EA021838B1 - Производные 2,5-пиперазиндиона в качестве ингибиторов apaf-1 - Google Patents

Производные 2,5-пиперазиндиона в качестве ингибиторов apaf-1 Download PDF

Info

Publication number
EA021838B1
EA021838B1 EA201270215A EA201270215A EA021838B1 EA 021838 B1 EA021838 B1 EA 021838B1 EA 201270215 A EA201270215 A EA 201270215A EA 201270215 A EA201270215 A EA 201270215A EA 021838 B1 EA021838 B1 EA 021838B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
compound
pharmaceutically acceptable
aryl
pathologies
Prior art date
Application number
EA201270215A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270215A1 (ru
Inventor
Анхель Мессегуер Пейроч
Алехандра Моуре Фернандес
Даниэль Гонсалес Пиначо
Исабель Масип Масип
Энрике Перес Пая
Нативидад Гарсиа Виллар
Эстер Монльео Мас
Хуанло Катена Руис
Original Assignee
Лабораториос Салват, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос Салват, С.А. filed Critical Лабораториос Салват, С.А.
Publication of EA201270215A1 publication Critical patent/EA201270215A1/ru
Publication of EA021838B1 publication Critical patent/EA021838B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Производные 2,5-пиперазиндиона формулы (I) являются ингибиторами фактора 1 (Apaf-1), активирующего апоптотическую пептидазу, поэтому они являются полезными в качестве активных фармацевтических ингредиентов для профилактики и/или лечения патологического и/или физиологического состояния, связанного с увеличением апоптоза.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям для профилактики и/или лечения расстройств, вызываемых гибелью апоптотических клеток, или для профилактики дегенеративных процессов, вызываемых гибелью апоптотических клеток.
Состояние уровня техники
Апоптоз или программируемая гибель клеток является сложным физиологическим явлением, вовлекаемым в поддержание гомеостаза клеток. Апоптоз регулируется различными клеточными контрольными механизмами вследствие их ключевой роли в поддержании здоровья. Многие патологии основаны на апоптозной дисфункции.
Следовательно, избыточная гибель апоптотических клеток может оказывать отрицательное влияние на функциональность ткани (например, гибель кардиомиоцитов в случаях инфаркта миокарда), тогда как избыточно ингибируемый апоптоз влечет за собой нерегулируемое выживание клеток (например, неопластические процессы). Клеточные компоненты, регулирующие апоптоз, находятся в постоянном динамическом равновесии в здоровых клетках. Для апоптотического каспазного каскада имеются по крайней мере два пути вполне характеризуемого активирования. Один из них, внешний путь, активируется внеклеточной сигнализацией и требует участия специфических мембранных рецепторов. Свойственный путь соответствует клеточному стрессу, токсическим агентам, радиации, окисляющим агентам, Са2+ перегрузке, ДНК повреждению; он активируется в ответ на онкогенез и вовлекает митохондриальную дестабилизацию. В некоторых патофизиологических состояниях (например, при аноксии в клетках трансплантируемых органов, лечении токсическими веществами), апоптоз увеличивает и избыточное число смертей клеток, нанося вред функциональности пораженной ткани и подвергая риску ее выживание в некоторых случаях.
Механизмы индукции молекулярного апоптоза влекут за собой активирование белков с активностью протеазы, называемых каспазами, которые известны также как эффекторы апоптоза. Образование молекулярного комплекса, называемого апоптосомой, необходимо для обеспечения возможности активирования каспаз. Апоптосома образуется цитохромом с, про-каспазой-9 и фактором 1 активирования апоптотической пептидазы (АраГ-1). Было продемонстрировано, что ингибирование АраГ-1 ингибирует образование апоптосомного комплекса и что оно вызывает ингибирование апоптоза (измеряемое по активации каспазы 3). В анализах клеток, при которых апоптоз вызывается с помощью гипоксии (снижение концентрации кислорода в воздухе) или с помощью химических соединений, наблюдается увеличение выживания клеток, когда последние предварительно обрабатывались ингибиторами апоптоза.
Аналогичным образом, во время процесса удаления и трансплантации органа клетки подвергаются состоянию гипоксии, которое ведет к гибели клеток, подвергая риску жизнеспособность и функционирование органа. Поэтому, например, только 70% всех роговиц, предоставляемых для трансплантации, являются подходящими для имплантации. Это является следствием того, что во время хранения роговицы происходит гибель апоптотических клеток. Аналогичная ситуация имеет место с трансплантантами почек и сердца. На рынке в продаже имеются растворы для трансплантации органов, обеспечивающие исключительно буферные и стерильные условия окружающей среды, но они не содержат каких-либо активных молекул, которые предотвращают гибель апоптотических клеток.
Исследование механизмов, вовлекаемых в апоптоз, позволило идентификацию различных потенциальных фармакологических мишеней. Поэтому были спроектированы ингибиторы, действующие на различных уровнях апоптотического каскада, такие как факторы транскрипции, киназы, регуляторы обеспечения проницаемости митохондриальной мембраны и ингибиторы семейства каспаз.
Поскольку образование апоптосомы является ключевой стадией в апоптотическом каскаде и последующей активации каспаз, ингибирование активации АраГ-1 может оказывать большее воздействие на ингибирование апоптоза, чем другие исследуемые фармакологические мишени. В научной литературе имеются указания на терапевтическую роль ингибирования АраГ-1. Поэтому негативная трансдукция АраГ-1 доминанты с помощью аденовируса на животной модели Паркинсона была более эффективной, чем негативная трансдукция доминанты каспазы-1 с помощью аденовируса.
Документ Ж.) 2007060524 описывает производные [1,4]диазепан-2,5-диона следующей ниже формулы в качестве ингибиторов апоптоза
Документ Ж.) 2008009758 описывает соединения следующей ниже формулы в качестве ингибиторов иВС13-иЕУ взаимодействия, которые могут использоваться в приготовлении фармацевтических композиций для противоопухолевой терапии или для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциируемых с метаболическими путями, вовлекающими фермент ИВС13, метаболическими путями, вовлекающими фактор ΝΡ-кВ транскрипции, или путями, вовлекающими ΡΟΝΑ или ΚΑΌ6. Хотя они считаются структурно аналогичными соединениям настоящего изобретения, они имеют иное применение.
К-(СК1В2)д-СО-М(Рз)-С(В4К5)’СО-МН2
- 1 021838
Поэтому желательно создание новых соединений, которые являются ингибиторами Ара£-1.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые соединения, производные 2,5-пиперазиндиона, формулы (I), обладающие Ара£-1 ингибирующей активностью.
Следовательно, первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)
и их фармацевтически приемлемым солям, в которой
К1 выбраны из -(СН2)0-3-арила и -(СН2)0-3-гетероарила,
К2 выбран из -(СН2)0-3-арила, -(СН2)0-3-гетероарила, -(СН2)1-2-СН(арила)2,
КЗ выбран из -С1-5-алкила, -(СН2)1-3-гетероциклила, -(СН2)1-3-арила и -(СН2)1-3-гетеро арила,
К4 выбран из -Н, -(СНК7)1-3-СО-ЯК5К6, -(СНК7)1-3-СО-ОК5 и -(СН2)1-3-СО^СНК7СО]тт2, η представляет собой 1; т представляет собой 1;
К5 и К6 независимо выбраны из -Н, -С1-5-алкила и -(СН2)0-3-арила,
К7 выбран из -Н и -С1-5-алкила, где арил представляет собой фенил или нафтил;
гетероарил представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν;
гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-10-членную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом в кольце, выбранный из О, 8 и Ν; где С1-5 алкильная и гетероциклическая группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими ОК5, где арильная и гетероарильная группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, СВ3, ОК5 и NО2, при условии, что, когда К2 представляет собой 2-(4-фторфенил)этил, К4 представляет собой -(СН2)СО-№Н2 и η является 1, тогда если К1 представляет собой 2-(4-фторфенил)этил, К3 не является 2-(4-метоксифенил)этилом, 2-(2пиридил)этилом или 2-(2,4-дихлорфенил)этилом, и если К1 представляет собой 2-(2,4-дихлорфенил)этил, К3 не является 2-(4-метоксифенил)этилом или 2-(2-пиридил)этилом.
В конкретном воплощении изобретения К1 представляет собой -(СН2)0-3-арил.
В еще одном конкретном воплощении изобретения К5 представляет собой -Н или -С1-5-алкил.
В еще одном конкретном воплощении изобретения К6 представляет собой -Н.
В еще одном конкретном воплощении изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение следующей структуры:
В еще одном конкретном воплощении изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение следующей структуры:
- 2 021838
В еще одном конкретном воплощении изобретения соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в профилактике и/или лечении патологического и/или физиологического состояния, связанного с увеличением апоптоза, где патологическое и/или физиологическое состояние, связанное с увеличением апоптоза, выбрано из предотвращения цитотоксичности, патологий вследствие условий гипоксии; глазных патологий; нейродегенеративных заболеваний; диабета; остеоартрита; артрита; воспаления и иммунодефицита.
Причем глазные патологии выбраны из группы, состоящей из повреждений, вызываемых глазной хирургией, возрастной макулярной дегенерацией, диабетической ретинопатией, пигментозного ретинита или глаукомы, или где цитотоксичность опосредуема химическими веществами, радиацией или акустической травмой.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения патологического и/или физиологического состояния, связанного с увеличением апоптоза, в частности, одного из упомянутых выше состояний.
Причем глазные патологи выбраны из группы, состоящей из повреждений, вызываемых глазной хирургией, возрастной макулярной дегенерацией, диабетической ретинопатией, пигментозного ретинита или глаукомы, или где цитотоксичность опосредуема химическими веществами, радиацией или акустической травмой.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу профилактики и/или лечения индивидуума или органа, страдающего или восприимчивого к страданию от патологического и/или физиологического состояния, ассоциируемого с увеличением апоптоза, особенно одного из упомянутых выше состояний, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли указанному индивидууму или органу вместе с достаточными количествами фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Причем глазные патологи выбраны из группы, состоящей из повреждений, вызываемых глазной хирургией, возрастной макулярной дегенерацией, диабетической ретинопатией, пигментозного ретинита или глаукомы, или где цитотоксичность опосредуема химическими веществами, радиацией или акустической травмой.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для консервирования органов или клеток.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, предназначенного для консервирования органов или клеток.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу консервирования органов или клеток, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в указанный орган или клетку вместе с достаточными количествами фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Предпочтительными являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, особенно соединения формулы (I), описанные в качестве примеров или в качестве промежуточных соединений.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться по одному или в сочетании с одним или более соединениями, которые полезны для профилактики и/или лечения патологического и/или физиологического состояния, связанного с увеличением апоптоза, особенно такого, как предотвращения цитотоксичности, особенно цитотоксичности, опосредуемой химическими веществами, физическими агента- 3 021838 ми, такими как радиация, акустическая травма, ожоги, или биологическими агентами, такими как вирусная инфекция гепатита; патологий вследствие условий гипоксии, таких как сердечный приступ или церебральный инфаркт; глазных патологий, таких как повреждения, вызываемые глазной хирургией, возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия, пигментозный ретинит или глаукома; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона или амиотрофический рассеянный склероз; диабета, особенно консервирование островков Лангеранса, или ассоциируемой с диабетом цитотоксичности, такой как, например, нефротоксичности; остеоартрита; артрита; воспаления или иммунодефицита, такого как ассоциируемое со СПИДом истощение СИ4+ Т лимфоцитов.
Термин С1-5 алкил, один или в сочетании, обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-5 атомов углерода.
Термин гетероциклил, один или в сочетании, обозначает насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл из 5-10 связей, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Для целей данного изобретения гетероцикл может быть моноциклической или бициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные кольцевые системы. Примерами гетероциклических групп являются тетрагидрофуранил (ТГФ), дигидрофуранил, диоксанил, морфолил, пиперазинил, пиперидинил, 1,3-диоксоланил, имидазолидинил, имидазолинил, пирролидил, пирролидинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил и аналогичные.
Термин арил, один или в сочетании, относится к моно- или полициклической ароматической кольцевой системе, содержащей кольцевые углеродные атомы. Предпочтительными арилами являются моноциклические или бициклические ароматические кольцевые системы из 5-10 членов, такие как фенил или нафтил, имеющие необязательно один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до трех, выбранных независимо из галогена, СР3, ОН, ОК5, ОСР3, 8Н, 8К5, ΝΗ2, ИНСОК5, ΝΟ2, СИ, СОК5, СООК5, ОСОК5, СОИК5К6, -(СН2)0-3-ИК5К6, 8Ο2ΝΗ2, ИН8О2СН3, С!-5-алкила, арила и гетероарила.
Термин гетероарил, один или в сочетании, относится к ароматическому или частично ароматическому гетероциклу, содержащему по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν. Гетероарилы, таким образом, включают гетероарилы, сконденсированные с другими классами колец, таких как арилы, циклоалкилы и гетероциклы, которые являются неароматическими. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, фурил, тиенил, пиримидил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, дигидробензофуранил, индолинил, пиридазинил, индазолил, изоиндолил, дигидробензотиенил, индолизинил, хиназолинил, нафтиридинил, изобензилфуранил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуранил, бензотиофенил, тетрагидробензотиофенил и аналогичные.
Выражение необязательно замещен(ный) одним или несколькими заместителями обозначает, что группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 заместителями, при условии, что указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 положения, восприимчивых к замещению.
Термин фармацевтически приемлемые соли обозначает те соли, которые сохраняют эффективность и биологические свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не вызывают дискомфорта в биологических ощущениях или в каких-либо других ощущениях.
Согласно изобретению соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны для профилактики и/или лечения патологического и/или физиологического состояния, связанного с увеличением апоптоза, за счет их АРАР-1 ингибирующей активности.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, что и значения, обычно понятные специалистам в области изобретения. В практике настоящего изобретения могут использоваться методы или способы и материалы, которые аналогичны или эквивалентны тем, что приведены в описании. В описании и пунктах формулы изобретения слово включает и его варианты не имеют целью исключить другие технические признаки, добавки, компоненты, стадии или стереоизомеры соединений, о которых идет речь. Специалисты в данной области техники, очевидно, сделают выводы о других объектах, преимуществах и признаках изобретения на основании частично описания и частично практического осуществления изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью следующих различных методов, известных специалисту в области органического синтеза, в частности с помощью общих процессов, показанных на следующих схемах. Исходные материалы для способов получения являются промышленно доступными или они могут быть получены известными из литературы способами. Если не указано иное, значения групп К1, К2, КЗ, К4, К5, К6 и К7 являются значениями, описанными в общей формуле (I).
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно способам и схемам, описанным ниже.
- 4 021838
Способ А
Согласно способу А, когда с флуоренметилоксикарбонильной группы снята защита, амин II, связанный с твердым носителем или подложкой, ацилируется ацилирующим агентом III, в котором X представляет уходящую группу, например галоген, и Υ представляет собой ОН или галоген. Когда Υ представляет галоген, например хлорацетилхлорид, реакция может проводиться в присутствии основания, такого как триэтиламин. Когда Υ представляет -ОН, например бромуксусную кислоту, реакция может осуществляться в присутствии подходящего агента сочетания, например Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида. В обоих случаях реакция может проводиться в инертном растворителе, в котором смола способна набухать, таком как Ν,Ν-диметилформамид или метиленхлорид, и при комнатной температуре или при микроволновом облучении для минимизации времени реакции. Затем амин Аа подвергается сочетанию с использованием третичного амина в качестве основания. Реакция может осуществляться при комнатной температуре или при микроволновом облучении.
Карбоновая кислота VI, в которой РС представляет защитную группу, такую как аллил, вводится в реакцию с амином V с получением амида VII, с использованием агента сочетания, такого как, например, смесь Ν,Ν'-диизопропилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола. Затем добавляется амин IVЬ с помощью реакции Михаэля с использованием основания и растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, с получением промежуточного соединения VIII после отщепления от смолы с использованием смеси трифторуксусной кислоты, дихлорметана и воды. Промежуточное соединение VIII циклизуется (промежуточное соединение IX), и защита снимается в основной среде, давая промежуточную кислоту X.
Промежуточное соединение X альтернативно может быть получено в твердой фазе согласно схеме 2, где амин V может быть получен из амина Аа или с помощью реакции восстановительного аминирования глиоксилатом в ТНР-АсОН с использованием восстановительного агента, такого как №ВН3СН, или альтернативно с помощью алкилирования бромацетатом или бромацетамидом с использованием третичного амина в качестве основания. Впоследствии осуществляется сочетание с кислотой VI с получением амида VII'. Затем добавляется амин АН, и с помощью реакции Михаэля и последующей циклизации ΐη 5йи получается промежуточный сложный эфир IX, который с помощью обработки основанием дает соединение X.
Схема 2
- 5 021838
Схема 3. Получение соединения формулы (I)
Соединение формулы Ы может быть получено из промежуточного соединения X с помощью сочетания с амином, связанным с твердым носителем Уа или Уа', полученным в соответствии с методикой, указанной выше, в присутствии агента сочетания, такого как, например, комбинация ΗΆΤϋ и НОВТ. Соединение формулы 1Ь может быть получено согласно способу, сходному с синтезом соединения 1а, за исключением того, что в случае твердой фазы, в которой исходный твердый носитель (11Ь) имеет галогеновую группу вместо аминогруппы, такой как, например, хлортритильная смола, после отщепления от смолы получается кислота. Сложный эфир 1с может синтезироваться с помощью сложной этерификации соответствующей кислоты 1Ь с помощью обычных в органическом синтезе методов сложной этерификации, таких как, например, с использованием метанола в кислотной среде, такой как серная кислота. В случае 1Ь соединение может быть получено с помощью омыления сложного эфира 1с. Соединения формулы Ιά могут быть получены по реакции промежуточного соединения X с первичным амином 1Ус.
Альтернативный способ получения соединений формулы I может осуществляться с помощью ацилирования амина II аминокислотой формулы XI (способ В).
Способ В
Как вполне очевидно специалистам в области изобретения, для получения соединения формулы I можно комбинировать некоторые из стадий способа А с некоторыми из стадий способа В.
Альтернативно, соединения формулы К и П можно получать, как показано на схеме, описанной ниже.
Пептид XIII и псевдопептид XIV, которые связываются с кислотой X, могут быть получены с по- 6 021838 мощью стандартных реакций пептидного синтеза. Следовательно, амин 11а (Ζ=ΝΗ2) или хлоридная ПЬ (Ζ=Οί) смола может вводиться в реакцию с подходящим образом защищенной аминокислотой (XII), с использованием подходящего агента сочетания. Процесс необязательно может впоследствии повторяться, предварительно со снятием защиты с амина, с получением пептида XIII. Карбоновая кислота X затем реагирует с соединением XIII с получением соединения К.
При комбинировании аминокислотных звеньев XIII с глициновым звеном (следуя способу А или В) получается псевдопептид XIV, который ведет к получению соединения И* согласно способу, сходному со способом, описанным выше.
Используемые первичные амины ^а, ^Ь и ^с являются промышленно доступными или могут быть получены с помощью известных способов (МагсН, Абуапсеб Огдатс Сйеш1з1гу, 1991, Еб. 1ойп ^Пеу & 8опз) или с помощью использования, например, схем, описанных ниже.
Схема 4 о
1> 0/мн
Κ^,ΟΗ ---к νΝΗ2
2) ΝΗ2ΝΗ2Η2Ο
Амин может быть получен с помощью реакции Мицунобу, исходя из спирта и фталимида калия в присутствии, например, диэтилазодикарбоксилата (ИЕАИ) и трифенилфосфина в тетрагидрофуране в качестве растворителя и последующего высвобождения гидразингидратом (МйзипоЬи, 1. Ат. СНет. 8ос. 1972, 94, 679-680).
Ν-замещенные глицины V и XI могут быть синтезированы с помощью нескольких из способов, показанных ниже, таких как, например, восстановительное аминирование соответствующего глицина подходящим альдегидом (схема 5) с использованием восстанавливающих агентов, таких как №В114, NаΒΗзСN или №В11(АсО)3, или с помощью нуклеофильного замещения сложного эфира амином Κ-ΝΗ2 (схема 6).
Схема 5
-ίΕΑ
II нк·
-СНО
ОК 2) Восстановление
Схема 6
ОК
Сокращения
Примеры
АсОЕЬ Этилацетат
Солевой раствор Насыщенный раствор ЫаС1
ЦСМ Дихлорметан
ϋΙΟ Ν, Ν' -диизопропилкарбодиимид
ΌΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ϋΜΡ Ν, Ν-диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
ΕΌΟ 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
экв. Молярный эквивалент
Εϋ3Ν Триэтиламин
Рпюс 9-флуоренилметоксикарбонил
ΙΡΑ Изопропиловый спирт
нАти Гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1- ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
новт 1-гидроксибензотриазол
НРЬС Высокоэффективная жидкостная хроматография
НЕМ5 Масс-спектрометрия высокого разрешения
МеОН Метанол
РуВОР Гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси- триспирролидинофосфония
ЕР Обращенная фаза
к.т. Комнатная температура
Ьг Время удержания
υν или уф Ультрафиолетовый
ТРА Трифторуксусная кислота
- 7 021838
Следующие примеры служат для лучшей иллюстрации изобретения, но они не должны рассматриваться как ограничивающие его.
Номенклатура, используемая в настоящем документе, основана на СЕУ_СНЕМ1САЬ__ΝΑΜΕ Гипсйоп в Сйешйга\ для Ехсе1 уегзюп 12.
Общие данные
Соединения синтезировались с использованием полистирольной АМ КАМ смолы, приобретаемой у фирмы Карр Ро1утеге ОшЬН (Германия). В реакциях использовались полистирольные шприцы с полиэтиленовым диском с использованием Н8501 Й1§йа1 ΙΚΑ ЬаЬог1есйтс мешалки. В реакциях, осуществляемых с помощью микроволн, использовалась СЕМ О1зсоуег модель с 10-мл стеклянными реакторами.
Продукты анализировали с помощью способ А - с помощью КР-НРЬС с использованием оборудования Не\\1еП Раскагй 8епез 1100 (УФ детектор 1315А) с использованием колонки с обращенной фазой Х-Тегга С18 (15x0,46 см, 5 мкм). Длина волны, используемая для УФ детекции, была 210 нм. В качестве подвижной фазы использовались смеси СН3С^Н2О с 0,1% ТЕА 1 мл/мин. Анализы проводили с градиентом от 20 до 70% СН3СN (10 мин) и от 70 до 100% (8 мин);
способ В - продукты анализировали с использованием оборудования Адйеп! 1100 НРЬС, снабженного УФ детектором с изменчивой длиной волны и масс-спектрометром модели 1100 УЬ. Используемая для УФ детекции длина волны была 210 нм, в то время как Μδ детектор эксплуатировали по способу положительной электро-распылительной ионизации и проводили 100-1300 ш/ζ сканирование. Что касается хроматографического разделения, используемой колонкой была Кгошазй 100 С18 (4,0x40 нм, 3,5 мкм), устанавливаемая при 50°С, и инъецировали 5 мкл. Для элюирования придерживались одного из двух градиентов растворителей, описываемых ниже: 5-100% В 7 мин, 5% В 7-8,5 мин. Скорость потока подвижной фазы составляет 1,4 мл/мин. Растворитель А состоит из 0,2% муравьиной кислоты в воде, тогда как В представляет 0,2% муравьиную кислоту в ацетонитриле;
способ С - используют оборудование Уа!егз НРЬС-ИУ-МЗ, снабженное детектором, имеющим последовательно диоды, и масс-спектрометром модели ЕМ01000. Используемая для УФ детекции длина волны была 210 нм, в то время как М8 детектор эксплуатировали по способу положительной электрораспылительной ионизации и проводили 100-1000 ш/ζ сканирование. Что касается хроматографического разделения, используемой колонкой была Кгошазй С18 (2,1x50 мм, 3,5 мкм), устанавливаемая при 50°С, и инъецировали 2 мкл. Для элюирования придерживались следующего градиента: 5-100% В, 0-5 мин, 100% В, 5-6,5 мин, 5% В, 6,5-8 мин. Скорость потока подвижной фазы составляет 0,5 мл/мин.
Масс-спектрометрию высокого разрешения осуществляли с помощью ИРЬС-НКМЗ с использованием Уа!егз Асцийу ИРЬС оборудования, соединенного с масс-спектрометром Уа!егз ортогонального времени ускорения полета модели ЬСТ Ргеш1ег ХЕ. Хроматографическое разделение проводили с помощью Уа!егз Асцийу С18 колонки (10x2,1 мм, 1,7 мкм).
В качестве подвижной фазы использовали смеси СН3СХ-Н2О с 20 мМ муравьиной кислотой при 0,3 мл/мин. Анализы проводили с градиентом от 50 до 100% СН3С^ 6 мин.
Промежуточное соединение VI
VI. Аллиловый эфир (2)-2-бутендиовой кислоты
1,8 мл Аллилового спирта (26 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к 2 г раствору малеинового ангидрида (20 ммоль) в хлороформе. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 ч. Получающийся раствор обрабатывали 1 н. НС1 и экстрагировали хлороформом. Органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток идентифицировали как промежуточное соединение VI в форме масла (95% чистота, 85% выход).
Промежуточные соединения Х
X. 1. 2-(4-(2,4-Дихлорфенэтил)-1 -(3,3 -дифенилпропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)уксусная кислота
Смесь 2 г Ешос-Кшк амид АМ полистирольной смолы (0,61 ммоль/г смолы, 1,22 ммоль) и 12 мл 20% пиперидина в ОМЕ перемешивали в микроволновом реакторе в течение 2 мин при 35°С. Смолу отфильтровывали и промывали ОМЕ (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ОСМ (3x15 мл). Смолу обрабатывали раствором бромуксусной кислоты (III, 840 мг, 5 экв.) и Ν,Ν’-диизопропилкарбодиимидом (1,15 мл, 5 экв.) в ОМЕ (12 мл).
Реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин при 60°С в микроволновом реакторе. Смолу отфильтровывали и промывали ОМЕ (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ОСМ (3x15 мл). К
- 8 021838 смоле добавляли раствор 2,4-дихлорфенэтиламина (1Уа, 1,035 мл, 5 экв.) и триэтиламина (0,85 мл, 5 экв.) в 12 мл ΌΜΡ и суспензию перемешивали в течение 2 мин при 90°С при активировании микроволнами. Супернатант удаляли и реакцию повторяли в тех же условиях. Полученную смолу V фильтровали и промывали ΌΜΡ (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ЭСМ (3x15 мл). Затем смолу обрабатывали раствором аллилового эфира (2)-2-бутендиовой кислоты (VI, 957 мг, 5 экв.), НОВТ (825 мг, 5 экв.) и Э1С (770 мкл, 5 экв.) в ПСМ:ПМР 2:1, 123 мл. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтровали. Смолу сушили и промывали ΌΜΡ (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ЭСМ (3x15 мл). Затем к смоле добавляли раствор 3,3-дифенилпропиламина (ΐνθ, 1,29 г, 5 экв.) и триэтиламина (0,85 мл, 5 экв.) в 12 мл ΌΜΡ и суспензию перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывали и реакцию повторяли в течение 16 ч при той же температуре. Супернатант удаляли и смолу сушили и промывали ΌΜΡ (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ^СΜ (3x15 мл). Отщепление от твердой фазы выполняли с помощью обработки смесью 60:40:2 ΤΡΑ/^СΜ/вода (20 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и растворители выпаривали при пониженном давлении. Затем выполняли циклизацию с помощью обработки полученного остатка 20 мл диоксана в течение 1,5 ч при нагревании с обратным холодильником (мониторинг реакции с помощью НРЬС). Затем добавляли 1:2 раствор (9 мл) 4 н. гидроксида натрия и аллилового спирта и смесь перемешивали в течение 45 мин при нагревании с обратным холодильником. Сырой продукт реакции подкисляли 1 н. соляной кислотой и растворитель упаривали. Получающийся в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и органические экстракты промывали насыщенным раствором №С1 (2x100 мл); их сушили безводным Μ§δϋ4 и выпаривали при пониженном давлении, получая 450 мг желаемого продукта (X, 70% чистота, 95% выход при 210 нм). ΗΚΜ8 (М+Н)+ вычислено для С29Н29С12Х2О4, 539,1504, экспериментальное, 539,1514. Следующие соединения получали, следуя методу, сходному со способом, описанным в примере выше, но с использованием различных аминов
- 9 021838
Х.6 ? Г*ι:1· У ° 2-( 1 -(2-([ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)этил)-4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6диоксопиперазин-2-ил)уксусная кислота С28Н26С12Ц2О 4525,1348 525,1348
Х.7 кЬ ”ф дА ^ΝγΚΛ0Η У ° 2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(4(трифторметил)бензил)-пиперазин-2-ил)уксусная кислота С22Н19С12Р3Х2 О4 503,0752 503,0757
Х.13. 2-(4-(2,4-Дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1-(4-трифторметил)бензил)пиперазин-2-ил уксусная кислота
Стадия 1. Промежуточное соединение V'
7,55 мл ΕΙ3Ν и 2,50 г (27 ммоль) Бромацетамида добавляли к раствору 5 г (41 ммоль) 2-(2-пиридил)этиламина в 300 мл диоксана. Получающуюся в результате смесь кипятили с обратным холодильником на протяжении ночи. Раствор выпаривали досуха и очищали на силикагеле, используя смесь АсОΕϊ:ΜόΘΗ:ΝΗ3 (10:1:0,01) в качестве элюента, получая 2,39 г промежуточного соединения V.
Способ В: 1г: 0,261, т/ζ: 180.
Стадия 2. Промежуточное соединение VII'
4,90 мл ΕΙ3Ν, 3,24 г (24 ммоль) НОВТ, 4,60 г (24 ммоль) ЕЭС и продукт стадии 1 добавляют к раствору, состоящему из 2,31 г (16,0 ммоль) моноэтилового эфира малеиновой кислоты в 100 мл ΏΜΡ. Образовавшуюся суспензию хранят при перемешивании при к.т. в течение 18 ч. Затем ее обрабатывают водой и добавляют АсОЕ1, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют еще один раз этилацетатом. Органические фазы сливают вместе и последовательно промывают насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и солевым раствором. Затем их сушат безводным сульфатом натрия, растворитель отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,5 г соединения, идентифицируемого как соединение примера νΐΙ'.13.
Способ В: 1г: 1,094, т/ζ: 306.
Стадия 3. Промежуточное соединение IX
0,8 мл (5,89 ммоль) ΕΙ3Ν и 1,5 г Промежуточного соединения νΐΙ'.13 (4,91 ммоль) добавляли к раствору 2-тиофенилэтиламина (0,63 мл, 5,4 ммоль) в 40 мл диоксана и получающийся раствор перемешивали в течение 18 ч при нагревании с обратным холодильником. Раствор выпаривали досуха и очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя (10:1:0,01) смесь АсОΕί:МеОН:NΗ3 в качестве элюента, получая 510 мг масла, идентифицируемого как промежуточное соединение, ΙΧ.13 этил(2-(3,6-диоксо-4-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1-(2-тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетат.
Способ А: 1г: 2,289, т/ζ: 416.
Следующие промежуточные соединения получали с помощью способа, сходного с получением промежуточного соединения IX. 13
- 10 021838
- 11 021838
IX. 15 Ч-γ ° о Этил 2-(4-(2-метоксиэтил)-3,6-диоксо-1-(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетат В 2,858 369
IX. 16 0 о Этил 2-(3,6-диоксо-1,4-бис(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетат В 3,560 421
IX. 17 О σ.χ- Этил 2-(4-бензил-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2ил)ацетат В 3,538 401
IX. 18 ,,ΌΑητ Этил 2-(4-(4-хлорбензил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2 ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетат в 4,358 435
IX. 19 0 III Этил 2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(προπ-2-ин-1 ил)пиперазин-2-ил)ацетат с 4,233 411
- ..... Этил 2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1-(пиридин-4илметил)пиперазин-2-ил)ацетат С 3,412 464
Стадия 4. Промежуточное соединение X
1,6 мл Раствора 1 н. ЫОН добавляли к раствору 550 мг (1,32 ммоль) промежуточного соединения К.13 в 15 мл смеси МеОН:ТГФ (1:3) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли АсОЕ1 и промывали водой, водную фазу подкисляли 1 н. раствором НС1 до рН 7 и экстрагировали АсОЕЕ В заключение органические фазы объединяли, сушили на безводном №28О4, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Получалось 330 мг бесцветного масла, идентифицируемого как промежуточное соединение X.13.
Способ В: ϊγ: 1,768, т/ζ: 388.
Следующие промежуточные соединения получали таким же способом, как для промежуточного соединения Х.13
Промеж уточное соедине ние Структура, Название Спосо б 1г τηΐζ
Х.8 Υ— γ0 - Уз 2-(4-(4-хлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)уксусная кислота В 3,314 421 423
- 12 021838
- 13 021838
Х.17 О С 3,474 373
О 2-(4-бензил-3,6-диоксо-1 ил)у ΧΑΎ:Η А -(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2ксусная кислота
С|хп О
Х.19 СА С1 ^у^соон V) 0 1 С 3,615 383 385
2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(προπ-2-ин-1 ил)пиперазин-2-ил)уксусная кислота
αΎΑ о
Х.22 С1 '-χΧ'Ν А С 2,995 436 438
N
2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1-(пиридин-4илметил)пиперазин-2 - ил)уксусная кислота
Соединения формулы 1а
а) 1а.1.2. ^(2-Амино-2-оксоэтил)-№-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(3,3-дифенилпропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамид
Кислоту Х.1 (100 мг, 1,1 экв.), НОВ! (40 мг, 1,5 экв.), ΗΆΤϋ (105 мг, 1,5 экв.) и ΌΙΡΕΆ (95 мкл, 3 экв.) добавляли к суспензии смолы Уа (0,61 ммоль/г смолы, 0,17 ммоль) с подходящим амином и предварительно подвергнутой разбуханию, с помощью раствора 2:1 ΌΟΜ:ΌΜΕ (дихлорметан:диметилформамид) (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смолу сушили и промывали ΌΜΕ (3x3 мл), изопропиловым спиртом (3x3 мл) и ΌΟΜ (3x3 мл) и затем обрабатывали смесью 60:40:2 ΤΕΆ/ΌΟΜ/вода (5 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. Смолу фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении, получая 73 мг желаемого соединения (1а.1.2, 51% выход, 91% чистоты). ΗΚΜ8 (М+Н)+вычислено для Ο39Η39Ο14Ν4Ο4, 767,1725, экспериментальное, 767,1741.
- 14 021838
- 15 021838
- 16 021838
- 17 021838
Ь) 1а.2.1. №(2-Амино-2-оксоэтил)-№(2,4-дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(4-фторбензил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамид
Кислоту Х.2 (100 мг, 1 экв.) добавляли к раствору 2-(4-фторбензиламино)ацетамида (1Ус, 28 мкл, 1 экв.), Э1С (85 мкл, 3 экв.) и триэтиламина (80 мкл, 3 экв.) в 2 мл ЭСМ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Сырой неочищенный продукт реакции нейтрализовали с помощью ΝαΟΗ и экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили на безводном М§804 и выпаривали при пониженном давлении, получая 96 мг желаемого соединения 1а.2.1.
Способ Α: ϊγ: 13,239, т/ζ: 681.
Следующие промежуточные соединения получали таким же способом, как для соединения 1а.2.1:
Пример Структура, Соединение Способ ΐτ т/ζ
1а.3.2 --ΝΗ О с у С1 2-(1-(2-(1Я-индол-3-ил)этил)-4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6диоксопиперазин-2-ил)-Лг-(2-амино-2-оксоэтил)-А-(2,4дих лор фенэтил)ацетамид А 13,961 -
1а.4.2 • /8, ,с; · Ό С1 А-(2-амино-2-оксоэтил)-А-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2ил)ацетамид А 13,228 683
1а.11.19 9 оА 0 А А-(2-амино-2-оксоэтил)-У-бензил-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(3морфолинопропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамид В 2,786 618 620
- 18 021838
Соединения формулы 1Ь
а) 1Ь.1.2. 2-Х-(2,4-Дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(3,3-дифенилпропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамидо уксусная кислота
Раствор бромуксусной кислоты (275 мг, 5 экв.) и ΌΙΡΕΆ (345 мкл, 5 экв.) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли к 200 мг 2-хлортритилхлоридной смолы (1,6 ммоль/г С1/г смолы, 0,17 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смолу фильтровали и промывали ΌΜΡ (3x3 мл), изопропиловым спиртом (3x3 мл) и ЭСМ (3x3 мл). Смолу затем обрабатывали метанолом (3 мл) в течение 10 мин для удаления непрореагировавших атомов хлора. Супернатант удаляли, и остаток промывали ЭСМ (3x3 мл), изопропиловым спиртом (3x3 мл) и ΌΜΡ (3x3 мл). Затем к смоле добавляли раствор 2,4-дихлорфенэтиламина (1Уа, 340 мкл, 5 экв.) и триэтиламина (280 мкл, 5 экв.) в 3 мл ΌΜΡ и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрования и промывки с помощью ΌΜΡ (3x3 мл), изопропиловым спиртом (3x3 мл) и ΌΟΜ (3x3 мл) в смолу добавляли кислоту X (100 мг, 1,1 экв.) в присутствии НОВТ (40 мг, 1,5 экв.), ΗΆΤϋ (105 мг, 1,5 экв.) и ΌΙΡΕΆ (95 мкл, 3 экв.) в смеси 2:1 ^СΜ:^ΜΡ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и фильтровали. Смолу сушили и промывали ΌΜΡ (3x3 мл), изопропиловым спиртом (3x3 мл) и ^СΜ (3x3 мл). Наконец, смолу обрабатывали смесью 5:95 ΤΡΆ:ΌΟΜ (5 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре, получая сырой неочищенный продукт реакции, который фильтровали. Растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении, получая 60 мг желаемого соединения (1Ь.1.2, 42% выход, 91% чистоты). ΗΚΜ8 (М+Н)+ вычислено для С39Н38С14Х3О5, 768,1576, экспериментальное, 768,1573.
- 19 021838
Соединения формулы к
^.1.2. Метил 2-^-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(3,3-дифенилпропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат
Смесь кислоты ГЬ.1.2 (30 мг, 1 экв.), метанола (7,5 мл) и Η28Ο4 (20 мкл, 1 экв.) подвергали реакции в течение 15 ч при комнатной температуре. Сырой неочищенный продукт реакции нейтрализовали с помощью ΝαΟΗ и экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили на безводном М§804 и выпаривали при пониженном давлении, получая 22 мг же- 20 021838 лаемого соединения ^.1.2 (72% выход, 86% чистоты). НКМ8 (М+Н)+ вычислено для С40Н39С14^О5, 782,1722, экспериментальное, 782,1216.
- 21 021838
- 22 021838
1с.4.13 'сс,лг-1ГЛ.о^ Этил 2-(2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-?/-(2-метоксиэтил)-ацетамидо)ацетат В 4,104 598 600
к.4.14 ΌΟν/νΟ У\°, В 3,183 667 669
V Этил 2-(2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1-(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-А-(3-морфолинопропил)ацетамидо)ацетат
1С.4.15 °ТГ 1 ΫΥ, В 3,813 665 667
V Этил 2-(2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-Лг-(3-(2-оксопирролидин-1 ил)пропил)ацетамидо)ацетат
1с.8.1 4/¼ ь С1 Этил 2-(Лг-(4-хлорфенэтил)-2-(4-(4-хлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат В 4,520 644 646
1с.8.3 4¼¼¼¼1 /=\ /—N 0 ноО^ В 3,844 626 628
Этил 2-(2-(4-(4-хлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-У-(4-гидроксифенэтил)-ацетамидо)ацетат
1с.8.4 4¼ О ЧА, В 4,299 391
V Этил 2-(2-(4-(4-хлорфенэтил)-3,6-диоксо-1-(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-У-(4-метоксифенэтил)-ацетамидо)ацетат
1с.8.5 В 4,126 670 672
X? Этил 2-(2-(4-(4-хлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-А-(3,4-диметоксифенэтил)ацетамидо)ацетат
1с.8.6 (ΪΪ АА^ Этил 2 -(2 -(4-(4-хлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2 -(тиофен-2 ил)этил)пиперазин-2-ил)-Лг-(4-сульфамоилфенэтил)ацетамидо)ацетат В 3,736 689 691
- 23 021838
- 24 021838
- 25 021838
1с.9.10 он ' Этил 2-(//-(2-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)этил)-2-(4-(4метоксифенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2ил)ацетамидо)ацетат В 3,488 661
1с.9.11 Этил 2-(Ж(2-(5-метокси-1#-индол-3-ил)этил)-2-(4-(4метоксифенэтил)-3,6-диоксо-1-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2ил)ацетамидо)ацетат В 3,888 675
к.9.12 Ч „ ΛΑ, Метил 2-(2-(4-(4-метоксифенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-У-метилацетамидо)ацетат В 3,233 502
1с.9.13 ч · Лл, '%9Α4·''Ίχ Этил 2-(//-(2-метоксиэтил)-2-(4-(4-метоксифенэтил)-3,6-диоксо-1 (2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат в 3,568 560
к.9.14 ч θ оэтЧт-эх г° Этил 2-(2-(4-(4-метоксифенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)эτил)πиπеρазин-2-ил)-Λ,-(3-мορφοлинοπροπил)ацетамидо)ацетат в 2,772 629
1С.9.15 ч - Лл, аэрЧхэх г° Этил 2-(2-(4-(4-метоксифенэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-А-(3-(2-оксопирролидин-1 ил)пропил)ацетамидо)ацетат 3,316 627
1С.10.1 л—/— N 0 СГ о-/у М °А Этил 2-(Лг-(4-хлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(2метоксиэтил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат в 4,376 626 628
1с. 10.2 о 2—'—\ /~с| С1 2— ° /=( /—Ν О С1 Этил 2-(//-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1 -(2метоксиэтил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат в 4,621 660 662
- 26 021838
- 27 021838
1С.10.14 А“ °А А с' V А о к Ν—и Этил 2-(Х-(3-(1Я-имидазол-1-ил)пропил)-2-(4-(2,4дихлорфенэтил)-1 -(3 -морфолинопропил)-3,6-диоксопиперазин-2ил)ацетамидо)ацетат В 2,188 665 667
1С.11.1 А -А 0 А А---- Этил 2-(У-(4-хлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1 -(3морфолинопропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат В 3,461 695 697
1с. 11.2 А ^А^ С1 “А С1 А—1,0 Этил 2-(уУ-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1 -(3морфолинопропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат В 3,590 729 731
1с. 11.3 А Этил 2-(2-(4-(2,4-дих. диоксопиперазин-2-ил А -А 0 Ло А лорфенэтил)-1 -(3 -морфолинопропил)-3,6)-Л'-(4-гидроксифенэтил)-ацетамидо)ацетат в 2,970 677 679
—Λ
1с. 11.4 X 1 0V о Г в 3,295 691 693
Этил 2-(2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(3-морфолинопропил)-3,6диоксопиперазин-2-ил)-У-(4-метоксифенэтил)-ацетамидо)ацетат
1с. 11.5 С'1Х 0 [А А л в 3,150 721 723
0
Этил 2-(2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1 -(З-морфолинопропил)-3,6диоксопиперазин-2-ил)-Лг-(3,4-диметоксифенэтил)ацетамидо)ацетат
- 28 021838
- 29 021838
1с,11.18 0 °τ°ΑΝι ? °0 нсА> Этил 2-(2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1 -(З-морфолинопропил)-3,6диоксопиперазин-2-ил)-Лг-(4-гидроксибензил)-ацетамидо)ацетат В 2,787 663 665
1с.13.1 ч θ о Д о Υ С1 Этил 2-(А-(4-хлорфенэтил)-2-(3,6-диоксо-4-(2-(пиридин-2ил)этил)-1 -(2-(тиофен-2 -ил)этил)пиперазин-2 -ил)ацетамидо)ацетат С 3,763 611 613
1с. 13.2 X · Λ.Α, 'ЭЭ'Х'ЮО $·“ ° ' С1 Этил 2-(А-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(3,6-диоксо-4-(2-(пир идин-2 ил)этил)-1 -(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат С 3,957 645 647
к.13.5 X > Л® °Х 1 Этил 2-(А-(3,4-диметоксифенэтил)-2-(3,6-диоксо-4-(2-(пиридин-2 ил)этил)-1 -(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат с 3,378 637
1С.13.7 <л „ ΛΛ ψ О^О- Этил 2-(2-(3,6-диоксо-4-(2-(пиридин-2-ил)этил)-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-А-(4-нитрофенэтил)-ацетамидо)ацетат с 3,528 622
1с.13.9 °\^° V ж. Υ 0 Ν > ι,χΛ,^ •чЭ Этил 2-(Я-(2-( 1 Я-индол-3-ил)этил)-2-(3,6-диоксо-4-(2-(пиридин-2ил)этил)-1 -(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетамидо)ацетат с 3,480 616
- 30 021838
- 31 021838
- 32 021838
- 33 021838
- 34 021838
- 35 021838
Соединения формулы М
М. 1.2 №(2,4-Дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(3,3-дифенилпропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамид
Кислоту Х.1 (100 мг, 1 экв.) добавляли к раствору 2,4-дихлорфенэтиламина ДУс, 28 мкл, 1 экв.), ГИС (85 мкл, 3 экв.) и триэтиламина (80 мкл, 3 экв.) в 2 мл ЭСМ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Неочищенный продукт реакции нейтрализовали гидроксидом натрия и экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили на безводном Мд8О4 и выпаривали при пониженном давлении, получая 96 мг желаемого соединения М.1.2 (73% выход, 89% чистота). НКМ8 (М+Н)+ вычислено для С37Н36С14^О3, 710,1511, экспериментальное, 710,1522.
Пример Структура; Соединение НЕМ5 (М+Н)+:
Вычислено Эксперим ентальное
Ы.2.2 .0 С1 N-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(4фторбензил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамид С29Н26С14РМ3Оз 624,0791 624,25
Ы.3.2 ^-ΝΗ д/Ъ N! д С1 2-( 1-(2-( 1#-индол-3-ил)этил )-4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6диоксопиперазин-2-ил)-Лг-(2,4-дихлорфенэтил)-ацетамид СззНзоСШОз 659,115 659,1163
- 36 021838
- 37 021838
- 38 021838
- 39 021838
- 40 021838
- 41 021838
- 42 021838
- 43 021838
И. 15.4 ч ° Лл 0' 2-(4-(2-метоксиэтид)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-7/-(4-метоксифенэтил)ацетамид В 3,046 474
И. 15.5 а „ ЛА ά.' у 1 N-(3,4-диметоксифенэтил)-2-(4-(2-метоксиэтил)-3,6-диоксо-1 -(2(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетамид В 2,850 504
И. 15.6 «А „ „Л .„АЛу1-'. 0=5=0 νη2 2-(4-(2-метоксиэтил)-3,6-диоксо-1-(2-(тиофен-2- ил)этил)пиперазин-2-ил)-7/-(4-сульфамоилфенэтил)ацетамид В 2,433 523
М.15.7 Са „ ЛА Ал ί 0*%- 2-(4-(2-метоксиэтил)-3,6-диоксо-1 -(2-(тиофен-2ил)этил)пиперазин-2-ил)-7/-(4-нитрофенэтил)ацетамид В 3,041 489
И. 15.8 Са „ Λα А-Мг'Л у „ , 0 77-(3-(177-имидазол-1 -ил)пропил)-2-(4-(2 -метоксиэтил)-3,6-диоксо1-(2-(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетамид В 1,847 448
М.15.9 <Х 0 ώ 7/-(2-( 1 Н-индол-3-ил)этил)-2-(4-(2-метоксиэтил)-3,6-диоксо-1-(2(тиофен-2-ил)этил)пиперазин-2-ил)ацетамид В 3,033 483
- 44 021838
- 45 021838
- 46 021838
- 47 021838
- 48 021838
- 49 021838
- 50 021838
- 51 021838
- 52 021838
- 53 021838
- 54 021838
М.22.27 0 С1 ОЛА/ Лг-аллил-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(пиридин-4илметил)пиперазин-2-ил)ацетамид С 3,227 475 477
М.22.3 9„ „кА „ он 2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(пиридин-4илметил)пиперазин-2-ил)-У-(4-гидроксифенэтил)ацетамид С 3,273 555 557
М.22.4 9« Λχ, Ф 2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1-(пиридин-4илметил)пиперазин-2-ил)-У-(4-метоксифенэтил)ацетамид с 3,603 569 571
М.22.5 9„ Ад /Л'А, 4„ к 1 2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(пиридин-4илметил)пиперазин-2-ил)-Лг-(3,4-диметоксифенэтил)-ацетамид с 3,466 599 601
М.22.6 9- да, “ хд.^ 9 0=5=0 νη2 2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1-(пиридин-4илметил)пиперазин-2-ил)-У-(4-сульфамоилфенэтил)ацетамид с 3,173 618 620
М.22.7 0„ „кд „ ρντΆ,, 9 0*%- 2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1 -(пиридин-4илметил)пиперазин-2-ил)-Лг-(4-нитрофенэтил)ацетамид с 3,607 584 586
- 55 021838
Ы.22.8 А 'V ЛДЗ-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6диоксо-1 -(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетамид С 2,668 543 545
Ы.22.9 А О С1 УААк, ΗΝ-Ο А-(2-(1#-индол-3-ил)этил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-3,6-диоксо-1- (пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетамид С 3,569 578 580
Соединения формулы 1е
1е.1. 6-Амино-2-(2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(3,3-дифенилпропил)-3,6-диоксопиперазин-2-ил)ацетамидо)гексамид
Амид-Ртос смолу Ринка (II, 500 мг, 0,305 ммоль) подвергали реакции снятия защиты с помощью 5 мл 20% пиперидина в ΌΜΡ при перемешивании в микроволновом реакторе в течение 2 мин при 60°С. Смолу фильтровали и промывали ΌΜΡ (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и БСМ (3x15 мл). Ртос-Е-Еу§(Вос)-ОН аминокислоту (XI, 286 мг, 2 экв.) связывали со смолой с использованием НОВТ (82 мг, 2 экв.) и Б1С (96 мкл, 2 экв.) в 5 мл ΌΜΡ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смолу фильтровали и промывали ΌΜΡ (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и БСМ (3x15 мл). Как только Ртос группу удаляли с помощью 5 мл 20% пиперидина в ΌΜΡ в течение 20 мин, смолу фильтровали и промывали ΌΜΡ (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ^СΜ (3x15 мл). Затем смолу обрабатывали раствором кислоты X (181 мг, 1,1 экв.), НАТИ (348 мг, 3 экв.), НОВТ (123 мг, 3 экв.) и ΌΙΡΕΑ (0,313 мл, 6 экв.) в 5 мл ΌΜΡ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смолу сушили и промывали ΌΜΡ (3x3 мл), изопропиловым спиртом (3x3 мл) и ^СΜ (3x3 мл) и затем обрабатывали смесью 80:20:2,5:2,5 ТΡΑ/^СΜ/вода/триизопропилсилан (5 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. Смолу фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой с использованием градиента смеси дихлорметан-метанол-аммоний, получая 15 мг требуемого соединения (1е.1, 8% выход, 100% чистоты). Μ8 (Μ+Η)+ вычислено для С35Н41С12П5О4, 666,26, экспериментальное, 666,40.
Соединения формулы ΙΡ
ΙΡ.1.2. 6-Амино-2-(2-(П-(2,4-дихлорфенэтил)-2-(4-(2,4-дихлорфенэтил)-1-(3,3-дифенилпропил)-3,6диоксопиперазин-2-ил)ацетамидо)гексамид
- 56 021838
Амид-Ртос смолу Ринка (II, 8 00 мг, 0,42 ммоль) подвергали реакции снятия защиты с помощью 8 мл 20% пиперидина в Г)МР при перемешивании в микроволновом реакторе в течение 2 мин при 60°С. Смолу фильтровали и промывали Г)МР (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ИСМ (3x15 мл). Ртос-Е-Еу§(Вос)-ОН аминокислоту (XII, 497 мг, 2 экв.) связывали со смолой с использованием НОВТ (143 мг, 2 экв.) и 1ЛС (165 мкл, 2 экв.) в 8 мл ИМР. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смолу фильтровали и промывали Г)МР (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и Г)СМ (3x15 мл). Как только Ртос группу удаляли с помощью 8 мл 20% пиперидина в Г)МР в течение 20 мин, смолу фильтровали и промывали Г)МР (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ИСМ (3x15 мл). Затем смолу обрабатывали раствором бромуксусной кислоты (III, 295 мг, 4 экв.) и ГИС (0,33 мл, 4 экв.) в 1:2 ИМРПСМ (8 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Смолу фильтровали и промывали Г)МР (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ИСМ (3x15 мл). К смоле добавляли раствор 2,4-дихлорфенэтиламина (Ρνά, 0,32 мл, 4 экв.) и триэтиламина (0,295 мл, 4 экв.) в 12 мл Г)МР и суспензию перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Супернатант удаляли и реакцию повторяли при тех же условиях. Смолу фильтровали и промывали Г)МР (3x15 мл), изопропиловым спиртом (3x15 мл) и ИСМ (3x15 мл), получая смолу XIV, которую обрабатывали раствором кислоты X (274 мг, 2 экв.), НАТи (116 мг, 1,6 экв.), нОвТ и ПИЛА (0,295 мл, 3,2 экв.) в 8 мл ИМР. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смолу сушили и промывали Г)МР (3x3 мл), изопропиловым спиртом (3x3 мл) и ИСМ (3x3 мл) и затем обрабатывали смесью 80:20:2,5:2,5 ТРА/ИСМ/вода/триизопропилсилан (5 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. Остаток фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью полупрепаративной КР-НРЬС с использованием градиента смеси ацетонитрил-вода, получая 128 мг требуемого соединения (^.1.2, 34% выход, 99% чистота). НКМ8 (М+Н)+ вычислено для С45Н50С14НзО5, 895,2675; экспериментальное, 895,2648.
Фармакологические примеры
Щ уйго анализ на ингибирование образования апоптосомы
Рекомбинантный АраР-1, продуцируемый в клетках насекомых (гАраР-1), инкубировали в присутствии (в концентрации 10 мкМ) или в отсутствие (в качестве контроля) соединений, оцениваемых в буфере для анализа (20 мМ Нерез-КОН рН 7,5, 10 мМ КС1, 1,5 мМ МдС12, 1 мМ ΕΏΤ^ 1 мМ ΕΘТΑ, 1 мМ ЭТТ, 0,1 мМ РМ8Р) в течение 15 мин при 30°С. Конечная концентрация гАраР-1 составляла 40 нМ. Затем добавляли ЙАТР/М§ (81§та) и очищенные лошадиные цитохромы с (81§та), достигая конечной концентрации 100 и 0,1 мкМ соответственно. Смесь инкубировали в течение 60 мин при 30°С и затем добавляли рекомбинантную прокаспазу-9, продуцируемую в Е. соН (прокаспаза-9, конечная концентрация 0,1 мкМ), и смесь инкубировали в течение 10 мин при 30°С до добавления каспаза-9 фторогенного субстрата АсΡΕΓ)Ι Ι-аГс (конечная концентрация 50 мкМ). Общий объем для анализа составлял 200 мкл. Активность каспазы контролировали по высвобождению аРс при 37°С в АаНас 1420 АогкзШюп (Хехс=390 нм, Хет=510 нм).
Значения активности некоторых соединений, описанных в примерах, приведены в следующей ниже таблице, выраженны как процент ингибирования АраР-1.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 57 021838 и его фармацевтически приемлемые соли, в которой К1 выбран из -(СН2)о-3-арила и -(СН2)о-3-гетероарила,
    К2 выбран из -(СН2)0-3-арила, -(СН2)0-3-гетероарила и -(СН2)1-2-СН(арила)2,
    К3 выбран из -С1-5-алкила, -(СН2)1-3-гетероциклила, -(СН2)1-3-арила и -(СН2)1-3-гетероарила,
    К4 выбран из -Н, -(СНК7)1-3-СО-КК5К6, -(СНК7)1-3-СО-ОК5 и -(СН2)1-3-СО[^СНК7СО]^Н2, п представляет собой 1;
    ш представляет собой 1;
    К5 и К6 независимо выбраны из -Н, -С1-5-алкила и -(СН2)0-3-арила,
    К7 выбран из -Н и -С1-5-алкила, где арил представляет собой фенил или нафтил;
    гетероарил представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из О, δ и Ν;
    гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-10-членную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом в кольце, выбранный из О, δ и Ν; где
    С1-5-алкильная и гетероциклическая группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими ОК5, где арильная и гетероарильная группы могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из галогена, СЕ3, ОК5 и NО2, при условии, что, когда К2 представляет собой 2-(4-фторфенил)этил, К4 представляет собой -(СН2)СО-ИН2 и п является 1, тогда если К1 представляет собой 2-(4-фторфенил)этил, К3 не является 2-(4-метоксифенил)этилом, 2-(2пиридил)этилом или 2-(2,4-дихлорфенил)этилом, и если К1 представляет собой 2-(2,4-дихлорфенил)этил, К3 не является 2-(4-метоксифенил)этилом или 2-(2-пиридил)этилом.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой -(СН2)0-3-арил.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором К5 представляет собой -Н или -С1-5-алкил.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором К6 представляет собой -Н.
  5. 5. Соединение по п.1, которое представляет собой
  6. 6. Соединение по п.1, которое представляет собой
    - 58 021838
  7. 7. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из
  8. 8. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли в профилактике и/или лечении патологического и/или физиологического состояния, связанного с увеличением апоптоза, выбранного из предотвращения цитотоксичности, патологий вследствие условий гипоксии; глазных патологий; нейродегенеративных заболеваний; диабета; остеоартрита; артрита; воспаления и иммунодефицита.
  9. 9. Применение по п.8, где глазные патологии выбраны из группы, состоящей из повреждений, вы- 59 021838 зываемых глазной хирургией, возрастной макулярной дегенерацией, диабетической ретинопатией, пигментозного ретинита или глаукомы, или где цитотоксичность опосредуема химическими веществами, радиацией или акустической травмой.
  10. 10. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли для консервирования органов или клеток.
  11. 11. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения патологического и/или физиологического состояния, связанного с увеличением апоптоза, выбранного из предотвращения цитотоксичности; патологий вследствие условий гипоксии; глазных патологий; нейродегенеративных заболеваний; диабета; остеоартрита; артрита; воспаления и иммунодефицита.
  12. 12. Применение по п.11, где глазные патологии выбраны из группы, состоящей из повреждений, вызываемых глазной хирургией, возрастной макулярной дегенерацией, диабетической ретинопатией, пигментозного ретинита или глаукомы, или где цитотоксичность опосредуема химическими веществами, радиацией или акустической травмой.
  13. 13. Применение соединения, определенного в любом из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли для производства препарата, предназначенного для консервирования органов или клеток.
  14. 14. Способ профилактики и/или лечения индивидуума или органа, страдающего или восприимчивого к страданию от патологического и/или физиологического состояния, ассоциируемого с увеличением апоптоза, выбранного из предотвращения цитотоксичности, патологий вследствие условий гипоксии; глазных патологий; нейродегенеративных заболеваний; диабета; остеоартрита; артрита; воспаления и иммунодефицита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли указанному индивидууму или органу вместе с достаточными количествами фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  15. 15. Способ по п.14, где глазные патологии выбраны из группы, состоящей из повреждений, вызываемых глазной хирургией, возрастной макулярной дегенерацией, диабетической ретинопатией, пигментозного ретинита или глаукомы, или где цитотоксичность опосредуема химическими веществами, радиацией или акустической травмой.
  16. 16. Способ консервирования органов или клеток, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, определенного в любом из пп.1-7, или его фармацевтически приемлемой соли в указанный орган или клетку вместе с достаточными количествами фармацевтически приемлемых эксципиентов.
EA201270215A 2009-07-30 2010-07-29 Производные 2,5-пиперазиндиона в качестве ингибиторов apaf-1 EA021838B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200901757 2009-07-30
PCT/ES2010/000349 WO2011012746A2 (es) 2009-07-30 2010-07-29 Compuestos inhibidores de apaf-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270215A1 EA201270215A1 (ru) 2012-11-30
EA021838B1 true EA021838B1 (ru) 2015-09-30

Family

ID=43529761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270215A EA021838B1 (ru) 2009-07-30 2010-07-29 Производные 2,5-пиперазиндиона в качестве ингибиторов apaf-1

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9040701B2 (ru)
EP (1) EP2460798B1 (ru)
JP (1) JP5694320B2 (ru)
KR (1) KR101786761B1 (ru)
CN (1) CN102574818B (ru)
AU (1) AU2010277505B2 (ru)
BR (1) BR112012002134B8 (ru)
CA (1) CA2769408C (ru)
EA (1) EA021838B1 (ru)
ES (1) ES2727711T3 (ru)
IN (1) IN2012DN01378A (ru)
MX (1) MX2012001339A (ru)
NZ (1) NZ598125A (ru)
TR (1) TR201907804T4 (ru)
WO (1) WO2011012746A2 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1912679A4 (en) 2005-06-15 2009-07-29 Massachusetts Inst Technology AMINOUS LIPIDS AND ITS USES
JP6087504B2 (ja) 2008-11-07 2017-03-01 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
NZ700688A (en) 2009-12-01 2016-02-26 Shire Human Genetic Therapies Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases
WO2012027675A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Massachusetts Institute Of Technology Poly(beta-amino alcohols), their preparation, and uses thereof
EP2691443B1 (en) 2011-03-28 2021-02-17 Massachusetts Institute of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
JP6184945B2 (ja) 2011-06-08 2017-08-23 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド ｍＲＮＡ送達のための脂質ナノ粒子組成物および方法
AU2012328570B2 (en) * 2011-10-27 2017-08-31 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminus capable of forming drug encapsulating microspheres and uses thereof
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
EP3536787A1 (en) 2012-06-08 2019-09-11 Translate Bio, Inc. Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof
ES2443538B1 (es) * 2012-07-19 2014-11-26 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Compuestos beta-lactámicos inhibidores de APAF1
CA2884870C (en) 2012-08-13 2022-03-29 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
EA037922B1 (ru) 2013-03-14 2021-06-07 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. мРНК CFTR И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МУКОВИСЦИДОЗА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО
EP2970955B1 (en) 2013-03-14 2018-11-14 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger rna
US9315472B2 (en) 2013-05-01 2016-04-19 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
ES2954366T3 (es) 2013-10-22 2023-11-21 Translate Bio Inc Terapia de ácido ribonucleico mensajero para la deficiencia de argininosuccinato sintetasa
CA2928186A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapy for phenylketonuria
EP3060257B1 (en) 2013-10-22 2021-02-24 Translate Bio, Inc. Lipid formulations for delivery of messenger rna
ES2750661T3 (es) 2014-04-25 2020-03-26 Translate Bio Inc Métodos para la purificación de ARN mensajero
JP6557722B2 (ja) 2014-05-30 2019-08-07 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 核酸の送達のための生分解性脂質
ES2964588T3 (es) 2014-06-24 2024-04-08 Translate Bio Inc Composiciones enriquecidas estereoquímicamente para la administración de ácidos nucleicos
US9840479B2 (en) 2014-07-02 2017-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
PL3310764T3 (pl) 2015-06-19 2023-11-06 Massachusetts Institute Of Technology Podstawione alkenylem 2,5-piperazynodiony i ich zastosowanie w kompozycjach do dostarczania środka do osobnika lub komórki
MX2019010155A (es) 2017-02-27 2020-12-10 Translate Bio Inc Arnm de cftr optimizado por codón novedoso.
IL270631B2 (en) 2017-05-16 2024-03-01 Translate Bio Inc Treatment of cystic fibrosis through the administration of mRNA with an optimal codon encoding ctfr
US11273295B2 (en) 2018-04-19 2022-03-15 Spiral Therapeutics, Inc. Inner ear drug delivery devices and methods of use
CN112930396B (zh) 2018-08-24 2024-05-24 川斯勒佰尔公司 用于纯化信使rna的方法
US10561736B1 (en) 2019-01-09 2020-02-18 Spiral Therapeutics, Inc. Apoptosis inhibitor formulations for prevention of hearing loss
WO2020176419A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Spiral Therapeutics, Inc. Intratympanic injector devices and needles for delivery of drugs and methods of use
EP4137131A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-22 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Novel serotonin analogues and their uses for treating iron-associated disorders
CN115124449B (zh) * 2022-05-24 2024-02-02 上海英诺富成生物科技有限公司 一种吲哚化合物及制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007060524A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Laboratorios Salvat, S.A. Compounds for the inhibition of apoptosis
WO2008009758A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-24 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Compuestos con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmacéuticas y aplicaciones terapéuticas

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560503A (en) * 1968-09-18 1971-02-02 Council Scient Ind Res Di-lower alkyl-substituted octahydropyrazinopyrimidinones
GB1284582A (en) * 1969-11-10 1972-08-09 Council Scient Ind Res Substituted piperazinopyrimidinones
JPH04234375A (ja) * 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物及びその製造法
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
JPH05117246A (ja) 1991-10-23 1993-05-14 Ajinomoto Co Inc 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法
WO1996000391A1 (en) * 1994-06-23 1996-01-04 Affymax Technologies N.V. Methods for the synthesis of diketopiperazines
IL156811A0 (en) * 2001-01-19 2004-02-08 Pharmacopeia Inc Bisaryl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2004030522A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
JP4447557B2 (ja) * 2003-11-28 2010-04-07 協和発酵バイオ株式会社 ジペプチドの製造法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007060524A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Laboratorios Salvat, S.A. Compounds for the inhibition of apoptosis
WO2008009758A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-24 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Compuestos con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmacéuticas y aplicaciones terapéuticas

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASE DE DATOS REGISTRY (CAS) EN STN, [RECUPERADO EL DIA 05-11-2010], 17-02-2008, see by example RN 1003895-61-1, RN 1003895-57-5, RN 1003895-55-3, RN 1003895-53-1 *
MALET G. et al. CELL DEATH AND DIFFERENTIATION 2006, vol. 13, pp. 1523-1532. "Small molecule inhibitors of Apaf-1-rtheated caspase-3/-9 activation that control mitochondrial dependent apoptosis", p. 1528, paragraph a *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120122868A1 (en) 2012-05-17
MX2012001339A (es) 2012-03-07
TR201907804T4 (tr) 2019-06-21
AU2010277505B2 (en) 2016-01-14
EP2460798A2 (en) 2012-06-06
EA201270215A1 (ru) 2012-11-30
BR112012002134B1 (pt) 2021-03-02
WO2011012746A2 (es) 2011-02-03
KR101786761B1 (ko) 2017-10-18
KR20120052354A (ko) 2012-05-23
CN102574818B (zh) 2015-02-25
IN2012DN01378A (ru) 2015-06-05
EP2460798B1 (en) 2019-02-27
JP5694320B2 (ja) 2015-04-01
CA2769408A1 (en) 2011-02-03
BR112012002134B8 (pt) 2021-05-25
JP2013500314A (ja) 2013-01-07
WO2011012746A3 (es) 2011-07-14
AU2010277505A1 (en) 2012-03-08
BR112012002134A2 (pt) 2016-05-31
EP2460798A4 (en) 2013-02-27
ES2727711T3 (es) 2019-10-18
NZ598125A (en) 2014-05-30
CN102574818A (zh) 2012-07-11
US9040701B2 (en) 2015-05-26
CA2769408C (en) 2017-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021838B1 (ru) Производные 2,5-пиперазиндиона в качестве ингибиторов apaf-1
WO2022021841A1 (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
EP2882740B1 (en) Iap antagonists
JP4964950B2 (ja) 大環状オキシミルｃ型肝炎プロテアーゼインヒビター
DE60219068T2 (de) Substituierte 2-amino-cykloalkankarboxamide und ihre verwendung als cysteinprotease-inhibitoren
JP2014525443A (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビター、医薬組成物、およびこれらの使用方法
CZ300131B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
ES2418479T3 (es) Antagonistas de la ruta erizo de ftalazinas disustituidas
CN102264737A (zh) 抗病毒化合物
CN101506214A (zh) 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮
JP2846963B2 (ja) 抗血栓アミジノテトラヒドロピリジルアラニン誘導体
AU2015207867A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
CN110845425A (zh) 一种酞嗪衍生物及其制备方法和应用
CN112225731A (zh) FAPα特异性识别的具有肿瘤诊断治疗功能的亚甲蓝衍生物及其制备方法和应用
CN109134433B (zh) 一种抑制rock的化合物及其应用
WO2016107541A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
NZ587824A (en) Novel method for the production of sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
WO2012169785A9 (en) Symmetrically structured quinazoline derivatives
RU2490271C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2-ДИГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИН-3(4Н)-ОНА
WO2016107542A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
WO2020177128A1 (zh) 2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷类嘧啶-异羟肟酸化合物及其用途
TW202416975A (zh) 萘并呋喃取代的戊二醯亞胺類化合物的晶型、製備方法及其應用
JP2010533685A (ja) ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用
WO2011090316A2 (ko) 세포사멸 유도 활성을 갖는 신규 피라지논 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
JPH0378863B2 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU