) (2S,3R)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드; 55) (S)-N-(2-(4-벤질 -3—옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)_일) -2-옥소에틸) -2- ((S)— 2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
56) (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소— 3，4-디히드로피라진 - 1(2H)_일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도— 3-페닐프로판아미드;
57) (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4—디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
58) ½)-1^-(2-(4-(1，2，3，4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-3-옥소-3ᅳ4-디히드로피라 진 - K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판 아미드;
59) (S)-N— (2-(4-(4-클로로벤질) 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
60) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
61) (S)-N-(2-(4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
62) (S)-N— (2-(4-(4-메틸벤질) -3—옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
63) (S)-N-(2-(4— (1-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
64) (S)— N-(2-(4-벤질 -3—옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도— 3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
65) (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)_일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3— (4-히드로페닐)프로판아미드;
66) (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥 소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
67) (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디 히드로피 라 진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페 닐)프로판아미드;
68) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)-일)— 2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
69) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3，4—디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
70) (S)-N-(2— (4-(4-메특시 벤질) -3-옥소— 3,4—디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드; 71) (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-데틸아미노)프로판아미도 -3-(4—히드로페닐)프로판아미드;
72) (S)-3— (4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-(4- (나프 탈렌 -1-일메틸 )-3-옥소 -3，4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)프로판아 미드;
73) (S)-N-((S)- 1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2,4-디 벤질 -3-옥소 -3,4-히드로피라진
- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드; 74) (S)-N-((S)-2-(2-((S)— 2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진
-1(2H)-일)— 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노) 프로판아미드;
75) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(2,2-디페닐에 틸) -3—옥소 -3,4-디히드로피 라 진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
76) (S)-N-((S)-2-(2-((S)— 2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3，4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
77) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4— (4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
78) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2—옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프 로판아미드;
79) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
80) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노) 프로판아미드;
81) (S)-N-((S)-2— (2-((S)— 2-벤질— 4-(4-메록시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진
- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노) 프로판아미드;
82) (S)-N-((S)— 2-(2-((S)— 2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
83) (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)—일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸— 2— ((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드; 84) (S)-N-(2— ((S)-2-벤질 -3-옥소 -4—펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
85) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
86) (S)-N-(2-((S)-2-벤질— 4-(2，2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
87) (S)-N-(2-((S)-2—벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
88) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
89) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4— (4-메록시펜에틸 )-3-옥소— 3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
90) (S)— N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3，4—디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
91) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
92) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
93) (S)-N— (2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
94) (S)— N-(2— ((S)-2,4-디 벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에 틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
95) (S)-N-(2-((S)— 2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3，4—디히드로피라진 - K2H)-일) -2- 옥소에틸) -4—메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
6) (S)— N— (2-((S)-2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미 드; 97) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메록시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸— 2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미
98) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4—디히드로피라진 1(2H)- 일) -2—흑소에 틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
99) (2S,3R)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 3-옥소 -3，4-디히드로피라진— 1(2H)_일) -2-옥 소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
100) (2S,3R)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드; 101) (2S,3R)-N-(2— ((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4—디히드로피 라 진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3—메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄 아미드;
102) (S)-N-(2-((S)-2,4—디벤질 -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
103) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
104) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미 105) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메특시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미
106) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일)— 2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드; 107) (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4—디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드;
108) (S)-N-(2-((S)-2-벤질— 3-옥소 -4—펜에틸 3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드;
109) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4— (3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드;
110) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)_ 일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드;
111) (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2—옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드;
112) (S)— N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드;
113) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아 미드;
114) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(2,2-디페닐에 틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아 미드;
115) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )— 3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2— ((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
116) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 2H)-알) -2-옥소에틸) -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
117) (S)-N-(2-((S)-2—벤질 -4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아 미드;
118) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
119) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4— (4—클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
120) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메특시 벤질) 3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
121) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아미드;
122) (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3— (4-히드록시페닐) _2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-프로판아미 드;
123) (S)-N-(2-((S)-2—벤질 -3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2- 옥소에틸)— 3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3—프로판 아미드;
124) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
125) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4— (2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3—프로판아미드;
126) (S)-N-(2-((S)— 2-벤질 -4— (3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4—디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸)— 3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
127) (S)-N— (2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- U2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드톡시페닐 )— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
128) (S)-N-(2-((S)-2—벤질 -4-(4—메특시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸)— 3-(4-히드록시페닐)— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
129) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐)— 2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
130) (S)-N-(2— ((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
131) (S)— N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
132) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3— (4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3- 프로판아미드;
133) (S)-N-((S)-2-(2-((S)— 2-벤질— 3—옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일)— 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
134) (S)— N-((S)-2-(2-((S)-2-(4-벤조일벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
135) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-(4-벤조일벤질) -4-(3-클로로펜에틸) -3-옥소—3,4- 디히드로피라진 - K2H)-일) -2—옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프 로판아미도)부탄아미드;
136) (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-2-(2，3-디히드로 -1H-인덴 -2-일) -3-옥 소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드;
137) (S)-N-(2-((S)-2-(2-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
138) (S)-N-(2-((S)-2-(2-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에 틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
139) (S)-N-(2-((S)-2— (3,4-디클로로벤질 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드;
140) (S)-N-(2-((S)-2-(3,4-디플루오로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라 진 - K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드;
141) (S)— N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에 틸) -3-옥소 -2- (피 리 딘 -3-일메틸 )-3，4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디 메틸 -2-C-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
142) 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미도)프로판아미도) -N-(2-옥소 -2-((S)— 3-옥소 -4-펜에틸 -2- (피 리 딘 -3-일메틸 )-3，4—디히드로피라진 -K2H)-일)에틸)부탄아미 드;
143) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-(3-클로로벤질) 3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
144) (S)-N-(2— ((S)-2-(3-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
145) (S)-N-(2— ((S)-2-(3-클로로벤질) -4— (3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로 피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
146) (S)-N-(2-((S)-2— (3-플루오로벤질 )-3-옥소 -4—펜에 틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
147) (S)-N-((S)- 1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메톡시펜에틸 )-3—옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드; 148) (S)-N— (2-((S)-2-(4-메톡시펜에틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4—디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
149) (S)-N-(2-((S)— 4-(3-클로로펜에틸) -2-(4-메톡시펜에틸) -3-옥소 _3，4-디히드 로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
150) (S)-N_((S)-1—싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-펜에틸- 3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일)— 2-옥소에틸아미노) -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
151) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-4-(4-플루오로펜에 틸) -2-(4-메틸벤 질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) - 2- (메틸아미노)프로판아미드;
152) (S)-N-(2-((S)-4-(4-플루오로펜에틸)— 2-(4-메틸벤질) -3-옥소— 3,4-디히드로 피 라진 - K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
153) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-2-(4—메틸벤질) -3—옥소 -3,4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
154) (S)-N-((S)— 2-(2-((S)-4-(2-클로로펜에 틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - K2H)-일)— 2-옥소에틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-
(메틸아미노)프로판아미드;
155) (S)-N-(2-((S)-2,4-비스 (4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
156) (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤잘) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸 )-3ᅳ3-디 메틸 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
157) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-((S)-l-페 닐프로판 -2-일) -3,4-디히드로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
158) (S)-3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-((S)-2-(4-메틸 벤질) -3—옥소 -4-((S)-l-페닐프로판 -2-일) -3，4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2- 옥소에틸)부탄아미드;
159) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2,4-비스 (4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미 노)프 로판아미드; 160) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(4-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질)— 3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
161) (S)-N-(2-((S)-4-(4-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - 2H)—일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
162) (2S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-((2S)-2-(4-메 틸벤질 )-3-옥소 -4-(1,2，3，4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)부탄아미드;
163) (S)-N— ((S)-l-(4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -3-메틸 - 1-옥소부탄 -2—일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
164) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-((R)-l- 펜에 틸) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -2-옥소에틸) -2-
(메틸아미노)프로판아미드;
165) (S)-N-(2-((S)— 4— (3-브로모펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진— K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
166) (2S)-3,3-디 메틸 -N-(2-((2S)-4-(4-메틸 -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2- 일) -2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
167) ½)- -(2-(( -4-(4-메특시펜에틸)-2—(4-메틸벤질)-3-옥소-3ᅳ4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디쩨틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
168) (2S)-3,3-디 메틸 -2-((S)— 2— (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2— ((2S)-2-(4-메 틸벤질 )-3-옥소— 4-(1，2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일) -3,4-디히드로피 라진
-K2H)-일) -2-옥소에틸)부탄아미드;
169) (S)-N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -2- (피 리 딘 -4-일메틸 )-3，4-디 히도로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
170) (S)-N-(2-((S)-2-(4-브로모벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진-
K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
171) (S)-N-(2-((S)-2-(4-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에 틸— 3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2—옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드; 172) (S)-N-(2-((S)-2-(4-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피 라진- 1(2H)—일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
173) (S)-N— ((S)-l-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
174) (S)-N-(2-((S)-2-(4-아미노벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
175) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-니트로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸- 3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
176) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-히드록시 벤질 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
177) (S)-N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에틸) -2— (4-히드록시 벤질 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3—디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
178) (S)-N-((S)-3-메틸 -1-옥소 -1-(3-옥소 -4—펜에 틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일)부탄 -2-일)— 2- (메틸아미노)프로판아미드;
179) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
180) (S)-N— ((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4— (4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라 진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
181) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-프로필 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2—옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
182) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4- (나프탈렌 -1-일메틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
183) (S)— N-(2-((R)-2- (벤질싸이오메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드; 184) (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질아미노 )-2-옥소에틸) -4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 _2-((S)-2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드;
185) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4—펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)—일)— 2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
186) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3—클로로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
187) (3)- -(( —2-(2-(( -2-(벤질옥시메틸)—3—옥소-4-펜에틸-3ᅳ4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
188) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2，3-디히드로 -1H-인덴 -1-일) -3-옥 소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드;
189) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-브로모펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - 2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
190) (2S)-N-(2-((2S)— 2- (벤질옥시 메틸) -4-(4-메틸 -l,2,3,4,4a,8a-핵사히드로나프 탈렌 -2-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3，3-디메틸-
2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
191) (S)-N-(2— ((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-메톡시펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피 라진 - 1(2H)-일) -2—옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
192) (S)-N-(2-((S)-2-(4— (벤질옥시 )벤질) -4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일) -옥소에 틸) -3，3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
193) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(1，2，3,4-테트라히드로나프탈 렌 -2-일) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일)— 2—옥소) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메 틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
194) (S)-N— (2-((S)-2- (벤질옥시메틸)— 4-(3-플루오로펜에 틸) -3-옥소 -3，4-디히드 로피라진 - K2H)-일) -2—옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
195) (S)-N-(2-((S)-4- (벤조 [b]싸이오펜 -3-일메틸 )-2— (벤질옥시메틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드;
196) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2-페닐프로필) -3,4-디히드로 피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
197) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(7-메톡시 1,2，3，4-테트라히드로나프 탈렌 -2-일) -3-옥소— 3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디 메틸- 2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
198) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-몰포린에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
199) (S)-N-(2-((S)— 2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2- (피페리 딘 -1-일)에틸) -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
200) (S)-N-(2— ((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-프로필 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
201) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-몰포리노프로필) -3-옥소 -3,4-디히드 로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
202) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -4— (2— (싸이클로핵센 -2-일)에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 2-((S)-2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드;
203) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2- (피 리딘 -4-일)에틸) -3,4-디히 드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
204) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2- (피 리 딘 -3-일)에틸) -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
205) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2- (피 리딘 -2-일)에틸) -3,4-디히 드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
206) (S)-N-((S)-3-메틸 -1— ((S)-2-메틸 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진- 1(2H)—일) - 1-옥소부탄— 2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
207) (S)-N— (2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-클로로벤질) 3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
208) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
209) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4— (2,4-디클로로벤질 )-3-옥소 -3，4-디히드 로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
210) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(3-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
211) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)—일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
212) (S)-N— (2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4- (피 리 딘 -4-일메틸 )-3，4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
213) (S)-N-(2-((S)-4-(3-(lH—이미다졸 -1-일)프로필 )-2— (벤질옥시메틸) -3-옥소-
3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노) 프로판아미도)부탄아미드;
214) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로벤질) -옥소 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
215) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2-(3- (트리플루오로메틸)피페 리딘 -1-일)에틸) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2- ((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
216) (S)-N— (2-((S)-4-(2-(lH-인돌 -3-일)에틸) 2— (벤질옥시메틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
217) (S)-N-(2— ((S)-4-(2-(lH-이미다졸 -4-일)에틸) -2- (벤질옥시메틸) -옥소 -3，4- 디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
218) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-부틸 -3-옥소— 3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
219) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸)— 3-옥소 -4-펜틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
220) (S)-N-(2-((S)-4-알릴 -2- (벤질옥시메틸) -3-옥소-디히드로피라진 -U2H)- 일) -옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드; 221) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-프로필 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -옥소에틸) 3，3-디메틸 -2-((S)— 2— (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
222) (S)-N-(2-((S)-4- (벤질옥시 )-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -옥소에틸) 3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
223) (S)-N-(2-((S)-2— (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로 피라진 -U2H)—일)—옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드;
224) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2，2-디페닐에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로 피라진 - 1(2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드;
225) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3，4-디히드 로피 라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
226) (S)-N-(2— ((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2-옥소 -2- (페닐아미노)에 틸) -
3,4-디히드로피라진— K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노) 프로판아미도)부탄아미드;
227) (S)-N-(2-((S)-4-(2-(lH-피를 -1-일)에틸) -2— (벤질옥시메틸) -3-옥소 -3，4- 디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
228) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4- (피 리 딘 -2-일메틸 )-3,4-디히드 로피 라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
229) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4- (피 리 딘 -3-일메틸 )-3,4-디히드 로피 라진 - K2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
230) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2- (티오펜 -2-일)에틸) -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
231) (S)-N— (2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-플루오로펜에틸)— 3—옥소 -3,4-디히드 로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
232) (S)-N-(2-((S)— 2- (벤질옥시메틸) -4— (2-클로로펜에틸) -3—옥소 -3,4-디히드 로피라진 - K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
233) (S)— N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2- (피를리 딘 -1-일)에틸) -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)_일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
234) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로펜에 틸) -3-옥소 -3,4—디히 드로피라진 -K2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
235) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4— (4-플루오로펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
236) (S)— N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2，5-디플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
237) (S)-N-(2-((S)-2— (벤질옥시메틸) -4-(2- (나프탈렌 -1-일)에틸) 3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
238) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(2— (나프탈렌 -2-일)에틸) -3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸)—3,3-디메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
239) (S)-N-(2— ((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4- (퍼플루오로펜에틸) -3,4—디히드 로피 라진 - 1(2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
240) (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 - 1(2H)_일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
241) (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4—디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
242) (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3-옥소 -4-(2- (피 리딘 -2-일)에틸) -3,4- 디히드로피 라진 -1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드; 243) (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) 4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디 히드로피라진— 1(2H)_일) -옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
244) (S)— N-(2-((S)— 2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3-옥소 -4— (퍼플루오로펜에틸 )-3，4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
245) (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질옥시 )에 틸) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4- 디히드로피 라진 - K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
246) (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질옥시 )에 틸) 4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
247) (2S)-N— (2-((2S)-2-(2- (벤질옥시 )에틸) -4-(7-메특시 -1，2，3ᅳ4-테트라히드로 나프탈렌 -2-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸)—3，3-디메 틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
248) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3，4-디히드 로피라진 -1(2H)—일) -2-옥소에틸아미노)— 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸 아미노)프로판아미드;
249) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)— 2- (메틸아미노)프 로판아미도)프로판아미드;
250) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4- (피 리 딘 -4-일메틸 )-3,4-디 히드로피라진 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
251) (S)-N— (2-((S)-2- (비페닐 -4—일메틸 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드;
252) 메틸 4-(((S)-3- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2-((S)-2-싸이클로핵실 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)아세트아미도)아세틸) -2-옥소 -3,4-디히드로피 라진- 1(2H)-일)메틸)벤조에 이트;
253) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4- (피 리딘 -4-일메 틸) -3,4—디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥 소에틸 )-2- (메틸아미노)프로판아미드;
254) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -4-(4-플루오로펜에 틸) -3-옥소 -4- (피 리딘 -4-일메틸 )-3，4—디 히드로피라진 -K2H)-일) -2—옥소에틸아미노) -1- 싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
255) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
256) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -4-(3-클로로펜에틸) -3-옥소 _3，4-디히 드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
257) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4— ((S)-2-페닐프로필) -3，4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
258) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2，3-디히드로 -1H-인덴 -2-일) -3- 옥소 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)-일) -2-옥소에 틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸 아미노)프로판아미도)부탄아미드;
259) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2-플루오로펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
260) (S)-N-(2-((S)-2— (비페닐 -4-일메틸) -4-(2-클로로펜에틸) -3-옥소— 3,4-디히 드로피라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
261) (S)_N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2-브로모펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3—디메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
262) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -4-(3-브로모펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
263) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐— 4-일메틸 )-4-(2-메톡시펜에 틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
264) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-(2- (피 리 딘 -4-일)에틸) -옥 소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드;
265) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(3，3-디페닐프로필 )-3—옥소 -3,4-디 히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
266) (S)— N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-싸이클로핵실 -3-옥소 -4-펜에틸- 3，4-옥소 -3，4-디히드로피라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
267) (S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-옥소 -2_((S)_ 3-옥소 -4-펜에틸 -2-페닐 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일)에틸)부탄아미드; 268) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2-(2-옥소 -2-((S)-3—옥소 -4-펜에 틸-
2-페닐 -3,4-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2- ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
269) (S)-3,3-디메틸 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N— (2-옥소 -2-((S)_
3-옥소 -2,4-디펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일)에틸)부탄아미드;
270) (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -2—펜에틸 -3,4-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
271) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸) -3—옥소 -2-펜에틸 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실—2-옥소에틸) -2— (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드;
272) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-(4-벤질옥시벤질 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
273) (9H—플로렌 -9-일)메틸 (S)-l-((S)-l-(3-((S)-4—벤질— 2-메틸 -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 -K2H)—일) -3-옥소프로필아미노) -3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일아 미노) -1-옥소프로판 -2-일 (메틸)카바메이트;
274) (S)-N-(3-((S)-4-벤질 -2-메틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -3- 옥소프로필) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
275) (S)-N-((S)-2-((S)-l-((S)-2-(3-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드 로피라진 - 1(2H)-일) - 1-옥소프로판 -2-일아미노)— 1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2— (메틸아미노)프로판아미드;
276) (S)-2-아미노 -N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐— 4-일메틸 )-3-옥소 -4-펜에 틸- 3,4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -2-옥소에 틸아미노)— 1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
277) (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2— (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥 소 -4-펜에 틸 -3，4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2—옥소에 틸) -3-(4-히드록시페 닐)프로판아미드;
278) (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N— (2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소-
4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸부탄아미드; 279) (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -3-옥 소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3，3-디메틸부탄아 미드;
280) (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3-옥 소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸부탄아 미드;
281) (S)-N-(2— ((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로펜에 틸) -5-메틸 -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드;
282) (S)-N-((S)- 1— (4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -3,3—디 메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
283) (S)-N-((S)-l-(4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -3,3-디메틸 - 1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
284) (S)-N-((S)- 1-(4-(4-메톡시펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -3,3-디 메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2— (메틸아미노)프로판아미드;
285) (S)-N-((S)-3,3-디메틸 -1-옥소 -1-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드 로피 라진 -K2H)-일)부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
286) (S)-N-((S)— 1-(4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -3,3-디 메틸—1-옥소부탄 -2-일) -2— (메틸아미노)프로판아미드;
287) (S)-N-((S)-l-(4-(4-플루오로펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) - 1—옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
288) (S)-N-((S)-l-(4— (2,2—디페닐에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진— 1(2H)- 일) -1-옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
289) (S)-N-((S)-l-(4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -1-옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
290) (S)-2- (메틸아미노) -N-((S)-1-옥소 -1-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -3-페닐프로판 -2-일)프로판아미드;
291) (S)-N-((S)-l-(4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -1-옥소 -3—페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
292) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4-디히드 로피 라진 - K2H)-일) -2—옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
293) (S)-N-((S)- 1-싸이클로핵실 -2-(4-(2，2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로 피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
294) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(4-(4-메톡시펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
295) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2— (3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)_일)에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
296) (S)-N-((S)- 1-싸이클로핵실 -2-(4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드 로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
297) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2-(3—옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -U2H)-일)에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
298) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-((S)-2-메틸 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로 피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
299) (S)-N-((S)-l-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -3-메틸 - 1-옥소부탄 -2—일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
300) (S)-N-((S)-l-(4-(2,2-디 페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)- 일) -3—메틸 - 1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
301) (S)— N-((S)- l-(4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) - 3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드; 및
302) (S)-N-((S)-3-메틸 -1-옥소 -1-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라 진 - 1(2H)-일)부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 예를 들면 하기 반웅식 1에 나타낸 고체 상 합성 방법 또는 하기 반응식 2에 나타낸 용액상 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기 반웅식 1 또는 2에 기 재된 합성 방법은 스맥 /디아블로 유사 구조 라이브러 리를 제조하는 반응으로서， 일환상 주형 (mono-cyclic template) 라이브러 리의 선택된 펩 티드 유사체를 합성하는 방법은 용액상 반응, 96웰 플레이트를 갖는 플렉스켐 리 액터 블록 (FlexChem Reactor Block), 또는 주사기 반응 (Syringe Reaction)을 통하여 수행 하였다.
상기 반웅식 및 실시 예에서 사용되는 레진은 조합화학적 기 법으로 기존의 상업 적으로 이용가능한 3-브로모 -1-메톡시 -프로필 - 1-옥시 레진 (이하 '브로모아세탈 레진', 크레오살루스 (CreoSalus)사)을 사용하였으며 , 질량 분석은 워 터스 (Waters)사의 마이크 로매쓰 (MicroMass) ZQ를 사용하여 진행하였다. 한편， 본 발명의 반응식 및 실시 예에서는 하기와 같은 약자를 사용하였다:
EDCI： 1-에틸 -3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이 미드 히드로클로라이드;
HATU ： [2-(1Η-9—아자벤조트리아졸 -1-일) -1，1,3，3-테트라메틸우라늄 핵사플 루오로포스페이트] ;
EDC： 1-에틸 -3-(3-디 메틸아미노프로필)카보디 이 미드 히드로클로라이드;
DIC： 1,3-디 이소프로필카보디 이미드;
MC： 메틸렌클로라이드; HOBT： N-히드록시벤조트리아졸;
DIPEA： N, N—디 이소프로필에틸아민;
THF： 테트라히드로퓨란;
Hex： 핵산;
EA： 에틸 아세테이트;
DMF： N, N-디메틸 포름아마이드;
DMSO： 디메틸 설폭사이드;
DMAP： N, N-디메틸아미노피 리딘;
Fmoc-： 플루오렌일메틸옥시카보닐 ;
Tie： t-부틸글라이신;
Chg： 싸이클로핵실글라이신;
Bip： 비페닐알라닌;
Ala： 알라닌;
Nal： 나프틸알라닌;
Phe： 페닐알라닌;
MeAla： 메틸알라닌;
Trp： 트립토판;
Tyr： 타이로신;
Ser： 세린;
Gly： 글라이신;
lie： 이소루이신;
Val： 발린;
Leu： 루이신;
Nle： 놀루이신;
Bpa： 벤조일페닐알라닌;
Igl： 인다닐글라이신;
Pal： 피 리디닐알라닌;
hTyr： 호모타이로신;
Cys： 시스테인;
Hse： 벤질호모세린;
Phg： 페닐글라이신;
hPh： 호모페닐글라이신;
Fmoc-OSu: 플루오렌일메틸옥시카보닐 N-히드록시숙신이미드; Cbz-: 2-벤질옥시카보닐아미노;
Boc-: tert-부톡시 카보닐; -OBn: -0-벤질 ;
TLC: 얇은 층 크로마토그래피 ; 및
Mass: 질량분석 크로마토그램 . 또한， 하기 반웅식 1에서 는 고분자 중합체 형 태의 고체 지지체 (Solid
Support)를 나타내며 이 고체 지지체의 핵심 작용기를 나타내고， PG는 보호그룹 (Protection Group)을 나타낸다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같은 고체상 합 성 과정을 통해 제조될 수 있다. 반웅식 1
Figure imgf000031_0001
4단계 5단계
Figure imgf000031_0002
6단계 상기 반웅식 1에서，
i 및 ¾는 각각 상기 화학식 1의 ¾ 및 ¾의 정의 와 같고;
¾ 및 ¾는 상기 화학식 1의 ¾의 정의와 같고;
¾는 상기 화학식 1의 ¾의 정의와 같고;
¾은 상기 화학식 1의 ¾ 또는 R10의 정의와 같다. 보다 일반화된 반웅 과정을 단계별로 예시하면 다음과 같다. 제 1 단계 브로모아세탈 레진을 96개의 웰의 로빈슨 블록 (Robinson block; FlexChem) 또 는 여과 필터가 달린 주사기에 넣고 아민 (8.0 내지 12.0당량)이 DMSO에 용해되어 있 는 용액을 첨가하거나 혹은 주사기에 빨아들인 후, 상기 96개의 웰의 로빈슨 블록 또 는 주사기를 50 내지 70°C의 회전 오본에서 10 내지 20시간 동안 혼합한다. 로빈슨 블록 또는 주사기를 상온으로 식힌 후， 현탁액을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로 메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척 한다. 제 2 단계 상기 제 1 단계에서 반응시 킨 레진을 DMF로 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하 고， 여기에 Fmoc-아미노산 (2.0 내지 4.0당량)， HATU (2.0 내지 4.0당량) 및 DIPEA (4.0 내지 8.0당량)이 DMF에 용해되어 있는 용액을 적가한 후 상온에서 4 내지 8시 간 동안 혼합한다. 현탁액을 여과하고 VIF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회 씩 레진을 세척한다.
이어 , 레진을 DMF에서 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하고， 레진에 25%» 피페 리 딘 /DMF를 적가한 후 상온에서 1 내지 2시간 동안 혼합한다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척한다. 제 3 단계 상기 제 2 단계에서 반응시 킨 레진을 DMF로 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하 고, 여기에 Fmoc-아미노산 (2.0 내지 4.0당량), DIC (2.0 내지 4.0당량)， HOBT (2.0 내지 4.0당량) 및 DIPEA (4.0 내지 8.0당량)이 DMF에 용해되어 있는 용액을 적가한 후 상온에서 6시간 동안 혼합한다. 현탁액을 여과하고 DMFᅳ 메탄올 및 디클로로메 탄으로 각각 3회씩 레진을 세척 한다.
이 어， 레진을 DMF에서 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하고, 레진에 25% 피페 리딘 /DMF을 적가한 후 상온에서 1시간 동안 혼합한다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메 탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척 한다. 제 4 단계 상기 제 3 단계에서 반응시 킨 레진을 DMF로 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하 고， 여기에 Fmoc-아미노산 (2.0 내지 4.0당량)， DIC (2.0 내지 4.0당량)， HOBT (2.0 내지 4.0당량) 및 DIPEA (4.0 내지 8.0당량)이 DMF에 용해되어 있는 용액을 적가한 후 상온에서 6시간 동안 혼합한다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메 탄으로 각각 3회씩 레진을 세척한다.
이어， 레진을 DMF에서 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하고, 레진에 25% 피페 리 딘 /DMF을 적가한 후 상온에서 1시간 동안 혼합한다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메 탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척 한다. 제 5 단계 상기 제 4 단계에서 반응시 킨 레진을 DMF로 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하 고， 여기에 Fmoc-아미노산 (2.0 내지 4.0당량)， DIC (2.0 내지 4.0당량), HOBT (2.0 내지 4.0당량) 및 DIPEA (4.0 내지 8.0당량)이 DMF에 용해되어 있는 용액을 적가한 후 상온에서 6시간 동안 혼합한다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메 탄으로 각각 3회씩 레진을 세척한다. 제 6 단계 상기 제 4 단계의 레진 (1.5mmol)이 든 주사기에 포름산을 적가한 후 상온에서 16시간 동안 혼합한다. 반웅 후 레진에서 탈착된 조 생성물이 용해되어 있는 포름산 용액을 여과하여 , 일반적 인 방법 또는 스피드백 (SpeedVac; 써모-서 번트 (Thermo- Savant))을 이용하여 감압 농축한다. 상기 조 생산물을 50% 증류수 /아세토니트릴 용 매에 용해시 킨 후 동결 건조하면， 기름 또는 고체로 수득할 수 있다.
상기 제 6 단계에서 수득된 화합물은 필요에 따라 염으로 제조할 수 있다. 한편， 본 발명의 화합물이 X와 Y중 한 개만 가질 경우， 제 3 단계 또는 제 4 단계를 거 치지 않고 바로 제 5 단계 반웅 후, 제 6 단계의 탈레진 과정으로 진행될 수 있다. 또한， 본 발명 의 화학식 1의 화합물은 하기 반웅식 2에 나타난 바와 같은 액체 상 합성 과정을 통해 제조될 수도 있다. 반응식 2
Figure imgf000034_0001
1단계
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
6단계 상기 반웅식 2에서，
Ri 내지 R6는 상기 반응식 1에서의 정의와 같다. 보다 일반화된 반응 과정을 단계별로 예시하면 다음과 같다. 제 1 단계 아민 (1.0 내지 1.5당량) 및 디메틸아세트알데히드 (1.0 내지 1.5당량)를 메탄올 에 용해한 후， 상온에서 1시간 동안 교반한다. 여기에 NaCNBH3 (2.0 내지 3.0당량) 을 첨가한 후 아세트산을 촉매량으로 적가한다. 반웅 용액을 상온에서 4시간 동안 교 반한 후 감압 농축한다. 이어 , 증류수와 EA에 재용해한 후， 유기층을 분리하여 포화 된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고， 마그네슘설페이트로 무수 처 리 및 감압 농축하고， 생성된 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 제 2 단계
Fmoc-아미노산 (1.0 내지 1.5당량)， HATU (1.0 내지 1.5당량) 및 DIPEA (2.0 내지 3.0당량)을 디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 10분 동안 교반한다. 여기에 상 기 제 1 단계에서 수득한 아민 ( 1.0 내지 1.5당량)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 후 용액을 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후, 유기층을 분 리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 마그네슘설페 이트로 무수 처 리 및 감압 농축하여 생성된 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제 한다.
상기에서 수득된 화합물을 10% 피페리딘 /디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 용액을 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 마그네슘설페이트로 무수 처 리 및 감압 농축하여 생성된 조 생산물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제한다. 제 3 단계
Fmoc-아미노산 ( 1.0 내지 1.5당량) , EDCI (1.0 내지 1.5당량)， HOBT (1.0 내지 1.5당량) 및 DIPEA (2.0 내지 3.0당량)을 디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 10분 동안 교반한다. 여기에 상기 제 2 단계에서 수득된 아민 (1.0 내지 1.5당량)을 첨가 하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으 로 세척하고, 마그네슘설페이트로 무수 처리 및 감압 농축하여 생성된 조 생산물을 컬 럼 크로마토그래피로 정제한다.
상기에서 수득된 화합물을 10% 피페리딘 /디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고， 마그네슘설페이트로 무수 처 리 및 감압 농축하여 생성된 조 생산물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제한다. 제 4 단계
Fmoc-아미노산 (1.0 내지 1.5당량), EDCI (1.0 내지 1.5당량)， HOBT (1.0 내지 1.5당량) 및 DIPEA (2.0 내지 3.0당량)을 디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 10분 동안 교반한다. 여기에 상기 제 3 단계에서 수득된 아민 ( 1.0 내지 1.5당량)을 첨가 하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으 로 세척하고 마그네슘설페이트로 무수 처 리하고 감압 농축하여 생성 된 조 생산물올 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수득된 화합물을 10% 피페리 딘 /디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 2시간 동 안 교반한다. 반응 후 용액을 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 마그네슘설 페이트로 무수 처 리 및 감압 농축하여 생성된 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피로 정 제한다. 제 5 단계
Fmoc-아미노산 ( 1.0 내지 1.5당량)， EDCI (1.0 내지 1.5당량)， HOBT ( 1.0 내지 1.5당량) 및 DIPEA (2.0 내지 3.0당량)을 디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 10분 동안 교반한다. 여기에 상기 제 4 단계에서 수득된 아민 ( 1.0 내지 1.5당량)을 첨가 하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으 로 세척하고 마그네슘설페이트로 무수 처 리 및 감압 농축하여 생성된 조 생산물을 컬 럼 크로마토그래피로 정제한다.
상기에서 수득된 화합물을 10% 피페리딘 /디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 용액을 감압 농축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 마그네슘설페이트로 무수 처 리 및 감압 농축하여 생성 된 조 생산물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제한다. 제 6 단계
Boc-아미노산 (1.0 내지 1.5당량)， EDCI (1.0 내지 1.5당량)， HOBT (1.0 내지 1.5당량) 및 DIPEA (2.0 내지 3.0당량)을 디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 10분 동안 교반한다. 여기에 상기 제 5 단계에서 수득된 아민 ( 1.0 내지 1.5당량)을 첨가 하고 상온에서 4시간 동안 교반한다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으 로 세척하고 마그네슘설페이트로 무수 처 리 및 감압 농축하여 생성된 조 생산물을 컬 럼 크로마토그래피로 정제한다.
상기에서 수득된 화합물을 10% 피페리딘 /디클로로메탄에 용해한 후 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 마그네슘설페이트로 무수 처 리 및 감압 농축하여 생성된 조 생산물을 컬럼 크로마토 그래피로 정제한다. 상기 제 6 단계에서 수득된 화합물을 필요에 따라 4M 염산 /디옥산에 용해하 고, 상온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 후 용액을 감압 농축하고， 메탄올과 EA로 재결정함으로써 , 표제 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학 적으로 허용 가능한 염 형 태로 사용될 수 있으며 , 이 러 한 약학적으로 허용가능한 염에 는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산， 질산, 인산， 브롬화수소산， 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르 산， 포름산， 시트르산， 아세트산, 트리클로로아세트산， 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산， 푸마르산， 말레인산 등과 같은 유기 카본산， 메탄설폰산, 벤젠설폰산， P-를루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염， 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성 된 산부가염 을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 비 대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로， 이 의 약학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라， 이로부터 제조될 수 있는 R 또는 S 이성질 체， 라세믹 화합물， 부분입 체， 이성 질체 흔합물， 및 개개 부분입 체 이성질체로서 포함 할 수 있으며， 이들 용매화물， 수화물， 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범 위에 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 세포사멸 유도 활성을 나타낸다.
이에 따라， 본 발명에서는 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적 으로 허용 가능한 염， 이성 질체 , 수화물 또는 용매화물을 포함하는， 세포사멸 유도용 약학 조성물이 제공된다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비 히클을 함께 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 약학 조성물은 세포사멸 저해 단백질 (Inhibition of Apoptosis
Protein; IAP)의 과발현에 의해 유발되는 질환의 치료를 위해 사용되는 것이 바람직하 며， 상기 질환은 암, 염증， 자가 면역 질환 및 신경 퇴 행성 장애로 이루어진 군으로부 터 선택된 질환일 수 있다.
따라서， 본 발명에서는 세포사멸 저해 단백질의 과발현의 억 제가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 세포사멸 저해 단백질의 과발현에 의해 유발되는 질환의 치료 방법 이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 이 의 약학적으로 허용 가능한 염 등의 활성성분의 투여 량은 처 리 되는 대상， 질병 또는 상태의 심각도， 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하투 0.01 내지 100mg/kg (체중), 바람직하게는 0.2 내지 50mg/kg (체중)의 양으로 1일 1 내 지 2회 또는 On/Off 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 일 부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고， 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며， 정제， 환 제, 산제， 캅셀제, 시럽， 에멀견, 마이크로에멀견 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근 육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀롤로오스， 규산칼슘, 옥수수전분， 락토오스， 수크로스， 텍스트로스， 인산칼슘 및 스테아르산， 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘， 젤라틴， 탈크， 계면활성제， 현 탁제， 유화제， 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제 조되는 경우 담체의 예로는 물， 식염수， 포도당 수용액, 유사 당수용액， 알콜， 글리콜， 에테르 (예: 폴리에틸렌글리콜 400)， 오일， 지방산， 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면 활성계, 현탁제， 유화제 등을 들 수 있다.
또한， 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물， 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체， 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 화합물 라이브러리를 제공한다. 이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐， 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 실시예 1: (S)-N-(2-((S)-4-벤질 -2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 단계 (1): N-벤질 -2-에톡시—2-메톡시에탄아민-링크된 아세탈 레진의 제조 브로모아세탈 레진 (l.Og, 1.5mmol)을 여과 필터가 달린 주사기에 넣고 벤질아 민 (1.63mL, 15.0mmol)이 DMSO (8mL)에 용해되어 있는 용액을 빨아들였다. 이 주 사기를 60°C 회전 오븐에서 16시간 동안 흔들어 주었다. 주사기를 상온으로 식힌 후, 현탁액를 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척하였다. 진공 하에서 건조 후 크로날린 테스트로 2차 아민의 유무를 검증하여， 표제 화합물을 수득하였다. 단계 (2): (9H-폴로렌 -9-일)메틸 (2S)-1- (벤질 (2-에톡시 -2-메톡시에틸)아미노 )-3- (벤질옥시 ) -1-옥소프로판 -2-일카바메이트-링크된 아세탈 레진의 제조 상기 단계 (1)의 N-벤질 -2-에톡시 -2-메톡시에탄아민-링크된 아세탈 레진 (1.5mmol)을 DMF로 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하고， 레진에 Fmoc-Ser(Bzl)-OH (1.88g, 4.5mmol), HATU (1.71g, 4.5醒 ol) 및 DIPEA (1.57mL, 9.0mmol)이 DMF (8mL)에 용해되어 있는 용액을 빨아들인 후 상온에서 6시간 동안 흔들었다. 현탁액 을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척하였다. 진공 하에서 건조 후 크로날린 테스트로 2차 아민의 유무를 검증하여 , 표제 화합물을 수득 하였다. 단계 (3): (2S)-2-아미노 -N-벤질 -3- (벤질옥시) -N-(2-에톡시 -2-메톡시에틸)프로판아 미드-링크된 아세탈 레진의 제조 상기 단계 (2)의 (9H-플로렌 9-일)메틸 (2S L- (벤질 (2-에록시 -2-메록시에 틸)아미노 )-3- (벤질옥시 ) -1-옥소프로판 -2-일카바메이트-링크된 아세탈 레진 (1.5mmol)을 DMF에서 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하고, 레진에 25% 피페리 딘 /DMF (8.0mL)을 빨아들인 후 상온에서 1시간 동안 흔들었다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척하였다. 진공 하에서 건 조 후 카이저 테스트로 1차 아민의 유무를 검증하여， 표제 화합물을 수득하였다. 단계 (4): (9H-폴로렌 -9-일)메틸 2-((2S)-l- (벤질 (2-에톡시 -2-메톡시에틸)아미노) - 3- (벤질옥시 ) -1—옥소프로판 -2-일아미노) -2-옥소에틸카바메이트-링크된 아세탈 레진 의 제조 상기 단계 (3)의 (2S)-2-아미노 N-벤질 -3- (벤질옥시 ) -N-(2-에톡시 2-메톡시 에틸)프로판아미드-링크된 아세탈 레진 (1.5mmol)을 DMF에서 팽윤시 킨 뒤 DMF 용 액을 여과하고, 레진에 Fmoc-Gly-OH (1.33g, 4.5mmol), DIC (0.7mL, 4.5mmol), HOBT (608mg, 4.5mm ) 및 DIPEA (1.57mL, 9.0mmol)이 DMF (8mL)에 용해되어 있는 용액을 빨아들인 후 상온에서 6시간 동안 흔들었다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척하였다. 진공 하에서 건조 후 카 이저 테스트로 1차 아민의 유무를 검증하여， 표제 화합물을 수득하였다. 단계 (5): (2S)-2-(2-아미노아세트아미도) -N-벤질 -3- (벤질옥시 ) N— (2-에톡시 -2-메 톡시에 틸)프로판아미드—링크된 아세탈 레진의 제조 상기 단계 (4)의 (9H-플로렌 -9-일)메틸 2-((2S)-l- (벤질 (2-에톡시 -2—메특시 에틸)아미노) -3- (벤질옥시 )- 1-옥소프로판 -2-일아미노) -2-옥소에틸카바메이트-링크된 아세탈 레진 (1.5mmol)을 DMF에서 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하고， 레진에 25% 피페리 딘 /DMF (8.0mL)을 빨아들인 후 상온에서 1시간 동안 흔들었다. 현탁액을 여 과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척하였다. 진공 하 에서 건조 후 카이저 테스트로 1차 아민의 유무를 검증하여， 표제 화합물을 수득하였 다. 단계 (6): (9H-플로렌 -9-일)메틸 (8S,14S)-6-벤질 -8- (벤질옥시메틸) -4-메톡시 - 15,15-디 메틸 -7.10,13-트리옥소 -3-옥사 -6, 9, 12-트리아자핵사데칸 -14-일카바메이트 -링크된 아세탈 레진의 제조 상기 단계 (5)의 (2S)-2— (2-아미노아세트아미도)— N-벤질 -3- (벤질옥시 ) -N-(2- 에톡시 -2-메톡시에틸)프로판아미드-링크된 아세탈 레진 (1.5mmol)을 DMF에서 팽윤 시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하고， 레진에 Fmoc-Tle-OH (1.59g, 4.5mmol), DIC (0.7mL, 4.5mmol), HOBT (608mg, 4.5mmol) 및 DIPEA (1.57mL, 9.0mmol)이 DMF (8mL)에 용해되어 있는 용액을 빨아들인 후 상온에서 6시간 동안 흔들었다. 현탁액 을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척하였다. 진 공 하에서 건조 후 카이저 테스트로 1차 아민의 유무를 검증하여 , 표제 화합물을 수득 하였다. 단계 (7): (2S)-2-아미노 -N-(2-((2S)-l- (벤질 (2-에톡시 -2-메톡시에틸)아미노 )-3- (벤질옥시 ) -1-옥소프로판 -2-일아미노) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸부탄아미드-링크된 아 세탈 레진의 제조 상기 단계 (6)의 (9H-플로렌 -9-일)메틸 (8S,14S)-6-벤질 -8- (벤질옥시메틸) - 4-메톡시 - 15,15-디메틸 -7,10,13-트리옥소 -3-옥사 -6,9, 12-트리아자핵사데칸 - 14-일 카바메이트-링크된 아세탈 레진 (1.5mmol)을 DMF에서 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여 과하고， 레진에 25% 피페리 딘 /DMF (8.0mL)을 빨아들인 후 상온에서 1시간 동안 흔 들었다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척하였다. 진공 하에서 건조 후 카이 저 테스트로 1차 아민의 유무를 검증하여， 표 제 화합물을 수득하였다. 단계 (8): t-부틸 (8S,14S,17R)-6-벤질 -8- (벤질옥시메틸) -14-t-부틸 -4-메톡시 - 7.10,13.16-테트라옥소 -3-옥사 -6,9, 12, 15-테트라아자옥타데칸 -17-일 (메틸)카바메이 트-링크된 아세탈 레진의 제조 상기 단계 (7)의 (2S)-2-아미노 -N-(2-((2S)-l- (벤질 (2-에록시 -2-메톡시에틸) 아미노) -3- (벤질옥시 )-1-옥소프로판 -2-일아미노) -2—옥소에 틸) -3,3-디 메틸부탄아미 드-링크된 아세탈 레진 (1.5mmol)을 DMF에서 팽윤시 킨 뒤 DMF 용액을 여과하고, 레진에 Boc-(Me)Ala-OH (914mg, 4.5mmol), DIC (0.7mL, 4.5mmol), HOBT (608mg, 4.5mmol) 및 DIPEA (1.57mL, 9.0mmol)이 DMF (8mL)에 용해되어 있는 용액을 빨아 들인 후 상온에서 6시간 동안 흔들었다. 현탁액을 여과하고 DMF, 메탄올 및 디클로 로메탄으로 각각 3회씩 레진을 세척하였다. 진공 하에서 건조 후 카이저 테스트로 1 차 아민의 유무를 검증하여 , 표제 화합물을 수득하였다. 단계 (9): (S)-N-(2-((S)-4-벤질 -2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -3.4—디히드로피 라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조 상기 단계 (8)의 t-부틸 (88，143，17 -6-벤질-8-(벤질옥시메틸)-14—卜부틸- 4-메톡시 -7,10,13, 16-테트라옥소 -3-옥사 -6，9，12，15-테트라아자옥타데칸 -17-일 (메 틸)카바메이트-링크된 아세탈 레진 (1.5mmol)이 든 주사기에 포름산 (8mL)을 빨아들 인 후 상온에서 16시간 동안 흔들어 주었다. 반응 후 레진에서 탈착된 조 생성물이 용해되어 있는 포름산 용액을 여과하여 , 감압 농축하였다. 상기 조 생산물을 컬럼 크 로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (24mg, 통합 수율 3%)을 흰색 고체로 수득하 였다.
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 1.01 (s, 9H), 1.35 (d, 3H), 2.46 (s, 3H),
3.24-3.27 (m, IH), 3.35-3.53 (m, IH), 3.60-3.80 (m, IH), 3.95-3.98 (m, 2H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.93 (s, IH), 5.30 (s, IH), 5.57 (d, IH), 6.00-6.10 (d, IH), 7.17-7.32 (m, 10H)
MS (ESI+ , m/z)： 567 [M+ H]+ 실시예 2: (S)-N-((S)-2-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸)— 2-메틸아미노프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)— OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 470 [M+ H]+ 실시예 3: (S)-N-((S)-2-(2-(4—펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥 소에틸아미노 )-1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 484 [M+ H] + 실시예 4: (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z): 518 [M+ H] + 실시예 5: (S)-N-((S)-2-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미 노프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1,2,3,4-테트라히드로 -1-나프틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 5%)을 수득하였다.
MS (ESI , m/z)： 510 [Μ+ ΗΓ 실시예 6: (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， ml 7)： 504 [M+ H] + 실시예 7: (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-브로모벤질) 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-브로모벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg— OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 548 [M+ H] + 실시예 8: (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-메록시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)- 일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시 벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 500 [M+ H]+ 실시예 9: (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소ᅳ 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) - 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 5%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 484 [M+ H]+ 실시예 10: (S)-N-((S)-2-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-나프틸메틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 5%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 520 [M+ H]+ 실시예 11: (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4—디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) - 3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc— Va卜 OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 430 [M+ H]+ 실시예 12: (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소ᅳ 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle— OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
應 R (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.72 (d, 1H), 7.31-7.17 (m, 6H), 6.85 (br, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.34-4.23 (m, 8H), 3.83-3.74 (m ,2H), 3.13 (d, 1H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.99-0.94 (m, 6H)
MS (ESI+， m/z)： 444 [M+ H] + 실시예 13: (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) - 2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조. 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly—OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Val-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 478 [M+ H]+ 실시예 14: (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1，2，3,4-테트라히드로 -1—나프틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly—OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 470 [M+ H]+ 실시예 15: (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 464 [M+ H] + 실시예 16: (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - 2H)-일) -2- 옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-브로모벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 2<¾)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 508 [M+ H] + 실시예 17: (S)-N-(2-(4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2- 옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly— OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 460 [M+ H]+ 실시예 18: (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Val-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 444 [M+ H] + 실시예 19 ： (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-나프틸메틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc— Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 480 [M+ H]+ 실시예 20 ： (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) - 4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 444 [M+ H] + 실시예 21 ： (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-C)H를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , ml 7 ： 458 [M+ H]+ 실시예 22 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) - 2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에 틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-SeKBzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 492 [M+ H]+ 실시예 23 ： (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1,2，3，4-테트라히드로—1-나프틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수을 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 484 [M+ H] + 실시예 24 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다. MS (ESI+ , m/z)： 478 [M+ H] 실시예 25 ： (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2— 옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-브로모벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Gly— OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 522 [M+ H]+ 실시예 26 ： (S)-N-(2-(4-(4-메록시벤질) 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly— OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 474 [M+ H] + 실시예 27 ： (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2—옥 소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly— OH을 사용하고 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu— OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 458 [M+ H]+ 실시예 28 ： (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— K2H)- 일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1—나프틸메틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 494 [M+ H]+ 실시예 29 ： (S)-N-(2-(4-벤질— 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) - 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Nle—OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 444 [M+ H] + 실시예 30 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) - 2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Nle-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 492 [M+ ΗΓ 실시예 31 ： (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1，2,3，4-테트라히드로나프틸아민을 사 용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc— Nle_OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 5«¾)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 484 [M+ H] + 실시예 32 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Nle-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 478 [M+ H]+ 실시예 33 ： (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-브로모벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Nle-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 522 [M+ H] + 실시예 34 ： (S)-N-(2-(4-(4-메록시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc— Nle-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3<¾)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 474 [M+ H]+ 실시예 35 ： (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥 소에틸 )-2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드의 제조 ' 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc— Tle—OH 대신 Fmoc-Nle-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 458 [M+ H]+ 실시예 36 ： (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소— 3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-나프탈렌일메틸아민을 사용하고, 단 계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle- OH 대신 Fmoc-Nle-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 494 [M+ H]+ 실시예 37 ： (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) - 3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%) 을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 444 [M+ H] + 실시예 38 ： (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 458 [M+ H] +
'
실시예 39 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) - 2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-SeKBzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 492 [M+ H]+ 실시예 40： (S)-N-(2— (4-(1,2,3ᅳ 4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아 미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1, 2,3,4-테트라히드로 -1-나프틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하는 것을 제외 하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하 였다.
MS (ESI+， m/z)： 484 [M+ H]+ 실시예 41 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4—디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 478 [M+ H]+ 실시예 42 ： (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -3,3-디메틸—2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4—브로모벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc— Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4<¾)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 522 [M+ H] + 실시예 43 ： (S)-N-(2-(4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -3，3-디메틸— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc— Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 474 [M+ H] + 실시예 44 ： (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 458 [M+ H]+ 실시예 45 ： (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-나프틸메틸아민을 사용하고， 계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 494 [M+ H]+ 실시예 46 ： (2S,3R)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 444 [M+ H]+ 실시예 47 ： (2S,3R)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 458 [M+ H] +
'
실시예 48 ： (2S,3R)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물 (통합 수율 1%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 492 [M+ H]+ 실시예 49： (2S,3R)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펠탄아 미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1，2，3，4-테트라히드로 -1-나프틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 484 [M+ H]+ 실시예 50 ： (2S,3R)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 478 [M+ H]+ 실시예 51 ： (2S,3R)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소— 3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-브로모벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 522 [M+ H]+ 실시예 52 ： (2S,3R)-N-(2-(4-(4-메톡시벤질 )ᅳ3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 ¾탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc— Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다. MS (ESI+ , m/z)： 474 [M+ H] 실시예 53 ： (2S,3R)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) - 2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표 제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 458 [M+ H]+ 실시예 54: (2S,3R)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-나프탈렌일메틸아민을 사용하고, 단 계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle- OH 대신 Fmoc-Ile-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 494 [M+ H] + 실시예 55 ： (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) - 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc— Tie— OH 대신 Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 478 [M+ H] + 실시예 56 ： (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신
Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다. MS (ESI+， m/z)： 492 [M+ H] 실시예 57 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일)― 2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 526 [M+ H]+ 실시예 58： (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1，2,3，4-테트라히드로 -1—나프틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 518 [M+ H]+ 실시예 59 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 4 )을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 513 [M+ H]+ 실시예 60 ： (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-브로모벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 556 [M+ H]+ 실시예 61 ： (S)-N-(2-(4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-SeKBzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 508 [M+ H]+ 실시예 62： (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥 소에틸 )-2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly— OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 492 [M+ H]+ ' 실시예 63 ： (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-나프탈렌일메틸아민을 사용하고, 단 계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle- OH 대신 Fmoc-Phe-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 49 &)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 528 [M+ H]+ 실시예 64 ： (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4—디히드로피라진 -1(2H)-일)— 2-옥소에틸) - 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 493 [M+ H]+ ' 실시예 65 ： (S)-N-(2-(4-펜에틸 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 508 [M+ H]+ 실시예 66 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) - 2-옥소에틸) -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 543 [Μ+ ΗΓ 실시예 67 ： (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐) 프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1,2,3,4-테트라히드로 -1-나프틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-SeKBzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일 한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 534 [Μ+ ΗΓ 실시예 68 ： (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 528 [M+ H]+ 실시예 69 ： (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소— 3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-브로모벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)— OH 대신 Fmoc—Gly—OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr— OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 572 [M+ H] + 실시예 70 ： (S)-N-(2-(4-(4-메록시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly— OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 524 [M+ H]+ 실시예 71 ： (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc—Tle—OH 대신 Fmoc-Tyr-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 508 [M+ H]+ 실시예 72: (S)-3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-(4- (나프탈렌 -1-일메틸 )-3-옥소 -3,4—디히드로피라진 -1(2H)-일)— 2-옥소에틸)프로판아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-나프틸메틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH을 사용하고, ¾계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 544 [M+ H] + 실시예 73: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 5%)을 수득하였다.
ᅳ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.31(s, 2H), 8.24—8.23 (m, IH), 7.79 (d, IH), 7.29-6.98 (m, 10H), 6.37 (d, IH), 5.85 (d, IH), 4.98 (t, IH), 4.57 (s, 2H), 4.19 (t, IH), 4.05-3.77 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, IH), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 7H), 1.05-0.99 (m, 6H), 0.86-0.80 (m, 3H)
MS (ESI+ , m/z)： 560 [M+ H]+ 실시예 74: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2— (메틸아미노)프로 판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 페닐프로필아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 588 [Μ+ ΗΓ 실시예 75: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2，2-디페닐에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH 사용하고, 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대 신 Fmoc-Chg-OH 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 650 [M+ H]+ 실시예 76: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노) 프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고， 단 계 2의 Fmoc-SeKBzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc— Tle- OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 664 [M+ H]+ 실시예 77: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 608 [M+ H]+ 실시예 78: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4—메록시펜에 틸아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc— Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다. MS (ESI+， m/z)： 604 [M+ H] + 실시예 79: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) 3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미 드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 588 [M+ H]+ 실시예 80: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로 판아미드의 제조 실시예 1.에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 594 [M+ H] + 실시예 81: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메록시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로 판아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 5%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 590 [M+ H]+ 실시예 82: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 -K2H)-일)— 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판 아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)— OH 대신 Fmoc—Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle_OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， ml 7)： 574 [M+ H]+ 실시예 83: (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -U2H)-일) -2-옥소 에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%) 을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 534 [M+ H] + 실시예 84: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) - 2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 548 [M+ H]+ 실시예 85: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 페닐프로필아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 562 [M+ H]+ 실시예 86: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2—옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2，2-디페닐에 틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 624 [M+ H]+ 실시예 87: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3，3-디페닐프로필아민을 사용하고， 단 계 2의 Fmoc-SeKBzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 638 [M+ H]+ 실시예 88: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 582 [M+ H] + 실시예 89: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시펜에 틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 578 [M+ H] + 실시예 90: (S)-N-(2-((S)-2-벤질ᅳ4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Phe—OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 562 [M+ H] + 실시예 91: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수을 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 568 [M+ H] + 실시예 92: (S)-N-(2-((S)-2—벤질 -4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 564 [M+ H] + 실시예 93: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 548 [M+ H] + 실시예 94: (S)-N-(2-((S)-2,4—디벤질 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu—OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 534 [M+ H] + 실시예 95: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4—디히드로피라진 -1(2H)-일) - 2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Leu-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 548 [M+ H] + 실시예 96: (S)— N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수을 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 638 [M+ H]+ 실시예 97: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메특시 벤질아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe— OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Leu-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 564 [M+ H] + 실시예 98: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드의 제 조
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc— Tle—OH 대신 Fmoc-Leu-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 548 [M+ H] + 실시예 99: (2S,3R)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)-일) - 2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 534 [Μ+ ΗΓ 실시예 100: (2S,3R)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으호 수행하여 표 제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 548 [M+ H] +
실시예 101: (2S,3R)-N— (2-((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Ile-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하 여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 638 [M+ H]+ 실시예 102: (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe_C)H을 사용하고, 단계 6의 Fmoc— Tle-OH 대신 Fmoc- Va卜 OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 520 [M+ H]+ 실시예 103: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3—메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에 틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Val-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 534 [M+ H]+ 실시예 104: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 624 [M+ H]+ 실시예 105: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제 조
실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Val— OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 39¾)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 550 [M+ H] + 실시예 106: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4— (4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)—일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc— Va )H을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수을 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 534 [M+ H] + 실시예 107: (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥 소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드의 제조 실시예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Nle-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 534 [M+ H]+ 실시예 108: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)— 일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Nle-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 548 [M+ H]+ 실시예 109: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3，3-디페닐프로필아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Nle-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 638 [Μ+ ΗΓ
ίθ
실시예 110: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고, 단계 2의 L5 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Nle-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 548 [M+ H]+
10 실시예 111: (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥 소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 15 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 568 [M+ H]+ 실시예 112: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아미드의 제조
30
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle— OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3«¾)을 수득하였다.
¾5 MS (ESI+ , m/z)： 582 [M+ H] + 실시예 113: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3，4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아미드의 제조
5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 페닐프로필아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
L0 MS (ESI+， ml 7 ： 596 [M+ H] + 실시예 114: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아미드의 제조
.5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2，2-디페닐에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
!0 MS (ESI+ , m/z)： 658 [M+ H]+ 실시예 115: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3,3—디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드 의 제조
!5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
!0 MS (ESI+ , m/z)： 672 [M+ H]+ 실시예 116: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드의 제조
55 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4—클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc—Tle—OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
5 MS (ESI+， m/z)： 616 [M+ H]+ 실시예 117: (S)— N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메록시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1 (2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아미드의 제조
.0
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
.5 MS (ESI+， m/z)： 612 [M+ H] + 실시예 118: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아미드의 제조
!0
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
!5 MS (ESI+ , m/z)： 596 [M+ H]+ 실시예 119: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아미드의 제조
!0
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc_Tle-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
!5 MS (ESI+ , m/z)： 602 [M+ H]+ 실시예 120: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메록시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드의 제조
5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe—OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Phe— OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4%)을 수득하였다.
0 MS (ESI+， ml 7)： 598 [M+ H]+ 실시예 121: (S)-N-(2-((S)— 2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드의 제조
5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe— OH을 사용하고 단계 6의 Fmoc-Tle— OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3«¾)을 수득하였다.
:0 MS (ESI+， m/z)： 582 [M+ H]+ 실시예 122: (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥 소에틸) -3-(4-히드톡시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-프로판아미드의 제조
:5 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 584 [M+ H] +
;0 실시예 123: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-프로관 아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의
15 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc— Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 598 [M+ H]+ 실시예 124: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3- 프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 페닐프로필아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 612 [Μ+ ΗΓ 실시예 125: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(2，2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3- 프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2,2-디페닐에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 674 [M+ H] + 실시예 126: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 - 1(2H)—일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) - 3-프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 688 [M+ H]+ 실시예 127: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3- 프로판아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에 틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc—Tle—OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 632 [M+ H]+
.0
실시예 128: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3- 프로판아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행 하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 628 [M+ H]+
!0
실시예 129: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸 ¾에틸) -3-옥소— 3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3- 프로판아미드의 제조
!5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 612 [M+ H]+
!0
실시예 130: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2ᅳ옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3- 프로판아미드의 제조
55 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Phe—OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc— Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 618 [M+ H]+ 실시예 131: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3- 프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시벤질아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 614 [M+ H] + 실시예 132: (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3— 프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 598 [M+ H]+ 실시예 133: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle— OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 574 [M+ H]+ (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4—디히드로피라진 - K2H)- 일) -2-옥소에 팀아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드 염 산염의 제조 또한， 상기에서 수득한 (S)— N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4- 디히드로피라진— K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸 아미노)프로판아미드 (60mg, ai05mmol)를 4M 염산 /다이옥산 용매에 용해시켜 상온 에서 1시간 동안 교반하였다. 반웅 후 용액은 감압 농축하고， 메탄올에 재용해하였다. 이 용액에 에 테르를 천천히 적가하여 재결정하고， 여과하였다. 생성된 고체는 진공 하에서 건조하여 , 표제 화합물 (51mg, 수율 80%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS (ESr , ml 7)： 574 [M+ H] + 실시예 134: (S)-N-((S)-2-(2— ((S)-2-(4-벤조일벤질) -3-옥소 -4—펜에틸 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에 틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bpa-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 Fmoc-Chg-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.74 (4H, m), 7.23 (10H, m), 5.98 (1H, d), 5,51 (1H, d), 5.34 (1H, t), 3.84 (3H, m), 3.36 (4H, m), 3.00 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.45 (3H,s), 1.69 (10H, m), 1.36 (3H, m), 1.19 (10H, m)
MS (ESI+ , m/z)： 678 [M+ H]+ 실시예 135: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2— (4-벤조일벤질) -4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - K2H)—일 )-2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bpa-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 686 [M+ H]+ 실시예 136: (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-2-(2,3-디히드로 -1H-인덴 -2-일) -3- 옥소 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)ᅳ일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노) 프로판아미도)부탄아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Ig卜 OH 시:용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수을 4%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.15 (m, 8H), 6.42 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), .0 2.79 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.08 (m, 11H)
MS (ESI+ , m/z)： 608 [M+ H]+ 실시예 137: (S)— N-(2-((S)-2-(2-클로로벤질) -3—옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의
.5 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(2-Cl)— OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
!0 MS (ESI+， m/z)： 582 [M+ H]+ 실시예 138: (S)-N-(2-((S)-2-(2-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디 ᅵ드로피라 진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미 드의 제조
：5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(2-F)— OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3 을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 566 [M+ H]+
!0
실시예 139: (S)-N-(2-((S)-2-(3,4-디클로로벤질 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드의 제조
15 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(3,4_Cl2)-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실 시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 616 [M+ H]+ 실시예 140: (S)-N-(2-((S)-2-(3,4-디플루오로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(3,4-F2)-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3%)을 수득하였다.
MS (ESI+， m/z)： 584 [M+ H] + 실시예 141: (S)-N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -2- (피리딘 -3-일메틸 )-3,4- 디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-(-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-플루오로펜에틸을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-3-Pa卜 OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.46 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.48 (d,lH), 7.19 (m, 2H), 6.92 (m, 4H), 5.94 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
MS (ESI+, m/z)： 567 [M+ H]+ 실시예 142: 3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미도)프로판아미도) -N-(2-옥소 -2-((S)-3— 옥소 -4-펜에틸 -2- (피리딘 -3-일메틸) -3,4-디히드로피라진 - 2H)-일)에틸)부탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-3-Pa卜 OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 549 [M+ H] + 실시예 143 ： (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-(3-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노) 프로판아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에 틸아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(3-Cl)_OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle- OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.8%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 9.51 (br, IH), 8.86 (br, IH), 8.62 (d, IH), 0 8.32 (t, IH), 7.32 (—7.15 (m, 8H), 7.04-7.02 (m, IH), 6.42 (d, IH), 5.97 (d, IH), 4.96 (t, IH), 4.31 (t, IH), 4.11-3.88 (m, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.67-1.62 (m, 6H), 1.33 (d, 3H), 1.05 (br, 4H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z)： 608 [M+ H]+
5 실시예 144 ： (S)-N-(2-((S)-2_(3-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에 틸아민을 사용하고, 단계 2의 :0 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(3-Cl)-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 582 [M+ H]+ 실시예 145 ： (S)-N-(2-((S)-2-(3-클로로벤질) -4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 :5 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(3-Cl)-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실 10 시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm ； 7.27-7.05 (m, 8H), 6.28-6.26 (m, IH), 5.76 (d, IH), 5.18-5.13 (m, IH), 4.33-4.16 (m, 2H), 3.95-3.71 (m, 3H), 2.92-2.82 (m, 4H), 2.37-2.35 (m, 3H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.01 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) : 616 [M+ H]+ 실시예 146 ： (S)-N-(2-((S)-2-(3-플루오로벤질 )-3-옥소— 4-펜에틸 -3,4-디히드로피라 진 - K2H)—일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미 드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc_Phe(3-F)-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.6%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 566 [M+ H] +
0 실시예 147 ： (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메록시펜에틸 )-3-옥소 -4- 펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 5 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— hTyr(Me)-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc_Tle_ OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 9.41 (br, IH), 8.85 (br, IH), 8.62 (d, IH), 8.39 (t, IH), 7.28-7.17 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.39 (d, IH), 5.99 (d, :0 IH), 4.78 (t, IH), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.91-3.75 (m, 3H), 3.72 s, 3H), 3.68-3.61 (m, IH), 2.82 (t, IH), 2.46 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 1.68-1.60 (m, 6H), 1.37 (d, 3H), 1.12 (br, 4H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z)： 618 [M+ H]+
:5 실시예 148 ： (S)-N-(2-((S)-2-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라 진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 10 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-hTyr(Me)-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 592 [M+ H] + 실시예 149 ： (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로 ¾에틸) -2-(4-메록시펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc_hTyr(Me)-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실 시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.8%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.25-7.12 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.25 (d, IH), 5.84 (d, IH), 4.97 (t, IH), 4.31-4.15 (m, 2H), 3.92-3.69 (m, 6H), 0 3.22-3.15 (m, IH), 2.89 (t, IH), 2.48 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.04 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z)： 626 [M+ H]+ 실시예 150 ： (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-펜에 5 틸 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle- :0 OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 9.41 (br, IH), 8.83 (br, IH), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, IH), 8.27 (br, IH), 8.16—8.07 (m, 2H), 7.45-7.18 (m, 7H), 6.43 (d, J= 5.4 Hz, IH), 6.01 (d, J = 5.7 Hz, IH), 5.00 (t, J = 7.2 Hz, IH), 4.27 (t, J = 7.4 Hz, IH) :5 3.90-3.65 (m, 4H), 2.98—2.78 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08-0.94 (m, 4H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 582 [M+ H]+ 실시예 151 ： (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-4-(4-플루오로펜에틸) -2-(4-메 ；0 틸벤질 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Phe(4-Me)-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-
15 Tle-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4.1%)을 수득하였다.
:H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.64 (m, IH), 7.09 (m, 2H), 6.98 (m, 6H), 5.77 (d, IH), 5.35 (d, IH), 4.28 (m, IH), 3.99 (m, IH), 3.72 (m, 2H), 3.70 (m, IH), 3.08 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (m, 3H), 1.67 (m, 10H), 1.27 (m, 3H) MS (ESI+ , ml 7 ： 606 [M+ H]+ 실시예 152 ： (S)-N-(2-((S)-4-(4-플루오로펜에틸) -2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc_Phe(4-Me)— OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
JH-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.79 (IH, m), 7.12 (2H, m), 6.07 (5H, m), 5.81 (IH, d), 5.38 (IH, d), 4.19 (IH, m), 3.70 (2H, m), 2.94 (2H, m), 2.83 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.28 (3H, m), 0.98 (9H, m)
MS (ESI+ , m/z)： 580 [M+ H] + 실시예 153 ： (S)— N-((S)-2-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3—클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)— OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc- Tle-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 1과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2.9%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 622 [M+ H]+ 실시예 154 ： (S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(2-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc_Phe(4-Me)-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc- Tle-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방 법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다.
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 8.51 (s, IH), 7.38-6.98 (m, 9H), 6.22- 6.20 (m, IH), 5.68 (d, IH), 5.17-5.12 (m, IH), 4.34-3.66 (m, 5H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 6H), 1.50-1.46 5 (m, 3H), 1.30- 1.08 (m, 5H)： 염산염
MS (ESr , m/z)： 622 [M+ H]+ 실시예 155: (S)-N-(2-((S)-2,4-비스 (4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의
.0 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4_Me)-OH을 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.6%)을 수득하였다.
.5 MS (ESI+ , m/z)： 562 [M+ H] + 실시예 156 ： (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 - 2H)-일)— 2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조
:0
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실 시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 4.1%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.32-6.98 (m, 8H), 6.26 (d, IH), 5.74 (d, !5 IH), 5.15 (t, IH), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.96-3.71 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, IH), 2.96- 2.80 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 6H), 1.28-1.20 (m, IH), 1.02 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 596 [M+ H] + 실시예 157 ： (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-((S)- !0 1-페닐프로판— 2-일) -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) - 2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 L-암테타민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4_Me)-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-
55 OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.2%)을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm ； 7.32-6.91 (m, 9Η)' 6.10-6.08 (m, 1Η), 5.66 (d, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.19-3.57 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 6H), 1.78-1.67 (m, 6H), 1.32-1.03 (m, 10H) 5 MS (ESI+ , m/z) ： 602 [M+ H]+ 실시예 158: (S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-((S)-2-(4-메 틸벤질 )-3-옥소 -4-((S)- 1-페닐프로판 -2-일) -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소 에틸)부탄아미드의 제조
.0
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 L-암테타민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)— OH을 사용하는 것을 제외하고는, 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.6%)을 수득하였다.
醒 R (300MHz, CD3OD) δ ppm ； 7.30-6.92 (m, 9H), 6.46-6.44 (m, 1H), 5 6.12-6.10 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.30-4.07 (m, 2H), 3.84-3.58 (m, 3H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.33-.226 (m, 6H), 1.35- 1.22 (m, 6H), 1.00-0.87 (m, 9H)
MS (ESI+ , m/z)： 576 [M+ H]+
!0 실시예 159 ： (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2,4-비스 (4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 - K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판 아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질아민을 사용하고， 단계 2의 !5 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle- OH 대신에 Fmoc-Chg— OH를 사용하는 것을 제외하고는， 실시 예 1과 동일한 방법으 로 수행하여 표제 화합물 (통합 수율 3.4%)을 수득하였다.
MS (ESr , m/z)： 588 [M+ H]+
!0 실시예 160 ： (S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(4-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2—옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4—클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2
!5 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc- Tle-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법 으로 표제 화합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 622 [M+ H]+
5 실시예 161 ： (S)-N-(2-((S)-4-(4-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로펜에 틸아민을 사용하고, 단계 2 0 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 596 [M+ H]+ 실시예 162: (2S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-((2S)-2-(4- 5 메틸벤질) -3-옥소 -4-(1，2,3，4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1,2,3,4-테트라히드로 -1-나프틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사용하는 것 :0 을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였 다.
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.13—6.93 (m, 8H), 6.52 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.72-5.63 (m, 2H), 5.35-5.27 (m, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.35-3.91 (m, 3H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, :5 3H), 2.34-2.30 (m 3H), 1.77-1.69 (m, 6H), 1.47-1.40 (m, 3H), 1.30-1.08 (m, 4H)： ᄆ ι_Γ ᄆ
MS (ESI+ , m/z) ： 588 [M+ H]+ 실시예 163 ： (S)-N-((S)-l-(4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- ;0 1(2H)-일) -3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일 )ᅳ2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않 고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc—Va卜 OH를 사용한 것을 제외하고, 실시 예
15 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다. MS (ESI+, m/z)： 477 [M+ H]+ 실시예 164： (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-((R)-
1-펜에틸) -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아 5 미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 (R)-(+ )-알파-메틸벤질아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신에 Fmoc—Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일 0 한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 588 [M+ H]+ 실시예 165 ： (S)-N-(2-((S)-4-(3-브로모펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 .5 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-브로모펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.2<¾)을 수득하였다.
!0 MS (ESI+, m/z) ： 640 [M+ H]+ 실시예 166： (2S)-3,3-디메틸 -N-(2-((2S)-4-(4-메틸 -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-
2-일) -2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)- 2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조
!5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4—메틸 -1，2，3,4-테트라히드로나프탈렌- 2-아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Me)-OH을 사 용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.1%)을 수득하였다.
)0 MS (ESr , m/z) ： 602 [M+ H]+ 실시예 167： (S)-N-(2-((S)-4-(4-메록시펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조
15 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-(4-메록시페닐)에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-SeKBzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4_Me)-OH을 사용하는 것을 제외하 고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.9%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z) ： 592 [M+ H]+ 실시예 168: (2S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-((2S)— 2-(4- 메틸벤질) -3-옥소 -4-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일) -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)— OH 대신 Fmoc-Phe(4_Me)-OH을 사용하는 것 을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수을 2.3%)을 수득하였 다.
iH-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 8.49 (s, IH), 7.18-7.05 (m, 8H), 6.34- 6.31 (m, IH), 5.84-5.81 (m, IH), 5.25-5.21 (m, IH), 4.40—4.19 (m, 3H), 4.05-3.98 (m, IH), 3.88-3.81 (m, IH), 3.01-2.85 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 4H), 1.48 (d, 3H), 1.06 (s, 9H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 588 [M+ H]+ 실시예 169 ： (S)-N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -2- (피리딘 -4-일메틸) - 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-4-Pal— OH을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.3%)을 수득하였다.
^- MR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.46 (d, 2H), 7.87 (d, IH), 7.28 (m, IH), 7.06 (d, 2H), 6.89 (m, 3H), 5.93 (d, IH), 5.43 (d, IH), 5.36 (t, IH), 4.32 (d, IH), 4.21 (dd, IH), 3.81 (m, 2H), 3.71 (m, IH), 3.21 (m, IH), 2.92 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 0.99 (s, 9H)： 염산염
MS (ESr , m/z) ： 567 [M+ H]+ 실시예 170： (S)-N-(2-((S)-2ᅳ (4-브로모벤질)— 3-옥소 -4-펜에틸— 3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Br)-OH을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.4%)을 수득하였다.
5 MS (ESI+ , m/z) ： 627 [M+ H]+ 실시예 171 ： (S)-N-(2-((S)-2-(4-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조
.0
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에 틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-Cl)_OH을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.1%)을 수득하였다.
MS (ESr , m/z) ： 582 [M+ H]+
.5
실시예 172 ： (S)-N-(2— ((S)-2-(4-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에틸 3,4-디히드로피라 진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미 드의 제조
!0 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4— F)-OH을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 566 [M+ H]+
!5 실시예 173 ： (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-플루오로벤질 )-3-옥소 -4- 펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸)— 2- (메틸아미 노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 !0 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-F)— OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle_OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.7%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 592 [M+ H]+ 실시예 174 ： (S)-N-(2-((S)-2-(4-아미노벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-NH2)-OH을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 563 [M+ H]+
0 실시예 Γ75 ： (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-니트로벤질) -3-옥소 -4-펜 에틸 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노) 프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에 틸아민을 사용하고, 단계 2의 .5 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(4-N02)-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle- OH 대신에 Fmoc— Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.4%)을 수득하였다.
JH-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 9.34 (br, IH), 8.83 (br, IH), 8.62 (t, IH), 8.32 (br, IH), 7.36-6.89 (m, 9H), 6.38 (d, IH), 5.94 (d, IH), 4.93 (t, IH), 4.31 (t, !0 IH), 4.06-3.59 (m, 4H), 3.17 (t, IH), 2.95-2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 3H), 1.67 (br, 6H), 1.35 (d, 3H), 1.04 (br, 4H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 619 [M+ H]+ 실시예 176 ： (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-히드록시벤질 )-3-옥소 -4- !5 펜에틸 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 !0 에 Fmoc-Chg— OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화 합물 (통합 수율 3.1%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 589 [Μ+ ΗΓ 실시예 177 ： (S)-N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에틸) -2-(4-히드록시벤질 )-3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Tyr-OH을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.6%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 582 [M+ H]+ 실시예 178 ： (S)-N-((S)-3-메틸 -1-옥소 -1-(3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 - 1 (2H) -일)부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly—OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않고, 단계 6의 Fmoc— Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 7.77-7.44 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 5H), 6.40 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.71-3.61 (m.lH), 3.71-3.61 (m ,1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.89 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.32- 1.26 (m, 3H), 1.01-0.89 (m, 6H)
MS (ESI+ , m/z)： 387 [M+ H]+ 실시예 179 ： (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2— (메틸아미 노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.6% 을 수득하였다.
JH-醒 R (300MHz, CDC13) δ ppm； 9.39 (br, 1H), 8.89 (br, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (Br, 1H), 7.27—7.04 (m, 9H), 6.40 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.94 (br, 1H), 4.31 (br, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.66 (br, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 6H), 1.35 (d, 3H), 1.12-0.83 (m, 6H)： 염산염
MS (ESr , m/z) ： 592 [M+ H]+ 실시예 180 ： (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드의 제조
5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle—OH 대신 에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 .동일한 방법으로 표제 화 합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
LO 1H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 8.56-8.47 (m, 1H), 8.23 (br, 1H), 7.20-
6.98 (m, 9H), 6.32 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.23 (br, 1H), 4.13-3.81 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.59- 1.55 Cm, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.21-0.75 (m, 7H) ： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 588 [M+ H]+
L5
실시예 181 ： (S)-N— ((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-프로필 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일)— 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미 드의 제조
10 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 프로필아민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe-OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화 합물 (통합 수을 4.6%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 549 [M+ H] +
ί5
실시예 182： (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4- (나프탈렌 -1-일메틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드의 제조
50 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-나프틸메틸아민을 사용하고, 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Phe—OH을 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화 합물 (통합 수을 4.4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 610 [M+ H]+
)5 실시예 183 ： (S)-N-(2-((R)-2- (벤질싸이오메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라 진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미 드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Cys(Bzl)-OH을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 594 [M+ H]+ 실시예 184 ： (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질아미노 )-2-옥소에틸) -4-(3—클로로펜에틸 )-3- 옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노) 프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 2-Fmoc-4- (벤질아미노 )-4-옥소부타노익산을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.5%)을 수득하 였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 639 [M+ H]+ 실시예 185 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 578 [M+ H] + 실시예 186 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3ᅳ클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일 )ᅳ2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하는 것을 제 외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 612 [M+ H]+ 실시예 187： (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3—옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로 피라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 6의
Fmoc-Tle-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일 한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 604 [M+ H]+
0 실시예 188 ： (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2,3-디히드로 -1H-인덴 -1-일) - 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1-아미노인단을 사용하는 것을 제외하고: 5 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 590 [M+ H] + 실시예 189 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4— (3-브로모펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) !0 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-브로모펜에 틸아민을 사용하는 것을 제 외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수을 3.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 656 [M+ H]+
!5
실시예 190： (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(4-메틸 -l,2,3,4,4a,8a-핵사히드로 나프탈렌 -2-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2- ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조
!0 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸 - 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-
2-아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 620 [M+ H]+ 실시예 191 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-메톡시펜에틸아민을 사용하는 것을 제 외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 608 [M+ H]+
0 실시예 192 ： (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시)벤질) 4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2_((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 .5 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)_OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 688 [Μ+ ΗΓ
!0 실시예 193 ： (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(1，2，3,4-테트라히드로나 프탈렌 -2-일) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1，2，3，4-테트라히드로나프탈렌 -2-아민을 !5 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.4%) 을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.48 (s, 1H), 7.38-7.25 (m 5H), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.45 (t, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 5.21 (br, 1H), 4.58—3.85 (m, 7H), 3.74- 3.70 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.49 (d, 3H), 10 1.08 (s, 9H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 604 [M+ H] + 실시예 194 ： (SHSK2— ((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 ί5 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-플루오로펜에틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수을 4.7%)을 수득하였다. 'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.56 (s, 1H), 7.30 (br, 6H), 7.03-6.94 (m,
3H), 6.31 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.54-3.97 (m, 6H), 3.83-3.71 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 596 [M+ H]+ 실시예 195： (S)-N-(2-((S)-4- (벤조 [b]싸이오펜 -3-일메틸 )-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 —3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 벤조 [b]싸이오펜 -3-일메탄아민을 사용 하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 620 [M+ H]+ 실시예 196 ： (2S)-N— (2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2-페닐프로필) -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-페닐프로판 - 1-아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 592 [M+ H] + 실시예 197 ： (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(7-메록시 -1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌— 2-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 -2- ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 7-메톡시 - 1，2，3，4-테트라히드로나프탈렌 -2-아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 634 [M+ H]+ 실시예 198 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-몰포린에틸) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조
5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-몰포리노에탄아민을 사용하는 것을 제 외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 587 [M+ H]+
-0 실시예 199 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2- (피페리딘 -1-일)에틸) - 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2- (피페리딘 -1-일)에탄아민을 사용하는 -5 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하 였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 585 [M+ H] + 실시예 200 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-프로필 -3,4-디히드로피라진 !0 -K2H)-일) -2—옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.5%)을 수득하였다.
!5 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.46 (s, 1H), 8.29-8.08 (m,4H), 7.25-7.13
(m, 5H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 5.66-5.61 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 5.22 (br, 1H), 5.06-4.78 (m, 2H), 4.54-4.33 (m, 3H), 4.23-3.31 (m, 7H), 2.59 (d, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.01 (d, 9H), 0.86 (t, 4H) ： ᄆ ᄆ
10 MS (ESI+ , m/z) :516 [M+ H]+ 실시예 201 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-몰포리노프로필) -3-옥소 -3,4_디 히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조
15 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-몰포리노프로판 -1-아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하 였다.
_NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.39 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.48-7.16 (m, 5H), 6.65 (d, IH), 6.14-6.08 (m, IH), 5.81 (d, IH), 5.70 (d, IH), 5.21 (br, IH), 4.56-3.87 (m, 4H), 3.70-3.42 (m, 8H), 2.54-2.38 (m, 8H), 1.85- 1.77 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.02 (s, 9H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 601 [M+ H] + 실시예 202 ： (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2- (싸이클로핵센 -2-일)에틸)— 3— 옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노) 프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2- (싸이클로핵센 -2-일)에탄아민을 사용 하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.29-7.18 (m, 5H), 6.64 (t, IH), 6.08 (t, IH), 5.73 (t, IH), 5.63-5.60 (m, IH), 5.37 (br, IH), 5.31-5.25 (m, IH), 4.60-4.42 (m, 3H), 4.35-3.92 (m, 2H), 3.82-3.36 (m, 5H), 2.54-2.51 (m, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.92 (br, 4H), 1.59- 1.44 (m, 4H), 1.39 (d, 3H), 1.02-0.98 (m, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 582 [M+ H]+ 실시예 203： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2- (피리딘 -4-일)에틸) -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-(2-아미노에틸)피 리 딘을 사용하는 것 을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.6%)을 수득하였 다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.46 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 7.29 (m, 5H),
7.08 (d, 3H), 5.96 (d, IH), 5.40 (d, IH), 5.24 (s, IH), 4.47 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.71 (m, IH), 3.66 (m( IH), 3.09 (m, IH), 2.89 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.02 (s, 9H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 579 [M+ H]+ 실시예 204： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2- (피리딘 -3-일)에틸 )ᅳ3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-(2-아미노에틸)피 리 딘을 사용하는 것 을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.1%)을 수득하였 다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.47 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.27 (m, 6H), 5.93 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.74 (m, 1H), LO 3.66 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.02 (s, 9H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 579 [M+ H]+ 실시예 205： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸)— 3-옥소 -4-(2- (피리딘 -2-일)에틸) -3,4- L5 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-(2-아미노에틸)피 리 딘을 사용하는 것 을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수을 3.5%)을 수득하였 ίθ 다.
]H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.51 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 5.87 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.01 (s, 9H)： 염산염
15 MS (ESI+ , m/z) ： 579 [M+ H]+ 실시예 206 ： (S)-N-((S)-3-메틸 -l-((S)-2-메틸 -3—옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라 진 -K2H)-일) -1-옥소부탄 -2—일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 0 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Ala—ᄋ H를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
ᅳ NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.31—7.16 (m,
]5 5H), 6.24 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 3.85-3.75 (m,2H), 2.92- 2.60 (m, 2H), 2.07 (m, IH), 1.48 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 0.92-0.88 (m, 6H) MS (ESI+ , m/z)： 401 [M+ H] + 실시예 207 ： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드 5 로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-클로로벤질을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.3%)을 수득하였다.
10 ^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.85 (d, IH), 7.36-7.16 (m, 9H), 6.98 (t,
IH), 6.10-6.00 (m, IH), 5.61 (d, IH), 5.31-5.29 (m, IH), 5.01 (s, IH), 4.70 (s, IH), 4.50 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.01-3.96 (m, IH), 3.77-3.73 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.02 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 578 [M+ H] +
L5
실시예 208: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 0 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-클로로벤질을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.7«¾)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.92 (d, IH), 7.42-7.15 Cm, 9H), 6.84 (br, s, IH), 6.05 (t, 1Ή), 5.52 (d, IH), 5.28 (br, s, IH), 4.95 (s, IH), 4.60-4.20 (m, 4H), 4.00-3.95 (m, IH), 3.73-3.71 (m, IH), 3.23-3.19 (m, IH), 3.01-2.78 (m, IH), 2.42 !5 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.04 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 578 [M+ H]+ 실시예 209: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2,4-디클로로벤질 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) iO 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2,4-디클로로벤질을 사용하는 것을 제외 하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm ； 7.36-7.16 (m, 8H), 6.89 (br, s, IH),
5 6.20-6.15 (m, IH), 5.58 (d, IH), 5.30 (br, s, IH), 5.10-5.50 Cm, IH), 4.79-4.70 (m, IH), 4.59-4.40 (m, 4H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.31-3.13 (m, IH), 2.44 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.03 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 632 [M+ H]+
5 실시예 210: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-메틸벤질을 사용하는 것을 제외하고, .0 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 578 [M+ H]+ 실시예 211: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(4-메틸벤질 )-3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 5 아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메틸벤질을 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 1.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 578 [M+ H] +
:0
실시예 212: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3—옥소 -4- (피리딘 -4-일메틸 )-3，4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조
:5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-피리딘메틸아민을 사용하는 것을 제외 하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.0%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.35 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 6.13 (d, IH), 5.51 (d, IH), 5.30 (s, IH), 5.09 (d, IH), 4.51 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.76 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.02 (s, 9H) ：
;0 염산염
MS (ESI+ , m/z)： 565 [M+ H]+ 실시예 213: (S)-N— (2-((S)-4— (3-(1Η-이미다졸— 1-일)프로필 )-2- (벤질옥시메틸) -3- 옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프 15 로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 이미다졸 -1-프로필아민을 사용하는 것 을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 0.8%)을 수득하였 다.
5 ^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.92 (d, 1H), 7.28 (m, 5H), 6.70 (s, 1H),
5.82 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.02 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 582 [M+ H] +
.0
실시예 214: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로벤질) -옥소 -3,4-디히드 로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조
.5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-플루오로벤질아민을 사용하는 것을 제 외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 582 [M+ H]+ 실시예 215: (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2-(3- (트리플루오로메 !0 틸)피페리딘 -1-일)에틸) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3- (트리플루오로메.틸)피페리딘 -1-에틸 아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 !5 1.2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 653 [M+ H] 실시예 216: (S)-N-(2-((S)-4-(2-(lH-인돌 -3-일)에틸) -2- (벤질옥시메틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 ；0 아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1H-인돌 -3-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 1.0%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.91 (m, 1H), 7.26 (m, 7H), 7.12 (m, 5H),
55 6.82 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 3.98 (d, IH), 3.71 (m, 2H), 3.10 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 1.58 (s, 5H), 1.28 (m, 10H) 101 )s, 9H), 0.88 (m, 2H)
MS (ESI+ , m/z) ： 617 [M+ H] + 실시예 217: (S)-N-(2-((S)-4-(2-(lH-이미다졸 -4-일)에틸) -2- (벤질옥시메틸) -옥소- 3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 1H-이미다졸 -4—에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.5%)을 수득하 였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ;7.81 (d, IH), 7.27 (m, 5H), 6.69 (s, IH), 5.83 (m, IH), 5.38 (m, IH), 5.30 (m, IH), 4.47 (m, 2H), 4.37 (m, IH), 4.12 (m, IH), 3.98 (m, IH), 3.78 (m, 3H), 3.11 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.29 )d, 3H), 1.03 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 568 [M+ H] + 실시예 218: (S)-N— (2— ((S)-2- (벤질옥시메틸)— 4-부틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -옥소에틸) 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제 조
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 n-부틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.4%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.85 (d, IH), 7.28 (m, 5H), 6.02 (d, IH), 5.61 (d, IH), 5.25 (s, IH), 4.48 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.07 (m, IH), 3.86 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.55 (m, 2H), 3.08 (d, IH), 2.39 (s, 3H), 1.53 (m, 3H), 1.29 (m, 6H), 1.02 (s, 9H), 0.82 (m, 3H)
MS (ESr , m/z) ： 530 [M+ H] + 실시예 219: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-펜틸 -3,4-디히드로피라진_ 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제 조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 n-펜틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.8%)을 수득하였다.
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.86 (d, IH), 7.24 (m, 5H), 6.04 (d, IH), 5.61 (d, 1Η)' 5.23 (s, IH), 4.48 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.84 (m, IH), 3.69 (m, IH) 3.51 (m, 2H), 3.09 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 1.55 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.86 (m, 3H) MS (ESI+ , m/z) ： 544 [M+ H] + 실시예 220: (S)-N-(2-((S)-4-알릴 -2- (벤질옥시메틸) -3-옥소-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 알릴아민을 사용하는 것을 제외하고， 실 시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.6%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.86 (d, IH), 7.26 (m, 5H), 6.05 (m, IH), 5.70 (m, IH), 5.28 (m, IH), 4.47 (m, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.01 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.02 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 514 [M+ H] + 실시예 221: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-프로필 -3,4-디히드로피라진 - 2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 n-프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.2%)을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.86 (d, IH), 7.27 (m, 5H), 6.13 (d, IH), 5.87 (d, IH), 5.28 (s, IH), 4.48 (m, 3H), 4.27 (m, 3H), 4.06 (m, IH), 3.85 (m, IH), 3.72 (m, IH), 3.57 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.83 (s, 3H), 1.29 (m, 4H), 1.02 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 512 [M+ H] + 실시예 222: (S)-N-(2-((S)-4- (벤질옥시) -2- (벤질옥시메틸)— 3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 ᄋ-벤질히드록시아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 1.4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 580 [M+ H]+ 실시예 223: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드 로피라진 - 1(2H)-일)—옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 페닐프로필아민을 사용하는 것을 제외하 고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.1%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 592 [M+ H]+ 실시예 224: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2，2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2,2-디페닐에 틸아민을 사용하는 것을 제 외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.5%)을 수득하였다.
MS (ESr , m/z) ： 654 [M+ H]+ 실시예 225: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.3%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 668 [M+ H]+ 실시예 226: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3—옥소 -4-(2-옥소 -2- (페닐아미노)에 틸) -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2—아미노 -N-페닐아세트아미드를 사용하 는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수 득하였다.
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 7.54-7.50 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 8H), 6.84 (t, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.29 (t, 1H), 4.61—4.11 (m, 7H), 3.88-3.69 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.08(s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 607 [M+ H]+ 실시예 227: (S)-N-(2-((S)-4-(2-(lH-피를 -1-일)에틸) -2- (벤질옥시메틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-(1Η-피를 -1-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수을 1.4%)을 수득하 였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 567 [M+ H] 실시예 228: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4- (피리딘 -2-일메틸 )-3,4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-피리딘메틸아민을 사용하는 것을 제외 하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 578 [M+ H]+ 실시예 229: (SHSf-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4- (피리딘 -3-일메틸 )-3，4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸)— 3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-피리딘메틸아민을 사용하는 것을 제외 하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.7%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.50 (m, 2H), 7.85 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.26 (m, 5H), 6.09 (d, IH), 5.55 (d, IH), 5.29 (s, IH), 4.94 (m, IH), 4.47 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 3.71 m, IH), 3.60 (m, IH), 3.09 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.01 (s, 9H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 565 [M+ H]+ 실시예 230: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2- (티오펜 -2-일)에틸) - 3,4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2- (티오펜 -2-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 1.8%)을 수득하 였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 584 [M+ H]+
5 실시예 231: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-플루오로펜에틸아민을 사용하는 것을 10 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.24 (m, 7H), 5.90 (m, IH), 5.42 (d, IH), 5.26 (m, IH), 4.50 (m, 2H), 4.31 (m, 2H),3.97 (m, IH), 3.79 (m, 2H), 3.60 (m, IH), 3.41 (m, IH), 3.09 (m, IH), 2.91 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.30 (d, IH), 1.02 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 596 [M+ H]+
15
실시예 232: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드의 제조 0 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-클로로펜에틸아민을 사용하는 것을 제 외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13), 7.85 (m, IH), 7.28 (m, 9H), 5.89 (m, IH), 5.42 (d, IH), 5.26 (m, IH), 4.50 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.82 (m, IH), 3.69 (m, 4H), 3.08 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.02 (s, 9H)
15 MS (ESI+ , m/z) ： 612 [M+ H]+ 실시예 233: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2- (피롤리딘 -1-일)에틸) - 3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조
0
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2- (피를리 딘 -1-일)에탄아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.4%)을 수득하 였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm ； 7.33—7.30 (m, 5H), 6.46-6.43 (m, IH),
35 5.97-5.90 (m, IH), 5.18 (br, IH), 4.55-3.47 (m, 13H), 3.00— .285 (m, 4H), 2.45 (d, 3H), 1.88 (br, 4H), 1.37- 1.33 (m, 3H), 1.07-0.97 (m, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 571 [M+ H] + 실시예 234: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3—플루오로펜에틸아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.3%)을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.91 (m, IH), 7.20 (m, 6H), 6.84 (m, 3H),
5.84 (d, IH), 5.33 (d, IH), 5.16 (m, IH), 4.40 (m, 3H), 4.33 (m, IH), 4.01 (d, IH), 3.69 (m, 3H), 3.13 (m, IH), 2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.10 (m, 3H) MS (ESI+ , m/z) ： 584 [M+ H] + 실시예 235: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.00- 6.94 (m, 2H), 6.32 (d, IH), 5.72 (d, IH), 5.14 (t, IH), 4.55-3.98 (m, 5H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, IH), 3.19-3.15 (m, IH), 2.86 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.06 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 596 [M+ H]+ 실시예 236: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2,5-디플루오로펜에틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2,5-디 (플루오로) -펜에틸아민을 사용하 는 것을 제외하고， 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.5%)을 수 득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 614 [M+ H] + 실시예 237: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2- (나프탈렌 -1-일)에틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 나프탈렌 -1-일 -에탄아민을 사용하는 것 을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 5.3%)을 수득하였 다.
MS (ESI+ , m/z) ： 628 [M+ H]+ 실시예 238: (S)-N-(2-((S)-2— (벤질옥시메틸) -4-(2- (나프탈렌 -2-일)에틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 나프탈렌 -2-일 -에탄아민을 사용하는 것 을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.5%)을 수득하였 다.
MS (ESI+ , m/z) ： 628 [M+ H]+ 실시예 239: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4- (퍼플루오로펜에틸 )-3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 퍼플루오로페닐에탄아민을 사용하는 것 을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수득하였 다.
MS (ESI+ , m/z) ： 668 [M+ H]+ 실시예 240: (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시)벤질) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - 2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3- (플루오로) -펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm； 7.10 (m, 6H), 6.86 (m, 5H), 6.45 (m, 2H), 4.83 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.63 (m, 3H), 2.12 (s, 3H) 1.01 (m, 3H), 0.78 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 672 [M+ H]+ 실시예 241: (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시)벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4—디히드로피 라진 - K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.80 (m, 1Η)' 7.28 (m, 10Η), 6.97 (m, 4H), 6.81 (s, IH), 5.78 (d, IH), 5.30 (m, IH), 5.02 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.68 Cm, 3H), 3.08 (m, IH), 2.84 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.25 (s, 9H)
MS (ESr , m/z) ： 654 [M+ H]+ 실시예 242: (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시)벤질) -3-옥소 -4-(2- (피리딘 -2-일)에 틸) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-피리딘에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Tyr(OBn)— OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 655 [M+ H]+ 실시예 243: (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시)벤질) -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3，3-디페닐-프로필아민을 사용하고, 단 계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 744 [M+ H] + 실시예 244: (S)-N-(2-((S)ᅳ 2-(4- (벤질옥시)벤질) -3-옥소 -4- (퍼플루오로펜에틸) - 3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 퍼플루오로페닐에탄아민을 사용하고, 단 계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 713 [M+ H] + 실시예 245: (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질옥시)에틸) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-플루오로펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Hse(OBn)-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.78 (m, 5H), 7.28 (m, 2H), 6.28 (dd, IH), 5.83 (m, IH), 4.56 (m, IH), 4.38 (m, 2H), 4.22 (m, IH), 3.98 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 2.87 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.31 (m, 6H), 1.08 (s, 10H) MS (ESI+ , m/z) ： 610 [M+ H]+ 실시예 246: (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질옥시)에틸) -4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Hse(OBn)-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.5%)을 수득하였다.
!H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.52 (s, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.14 (dd, IH), 5.80 (m, IH), 4.98 (d, IH), 4.40 (m, IH), 4.37 (m, IH), 4.22 (m, IH), 3.99 (m, IH), 3.79 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.48 (m, 3H), 1.08 (s, 9H)： 염산염
MS (ESI+ , m/z) ： 626 [M+ H]+ 실시예 247: (2SHSK2-((2S)-2-(2- (벤질옥시)에틸) -4-(7-메톡시 -1,2,3,4-테트라히 드로나프탈렌—2-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸- 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 (7-메톡시 -1，2，3，4-히드로나프탈렌 -2- 일)아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Hse(OBn)-OH를 사 용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 1.2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , ml 7) ： 648 [M+ H]+ 실시예 248: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle— OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.9%)을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.60 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (m, 8H), 6.26 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.68 (m, &h), 1.46 Cm, 3H), 1.17 (m, 6H) MS (ESI+ , m/z) ： 650 [M+ H] + 실시예 249: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)프로판아미드의 제조 실시예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle— OH 대신 Fmoc-Tyr(OtBu)-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수을 2.6%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 611 [M+ H]+ 실시예 250: (S)-N-(2-((S)— 2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4- (피리딘 -4-일메틸) - 3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드의 제조
5 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-피리딘 -메틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.6%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 637 [M+ H]+
10 실시예 251: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 15 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동 일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.8%)을 수득하였다.
^- MR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.60 Cm, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (m, 2H),
7.24 (m, 7H), 6.27 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (m, 3H), 1.01 (s, 9H)
20 MS (ESI+ , m/z) ： 624 [M+ H]+ 실시예 252: 메틸 4-(((S)-3- (비페닐 -4-일메틸 )— 4-(2-((S)-2-싸이클로핵실 -2-((S)- 2- (메틸아미노)프로판아미도)아세트아미도)아세틸 )-2-옥소 -3，4-디히드로피라진 - 1(2H)- 일)메틸)벤조에이트의 제조
Z5
실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 메틸— 4- (아미노메틸)벤조에이트를 사용 하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 1.8%)을 수득하였다.
30 !H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.99 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 2H),
7.26 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.68 (m, 2H),
4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 1.61 (m, 14H), 1.16 (m, 1H)
MS (ESI+ , m/z) ： 694 [M+ H]+
35 실시예 253: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4- (피리딘 -4-일메 틸) -3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) - 2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-피리딘메틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하고， 단계 6의 Fmoc— Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 1.5%»)을 수득하였다.
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 8.53-8.48 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.51-7.30 (m, 7H), 7.22 (d, 2H), 6.44-6.42 (m, 1H), 5.87 (d, 2H), 5.35 (t, 1H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.09—3.07 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.74-1.68 (m, 6H), 1.31-1.18 (m, 7H)： 염산염
MS (ESI+, m/z) ： 637 [M+ H] + 실시예 254: (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(4-플루오로펜에틸) -3- 옥소 -4- (피리딘— 4-일메틸) -3,4-디히드로피라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이 클로핵실 - 2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하고, 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.6%)을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 7.51-7.09 (m, 1H), 6.94-6.89 (m 2H), 6.21-6.19 (m, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 6H), 1.24ᅳ.081 (m, 7H)
MS (ESI+ , m/z) ： 668 [M+ H]+ 실시예 255: (S)— N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
JH-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 7.50-7.09 (m, 11H), 6.92 (t, 2H), 6.21— 6.19 (m, IH), 5.68 (d, IH), 5.12-5.08 (m, IH), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 3H), 3.09-3.07 (m, IH), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.16-1.09 (m, 3H), 0.89— 0.83 (m, 9H)
MS (ESI+ , m/z)： 642 [M+ H] + 실시예 256: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에 틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 7.58-7.13 (m, 13H), 6.57-6.54 (m, IH), 6.29-6.26 (m, IH), 6.02 (d, IH), 5.76 (d, IH), 5.21-5.16 (m, IH), 4.31-4.19 (m, 2H), 3.92-3.71 (m, 3H), 3.19-.312 (m, IH), 2.93—2.85 (m, 4H), 2.32-2.24 (m, 3H), 1.24-1.17 (m, 3H), 0.93 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z)： 658 [M+ H]+ 실시예 257: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-((S)— 2-페닐프로필) - 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 (p)-(s)-메틸-펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)— OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 추율 2.1%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 638 [M+ H]+ 실시예 258: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2,3ᅳ디히드로 -1H-인덴 -2-일) - 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2— (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 (2,3-디히드로 -1H-인덴 -2-일)아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외 하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
MS (ESr , m/z)： 636 [M+ H]+ 실시예 259: (S)-N-(2-((S)-2— (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2-플루오로펜에틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z) ： 642 [M+ H]+ 실시예 260: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-클로로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.4%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 658 [M+ H]+ 실시예 261: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2-브로모펜에틸 )-3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-브로모펜에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.6%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 702 [M+ H]+ 실시예 262: (S)-N-(2-((S)_2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(3-브로모펜에틸) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - K2H)—일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-브로모펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc— Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다. MS (ESI+ , m/z) ： 702 [M+ H] + 실시예 263: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -4-(2-메톡시펜에틸) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-메톡시 -펜에 틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.7%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 654 [M+ H]+ 실시예 264: (S)-N-(2-((S)-2— (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4— (2- (피리딘 -4-일)에 틸) -옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2-피 리딘 -에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip— OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 625 [M+ H] + 실시예 265: (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소- 3，4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3ᅳ디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 4.1%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 714 [Μ+ ΗΓ 실시예 266: (S)— N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-싸이클로핵실 -3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-옥소 -3,4—디히드로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸 아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Chg-OH를 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 566 [M+ H]+ 실시예 267: (S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) _N-(2-옥소 -2_ ((S)-3-옥소 -4-펜에틸 -2-페닐 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일)에틸)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동 일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 534 [Μ+ ΗΓ 실시예 268: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2-(2-옥소 -2-((S)-3-옥소— 4-펜에 틸 -2-페닐 -3,4-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2_ ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phg-OH를 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 560 [M+ H] + 실시예 269: (S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-옥소 -2- ((S)-3-옥소 -2,4-디펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일)에틸)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-hPh-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동 일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5ᅳ )을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 562 [M+ H]+ 실시예 270: (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-3—옥소 -2-펜에틸 -3,4ᅳ옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-클로로펜에 틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-SeKBzl)-OH 대신 Fmoc-hPh—OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm ； 7.69-7.65 (m, IH), 7.34-7.12 (m, 9H), 6.27-6.24 (m, IH), 5.84 (d, IH), 4.97 (t, IH), 4.35-4.14 (m, 2H), 3.96-3.69 (m, 3H); 3.21-3.14 (m, IH), 2.89 (t, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.82- 1.75 (m, 2H): 1.26 (d, 3H), 1.04 (s, 9H)
MS (ESI+ , m/z) ： 596 [M+ H]+ 실시예 271: (S)-N-((S)— 2-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -2-펜에틸 -3,4-디히 드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(3-Cl)-OH를 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle- OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표 제 화합물 (통합 수율 5.1%)을 수득하였다.
:H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.29 (m, 9H), 7.06 (m, IH), 6.25 (d, IH), 5.78 (d, IH), 5.15 (m, IH), 4.32 (m, IH), 3.89 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.87 (m, 4H),
2.68 (m, 3H), 1.78 (m, 7H), 1.30 (m, 3H), 1.07 (m, 6H)
- MS (ESI+ , m/z) ： 622 [M+ H]+ 실시예 272: (S)-N-((S)-2_(2-((S)-2-(4-벤질옥시벤질 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bpa— OH를 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.74 (m, 4H), 7.23 (m, 10H), 5.98 (d, IH),
5.51 (d, IH), 5.34 (t, IH), 3.74 (m, 3H), 3.36 (m ,4H), 3.00 (m, 4H), 2.45 (s, 3H),
1.69 (m, 10H), 1.6 (m, 3H), 1.19 (m, 10H)
MS (ESI+ , m/z) ： 678 [M+ H]+ 실시예 273: (9H-플로렌 -9-일)메틸 (S)-l-((S)-l-(3— ((S)-4-벤질 -2-메틸 -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -3-옥소프로필아미노) -3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일아미 노) - 1 -옥소프로판- 2-일 (메틸)카바메이트의 제조 실시 예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Ala-OH를 사용하고， 단계 4의 Fmoc-Gly-OH 대신 Fmoc-p-Ala-OH를 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle- OH 대신 Fmoc-Val-OH를 사용하고， 단계 8의 Boc-(Me)Ala 대신 Fmoc- Ala— OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.5%) 을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 680 [M+ H]+ 실시예 274: (S)-N-(3-((S)-4-벤질 -2-메틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) - 3-옥소프로필) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드의 제조 실시예 1에서 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)— OH 대신 Fmoc— Ala_OH를 사용하고， 단계 4의 Fmoc-Gly-OH 대신 Fmoc-p-Ala-OH를 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle— OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표 제 화합물 (통합 수율 2.6%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.65 (d, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 2H), 4.20 4.15 (m, 1H), 3.61 3.55 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 2.58 2.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.18 2.14 (m, 1H), 1.31 1.23 (m, 6H), 0.93 0.87 (m, 6H).
MS (ESI+ , m/z) ： 458 [M+ H]+ 실시예 275: (S)-N-((S)-2-((S)-l-((S)-2-(3-클로로벤질) -3—옥소 -4-펜에틸 -3,4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -1-옥소프로판 -2-일아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신에 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Phe(3_Cl)-OH를 사용하고， 단계 4의 Fmoc-Gly- OH 대신 Fmoc-Ala-OH를 사용하고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH 를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 1.4%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 9.51 (br, 1H), 8.86 (br, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 8H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.11 - 3.88 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m: 4H), 2.45 (s, 3H), 1.67 - 1.62 (m, 6H), 1.33 (d, 3H), 1.05 (br, 4H).
MS (ESI+ , m/z) ： 623 [M+ H]+ 실시예 276: (S)-2-아미노 -N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) - 2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신에 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc— Chg-OH를 사용하고, 단계 8의 Boc-(Me)Ala-OH 대신 Boc-Ala-OH를 사용 하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다.
^- MR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.48 (m, 3H), 7.38 (m, 4Η)' 7.18 (m, 7H), 6.13 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.08 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 1.57 (m, 7H), 1.36 (m, 3H), 1.07 (m, 6H).
MS (ESI+ , m/z) ： 636 [M+ H] + 실시예 277: (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3- 옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐)프로 판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신에 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Bip-OH를 사용하고， 단계 6의 Fmoc—Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)-OH를 사용하고， 단계 8의 Boc-(Me)Ala_OH 대신 Boc-Ala—OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.5%) 을 수득하였다.
]H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 8.39 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.21 (m, 7H), 7.09 (m, 2H), 6.58 (d, 2H), 6.12 (d, 2H), 5.65 (d, 2H), 5.09 (t, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67 (m, 5H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (m, 6H), 1.29 (m, 3H).
MS (ESI+ , m/z) ： 660 [M+ H]+ 실시예 278: (S)— 2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신에 펜에틸아민을 사용하고, 단계 8의 Boc-(Me)Ala-OH 대신 Boc-Ala-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.33-7.17 (m, 10H), 6.27 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.53-4.41 (m, 2H), 4.30-4.01 (m, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.57- 3.50 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.28 (d, 3H), 1.04 (s, 9H).
MS (ESI+ , m/z) ： 610 [M+ H]+ 실시예 279: (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2- (비페닐 -4—일메틸 )-3- 옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신에 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc— Bip— OH를 사용하고, 단계 8의 Boc-(Me)Ala-OH 대신 Boc-Ala-OH를 사용하는 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화 합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
'H-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.59-7.17 (m, 14H), 6.25 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.22-3.47 (m, 5H), 2.92-2.81 (m, 4H), 1.25 (d, 3H), 0.94 (s, 9H).
MS (ESI+, m/z) ： 610 [M+ H]+ 실시예 280: (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3- 옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸부탄아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신에 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의
Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc_Tyr(OBn)-OH를 사용하고， 단계 8의 Boc_(Me)Ala- OH 대신 Boc-Ala-OH를 사용하는 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.5%)을 수득하였다.
XH-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.39-6.83 (m, 14H), 6.19 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.10-4.92 (m, 4H), 4.25-3.47 (m, 6H), 2.90-2.67 (m, 4H), 1.27 (d, 3H), 1.00 (s, 9H).
MS (ESI+ , m/z) ： 640 [M+ H] + 실시예 281: (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로펜에틸) -5-메틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드의 제조
5 단계 (1)： (S)-벤질 -1- (메톡시 (메틸)아미노 )-1-옥소프로판 -2-일카바메이트의 제조
Cbz-Ala-OH (lO.Og, 44.79mmol), EDC (9.44g, 49.27mmol), HOBT (6.65g, 49.27mmol) 및 DIPEA (25.8mL, 147.8mmol)을 MC (250mL)에 용해하고， 상온에서 20분간 교반하였다. 이 반응 용액에 Ν,Ο-디메틸히드록시아민 (4.08g, 49.27mmol)을
10 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 후 용액은 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용 액으로 세척한 후 마그네슘설페이트로 무수 처 리하고 감압 농축하여 조 생산물을 얻 었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.85g, 수 율 24%)을 노란색 기름으로 수득하였다.
15 MS (ESI+ ; m/z)： 267 [M+ H]+ 단계 (2)： (S)-벤질 1,1-디메톡시프로판 -2-일카바메이트의 제조 상기 단계 (1)에서 수득된 (S)-벤질 -1- (메톡시 (메틸)아미노 )—1-옥소프로판 -2- 20 일카바메이트 (2.85g, 10.71mmol)를 THF에 용해하고 0°C에서 10분간 교반하고 리튬 알루미늄하이드라이드 (LAH, 488mg, 12.85mmol)를 천천히 첨가하였다. 반웅 용액은 0°C에서 3시간 동안 교반하고, 증류수로 조심스럽 게 천천히 적가하여 반웅을 종결시 켰다. 반웅 후 용액은 감압 농축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하 여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 마그네슘설페이 15 트로 무수 처 리하고 감압 농축하여 조 생산물을 얻었다. 생성 된 조 생산물은 메탄올 (lOOmL)에 용해한 뒤， 트리 메틸-오르소포메이트 (9.1mL, 85.71mmol)와 p-TsOH (0.2g)를 촉매량 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 후 용액은 감압 농 축하고， 중류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포 화 염화나트륨 수용액으로 세척 한 후 마그네슘설페이트로 무수 처 리하고 감압 농축하 30 여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (673mg, 수율 25%)을 노란색 기름으로 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 254 [M+ H] + 단계 (3)： (S)-l,l-디 메톡시프로판 -2-아민의 제조
5 상기 단계 (2)에서 수득된 (S)-벤질 1,1-디메톡시프로판 -2-일카바메이트 (670mg, 2.645mmol)를 메탄올 (50mL)에 용해하고 10% Pd/C (130mg)을 조심스럽 게 천천히 첨가하였다. 반웅 용액은 수소하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 후 용액 을 감압 여과하고 여과된 용액을 감압 농축하여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (314mg, 수율 99%)을 노란색 기 름으로 수득하였다.
^- MR (300MHz, CDC13) δ ppm； 1.28 (d, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.40 (d, 1H)
MS (ESI+, m/z)： 120 [M+ H] + 단계 (4)： (S)-N-(3-플루오로펜에틸) -1,1-디 메톡시프로판 -2-아민 상기 단계 (3)의 방법에 의해 수득된 (S)-l,l-디메톡시프로판 -2-아민 (940mg, 7.896mmol)과 3-플루오로펜에틸아민 (1.091g, 7.896mmol)을 메탄올 (150mL)에 용 해하고， 상온에서 20분동안 교반하였다. 이 반웅 용액에 NaCNBH3 (3.0g, 47.82mmol)를 첨가한 후 아세트산을 촉매량으로 적가하였다. 반웅 용액을 상온에서 4시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 중류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리 하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척 한 후 마그네슘설페 이트로 무수 처 리하고 감압 농축하여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로 마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (495mg, 수율 26%)을 노란색 기름으로 수득 하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 242 [M+ H]+ 단계 (5) ： (9H-플로렌 -9-일)메틸 (S)-3— (벤질옥시 ) -1-(((S)-1,1-디메톡시프로판 -2- 일) (3-플루오로펜에틸)아미노 )—1-옥소프로판 -2-일카바메이트의 제조
Fmoc-Ser-O(Bzl) (1.285g, 3.077mmol), HATU (1.170g, 2.077mmol) 및 DIPEA (1.07mL, 6.154mmol)를 MC (lOOmL)에 용해한 후 상온에서 10분 동안 교반 하였다. 이 용액에 상기 단계 (4)에서 수득한 (S)-N— (3-플루오로펜에틸) -1,1-디 메톡 시프로판 -2-아민 (495mg, 2.051mmol)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화 된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 마그네슘설페이트로 무 수 처 리하고 감압 농축하여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마토그래 피에 의해 정제하여 표제 화합물 (670mg, 수율 48%)을 노란색 기름으로 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 641 [M+ H]+ 단계 (6) ： (S)-2-아미노 -3- (벤질옥시 ) -N-((S)-1,1-디메톡시프로판 -2-일)— N-(3-플 루오로펜에틸)프로판아미드의 제조 상기 단계 (5)에서 수득된 (9H-플로렌 -9-일)메틸 (S)-3- (벤질옥시 ) -1-(((S)-
1，1-디메톡시프로판 -2-일) (3-플루오로펜에틸)아미노 )-1-옥소프로판 -2-일카바메이트 (670mg, 1.046mmol)를 10% 피페리 딘 /MC (50mL)에 용해한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척 한 후 마그네슘 설페이트로 무수 처 리하고 감압 농축하여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (429 mg, 수율 98%)을 흰색 고체로 수 득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 419 [M+ H] + 단계 (7) ： (9H-플로렌 -9-일)메틸 2-((S)— 3- (벤질옥시 ) -1-(((S)— 1,1-디메톡시프로판- 2-일) (3-플루오로펜에틸)아미노) - 1-옥소프로판 -2-일아미노) -2-옥소에 틸카바메이트의 제조
Fmoc-Gly-OH (429mg, 1.025mmol), EDC (393mg, 2.050mmol), HOBT (277mg, 2.050mmol) 및 DIPEA (0.71mL, 4.100mmol)을 MC (lOOmL)에 용해한 후 상은에서 20분 동안 교반하였다. 이 반웅 용액에 상기 단계 (6)에서 수득한 (S)-2- 아미노 -3- (벤질옥시 )— N-((S)-1,1-디메톡시프로판— 2-일) -N-(3-플루오로펜에틸)프로 판아미드 (429mg, 1.025mmol)를 첨가하고， 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄 산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 마그네슘설페이트로 무수 처 리하고 감압 농축하여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의 해 정제하여 표제 화합물 (632mg, 수율 88%)을 노란색 기름으로 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 698 [M+ H]+ 단계 (8) ： (S)-2-(2-아미노아세트아미도 )-3- (벤질옥시 ) -N-((S)-1,1-디 메톡시프로판- 2-일) -N-(3-플루오로펜에틸)프로판아미드의 제조 상기 단계 (7)에서 수득된 (9Hᅳ플로렌 -9-일)메틸 2-((S)-3- (벤질옥시 ) - 1-
(((S)-l,l-디메톡시프로판 -2-일) (3-플루오로펜에틸)아미노 )-1-옥소프로판 -2-일아미 노) -2-옥소에틸카바메이트 (630mg, 0.903mmol)를 10% 피페리 딘 /MC (55mL)용매에 용해한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고， 수득한 조 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (429mg, 수을 99%) 을 흰색 고체로 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 476 [M+ H] + 단계 (9) ： (9H-플로렌 -9-일)메틸 (4S,7S,13S)-7- (벤질옥시메틸) -5-(3-폴루오로펜에 틸) -3-메톡시 -4,14,14-트리 메틸 -6,9,12-트리옥소 -2-옥사 -5,8,11-트리아자펜타데칸- 13-일카바메이트의 제조 Fmoc-Tle-OH (478mg, 1.353mmol), EDC (259mg, 1.353mmol), HOBT
(183mg, 1.353mmol) 및 DIPEA (0.5mL, 2.706mmol)을 MC (lOOmL)에 용해한 후 상 온에서 20분 동안 교반하였다. 이 반웅 용액에 상기 단계 (8)에서 수득된 (S)-2-(2- 아미노아세트아미도 )-3- (벤질옥시 ) -N-((S)-1,1-디메록시프로판 -2-일) -N-(3-플루오 로펜에틸)프로판아미드 (429mg, 0.902mmol)를 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하 였다. 반응 후 용액을 감압 농축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하 여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 마그네슘설페이 트로 무수 처 리하고 감압 농축하여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마 토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (273mg, 수율 37%)을 흰색 고체로 수득하였 다.
MS (ESI+ , m/z)： 809 [M+ H]+ 단계 (10) ： (S)-2-아미노 -N-(2-((S)-3- (벤질옥시 ) -1-(((S)-1,1-디메톡시프로판 -2- 일) (3-플루오로펜에틸)아미노)— 1-옥소프로판 -2-일아미노)— 2-옥소에틸) -3,3-디메틸) 부탄아미드의 제조 상기 단계 (9)에서 수득된 (9H-플로렌 -9-일)메틸 (4S,7S,13S)— 7- (벤질옥시메 틸) -5-(3-플루오로펜에틸) -3-메톡시 -4, 14,14-트리메틸 -6,9,12-트리옥소 -2-옥사- 5,8,11-트리아자펜타데칸 -13-일카바메이트 (273mg, 0.337mmol)를 10% 피페리 딘 /MC (55mL)용매에 용해한 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반웅 후 용액을 감 압 농축하고, 수득한 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (190mg, 수율 96%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 589 [M+ H]+ 단계 01) ： t-부팀 (4S,7S,13S,16S)-7- (벤질옥시메틸) -13-t-부틸 -5-(3-폴루오로펜 에틸) -3-메톡시—4-메틸 -6,9,12,15-테트라옥소 -2-옥사 -5,8.11, 14-테트라아자헵타데 칸 -16-일 (메틸)카바메이트의 제조 Boc-MeAla-OH (78mg, 0.385mmol), EDC (74mg, 0.385mmol), HOBT (52mg,
0.385mmol) 및 DIPEA (0.13mL, 0.770mmol)을 MC (50mL)에 용해한 후 상온에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 상기 단계 (10)에서 수득된 (S)— 2-아미노- N-(2-((S)-3- (벤질옥시 ) -1-(((S)-1,1-디메톡시프로판 -2-일) (3-플루오로펜에 틸)아미 노) -1-옥소프로판 -2-일아미노) -2—옥소에틸)— 3,3-디메틸)부탄아미드 (189mg, 0.321mmol)를 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후 용액을 감압 농 축하고, 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포 화 염화나트륨 수용액으로 세척 한 후 마그네슘설페이트로 무수 처 리하고 감압 농축하 여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (203mg, 수을 81%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 774 [M+ H]+ 단계 (12)： (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로펜에 틸) -5-메틸 -3-옥소- 3,4-디히드로피라진— K2H)—일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드의 제조 상기 단계 (11)에서 수득된 t-부틸 (4S/7S，； L3S,16S)-7- (벤질옥시메틸) -13-t- 부틸 -5-(3-플루오로펜에 틸) -3-메톡시 -4-메틸— 6，9，12,15-테트라옥소 -2-옥사- 5, 8, 11,14-테트라아자헵타데칸 -16-일 (메틸)카바메이트 (203mg, 0.262mmol)을 포름 산 (15mL)에 용해시 킨 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반웅 후 용액을 감압 농축하고， 증류수와 EA에 재용해한 후 유기층을 분리하여 포화된 탄산수소나트륨과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 마그네슘설페이트로 무수 처 리하고 감압 농축 하여 조 생산물을 얻었다. 이 조 생산물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표 제 화합물 (48mg, 수율 30%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 610 [M+ H] + 실시 예 282: (S)-N-((S)-l-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 2H)-일) -3,3-디메틸 -1—옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고 단계 4와 5를 실시하지 않 은 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1%)을 수 득하였다.
MS (ESI+, ml 7) ： 419 [M+ H]+ 실시예 283: (S)-N-((S)-l-(4-(2,2—디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -3,3-디메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2,2-디페닐에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc— Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않 은 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수 득하였다.
MS (ESI+ , m/z) ： 477 [M+ H] + 실시예 284: (S)-N-((S)-l-(4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -3,3-디메틸 -1—옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메록시펜에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않 은 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수 득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 431 [M+ H] + 실시예 285: (S)-N-((S)-3,3-디메틸 -1-옥소 -1-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일)부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3—페닐프로필아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않은 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.4%)을 수득하 였다.
MS (ESI+ , m/z)： 415 [M+ H] + 실시예 286: (S)-N-((S)-l-(4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -3,3-디메틸 -1—옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3，3—디페닐프로필아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않 은 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.2%)을 수 득하였다.
MS (ESI+ , m/z) : 491 [M+ H] + 실시예 287: ( - -(( -1-(4-(4-플루오로펜에틸)-3-옥소-3ᅳ4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -1-옥소— 3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)— OH 대신 Fmoc—Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않 고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)_OH를 사용한 것을 제외하고， 실 시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.2%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 453 [M+ H] + 실시예 288: (S)-N-((S)-l-(4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) - 1-옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2,2-디페닐에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않 고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr (ᄋ Bn)-OH를 사용한 것을 제외하고， 실 시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 2.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 511 [M+ H] + 실시예 289: (S)-N-((S)-l-(4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진_ K2H)-일) -1-옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시펜에 틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않 고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)-OH를 사용한 것을 제외하고, 실 시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 465 [M+ H]+ 실시예 290: (S)-2- (메틸아미노) -N-((S)-1-옥소 -1-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4- 디히드로피라진 -1(2H)-일) -3-페닐프로판 -2-일)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-페닐프로필아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)-OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 449 [M+ H] + 실시예 291: (S)-N-((S)-l-(4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -1-옥소 -3-페닐프로판— 2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3，3-디페닐프로필아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않 고, 단계 6의 Fmoc-Tle— OH 대신 Fmoc-Tyr(OBn)-OH를 사용한 것을 제외하고, 실 시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5«¾)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 525 [M+ H] + 실시예 292: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에 틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않 고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용한 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수을 3.0%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 445 [M+ H] + 실시예 293: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소— 3,4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2,2,-디페닐에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않 고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용한 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.8%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 503 [M+ H]+ 실시예 294: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(4-(4-메록시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메특시 펜에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)— OH 대신 Fmoc—Gly-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않 고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 457 [M+ H] + 실시예 295: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일)에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3-페닐프로필아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly—OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 441 [M+ H]+ 실시예 296: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3,3-디페닐프로필아민을 사용하고， 단계
2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않 고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.5%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 517 [M+ H]+ 실시예 297: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2-(3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로 피라진 - 2H)-일)에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.2%)을 수득하였다.
MS (ESr , m/z)： 427 [M+ H] + 실시예 298: (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-((S)-2-메틸 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히 드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Ala-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Chg-OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수을 3.8%)을 수득하였다.
^-NMR (300MHz, CDC13) δ ppm； 7.70 (d, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H), 6.37 (d, 1H), 5.13-5,04 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.13-3.10 (m ,1H), 2.92- 2.88 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.97-1.65 (m, 10H), 1.32 (d, 3H), 1.18 (d, 3H)
MS (ESI+ , m/z)： 441 [M+ H] + 실시예 299: (S)-N-((S)-l-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-플루오로펜에틸아민을 사용하고， 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않 고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1 과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 405 [M+ H]+ 실시예 300: (S)-N-((S)- 1-(4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)- 일) -3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 2,2-디페닐에틸아민을 사용하고， 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly—ᄋ H를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않 고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.0%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z)： 463 [M+ H]+ 실시예 301: (S)-N-((S)-l-(4-(4-메록시펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 4-메톡시펜에틸아민을 사용하고, 단계 2 의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc-Gly-OH를 사용하고， 단계 4와 5를 실시하지 않 고， 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Va卜 OH를 사용한 것을 제외하고， 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.1«¾)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z)： 417 [M+ H] + 실시예 302: (S)-N-((S)-3-메틸 -1-옥소 -1-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로 피라진 - K2H)-일)부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드의 제조 실시 예 1에서 단계 1의 벤질아민 대신 3—페닐프로필아민을 사용하고, 단계 2의 Fmoc-Ser(Bzl)-OH 대신 Fmoc—Gly-OH를 사용하고, 단계 4와 5를 실시하지 않고, 단계 6의 Fmoc-Tle-OH 대신 Fmoc-Val-OH를 사용한 것을 제외하고, 실시 예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (통합 수율 3.9%)을 수득하였다.
MS (ESI+ , m/z) : 401 [M+ H] +
상기 실시 예 1 내지 302에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내
표 1
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
(S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸)— 3-옥소- 3 4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2—옥소에
틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아
미도부탄아미드
(S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
-1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일)— 2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미
노)프로판아미도부탄아미드
(S)-N— (2-(4-(4-클로로벤질)— 3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄
아미드
Figure imgf000135_0001
(S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄
아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - 1(2H)-일)— 2-옥소에틸) -3- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄
아미드 XZ zz
(S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3 4-디
히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메 xz zz 틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아
미드
(S)-N-(2-(4-(l—나프탈렌일메틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에
틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아
미도부탄아미드
(S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피
라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드
Figure imgf000135_0002
(S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3 4-디히드로 H 0 H 0 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2- = H O >¾,N. ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드
(S)-N— (2-(4— (4-클로로펜에틸 )— 3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에
틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아
미도펜탄아미드
Figure imgf000135_0003
(S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
-1-일) -3-옥소 -3,4—디히드로피라진 -1(2H)- H O O
Ύ o쒜 일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미 = H 0에 ^Νγ ) 노)프로판아미도펜탄아미드
(S)-N-(2-(4— (4—클로로벤질) -3-옥소 -3，4- 디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -4- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄
아미드
(S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)— 4- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄
아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -4- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄
아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디
히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메
틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아
미드
(S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에
틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아
미도펜탄아미드
(S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피
라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2— ((S)-2-메
틸아미노)프로판아미도핵산아미드
(S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸) -3-옥소- 3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에
틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산
아미드
(S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
-1-일) -3-옥소 -3ᅳ4-디히드로피라진—l(2H)- 일)-2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로
판아미도핵산아미드
Figure imgf000136_0001
(S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드
(S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피 라진 -K2H)-일) -2—옥소에 틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드
(S)-N-(2-(4-(4—메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드
(S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도핵산 아미드
(S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3，4-디히드로피
라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸- 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미
(S)-N— (2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로 피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸- 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미
(S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸) -3—옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판 아미도부탄아미드
(S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 2-((S)-2-메틸
Figure imgf000137_0001
아미노)프로판아미도부탄아미드 (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3—옥소 -3,4- H 0 H 0 디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) - H O >¾,N. 3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미
도부탄아미드 CI
(S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - K2H)-일) -2—옥소에틸) - 3，3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미
도부탄아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) - 3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미
도부탄아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디
히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3- 디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부
탄아미드
(S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에
틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판
아미도부탄아미드
(2S,3R)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드
로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸- 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미
(2S,3R)-N-(2-(4-펜에틸 -3—옥소 -3，4-디히
드로피라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸)— 3-메틸
-2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미
(2S,3R)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소
-3,4—디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에
틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아
미도펜탄아미드
(2S,3R)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나
프탈렌 -1-일) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸)— 3-메틸 -2-((S)-2- 메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
(S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로 판아미드
(S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3—옥소 -3,4- 디히드로피라진 - K2H)—일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로 판아미드
(S)-N— (2— (4— (4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2—메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로 판아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 -1(2H)-일)— 2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로 판아미드
(S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소- 3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)— 2-메틸아미노)프로판아미도 -3- 페닐프로판아미드
(S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소— 3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메 틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프 로판아미드
(S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- 메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐) 프로판아미드
(S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸) -3-옥소- 3，4-디히드로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3- (4-히드로페닐)프로판아미드
Figure imgf000140_0001
(S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
-1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로
판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드
(S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - K2H)-일)— 2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드
로페닐)프로판아미드
(S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3ᅳ옥소 -3，4- 디히드로피라진 -K2H)—일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드
로페닐)프로판아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메톡시벤질) -3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드
로페닐)프로판아미드
(S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디
히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도ᅳ3-(4-히드
로페닐)프로판아미드
Figure imgf000141_0001
(S)-3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아
미노)프로판아미도) -N-(2-(4- (나프탈렌— 1- Η Ο Η Ο 일메틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- - Η Ο "¾-N 일) -2-옥소에틸)프로판아미드
(S)-N-((S)— 1—싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2,4- 디벤질 -3-옥소 -3,4-히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메
틸아미노)프로판아미드
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4- (3-페닐프로필) -3，4-디히드로피라진 -1(2H)- 일)— 2-옥소에틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2- 옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸) - 2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진
153 - K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로
핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(2-클로로펜에틸) - 2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진
154 - 1(2H)_일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로
핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미
Figure imgf000152_0001
(S)-N-(2-((S)-2,4-비스 (4-메틸벤질)— 3-옥
소 -3, 4-디히드로피라진 - 1(2H)-일)— 2-옥소에
155 ζ Η 0
틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 녜 판아미도)부탄아미드
(S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-2-(4- 메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진-
156
1(2H)—일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)- 2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드
(S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2- ζχ
(4-메틸벤질) -3-옥소— 4-((S)— 1-페닐프로판- Η Η ο 좨
157 2-일) -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일)— 2-옥 - H O
소에틸아미노) -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노) ζχ 프로판아미드
(S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로
판아미도) -N-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥
158
소 -4— ((S)-l-페닐프로판 -2-일) -3，4-디히드 - H O 로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)부탄아미드
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-2,4-비스 (4-메틸벤
질) -3—옥소 -3，4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -
159 - H O 녜 2-옥소에 틸아미노)— 1-싸이클로핵실 -2-옥소
에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(4-클로로펜에틸) - 2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진
160 -K2H)-일)— 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로 - H O
핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
(S)— N-((S)-3-메틸 -1-옥소 -l-(3-옥소 -4- 펜에 틸 -3，4-디 히드로피라진 -1(2H)-일)부탄- 2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-플루오
로펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵
실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드
(S)-N-((S)— 2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜
에 틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에 틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2- 옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-2—벤질 -3-옥소 -4-프
로필 -3,4-디히드로피라진 -K2H)—일) -2-옥소
에 틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) - 2- (메틸아미노)프로판아미드
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4- (나프탈렌
-1-일메틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵
실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드
(S)-N-(2-((R)-2- (벤질싸이오메틸) -3-옥소- 4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) - 2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 2-((S)-2- (메틸아
미노)프로판아미도)부탄아미드
Figure imgf000155_0001
(S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질아미노 )-2-옥소에
틸) -4-(3-클로로펜에 틸 )-3-옥소 -3,4-디히드 9 로피 라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메
틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄
- H O N
아미드 세^ CI
(S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소- 4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)—일) - 2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아
미노)프로판아미도)부탄아미드
(S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4— (3-클로
로펜에 틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진- K2H)-일)— 2-옥소에 틸) -3,3—디 메틸 -2-((S)- 2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메 틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3，4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵 실 -2-옥소에 틸) -2— (메틸아미노)프로판아미드
(S)-N-(2-((S)-2- (비페닐ᅳ 4-일메틸) -3-옥 소 -4-펜에틸 -3,4—디히드로피 라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸아미노) -3-(4—히드록시페 닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)프 로판아미드
(S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -3-옥 소 -4- (피 리딘 -4-일메틸 )-3，4-디히드로피라
진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2- ((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드
(S)-N-(2-((S)— 2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥 소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메 틸아미노)프로판아미도)부탄아미드 메틸 4-(((S)-3- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2- ((S)-2-싸이클로핵실 -2-((S)-2- (메틸아미노) 프로판아미도)아세트아미도)아세틸 )-2-옥소- 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일)메틸)벤조에이
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메 틸) -3-옥소 -4- (피 리 딘— 4—일메틸 )-3,4-디히 드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드
(S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메 틸) -4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -4- (피 리 딘 -4-일메틸 )-3，4—디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2- 옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드
(S)-N-(2-((S)_2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(4- 플루오로펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2- ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
(S)-N-((S)-l-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥 • H 0 소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -3-메틸-
299
1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아
미드
(S)-N-((S)-l-(4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소-
300 3,4—디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -3-메틸 -1- 옥소부탄 -2—일) -2- (메틸아미노)프로판아미드
Figure imgf000169_0001
(S)-N-((S)-l-(4-(4-메톡시펜에틸) -3-옥소
301 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -3-메틸 -1- H O入 ·¾ Ν.
옥소부탄 -2-일)— 2- (메틸아미노)프로판아미드
(S)— N-((S)-3-메틸 -1-옥소 -1-(3-옥소 -4-
302 (3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일)부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드
Figure imgf000169_0002
실험예 : 생물검정 시험
실험예 1: 캐스페이즈 활성 분석
MDA-MB-231 유방암 세포 (ATCC # ΗΤΒ— 26)를 96웰 플레이트에 1.0 내지 1.5 X 104 세포 /웰의 밀도로 접종 (seeding)하고 24시간 후 시험 화합물을 처 리하였다. 시험 화합물은 ΟμΜ, 0.5μΜ, ΙμΜ 및 5μΜ 농도로 캐스페이즈 3/7에 대해서는 12시간ᅳ 캐스페이즈 9에 대해서는 24시간을 처 리한 후， 배지를 걷어내고 세포를 4°C에서 PBS 로 2회 세척 한 후 실험에 사용하였다. 프로메가 (Promega)사의 캐스페이즈 -Glo™ 9 분석 키트 (Cat#. G8210) 및 캐스페이즈 -Glo™ 3/7 분석 키트 (Cat #. G8090)를 이용하 여 분석용 시 약과 배지를 1 : 1 비율로 섞은 용액을 100μΐ 웰씩 세포 시료에 첨가하였 다. 37°C에서 2시간 동안 반웅시 킨 다음 테칸 인피 니트 (Tecan infinite) M1000 멀티 리더를 이용해 발광도 (luminescence)를 측정하여 대표적 인 화합물의 측정값을 하기 표 2에 나타내었다. 단위는 MDA-MB-231 유방암 세포주의 시험 화합물 처 리 이 전 의 정상 기준 대비 배율로 표기하였다. 표 2
Figure imgf000170_0001
상기 표 2에 나타난 바와 같이， 본 발명의 화합물은 암세포주의 세포사멸 기 작의 중요한 단백질인 캐스페이즈의 활성도를 증가시켜 세포사멸을 유도함을 알 수 있다.
실험예 2: 친화력 분석 (Binding assay)
BIR-3 도메인과의 친화력을 분석하기 위하여， 검은색의 둥근 바닥 96웰 플레이 트에 1.25μΜ로 희석해 둔 XIAP BIR을 5μ!7웰씩 분주한 후 0.0625μΜ로 희석해 둔 4F(AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)를 빛을 차단한 상태에서 10μΐ 웰씩 첨가하였다. 이 때 , XIAR BIR 3은 인간 ΧΙΑΡ 단백질의 241-356번째 아미노산 잔기로서 , pET28a 백터 (노바겐; novagen)로부터 표준 DNA 클로닝 과정과 PCR 방법 (참조 문헌: Sambrook & Russell., Molecular cloning., Chapter 1.， 3rd edition)을 이용하여 제조한 재조합 백터를 co// BL21(DE3) 세포에 형 질전환시 킴으로써 제조되 었다.
구체적으로， K562 (Human blood lympoblast-like leukemia)의 cDNA lyL를 주 형으로 하고， 1.5mM MgCl2> 0.2mM dNPTs, 0.4mM 정방향 및 역방향 PCR 프라이머 (서 열번호: 1 및 2) 및 2.0unit 태그 폴리머라제 (엘피스 바이오테크 (Elpis biotech), 한국)가 포함된 반응 혼합물을 이용하여 PCR로 증폭하였다. 상기 PCR은 반옹 흔합 물을 5분간 변성 (denatuation)시 킨 후, 94°C로 30초, 52 °C로 30초, 72°C로 30초를 1 사이클로 하여 35사이클 동안 반복 반웅시 킨 후, 72°C에서 7분간 연장 (elongation)시 켰다.
상기에서 증폭된 XIAP BIR 3 도메인의 DNA를 pET28a 백터 (노바겐) 내로 삽 입시 키고, 이를 E. co// BL2KDE3) 세포에 형 질전환시 킨 후 배양하였다. 배양액의 O.D 값이 0.6이 됐을 때 O. lmM IPTG를 첨가하여 사람 XIAP BIR 3 단백질 (서 열번 호: 3)을 과발현시켰다. 생성된 단백질 말단은 6개의 히스티딘 (His-tag)과 결합할 수 있다.
이어， 상기 과발현된 단백질이 포함된 세포를 초음파 파쇄기로 파쇄한 후 원심 분리기로 원심분리하고， 상층액만을 얻었다. 상층액을 His-tag과 특이 적으로 결합할 수 있는 친화 비드 (affinity bead)에 반웅시켜 다른 단백질과 분리 한 후 20mM 트리 스， 10mM NaCl (pH 8.0), 및 lOOmM 이 미다졸 버퍼를 사용하여 친화 비드로부터 XIAP BIR 3 단백질을 용출했다.
lOOmM 인산칼륨 (pH 7.5)， 100^g/mL 소 γ-글로불린 및 0.02% 아지드화 나 트륨으로 조성 된 결합분석 완충액을 105μΐ 웰씩 첨가한 후 상온에서 15분간 반웅하 였다. 이어 , 양성 대조물질 ARPF-NH2 (알라닌-알기닌-프를린 -페닐알라닌 -ΝΗ2)와 실 험 시험 화합물을 0.01 내지 ΙΟΟΟμΜ 농도에서 순차적으로 희석하여 5μΐ7웰씩 첨가 하였다. 이 때 0% 및 100% 억제 대조군에는 DMSO를 대신 첨가하였다. 빛을 차단 한 상태로 3시간 반응시 킨 후 테칸사의 인피니트 M1000 멀티리더를 이용하여 여기 파장 (excitation wavelength) 485nm 및 방출 파장 (emission wavelength) 530nm에 서 형광 편광 (Fluorescense Polarization) 값을 측정하여 얻어 낸 각 시험 화합물의 IC50 값과 4F(ARPF-NH2)의 Kd 값을 이용해 계산해 낸 각 시험 화합물의 Ki 값을 하 기 표 3에 나타내었다. 표 3
Figure imgf000171_0001
상기 표 3에 나타난 바와 같이， 본 발명의 화합물은 세포 사멸 저해 단백질인 IAP의 BIR 3 도메인에 높은 친화력을 보여줌으로써 선택적 작용 기전을 갖고 있음을 알 수 있었다.
실험예 3: 생체외 세포 성장 억제 분석 (In-vitro cell growth inhibition assay)
XIAP를 과발현한다고 보고된 MDA-MB-231 유방암세포 및 BxPC-3 췌장암 세포를 ATCC (Rockville, MD) 미국 세포주 은행에서 구입하여 실험에 사용하였다. 상기 MDA-MB-231 세포주는 10% FBS, 1% 페니실린 /스트랩토마이신 (Gibco BRL)를 포함하는 L- 15 배지 조건하에 T-75cm2 성장 플라스크에서 성숙시 켰다. 또 한 BxPC-3 세포주는 10% FBS, 1% 페니실린 /스트랩토마이신이 첨가된 RPMI1640 배지에서 성숙시켰다. 정상세포에 대한 독성 실험을 위하여 섬유아세포주인 Hs27 (ATCC # CRL 1634)과 Balb/c3t3 (ATCC # CCL 163)가 사용되 었다. 성장배지에서 키운 여 러 세포주를 3,000 내지 ^OOOcell/lOOyL 밀도로 96웰 플레이트에 옮긴 후 37 °C , 5% C02> 95% 공기 및 100% 상대 습도의 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 이 때， 상기 MDA-MB-231 세포는 대기 조건에서 배양하였다. 상기 세포에 10μΜ 내지 O.lnM의 농도로 시험물질을 처리하고, MDA-MB-231 세포주는 120시간, BxPC-3는 96시간， 정상 세포주는 72시간 배양시켰다. MDA-MB— 231 세포주의 세 포 생존율을 확인하기 위해 셀타이 터 (celltiter) 96-AQueous 원솔루션 (MTS, 프로메 가)을 이용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였고， BxPC-3 및 정상세포주의 세포 생 존율은 10% 트리클로로아세트산 (TCA)으로 세포를 고정한 다음 설포로다민 B (sulforhodamine B; SRB) 용액으로 염색하여 540nm에서 흡광도를 측정함으로써 확 인하였다. 이로부터 시험 화합물이 암세포 성장을 50% 감소시키는 농도인 GI50 값을 산출하였다. GI50 값은 하기 수학식 1의 값이 50일 때의 시험 화합물 처 리농도이며， 이 것은 암세포 성장을 50% 저해하는 농도를 의미 한다.
상기 암세포 성장율은 하기 수학식 1 또는 2에 의해 산출하여 대표적 인 화합 물의 측정값은 하기 표 4에 나타내었다. 매 측정시 대조물질과 비교하여 각 세포주의 비교 및 균등 실험을 시 행하였다: 수학식 1
[(Ti-TzV(C-Tz)] X 100 (Ti>=Tz) 수학식 2
[(Ti-Tz)/Tz] x 100 (Ti<Tz) 상기 수학식 1 및 2에서，
Ti는 시험 화합물을 처리한 세포 밀도이고，
Tz는 0% 세포 성장군에서의 흡광도로서 시험 화합물 처리 직전 세포 밀도이고 C는 100% 세포 성장군에서의 흡광도로서 배지만을 첨가하여 배양된 세포 밀도 표 4
Figure imgf000173_0001
/// OΠ02Μ129ϊεο60ΠΟΝA
Figure imgf000174_0001
상기 표 4에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 화합물들은 IAP가 과 발현되어 있는 MDA-MB-231 세포주에 대해서는 낮은 시험 화합물의 농도에서도 매 우 효과적으로 세포 성장을 억제하였다.
반면에, 본 발명의 화합물은 마우스 정상 세포주인 Balb/c3t3 및 인간 정상 세 포주인 Hs27에 대해서는 높은 시험 화합물의 농도에서도 세포 성장을 억제하지 않았 다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 정상 세포에는 영향을 미치지 않고， 세포 사멸 저해 단백질인 IAP가 과발현된 세포에만 선택적으로 작용하므로， 종양 및 비정상 세 포들의 세포 사멸의 정상 기작을 가능하게 하여 항암， 항염증， 자가면역 질환 및 신경 퇴행적 장애에 효과적으로 사용될 수 있다.

Claims

특허청구범위
1. 하기 화학식 1의 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 이성 질체 , 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
화학식 1
Figure imgf000176_0001
상기 식에서，
0
X 및 Y는 각각 독립적으로 H R4 을 나타내되， X 및 Y중 어느 하나 는 존재하지 않을 수 있고;
Ζ는
Figure imgf000176_0002
을 나타내고;
！^은 H, 또는 Cw;알킬이고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -R5> -OH, -OR5, _C(=0)H, -C(=0)R5( - C(=0)OH, -C(=0)OR5, -C(=0)NH2l -R5C(=0)NHR6l -C(=0)NHR5, -C(=0)NR5R6> - NH2> -NHR5, -NR5R6> -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHR5, -NR5C(=0)NR6R7, -R5SR6, - R5OR6l -S(=0)2R5, -S(=0)2H 또는 SOR5이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 d-6알킬 치환기 A로 치환된 d-G알킬， C2-G알 케닐， Cw;알콕시， 치환기 A로 치환된 알콕시， C3-8싸이클로알케닐， C3-8싸이클로알 킬， 치환기 A로 치환된 -8싸이클로알킬， C3-14아릴， 치환기 A로 . 치환된 C3-14아릴, C3-13해테로아릴， 치환기 A로 치환된 C3-13헤테로아릴， C3-7헤테로싸이클로알킬, 또는 치환기 A로 치환된 C3-7해테로싸이클로알킬이고;
R8은 H 또는 Cw;알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, d-6알킬 또는 COOR„이고;
R„은 플루오렌일메틸， t-부틸 또는 벤질이고;
상기 치환기 A는 할로겐, d-6알킬， 아미노， 치환기 B로 치환된 아미노, 6알 콕시 , 치환기 B로 치환된 d-6알콕시， 니트로， 카복시， 에스테르， 시아노， 설푸릴， 치환 기 B로 치환된 설푸릴, 히드톡실， 치환기 B로 치환된 히드록실， C3-8싸이클로알킬， 치 환기 B로 치환된 C3-8싸이클로알킬, C3-7헤테로싸이클로알킬, 치환기 B로 치환된 C3-7 헤테로싸이클로알킬， C3-14아릴, 치환기 B로 치환된 C3-14아릴， C3-13헤테로아릴， 및 치 환기 B로 치환된 C3-13헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선텍된 하나 이상이고;
상기 치환기 B는 히드톡실， 할로겐， d-8알킬， 카복시， C3-14아릴， C3-14아릴옥시， C 6알콕시， 니트로， 아미노, 트리플루오로메틸， 메틸카복시 , 벤질옥시 및 벤조일로 이 루어진 군으로부터 선택된 치환기 이고;
n은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
2. 제 1항에 있어서，
X， Y 및 Z가 각각 제 1항에서 정의한 바와 같고，
Ri°l H 또는 d— 6알킬이고，
R2가 Cw;알킬， C3-14아릴로 치환된 d-6알킬， 치환기 D로 치환된 C3-14아릴로 치 환된 6알킬， C2-G알케닐, C3-14아릴로 치환된 Cw;알콕시， 치환기 D로 치환된 C3-H아 릴로 치환된 C!-6알콕시 , C3-14아릴， 치환기 D로 치환된 C3-14아릴, C3— 13해테로아릴， 치 환기 D로 치환된 C3_13헤테로아릴， C3-7헤테로싸이클로알킬， 치환기 D로 치환된 C3-7헤 테로싸이클로알킬， 또는 -Cw;알킬 -C(=0)NH-C3-14아릴이고， 여기에서 상기 치환기 D 는 히드록실, 할로겐， 카복시， d-G알킬, 또는 6알콕시 이고;
R3가 H, C!-(i알킬， C3—14아릴로 치환된 d-6알킬， 치환기 E로 치환된 C3-14아릴로 치환된 d-6알킬， C3-8싸이클로알킬, 치환기 E로 치환된 C3-8싸이클로알킬， C3-14아릴， 치환기 E로 치환된 C3-14아릴, C3-13헤테로아릴, 치환기 E로 치환된 C3-13 헤테로아릴， -C 6알킬 -S— C3-14아릴, 알킬 -0-C3-14아릴， 또는 -d-6알킬 -C(=0)NH-C3-14아릴 이고, 여기에서 상기 치환기 E는 히드록실， 할로겐， 니트로, 아미노, 벤조일 , 벤질옥시， 또는 d— 6알콕시 이고;
R4가 H, d-«알킬， C3_14아릴로 치환된 d-6알킬， 치환기 G로 치환된 C3-14아릴로 치환된 알킬, C:i-rt싸이클로알킬， 또는 치환기 G로 치환된 C3-8싸이클로알킬이고， 여기에서 상기 치환기 G는 히드록실 또는 d -6알킬이고;
R8이 H 또는 C 알킬이고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 H, C1 -6알킬 또는 플루오렌일메틸옥시카보닐인 것 을 특징으로 하는 화합물.
3. 계 1항에 있어서 ,
상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 을 특징으로 하는 화합물:
1) (S)-N-(2-((S)-4—벤질 -2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에 틸) -3，3-디메틸 -2-((S)_2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
2) (S)-N-((S)-2-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸 아미노 )-1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2—메틸아미노프로판아미드; 3) (S)-N-((S)-2-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
4) (S)-N— ((S)-2-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)- 일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2-메틸아미노프로판아미
5) (S)-N-((S)-2-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3-옥소— 3,4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸 아미노프로판아미드;
6) (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) - 2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
7) (S)-N-((S)— 2-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)_일) - 2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
8) (S)-N-((S)— 2-(2-(4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소— 3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) - 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
9) (S)-N-((S)-2-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2-메틸아미노프로판아미드;
10) (S)-N-((S)-2— (2-(4-(1-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에 틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2-메틸아미노프로판아미
11) (S)-N-(2-(4—벤질— 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메 틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
12) (S)-N-(2-(4-펜에 틸 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
13) (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -U2H)-일) -2-옥 소에틸 )-3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
14) (5)- -(2-(4-(1,2，3，4-테트라히드로나프탈렌—1-일)-3-옥소-3，4-디히드로피 라 진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아 미드;
15) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소 에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
16) (S)-N-(2-(4— (4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)-일) -2-옥소 에 틸)— 3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
17) (S)-N-(2-(4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진— 1(2H)-일) -2-옥소 에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
18) (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸ᅳ 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
19) (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
20) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸) -4-메 틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
21) (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3，4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -4- 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
22) (S)-N-(2-(4— (4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
23) (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌— 1-일) -3-옥소 -3，4-디히드로피라 진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아 미드;
24) (S)-N-(2-(4-(4—클로로벤질) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
25) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
26) (S)-N-(2-(4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에 틸) -4-메틸 -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
27) (S)-N-(2— (4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2—옥소에 틸) -4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
28) (S)-N— (2-(4-(1-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -U2H)-일) -2- 옥소에틸)— 4-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
29) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
30) (S)-N-(2— (4— (4-클로로펜에 틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥 소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
31) (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -1—일) -3-옥소 -3,4—디히드로피 라 진 - K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
32) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) 3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일)— 2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
33) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
34) (S)-N-(2-(4-(4—메록시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
35) (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3—옥소 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)— 2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
36) (S)-N— (2-(4-(1-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도핵산아미드;
37) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3- 디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
38) (S)-N-(2-(4-펜에 틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) - 3,3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
39) (S)-N-(2-(4-(4—클로로펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -2-옥 소에틸 )-3，3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
40) (5)- -(2-(4-(1，2，3，4-테트라히드로나프탈렌—1—일)-3-옥소-3，4-디히드로피 라 진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부 탄아미드;
41) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진 -U2H)-일) -2-옥소 에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
42) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)_일) -2-옥소 에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
43) (S)-N-(2-(4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소 에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
44) (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
45) (S)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2- 옥소에 틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도부탄아미드;
46) (2S,3R)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) - 3—메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
47) (2S,3R)-N-(2-(4-펜에틸 -3—옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2— ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
48) (2S,3R)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸) -3-옥소—3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) - 2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
49) (23,31?)- -(2-(4-(1，2,3，4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-3-옥소-3，4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-메틸 -2— ((S)-2—메틸아미노)프로판아미도펜 탄아미드;
50) (2S,3R)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에틸) -3-메틸— 2-((S)-2—메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
51) (2S,3R)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3—옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2- 옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드; 52) (2S,3R)-N-(2-(4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2- 옥소에 틸) -3-메틸— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
53) (2S,3R)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸 )-3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
54) (2S,3R)-N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도펜탄아미드;
55) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
56) (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
57) (S)-N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3—옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
58) (S)-N-(2-(4-(l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 - 1-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸)— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판 아미드;
59) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)—일) -2-옥소 에 틸)— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
60) (S)-N-(2-(4-(4-브로모벤질) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸)— 2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
61) (S)-N— (2-(4-(4—메특시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)-일) -2-옥소 에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
62) (S)— N-(2-(4-(4—메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
63) (S)— N-(2-(4-(l-나프탈렌일메틸) -3-옥소 -3,4—디히드로피라진 - K2H)-일) -2- 옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-페닐프로판아미드;
64) (S)-N-(2-(4-벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2- ((S)-2—메틸아미노)프로판아미도 -3— (4-히드로페닐)프로판아미드;
65) (S)-N-(2-(4-펜에틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2- ((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
66) (S)— N-(2-(4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥 소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
67) ( - -(2-(4-(1，2，3，4-테트라히드로나프탈렌- 1-일)-3-옥소-3，4-디히드로피 라 진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페 닐)프로판아미드;
68) (S)-N-(2-(4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소 에틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
69) (S)-N— (2-(4-(4-브로모벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일)— 2—옥소 에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
70) (S)-N-(2-(4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소 에 틸) -2-((S)-2-메틸아미노)프로판아미도 -3— (4-히드로페닐)프로판아미드;
71) (S)-N-(2-(4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)— 2-메틸아미노)프로판아미도 -3-(4-히드로페닐)프로판아미드;
72) (S)-3-(4-히드톡시 페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2_(4- (나프 탈렌 -1-일메틸 )-3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)프로판아 미드;
73) (S)-N— ((S)- l-싸이클로핵실 -2— (2-((S)-2,4-디 벤질 -3-옥소— 3,4-히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
74) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸)— 2- (메틸아미노) 프로판아미드;
75) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질— 4-(2，2-디페닐에틸) 3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
76) (S)— N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -U2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2— (메틸아미 노)프로판아미드;
77) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소— 3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로헥실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
78) (S)-N-(2— ((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2— (메틸아미노)프 로판아미드;
79) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
80) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진
-K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노) 프로판아미드;
81) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진
-K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노) 프로판아미드;
82) (S)-N-((S)— 2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1—싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
83) (S)-N— (2-((S)-2,4-디 벤질 -3—옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
84) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소— 4-펜에틸 -3，4—디히드로피라진 - K2H)-일) -2- 옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
85) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피라진- K2H)-일)— 2-옥소에 틸)— 3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아이드;
86) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(2，2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
87) (S)-N-(2— ((S)-2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)—일) -2-옥소에틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
88) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에 틸 )-3-옥소— 3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸)— 3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
89) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시펜에 틸)— 3-옥소— 3,4-디히드로피 라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
90) (S)— N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
91) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)—일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
92) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
93) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에 틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
94) (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
95) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소— 4-펜에틸 -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에 틸)— 4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
96) (S)-N-(2-((S)— 2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진-
1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -4-메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미
(S)-N- (2-((S)-2-벤질 -4— (4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -4-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미
98) (S)— N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -4-메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
99) (25，31¾)-1 -(2-(( -2，4-디 벤질-3-옥소-3，4-디히드로피라진-1(211)—일)-2-옥 소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
100) (2S,3R)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄아미드;
101) (2S,3R)-N-(2-((S)— 2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라 진 - K2H)-일)— 2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)펜탄 아미드;
102) (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3—옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
103) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2- 옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
104) (S)-N-(2— ((S)-2—벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3，4-디히드로피라진- 1(2H)-일)— 2-옥소에틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미
105) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)—일) -2-옥소에틸)— 3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미 드.
106) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -U2H)- 일) -2-옥소에 틸) -3-메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
107) (S)-N-(2-((S)-2,4-디 벤질 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드;
108) (S)-N— (2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2- 옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드;
109) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4—디히드로피 라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드;
110) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)핵산아미드;
111) (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에 틸)— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드;
112) (S)-N-(2-((S)-2-벤질— 3-옥소 -4—펜에틸 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2- 옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드;
113) (S)-N-(2— ((S)-2-벤질— 3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3,4-디히드로피 라진- K2H)-일)— 2-옥소에틸) -2-((S)— 2— (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아 미드;
114) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(2，2-디페닐에틸) -3—옥소— 3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일)— 2-옥소에 틸) -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
115) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3，4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
116) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2—옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
117) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메특시펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2—옥소에틸) -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아 미드;
118) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
119) (S)-N-(2-((S)-2—벤질— 4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3—페닐프로판아 미드;
120) (S)-N-(2-((S)— 2-벤질 -4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-페닐프로판아 미드;
121) (S)— N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸벤질)— 3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)- 일) -2-옥소에 틸) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-페닐프로판아미드;
122) (S)-N-(2-((S)-2,4-디벤질 3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도 )-3-프로판아미 123) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에틸 -3，4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2- 옥소에 틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3-프로판 아미드;
124) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-(3-페닐프로필) 3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-(4-히드특시페닐 )-2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
125) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 _3，4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-(4—히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
126) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
127) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진- K2H)—일) -2-옥소에 틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
128) (S)-N-(2-((S)-2-벤질— 4-(4-메특시펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
129) (S)-N-(2-((S사벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진- K2H)-일)— 2-옥소에틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
130) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3— (4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
131) (S)-N-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메톡시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일)— 2-옥소에 틸) -3-(4-히드록시페닐 )-2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도) -3-프로판아미드;
132) (S)-N-(2— ((S)-2-벤질— 4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -2-옥소에틸) -3— (4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -3- 프로판아미드;
133) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소 -4-펜에 틸 -3，4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
134) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-(4-벤조일벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
135) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-(4-벤조일벤질) -4-(3-클로로펜에틸)— 3-옥소 -3,4- 디히드로피라진 - K2H)-일)— 2-옥소에틸)— 3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프 로판아미도)부탄아미드;
136) (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )— 2— (2,3-디히드로 -1H-인덴 -2-일) -3-옥 소 -3,4-디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2_((S)-2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드;
137) (S)-N-(2-((S)-2-(2-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3，4-디히드로피라진- 1(2H)—일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
138) (S)-N-(2-((S)-2-(2-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
139) (S)-N-(2-((S)-2-(3,4-디클로로벤질 )— 3-옥소 -4-펜에틸 3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드;
140) (S)-N-(2-((S)-2-(3,4-디플루오로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4—디히드로피 라 진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드;
141) (S)-N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -2- (피 리 딘 -3-일메틸 )-3,4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-(-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
142) 3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미도)프로판아미도) -N-(2-옥소 -2-((S)-3—옥소 -4-펜에틸 -2- (피 리 딘 -3-일메틸) -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일)에틸)부탄아미
143) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-(3-클로로벤질) -3-옥소 -4—펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
144) (S)-N-(2-((S)-2-(3-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2—옥소에 틸) -3,3—디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
145) (S)-N-(2-((S)-2-(3-클로로벤질) -4-(3-클로로펜에틸 )-3—옥소 -3,4-디히드로 피 라진 -K2H)-일)— 2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드; 146) (S)-N-(2-((S)-2-(3-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3，4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
147) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메특시펜에틸) -3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
148) (S)-N-(2-((S)-2-(4-메톡시펜에틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
149) (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸) -2-(4—메톡시펜에틸) -3—옥소 -3，4—디히드 로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
150) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-펜에틸- 3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
151) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-4-(4-플루오로펜에틸) -2-(4-메틸벤 질) -3—옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) - 2- (메틸아미노)프로판아미드;
152) (S)-N-(2-((S)-4-(4-플루오로펜에틸) -2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로 피 라진 - 2H)-일) -2—옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
153) (S)-N— ((S)-2-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸) -2-(4-메틸벤질) -3-옥소— 3,4-디 히드로피라진—K2H)-일)— 2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
154) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(2-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디 히드로피 라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
155) (S)-N-(2-((S)-2,4-비스 (4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 - K2H)- 일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸—2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
156) (S)-N-(2-((S)-4-(3-클로로펜에틸 )-2-(4—메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -U2H)-일) -2-옥소에 틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
157) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-((S)- l-페 닐프로판 -2-일) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드; 158) (S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-((S)-2-(4-메틸 벤질) -3-옥소 -4-((S)-l-페닐프로판 -2-일) -3,4-디히드로피라진 -1(2H)—일) -2- 옥소에 틸)부탄아미드;
159) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2,4-비스 (4-메틸벤질) -3-옥소— 3，4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드;
160) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-4-(4-클로로펜에 틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
161) (S)-N-(2-((S)-4-(4-클로로펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3，4-디히드로피 라진 - 2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
162) (2S)-3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-((2S)-2-(4-메 틸벤질 )-3-옥소 -4-(1,2，3，4-테트라히드로나프탈렌 -1-일) -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸)부탄아미드;
163) (S)-N-((S)-l-(4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소— 3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -3-메틸 - 1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
164) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -4-((R)- l- 펜에틸 )-3，4-디 히드로피라진 -1(2H)-일)— 2-옥소에틸아미노) -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
165) (S)-N-(2-((S)-4-(3-브로모펜에틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)ᅳ일 ) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
166) (2S)-3,3-디 메틸 -N-(2-((2S)-4-(4-메틸 -1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 -2- 일) -2-(4-메틸벤질)— 3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -2- ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
167) (S)-N-(2-((S)-4-(4-메톡시펜에 틸 )-2-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
168) (2S)-3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) -N-(2-((2S)-2-(4-메 틸벤질 )-3-옥소 -4-(1，2，3,4-테트라히드로나프탈렌 -2-일) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸)부탄아미드;
169) (S)-N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에틸) -3—옥소 -2- (피 리 딘 -4-일메틸 )-3，4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 _2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드; 170) (S)-N-(2-((S)-2-(4-브로모벤질) -3-옥소— 4-펜에 틸 -3,4—디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
171) (S)-N-(2-((S)-2-(4-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
172) (S)-N-(2-((S)-2-(4-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에틸) -3,3—디 메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
173) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-플루오로벤질 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
174) (S)-N-(2-((S)-2-(4-아미노벤질 )_3_옥소 -4-펜에틸 -3,4—디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
175) (S)— N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2— (4—니트로벤질) -3-옥소 -4-펜에 틸- 3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
176) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-(4-히드록시 벤질 )-3-옥소 -4-펜에 틸 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
177) (S)-N-(2-((S)-4-(3-플루오로펜에틸) -2-(4—히드록시 벤질) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일)— 2-옥소에 틸) -3,3—디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
178) (S)-N-((S)— 3-메틸 -1-옥소 -1-(3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일)부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드
179) (S)-N-((S)-2-(2— ((S)-2-벤질 -4-(4-플루오로펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
180) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -4-(4-메틸펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라 진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
181) (S)— N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질 -3-옥소— 4—프로필 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프 로판아미드; 182) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-벤질— 4- (나프탈렌 -1-일메틸 )— 3-옥소 -3，4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노)— 1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
183) (S)-N-(2-((R)-2- (벤질싸이오메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
184) (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질아미노 )-2-옥소에틸) -4-(3—클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2—옥소에틸)— 3,3-디 메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드;
185) (S)— N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸— 2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
186) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-클로로펜에 틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피 라진 - 2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
187) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3—옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2—옥소에틸) -2- (메틸아미 노)프로판아미드;
188) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2，3-디히드로 -1H-인덴 -1-일) -3-옥 소 -3,4-디히드로피라진— K2H)—일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드;
189) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-브로모펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로 피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
190) (2 - -(2-((2¾-2-(벤질옥시메틸)—4-(4—메틸-1，2，3，4，43，83-핵사히드로나프 탈렌 -2-일) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸- 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
191) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸)— 4-(3-메톡시펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디히드로 피라진 -U2H)-일) -2—옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
192) (S)— N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -4-(3-클로로펜에 틸 )-3-옥소 -3,4—디히 드로피 라진ᅳ 1(2H)_일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
193) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(1，2，3，4-테트라히드로나프탈 렌 -2-일)— 3,4-디 히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소) 3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메 틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
194) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4-디히드 로피라진 - 2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
195) (S)-N-(2-((S)-4- (벤조 [b]싸이오펜 -3-일메틸 )-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소- 3，4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드;
196) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시 메틸)— 3-옥소 -4-(2-페닐프로필) -3，4-디히드로 피라진 - K2H)-일) -2—옥소에 틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
197) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(7-메톡시 -1,2,3,4-테트라히드로나프 탈렌— 2-일) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3—디메틸- 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
198) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2—몰포린에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)— 2— (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
199) (S)— N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4-(2— (피 페리 딘 -1-일)에 틸) 3，4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
200) (S)-N— (2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-프로필 -3，4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도)부탄 아미드;
201) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-몰포리노프로필) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
202) (2S)-N-(2-((2S)— 2- (벤질옥시메틸) -4-(2- (싸이클로핵센 -2-일)에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드;
203) (S)-N-(2-((S)— 2— (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2- (피 리딘 -4-일)에틸) -3,4-디히 드로피 라진 -K2H)—일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
204) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2- (피 리딘 -3-일)에틸) -3,4-디히 드로피 라진 -1(2H)-일) -2—옥소에틸) -3,3-디메틸 -2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
205) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2- (피 리딘 -2-일)에틸) -3,4-디히 드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
206) (S)-N-((S)-3-메틸 -l-((S)-2-메틸 -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진- K2H)-일) -1—옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
207) (S)-N-(2-((S)-2— (벤질옥시메틸) -4-(2—클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - 2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
208) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(4-클로로벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 - 2H)-일) -2-옥소에 틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
209) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2,4-디클로로벤질 )-3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 - K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
210) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
211) (S)— N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(4-메틸벤질) -3-옥소 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
212) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸)— 3-옥소 -4— (피 리딘 -4-일메틸 )-3,4-디히드 로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
213) r(S)-N-(2-((S)-4— (3- 1H-이미다졸 -1-일)프로필 )-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소- 3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노) 프로판아미도)부탄아미드;
214) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로벤질) -옥소 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸)— 3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
215) (2S)-N-(2-((2S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-(2-(3- (트리플루오로메틸)피페 리 딘 -1-일)에 틸) -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2- ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
216) (S)-N-(2-((S)-4-(2-(lH—인돌 -3-일)에틸)—2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸)— 3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
217) (S)-N-(2-((S)-4-(2-(lH-이미다졸 -4—일)에 틸) -2- (벤질옥시메틸) -옥소 -3,4- 디히드로피 라진ᅳ 1(2H)_일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
218) (S)-N— (2-((S)-2— (벤질옥시메틸) -4-부틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
219) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-펜틸 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
220) (S)-N-(2-((S)-4-알릴 -2- (벤질옥시메틸) -3-옥소-디히드로피라진 -K2H)- 일) -옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
221) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4-프로필 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)_일) -옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
222) (S)-N-(2-((S)-4— (벤질옥시 ) -2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일) -옥소에 틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
223) (S)-N-(2— ((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소— 4-(3-페닐프로필) _3，4-디히드로 피라진 - K2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드;
224) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(2,2-디페닐에틸) -3—옥소 -3，4-디히드로 피 라진 - K2H)-일)—옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도) 부탄아미드;
225) (S)-N— (2-((S)-2- (벤질옥시 메틸)— 4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드 로피 라진 -K2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
226) (S)-N— (2-((S)-2- (벤질옥시 메틸)— 3_옥소 -4-(2—옥소— 2- (페닐아미노)에틸) - 3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노) 프로판아미도)부탄아미드;
227) (S)— N-(2-((S)-4-(2-(lH-피를— 1-일)에틸) -2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -3,4- 디히드로피 라진 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
228) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4- (피 리딘 -2-일메틸 )-3，4-디히드 로피라진 - 2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
229) (S)-N-(2-((S)-2— (벤질옥시 메틸)— 3-옥소 -4- (피 리딘 -3-일메틸) -3,4-디히드 로피라진 - 1(2H)_일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
230) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소 -4— (2- (티오펜 -2-일)에틸) -3,4-디히 드로피 라진 -K2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
231) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 - K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
232) (S)-N— (2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드 로피 라진 -K2H)—일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
233) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -3-옥소— 4-(2- (피를리딘 -1-일)에틸) 3，4- 디히드로피 라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸— 2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
234) (S)-N-(2-((S)-2— (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진— 1(2H)—일)—옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
235) (S)— N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(4-플투오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히 드로피 라진 -1(2H)-일) -옥소에 틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아 미도)부탄아미드;
236) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(2,5-디플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피 라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
237) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(2- (나프탈렌 -1—일)에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
238) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시 메틸) -4-(2- (나프탈렌 -2-일)에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피 라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
239) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소 -4- (퍼플루오로펜에틸 )-3，4-디히드 로피라진 - 1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 _2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미 도)부탄아미드;
240) (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -4-(3-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드; 241) (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3，4-디히드로피라진 -K2H)—일) -옥소에 틸) -3，3-디 메틸 2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아 미드;
242) (S)-N-(2— ((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3—옥소 -4-(2- (피 리 딘 -2-일)에틸) -3,4- 디히드로피 라진 - K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
243) (S)-N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디 히드로피 라진 - 1(2H)-일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 _2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
244) (S)— N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3-옥소 -4- (퍼플루오로펜에틸 )-3，4-디 히드로피라진 -K2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
245) (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질옥시 )에틸) -4-(3—플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4- 디히드로피 라진 -1(2H)-일) -옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
246) (S)-N-(2-((S)-2-(2- (벤질옥시 )에틸) -4-(3-클로로펜에 틸 )-3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)_일) -옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
247) (2S)-N-(2-((2S)-2-(2- (벤질옥시 )에틸) -4-(7-메톡시 - 1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌 -2-일) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 -K2H)—일) -옥소에틸) -3,3-디메 틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
248) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3，4-디히드 로피라진— 1(2H)-일) -2—옥소에틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸 아미노)프로판아미드;
249) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 - K2H)—일) -2—옥소에틸아미노) -3— (4-히드록시페닐) -2-((S)-2- (메틸아미노)프 로판아미도)프로판아미드;
250) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4- (피 리딘 -4-일메틸 )-3,4-디 히드로피 라진 1(2H)—일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
251) (S)— N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)—일) -2-옥소에틸) -3，3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부 탄아미드;
252) 메틸 4-(((S)-3- (비페닐 -4-일메틸) -4-(2-((S)-2-싸이클로핵실 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)아세트아미도)아세틸) -2-옥소 -3,4-디히드로피라진- 1(2H)-일)메틸)벤조에 이트;
253) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4- (피 리딘 -4-일메 틸) -3，4-디히드로피라진 - 1(2H)-일)— 2—옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥 소에틸 )-2- (메틸아미노)프로판아미드;
254) (S)-N-((S)-2-(2— ((S)— 2— (비페닐 -4-일메틸) -4-(4-플루오로펜에틸) -3—옥소 -4- (피 리 딘 -4-일메틸) -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸아미노) -1- 싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
255) (S)-N-(2— ((S)-2- (비페닐 -4—일메틸 )-4-(4—플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
256) (S)-N— (2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
257) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -3-옥소 -4-((S)_2-페닐프로필) -3,4-디 히드로피라진— 1(2H)_일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
258) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4—일메틸 )— 4-(2，3-디히드로 -1H—인덴 -2—일) -3- 옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸 아미노)프로판아미도)부탄아미드;
259) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메될 )— 4-(2-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4-디 히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3，3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
260) (S)-N-(2— ((S)-2- (비 페닐「4-일메틸) -4-(2-클로로펜에 틸) -3-옥소— 3，4-디히 드로피 라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
261) (S)-N-(2-((S)-2— (비페닐— 4-일메틸) -4-(2-브로모펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히 드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
262) (S)-N-(2-((S)-2— (비페닐 -4-일메틸 )-4-(3-브로모펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히 드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸—2— ((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
263) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-4-(2-메록시펜에 틸 )-3—옥소 -3,4-디히 드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드;
264) (S)-N-(2-((S)— 2- (비페닐 -4-일메틸) -3-옥소 -4-(2- (피 리딘 -4-일)에 틸) -옥 소 -3,4-디히드로피라진 - 1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)-2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드;
265) (S)-N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) _4-(3,3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디 히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3—디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로 판아미도)부탄아미드;
266) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(2-((S)-2-싸이클로핵실 -3-옥소 -4-펜에틸- 3,4-옥소 -3,4-디 히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
267) ( -3，3-디 메틸-2-((8)-2-(메틸아미노)프로판아미도)- -(2-옥소-2-((5)- 3-옥소 -4-펜에틸 -2-페닐 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)-일)에틸)부탄아미드;
268) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2-(2-옥소 -2-((S)-3-옥소 -4-펜에틸-
2-페닐 -3,4-옥소 -3，4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) _3，3_디 메틸 -2- ((S)-2- (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
269) (S)-3,3-디 메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미노)프로판아미도) -N— (2-옥소 _2-((S)_
3-옥소 -2,4-디펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일)에틸)부탄아미드;
270) (S)-N-(2-((S)-4— (3-클로로펜에틸 )-3-옥소 -2-펜에틸 -3,4-옥소 -3,4—디히 드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸 -2-((S)-2- (메틸아미노)프로판 아미도)부탄아미드; .
271) (S)-N-((S)-2— (2-((S)-4-(3-클로로펜에 틸 )-3-옥소— 2-펜에틸 -3,4-디히드로 피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미도)부탄아미드;
272) (S)-N-((S)-2-(2-((S)-2-(4-벤질옥시 벤질 )-3-옥소 -4-펜에틸 -3，4-디히드로 피라진—K2H)-일) -2-옥소에 틸아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에틸) -2- (메틸아 미노)프로판아미드;
273) (9H—플로렌 -9-일)메틸 (S)- l-((S)-l-(3— ((S)-4-벤질 -2-메틸 -3—옥소 -3，4- 디히드로피 라진 -1(2H)-일) -3-옥소프로필아미노) -3-메틸 -1-옥소부탄— 2-일아 미노) - 1-옥소프로판 -2-일 (메틸)카바메이트;
274) (S)-N-(3-((S)-4-벤질 -2-메틸 -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -3- 옥소프로필) -3-메틸 -2-((S)-2— (메틸아미노)프로판아미도)부탄아미드;
275) (S)-N-((S)-2-((S)-l— ((S)-2-(3-클로로벤질) -3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드 로피라진 -K2H)-일) -1-옥소프로판 -2-일아미노) -1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
276) (S)— 2-아미노 -N-((S)-2-(2-((S)— 2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥소 -4-펜에틸- 3,4-디 히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸아미노) - 1-싸이클로핵실 -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드; 277) (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸 )-3-옥 소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에 틸) -3-(4-히드록시페 닐)프로판아미드;
278) (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2— ((S)-2- (벤질옥시메틸) -3-옥소- 4-펜에 틸 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디메틸부탄아미드;
279) (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2- (비페닐 -4-일메틸) -3—옥 소 -4-펜에 틸 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸부탄아 미드;
280) (S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도) -N-(2-((S)-2-(4- (벤질옥시 )벤질) -3-옥 소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)-일) -2-옥소에 틸) -3,3-디메틸부탄아 미드;
281) (S)-N-(2-((S)-2- (벤질옥시메틸) -4-(3-플루오로펜에 틸) -5-메틸 -3-옥소- 3,4-디히드로피 라진— 1(2H)_일) -2-옥소에틸) -3,3-디 메틸 -2-((S)— 2- (메틸아미 노)프로판아미도)부탄아미드;
282) (S)— N-((S)-l-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)_ 일) -3,3-디 메틸 - 1—옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
283) (S)-N-((S)-l-(4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -3,3-디메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
284) (S)-N-((S)- 1-(4-(4-메특시 펜에틸) -3—옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -3,3-디 메틸 - 1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
285) (S)-N-((S)-3,3-디 메틸 - 1-옥소 -1-(3-옥소 -4-(3-페 닐프로필) -3,4-디히드 로피 라진 - K2H)-일)부탄 -2-일)— 2- (메틸아미노)프로판아미드;
286) (S)-N-((S)-l-(4-(3,3-디 페닐프로필) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 -1(2H)_ 일) -3，3-디 메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
287) (S)-N-((S)_ 1-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3，4-디히드로피라진 _1(2H)_ 일) -1-옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
288) (S)-N-((S)-l-(4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -1-옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
289) (S)-N-((S)-l-(4-(4-메톡시 펜에틸 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진— 1(2H)- 일) -1-옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2— (메틸아미노)프로판아미드;
290) (S)-2- (메틸아미노) -N-((S)- 1—옥소 - 1-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필)— 3,4—디히 드로피 라진 -1(2H)-일) -3-페닐프로판 -2-일)프로판아미드;
291) (S)-N-((S)-l-(4-(3,3-디 페닐프로필 )-3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)- 일) -1-옥소 -3-페닐프로판 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
292) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드 로피라진 - 1(2H)_일) -2-옥소에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
293) (S)-N-((S)- 1-싸이클로핵실 -2-(4-(2，2-디페닐에틸)— 3-옥소 _3，4-디히드로 피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
294) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-(4-(4-메톡시 펜에틸 )-3-옥소 -3，4-디히드로 피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
295) (S)-N-((S)- 1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2-(3-옥소 -4-(3-페닐프로필) -3，4-디히 드로피 라진 -1(2H)-일)에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
296) (S)-N-((S)- 1-싸이클로핵실 -2-(4-(3，3-디페닐프로필 )-3-옥소 -3,4—디히드 로피라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
297) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-옥소 -2— (3-옥소 -4-펜에틸 -3,4-디히드로피 라진 -1(2H)-일)에 틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
298) (S)-N-((S)-1-싸이클로핵실 -2-((S)-2-메틸 -3-옥소 -4-펜에 틸 3,4-디히드로 피 라진 -K2H)-일) -2-옥소에틸) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
299) (S)-N-((S)- l-(4-(4-플루오로펜에틸) -3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -1(2H)- 일) -3-메틸 - 1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
300) (S)-N— ((S)-l-(4-(2,2-디페닐에틸) -3-옥소—3,4-디히드로피라진— 1(2H)- 일) -3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드;
301) (S)-N— ((S)- l-(4-(4-메특시펜에틸 )— 3-옥소 -3,4-디히드로피라진 -K2H)-일) - 3-메틸 -1-옥소부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드; 및
302) (S)-N-((S)-3-메틸 - 1-옥소 -1-(3-옥소— 4-(3-페닐프로필) -3,4—디히드로피 라 진 -K2H)-일)부탄 -2-일) -2- (메틸아미노)프로판아미드.
4. 세포사멸 유도용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
5. 게 4항에 있어서，
상기 화합물이 세포사멸 저 해 단백질 (Inhibition of Apoptosis Protein; IAP)의 과발현에 의해 유발되는 질환의 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
6. 제 5항에 있어서，
상기 질환이 암， 염증， 자가 면역 질환 및 신경 퇴 행성 장애로 이루어진 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 세포사멸 유도용 약학 조성물.
7. 제 1 항에 따른 화합물을 하나 이상 포함하는 화합물 라이브러 리 .
8. 제 1 항에 따른 화합물을 활성성분으로서 포함하는 세포사멸 유도용 약학 조성
9. 제 1 항에 따른 화합물을 세포사멸 저해 단백질의 과발현의 억제가 필요한 대 상에 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 세포사멸 저해 단백질의 과발현에 의해 유발 되는 질환의 치료 방법.
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US20090186907A1 (en) * 2006-06-21 2009-07-23 E.I. Dupont De Nemours And Company Pyrazinones As Cellular Proliferation Inhibitors

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Title
YONGXIN HAN ET AL.: 'Novel pyrazinone mono-amides as potent and reversible caspase-3 inhibitors' BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS vol. 15, no. 4, 2005, ISSN 0960-894X pages 1173 - 1180 *

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