KR101786761B1 - Ａｐａｆ-1 억제제 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식(I)의 2,5-피페라진디온의 유도체들은 세포 자멸성 펩타이드 분해 효소 활성 인자 1(Apaf-1) 억제제이므로, 이들은 세포 자멸사의 증가와 관련된 병리학적 및/또는 생리학적 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 활성 성분으로서 유용하다.

Description

ＡＰＡＦ-1 억제제 화합물 {APAF-1 INHIBITOR COMPOUNDS}
본 발명은 세포 자멸사(apoptotic cell death, apoptosis)에 의하여 야기되는 질병의 예방 및/또는 치료 또는 세포 자멸사에 의하여 야기되는 퇴행성 과정의 예방을 위한 화합물에 관한 것이다.
세포 자멸사 또는 프로그램된 세포 사멸은 세포의 항상성 유지와 관련된 복잡한 생리적 현상이다. 세포 자멸사는 건강 유지에 있어서 그 역할이 중요하기 때문에 다양한 세포 제어 메커니즘에 의하여 조절된다. 다양한 병인이 세포 자멸사 기능 이상에 기초하고 있다. 그러므로, 세포 자멸사가 과잉이 되면 조직 기능에 영향(예컨대, 심근경색의 경우 심근 세포의 사멸)을 미칠 수 있는 반면, 세포 자멸사가 과도하게 억제되면 통제 불능인 세포 생존을 수반한다(예컨대, 종양 신생 과정). 건강한 세포에 있어서 세포 자멸사를 조절하는 세포 성분들은 끊임없는 동적 평형 상태에 있다. 세포 자멸성 카스파아제(caspase) 다단계 반응을 활성화시키는 경로 중 적어도 2 가지는 잘 알려져 있다. 그 중 하나인 외인성 경로는 세포외 신호 전달에 의하여 활성화되고 특정 막 수용체의 참여를 요구한다. 내인성 경로는 세포 스트레스, 독성 제제, 방사, 산화제, Ca2+ 과부하, DNA 손상에 해당하며; 이것은 종양 유전자와 반응하여 활성화되고, 미토콘드리아 불안정화를 수반한다. 일부 병생리적 상태(예컨대, 이식된 장기 세포의 산소 결핍증, 독성 물질 처리)에 있어서, 세포 자멸사가 증가하고 다수의 세포가 죽는데, 이는 해당 조직의 기능을 마비시키고 어떤 경우에는 그 생존을 위협하는 것이다.
세포 자멸사를 유도하는 분자적 메커니즘은, 세포 자멸사의 작동자로도 알려진, 카스파아제로 불리는 단백질을 분해하는 활성을 가지는 단백질의 활성화를 수반한다. 에이폽토좀(apoptosome)으로 불리는 분자 복합체가 카스파아제를 활성화할 수 있다. 에이폽토좀은 시토크롬 C, 프로-카스파아제-9 및 세포 자멸성 펩타이드 분해 효소 활성 인자 1(Apaf-1)으로 형성된다. Apaf-1을 억제하면 에이폽토좀의 형성을 저해하고 세포 자멸사를 저해한다는 것이 입증되었다(카스파아제 3의 활성화로 측정). 저산소혈증(공기 중 산소 농도를 감소시킴)에 의하거나, 화학적 화합물을 이용하여 세포 자멸사를 유도한 세포 실험에 있어서(후자의 경우, 세포 자멸사 억제제로 전처리함), 세포 생존이 증가한다는 것이 관찰되었다.
마찬가지로, 장기를 제거하고 이식하는 과정 중에, 그 세포는 장기의 생존률과 기능을 위협하는 것인 세포 사멸에 이를 수 있는 저산소혈증에 처하게 된다. 그러므로, 예컨대, 이식을 위하여 기증되는 모든 각막들 중 70%만이 이식되기에 적합하다. 이것은 세포 자멸사가 각막 보관 중에 일어난다는 사실 때문이다. 신장 및 심장 이식 과정에서도 마찬가지 상황이 발생한다. 장기 수송용 용액이 시판되고 있지만, 완충 및 멸균 환경을 제공할 뿐, 세포 자멸사를 방지하는 어떠한 활성 분자도 함유하지 않는다.
세포 자멸사와 관련된 메커니즘에 대한 연구는, 잠재적인 각종 약리학적 표적을 확인할 수 있게 하였다. 그러므로, 전사 인자, 키나아제, 미토콘드리아 막 투과 조절자 및 카스파아제군에 대한 억제제 등 세포 자멸성 다단계 반응의 여러 가지 단계에 작용하는 억제제들이 설계되었다.
세포 자멸성 다단계 반응과 후속적인 카스파아제들의 활성화에 있어서 에이폽토좀의 형성이 핵심 단계이기 때문에, Apaf-1 활성화를 억제하는 것은 종래 연구된 다른 어떠한 약리학적 표적보다 세포 자멸사 억제에 있어서 큰 영향을 미칠 수 있다. Apaf-1 억제의 치료적 효과를 암시하는 과학 문헌의 기재가 있다. 그러므로, 아데노 바이러스로 파킨슨 병의 동물 모델에 Apaf-1 우성 음성 형질을 도입하면, 카스파아제-1 우성 음성 형질을 도입하는 것보다 효과적이다.
문헌 WO2007060524는 세포 자멸사 억제제로서 다음 화학식의 [1,4]디아제판-2,5-디온의 유도체 화합물을 기재하고 있다.
Figure 112012015993217-pct00001
문헌 WO2008009758은 항종양용 또는 효소 UBC13과 관련된 대사 경로, 전사 인자 NF-κB와 관련된 대사 경로, 또는 PCNA 또는 RAD6와 관련된 경로와 연계되어 있는 질병의 치료 및/또는 예방용 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있는 UBC13-UEV 상호 작용 억제제로서 다음 화학식의 화합물을 기재하고 있다. 그들이 본 발명의 화합물들과 구조적으로 유사하다고 간주될 수 있을지라도, 그들의 용도는 다르다.
R-(CR1R2)q-CO-N(R3)-C(R4R5)-CO-NH2
그러므로, 신규한 Apaf-1 억제제 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명은 APAF-1 억제 활성을 가지는 화학식(I)의 신규한 2,5-피페라진디온의 유도체 화합물을 제공한다.
그러므로, 본 발명의 제1 관점은 화학식(I)의 화합물과,
Figure 112012015993217-pct00002
그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고,
상기 식 중,
R1 및 R2는 -H, -C1-5 알킬, -C2-5 알케닐, -(CH2)0-3-시클로알킬, -(CH2)1-3-헤테로 고리, -(CH2)0-3-아릴, -(CH2)0-3-헤테로아릴, -(CH2)1-2-CH(아릴)2, -(CH2)1-2-CH(아릴)(헤테로아릴) 및 -(CH2)1-2-CH(헤테로아릴)2로부터 독립적으로 선택되고,
R3는 -H, -C1 -5 알킬, -C2 -5 알케닐, -(CH2)0-3-시클로알킬, -(CH2)1-3-헤테로 고리, -(CH2)1-3-아릴, -(CH2)1-3-헤테로아릴, -(CH2)1-3-CONR5R6, -(CH2)1-2-CH(아릴)2, -(CH2)1-2-CH(아릴)(헤테로아릴) 및 -(CH2)1-2-CH(헤테로아릴)2로부터 선택되며,
R4는 -H, -C1 -5 알킬, -(CHR7)1-3-CO-NR5R6, -(CHR7)1-3-CO-OR5, -(CH2)1-3-NR5R6, -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2 및 -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mOR5로부터 선택되고,
n은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고,
m은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이며,
R5 및 R6는 -H, -C1 -5 알킬 및 -(CH2)0-3-아릴로부터 독립적으로 선택되고,
R7은 -H, -C1 -5 알킬, -(CH2)1-3-아릴 및 -(CH2)1-3-헤테로아릴로부터 선택되는데, m이 1보다 크면, R7 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있고,
여기서, 상기 C1 -5 알킬, C2 -5 알케닐, 시클로알킬 및 헤테로 고리기는 할로겐, OR5, OCF3, SH, SR5, NR5R6, NHCOR5; COOH, COOR5, OCOR5, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 수개의 치환체로 임의 치환될 수 있고,
여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, CF3, OR5, OCF3, SH, SR5, NH2, NHCOR5; NO2, CN, COR5, COOR5, OCOR5, CONR5R6, -(CH2)0-3NR5R6, SO2NH2, NHSO2CH3, C1-5 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 수개의 치환체로 임의 치환될 수 있고,
여기서 헤테로 고리 및 헤테로아릴기는 2차 질소 원자 위치에서 C1 -5 알킬, 시클로알킬 또는 -(CH2)0-3-아릴로 임의로 치환될 수 있고,
R2가 2-(4-플루오로페닐)에틸, R4는 -CH2-CO-NH2이고, n이 1인 경우에,
· R1이 2-(4-플루오로페닐)에틸이면, R3은 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(2-피리딜)에틸 또는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸이 아니고,
· R1이 2-(2,4-디클로로페닐)에틸이면, R3은 2-(4-메톡시페닐)에틸 또는 2-(2-피리딜)에틸이 아니다.
본 발명의 특정 실시 상태에 있어서, R1은 -C1 -5 알킬 또는 -(CH2)0-3-아릴이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R2는 -C1 -5 알킬, -(CH2)0-3-아릴, -(CH2)0-3-헤테로아릴 또는 -(CH2)1-2-CH(아릴)2이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R3는 -H, -C1 -5 알킬, -(CH2)1-3-헤테로 고리, -(CH2)1-3-아릴 또는 -(CH2)1-3-헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R4는 -H, -(CHR7)1-3-CO-NR5R6, -(CHR7)1-3-CO-OR5 또는 -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, n은 1이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, m은 1이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R5은 -H 또는 -C1 -5 알킬이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R6는 -H이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시 상태에 있어서, R7은 -H, -C1 -5 알킬, -(CH2)1-3-아릴 또는 -(CH2)1-3-헤테로아릴이다.
본 발명의 제2 관점은, 약학적 활성 성분으로 사용하기 위한, 특히 세포 자멸사의 증가와 관련된 병리학적 및/또는 생리학적 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 여기서 세포 자멸사의 증가와 관련된 병리학적 및/또는 생리학적 질환은, 장기 또는 세포의 보존, 특히 이식 또는 보전; 세포 독성 방지, 특히 화학 물질, 방사선, 청각 외상, 화상 등의 물리적 요인, 또는 헤파티티스 바이러스 감염 등의 생물학적 요인에 의하여 매개되는 세포 독성의 방지; 저산소혈증 질환에 기인한 병리, 예컨대 심장 마비 또는 뇌경색; 안과 병리, 예컨대 눈 수술로 인한 외상, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염 또는 녹내장; 신경병성 질환, 예컨대 알츠하이머, 헌팅턴 병, 파킨슨 병 또는 근위축 다발성 경화증; 당뇨병, 특히 랑게르한스 섬의 보존 또는 당뇨병 연관성 세포 독성, 예컨대 신독성; 골관절염; 관절염; 염증 또는 면역 결핍, 예컨대 AIDS 연관성 CD4+ T 림프구 감소로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은 세포 자멸사의 증가와 관련된 병리학적 및/또는 생리학적 질환, 특히 전술한 질환들 중 한 가지의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조용인 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 관점은, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효 치료량을 충분량의 약학적으로 허용되는 첨가제들과 함께 세포 자멸사의 증가와 관련된 병리학적 및/또는 생리학적 질환, 특히 전술한 질환들 중 한 가지를 앓고 있거나 앓기 쉬운 사람 또는 장기에 투여하는 것을 포함하는, 상기 사람 또는 장기를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 특히 예시로서 또는 중간 물질로서 기재된 화학식(I)의 화합물들이 양호하다.
본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 세포 자멸사의 증가와 관련된 병리학적 및/또는 생리학적 질환, 예컨대 장기 또는 세포의 보존, 특히 이식 또는 보전; 세포 독성 방지, 특히 화학 물질, 방사선, 청각 외상, 화상 등의 물리적 요인, 또는 헤파티티스 바이러스 감염 등의 생물학적 요인에 의하여 매개되는 세포 독성의 방지; 저산소혈증 질환에 기인한 병리, 예컨대 심장 마비 또는 뇌경색; 안과 병리, 예컨대 눈 수술로 인한 외상, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염 또는 녹내장; 신경병성 질환, 예컨대 알츠하이머, 헌팅턴 병, 파킨슨 병 또는 근위축 다발성 경화증; 당뇨병, 특히 랑게르한스 섬의 보존 또는 당뇨병 연관성 세포 독성, 예컨대 신독성; 골관절염; 관절염; 염증 또는 면역 결핍, 예컨대 AIDS 연관성 CD4+ T 림프구 감소의 예방 및/또는 치료에 유용한 1종 이상의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
단독으로 또는 조합하여, "C1 -5 알킬"이라는 용어는 탄소수가 1개 내지 5개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 "C2 -5 알케닐"이라는 용어는 탄소수가 2개 내지 5개이고, 1개 이상의 불포화 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 "시클로알킬"이라는 용어는 탄소와 수소 원자로만 이루어지고, 포화 또는 부분적으로 포화된 원자수 안정한 3 내지 7원 모노시클릭 라디칼을 말하는 것이다. 시클로알킬의 예시는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클릭헥실, 1-시클릭헥세닐, 시클릭헵틸을 들 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 "헤테로 고리"라는 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 또는 수개 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 5 내지 10원 헤테로 고리를 의미한다. 본 발명의 목적상, 헤테로 고리는 밀집된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있다. 헤테로 고리기의 예시로는 테트라히드로푸라닐(THF), 디하이드로푸라닐, 디옥사닐, 모르폴릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피롤리딜, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 디하이드로피라닐과 기타 등등을 들 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 "아릴"이라는 용어는 탄소 원자 고리를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 고리 시스템을 말하는 것이다. 아릴은 5 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리 시스템, 예컨대 임의로 1개 또는 수개의 치환체, 좋기로는 할로겐, CF3, OH, OR5, OCF3, SH, SR5, NH2, NHCOR5; NO2, CN, COR5, COOR5, OCOR5, CONR5R6, -(CH2)0-3 NR5R6, SO2NH2, NHSO2CH3, C1-5 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를을 가지는 페닐 또는 나프틸이 좋다.
단독으로 또는 조합하여 "헤테로아릴"이라는 용어는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1종 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분적으로 방향족인 헤테로 고리를 말한다. 그러므로, 헤테로아릴은 다른 류의 고리, 예컨대 아릴, 시클로알킬 및 방향족인 아닌 헤테로 고리로 축합된 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라조릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리미딜, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 디하이드로벤조티에닐, 인돌리지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 이소벤질푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 테트라하이드로벤조티오페닐과 기타 등등을 들 수 있다.
"1개 또는 수개의 치환체로 임의로 치환된"이라는 표현은 기능기가 치환되지 않거나 또는 1개 또는 수개의 치환체, 좋기로는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되어 상기 기능기가 치환되기에 적합한 1, 2, 3 또는 4개의 위치에 제공될 수 있는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 자유 염기 또는 자유 산의 효능 및 생물학적 특성은 보존하고 있고, 생물학적 감각 또는 기타 다른 임의의 감각에 있어서 불편을 야기하지 않는 염을 의미한다.
본 발명에 따라, 화학식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 그들의 APAF-1 억제 활성에 의하여 세포 자멸사의 증가와 관련된 병리학적 및/또는 생리학적 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자가 통상 이해하는 것과 같은 의미를 가진다. 본 발명에 설명된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 발명의 상세한 설명 및 청구 범위를 통하여, "포함한다"라는 용어 및 그 변형 용어들은 수반된 그 화합물의 기타 기술적 특징, 첨가제, 성분, 단계 또는 입체 이성질체를 제한하는 목적이 아니다. 이 기술 분야의 숙련자에게는, 본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징이 발명의 상세한 설명 및 발명의 실시 상태로부터 일부 추론될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 임의의 유기 합성 분야의 숙련자에게 알려져 있는 이하의 여러 가지 방법들, 특히 이하의 도식으로 알려져 있는 일반적인 공정들을 통하여 제조될 수 있다. 본 제조 방법들을 위한 개시 물질은 시판중이거나, 문헌에 기재되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 기능기 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7의 의미는 일반적인 화학식(I)에 기재된 것이다.
화학식(I)의 화합물들은 이하에 기재되는 방법 및 도식으로부터 얻어질 수 있다.
방법 A
도식 1
Figure 112012015993217-pct00003
방법 A에 따르면, 일단 플루오렌메틸옥시카보닐기가 비보호되고, 고체 지질에 결합된 아민 II가 아실화제 III로 아실화되고, 여기서 X는 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내고 Y는 OH 또는 할로겐을 나타낸다. Y가 할로겐, 예컨대 염화클로로아세틸을 나타내는 경우, 상기 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. Y가 -OH, 예컨대 브로모아세트산을 나타내는 경우, 상기 반응은 적절한 커플링제, 예컨대 N,N'-디이소프로필카보디이미드의 존재하에서 이루어질 수 있다. 두 가지 경우 모두에서, 상기 반응은 수지를 팽창시킬 수 있는 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 염화메틸렌 내에서 상온 또는 반응 시간을 최소화하기 위한 마이크로웨이브 조사 하에서 수행될 수 있다. 그 후, 아민 IVa는 염기로서 3차 아민을 이용하여 커플링된다. 상기 반응은 상온 또는 마이크로웨이브 조사 하에서 수행될 수 있다.
카복시산 VI는, 여기서 PG는 예컨대 알릴과 같은 보호기를 나타내고, 커플링제, 예컨대 N,N'-디이소프로필카보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합을 이용하여 아민 V와 반응하여 아미드 VII를 생성한다. 그 후, 아민 IVb가 첨가되고, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 용매와 염기를 사용하는 마이클 반응에 의하고, 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 물의 혼합물을 이용하여 수지로부터 분리된 후 중간 물질 VIII가 수득된다. 중간 물질 VIII는 고리화되고(중간 물질 IX) 염기성 매질에서 비보호되어 중간 물질인 산 X가 수득된다.
혹은, 중간 물질 X는 도식 2에 따른 고체상에서 제조될 수 있고, 여기서 NaBH3CN와 같은 환원제를 사용하여 THF-AcOH에서 글리옥실레이트와의 환원적 아미노화 반응에 의하거나, 염기로서 3차 아민을 사용하여 브로모아세테이트 또는 브로모아세트아미드와의 알킬화에 의하여 아민 V'가 제조될 수 있다. 그 후, 산 VI와 커플링되어 아미드 VII'가 수득된다. 그 후, 아민 IVb가 첨가되고 마이클 반응 및 후속 인 시투(in situ) 고리화에 의하여 상기 중간 물질 에스테르 IX가 생성되고, 염기 처리를 통하여 화합물 X가 수득된다.
도식 2
Figure 112012015993217-pct00004
도식 3
화학식 I의 화합물의 수득
Figure 112012015993217-pct00005
화학식 Ia의 화합물은 고체 기질 Va 또는 Va'에 결합된 아민과, 상기 나타낸 방법론에 의하여 얻은 중간 물질 X를, 커플링제, 예컨대 HATU 및 HOBT의 조합과 같은 커플링제의 존재하에서 커플링함으로써 수득된다. 화학식 Ib의 화합물은 고체상에 있어서 그 개시 고체 기질(IIb)이 아미노기 대신 할로겐기를 가짐으로 해서, 수지로부터의 분리 후 산이 얻어지는, 예컨대 클로로트리틸 수지라는 점을 제외하고는 화합물 Ia의 합성과 유사한 방식으로 수득될 수 있다. 에스테르 Ic는 유기 합성의 통상적인 에스테르화 방법, 예컨대 황산과 같은 산 매질에서 메탄올을 사용하는 것과 같은 방법으로 상응하는 산 Ib를 에스테르화함으로써 합성될 수 있다. Ib의 경우, 에스테르 Ic를 비누화함으로써 수득될 수 있다. 화학식 Id의 화합물들은 중간 물질 X를 1차 아민 IVc와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물들을 얻기 위한 대안은 아민 II를 화학식 XI의 아미노산과 아실화함으로써 수행될 수 있다(방법 B).
방법 B
Figure 112012015993217-pct00006
본 발명의 기술 분야의 숙련자에게 자명한 바와 같이, 방법 A의 일부 단계와 방법 B의 일부 단계를 조합하여 화학식 I의 화합물을 얻는 것도 가능하다.
혹은, 이하 기재되는 도식에서 나타내는 바와 같이 화학식 Ie 및 If의 화합물을 얻는 것도 가능하다.
도식 3
Figure 112012015993217-pct00007
산 X와 결합하게 될 펩타이드 XIII 및 그 유사펩타이드 XIV는 표준 펩타이드 합성 반응에 의하여 수득될 수 있다. 그러므로, 아민 IIa(Z=NH2) 또는 염화물 IIb(Z=Cl) 수지는 적절한 커플링제를 사용하여 적절히 보호된 아미노산(XII)과 반응할 수 있다. 임의로, 아민을 미리 비보호시켜 상기 방법을 순차적으로 반복하여 펩타이드 XIII을 수득할 수 있다. 그 후, 카복시산 X를 XIII과 반응시켜 화합물 Ie를 수득한다.
아미노산 유닛(XIII)을 글리신 유닛과 결합시킴으로써(이하 방법 A 또는 B), 유사펩타이드 XIV가 얻어지고, 이것은 상기 기재한 것과 유사한 방식으로 If를 수득할 수 있게 한다.
1차 아민으로 사용되는 IVa, IVb 및 IVc는 시판되거나 공지의 방법(March, Advanced Organic Chemistry, 1991, Ed. John Wiley & Sons)에 의하여 수득될 수 있고, 또는, 예컨대 이하 기재되는 도식의 방법으로 수득될 수 있다.
Figure 112012015993217-pct00008
도식 4
아민은, 예컨대 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)와 트리페닐포스핀의 존재하에, 용매로서 테트라하이드로푸란 내에서 알코올과 프탈이미드칼륨으로부터 출발한 후 하이드라진 수화물을 방출하는 미츠노부 반응에 의하여 수득될 수 있다(Mitsunobu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679-680)
N-치환된 글리신 V 및 XI은 이하 나타내는 일부 방법들로써, 예컨대 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(AcO)3와 같은 환원제를 이용하여 적절한 알데히드로 상응하는 글리신을 환원적 아미노화(도식 5)하거나, 또는 아민 R-NH2로 에스테르의 친핵 치환(도식 6)을 함으로써 합성될 수 있다.
도식 5
Figure 112012015993217-pct00009
도식 6
Figure 112012015993217-pct00010
실시예
약자:
AcOEt 아세트산에틸
Brine 포화 NaCl 용액
DCM 디클로로메탄
DIC N,N'-디이소프로필카보디이미드
DIPEA N,N'-디이소프로필에틸아민
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드
Eq. 몰 당량
Et3N 트리에틸아민
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카보닐
IPA 이소프로필 알코올
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고분해능 질량 분석법
MeOH 메탄올
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RP 역상
rt 실온
tr 머무름 시간
UV 자외선
TFA 트리플루오로아세트산
이하의 실시예들은 본 발명을 더욱 잘 설명하기 위하여 제공되는 것이지 이를 제한하는 것으로 고려되어서는 아니된다.
본 발명에서 사용되는 명명법은 엑셀 버전 12용 켐드로의 CFW_CHEMICAL_NAME 기능에 기초한 것이다.
일반 데이터:
화합물들은 래프 폴리메레 게엠바하(Rapp Polymere GmbH, 독일)로부터 구득한 AM RAM 폴리스티렌 수지를 사용하여 합성되었다. 반응에 있어서, 폴리스티렌 디스크를 포함하는 폴리스티렌 주사기는 HS501 디지털 IKA 래보테크닉 교반기(HS501 digital IKA Labortechnik stirrer)를 이용하여 사용되었다. 마이크로웨이브로 수행된 반응에 있어서는, 10 ml 유리 반응기를 보유하는 CEM 디스커버(CEM Discover) 모델이 사용되었다.
산물은 이하의 방법으로 분석되었다:
- 방법 A: 엑스-테라 C18(X-terra C18)(15 x 0.46 cm, 5 μm) 역상 칼럼을 사용하는 휴렛 팩커드 시리즈 1100(UV 검출기 1315A) 장비를 이용하는 RP-HPLC 액체 크로마토그래피에 의하였다. UV 검출을 위해 사용된 파장은 210 nm이었다. CH3CN-H2O와 0.1% TFA의 혼합물 이 1 ml/분으로 이동상으로 사용되었다. 분석은 CH3CN 20% 내지 70% 구배로(10 분), 및 70% 내지 100% 구배로(8 분) 수행되었다.
- 방법 B: 산물은 가변 파장 자외선 검출기과 질량 분석기 모델 1100 VL을 갖추고 있는 Agilent 1100 HPLC 장비를 사용하여 분석되었다. UV 검출을 위해 사용된 파장은 210 nm이었고, MS 디텍터는 양성 전자 분무 이온화 모드에서 작동되고 100 내지 1300 m/z 스캔이 수행되었다. 크로마토그래피 분리에 있어서, 사용된 칼럼은 50℃에 맞춰진 크로마실 100 C18(Kromasil 100 C18)(4.0 x 40 mm, 3.5 μm)였고, 5 μl가 주입되었다. 용리를 위해 아래 기술된 2 가지 용매 구배 중 하나를 따랐다: 7 분간 5-100% B, 7~8.5 분간 5% B. 이동상의 유속은 1.4 ml/분이었다. 용매 A가 0.2% 포름산 수용액인 반면, 용매 B는 0.2% 포름산 아세토니트릴 용액이었다.
- 방법 C: 일련의 다이오드와 질량 분석기 모델 EMD1000을 갖춘 워터즈 HPLC-UV-MS 장비를 사용하였다. UV 검출을 위해 사용된 파장은 210 nm이었고, MS 디텍터는 양성 전자 분무 이온화 모드에서 작동되고 100 내지 1000 m/z 스캔이 수행되었다. 크로마토그래피 분리에 있어서, 사용된 칼럼은 50℃에 맞춰진 크로마실 C18(2.1 x 50 mm, 3.5 μm)였고, 2 μl가 주입되었다. 용리를 위해 아래의 구배를 따랐다: 0~5 분간 5~100% B, 5~6.5 분간 100% B, 6.5~8 분간 5% B. 이동상의 유속은 0.5 ml/분이었다.
고해상도 질량 분석은, 워터즈 직교 가속 타임 오브 플라이트 질량분석기 모델 LCT 프리미어 XE(Waters orthogonal acceleration time of flight mass spectrometer model LCT Premier XE)와 커플링된 워터즈 액퀴티 UPLC 장치(Waters Acquity UPLC equipment)를 사용하는 UPLC-HRMS에 의하여 실시되었다. 크로마토그래피 분석은 워터즈 액퀴티 C18 칼럼(10 x 2.1 mm, 1.7 μm)에 의하여 수행되었다. 20 mM 포름산과 CH3CN-H2O의 혼합물이 0.3 ml/분의 속도로 이동상으로서 사용되었다. 분석은 CH3CN의 50% 내지 100% 구배로 6 분간 수행되었다.
중간 물질 VI
VI:(Z)-2-부텐이산 알릴 에스테르
1.8 ml 알릴 알코올(26 mmol, 1.3 당량)을 클로로포름 내 말레산 무수물(20 mmol) 용액 2 g에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반 환류시켰다. 결과용액을 1N HCl로 처리하였고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 잔여물은 오일 형태의 중간 물질 VI로 확인되었다(순도 95%, 수율 85%).
중간 물질 X
X.1: 2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-1-(3,3-디페닐프로필)-3,6-디옥소피페라진-2-일) 아세트산
Figure 112012015993217-pct00011
Fmoc-rink Amide AM 폴리스티렌 수지(0.61 mmol/g 수지, 1.22 mmol) 2 g과 DMF에 녹인 20% 피페리딘 12 ml의 혼합물을 35℃에서 2 분간 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml)와 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 수지를 DMF(12 ml)에 녹인 브로모아세트산(III, 840 mg, 5 당량)과 N,N'-디이소프로필카보디이미드(1.15 ml, 5 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 분간 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml)와 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. DMF 12 ml에 녹인 2,4-디클로로펜에틸아민(IVa, 1.035 ml, 5 당량)과 트리에틸아민(0.85 ml, 5 당량)의 용액을 수지에 첨가하고, 그 현탁액을 마이크로파에 의하여 활성화된 90℃에서 2 분간 교반하였다. 상층액을 제거하고, 상기 반응을 동일한 조건에서 반복하였다. 수득된 수지 V를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml)와 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 그리고 나서, DCM:DMF(2:1, 123 ml)에 녹인(z)-2-부텐이산 알릴 에스테르(VI, 957 mg, 5 당량), HOBT(825 mg, 5 당량)과 DIC(770 μl, 5 당량)의 용액으로 수지를 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하고 여과하였다. 수지를 건조시켜 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml)와 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 그리고 나서, DMF 12 ml에 녹인 3,3-디페닐프로필아민(IVb, 1.29 g, 5 당량)과 트리에틸아민(0.85 ml, 5 당량)의 용액을 수지에 첨가하였고, 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 상기 반응을 동일한 온도에서 16 시간 동안 반복하였다. 상층액을 제거하고, 수지를 건조시켜 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml)와 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 60:40:2의 TFA/DCM/물 혼합물(20 ml)로 30 분간 실온에서 처리함으로써 고체상으로부터의 분리가 수행되었다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 그 후, 수득된 잔여물을 20 ml의 디옥산으로 1.5 시간 동안 환류(HPLC로 반응 모니터링)시켜 고리화가 수행되었다. 그 후, 4N 수산화나트륨과 알릴 알코올의 1:2 용액(9 ml)을 첨가하였고 그 혼합물을 45 분간 교반 환류시켰다. 미정제 반응 생성물을 1N 염산으로 산성화시키고 용매를 증발시켰다. 결과 용액을 아세트산에틸(3 x 50 ml)로 추출하고, 유기 추출물은 포화 염화나트륨 용액(2 x 100 ml)로 세척하였다; 이들을 무수 MgSO4에 건조시키고 감압하에 증발시켜 원하는 산물(X, 순도 70%, 210 nm에서 수율 95%) 450 mg을 수득하였다. C29H29Cl2N2O4에 대한 HRMS(M + H)+의 계산값은 539.1504, 실험값은 539.1514였다.
상이한 아민을 사용하였다는 점을 제외하고 상기 실시예에서 기재된 것과 유사한 방법에 따라 이하의 화합물들이 제조되었다.
Figure 112012015993217-pct00012
Figure 112012015993217-pct00013
X.13: 2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-3,6-디옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진-2-일) 아세트산
Figure 112012015993217-pct00014
단계 1: 중간 물질 V'
7.55 mL의 Et3N과 2.50 g(27 mmol)의 브로모아세트아미드를, 디옥산 300 mL에 녹인 2-(2-피리딜)에틸아민 5 g(41 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 용액을 증발시켜 건조시키고, 용리액으로 AcOEt:MeOH:NH3(10:1:0.01)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 정제하고, 중간 물질 V' 2.39 g을 수득하였다. 방법 B: tr: 0.261, m/z : 180.
단계 2: 중간 물질 VII'
4.90 mL의 Et3N, 3.24 g(24 mmol)의 HOBT, 4.60 g(24 mmol)의 EDC 및 단계 1의 산물을 DMF 100 mL에 녹인 말레산 모노에틸 에스테르 2.31 g(16.0 mmol)으로 이루어진 용액에 첨가한다. 형성된 현탁액을 18 시간 동안 실온에서 교반하며 유지시킨다. 그 후, 물로 처리하고 AcOEt를 첨가하고, 유기상이 분리되고 액상은 AcOEt로 한번 더 추출된다. 유기상을 모아 포화 NaHCO3 용액과 함수로 연속하여 세척한다. 이후 무수 Na2SO4에서 건조시켜, 용매를 여과하고 감압하에 증발시킨다. 실시예 VII'.13으로 확인된 1.5 g의 화합물이 수득되었다. 방법 B: tr: 1.094, m/z: 306.
단계 3: 중간 물질 IX
0.8 mL(5.89 mmol)의 Et3N과 1.5 g의 중간 물질 VII'.13(4.91 mmol)을 40 ml 디옥산에 녹인 2-티오페닐에틸아민(0.63 mL, 5.4 mmol) 용액에 첨가되었고, 결과 용액을 18 시간 동안 교반 환류시켰다. 상기 용액을 증발시켜 건조시키고, 용리액으로 AcOEt:MeOH:NH3(10:1:0.01) 혼합물을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간 물질 Ix.13 에틸(2-(3,6-디옥소-4-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1-(2-(티오펜-2-일)에틸)피페라진-2-일)아세트산염)으로 확인된 오일 510 mg을 수득하였다. 방법 A: tr: 2.289, m/z: 416.
중간 물질 IX.13과 유사한 방식으로 이하의 중간 물질들을 제조하였다.
Figure 112012015993217-pct00015
Figure 112012015993217-pct00016
Figure 112012015993217-pct00017
단계 4: 중간 물질 X
1N LiOH 용액 1.6 mL을 MeOH:THF 혼합물(1:3) 15 mL에 녹인 중간 물질 IX.13 550 mg( 1.32 mmol )의 용액에 첨가하였고, 그것을 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 그 후, AcOEt에서 희석하여 물로 세척하고, 액상을 pH=7까지 1N HCl 용액으로 산성화시키고, AcOEt로 추출하였다. 마지막으로, 유기상을 모아 무수의 Na2SO4에 건조시켜 여과하고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 중간 물질 X.13으로 확인된 무색 오일 330 mg를 수득하였다. 방법 B: tr: 1.768, m/z: 388.
중간 물질 IX.13과 유사한 방식으로 이하의 중간 물질들을 제조하였다.
Figure 112012015993217-pct00018
Figure 112012015993217-pct00019
Figure 112012015993217-pct00020
화학식 Ia 의 화합물
a) Ia.1.2: N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2,4-디클로로펜에틸)-2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-1-(3,3-디페닐프로필)-3,6-디옥소피페라진-2-일)아세트아미드
Figure 112012015993217-pct00021
산 X.1(100 mg, 1.1 당량), HOBt(40 mg, 1.5 당량), HATU(105 mg, 1.5 당량) 및 DIPEA(95 μL, 3 당량)을 적절한 아민을 포함하는 2:1의 DCM:DMF 용액(3 ml)로 미리 팽창시켜둔 수지 Va(0.61 mmol/g 수지, 0.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 건조시키고 DMF(3 x 3 ml), 이소프로필 알코올(3 x 3 ml) 및 DCM(3 x 3 ml)로 세척한 후, 실온에서 30 분간 60:40:2의 TFA/DCM/물(5 ml) 혼합물로 처리하였다. 수지를 여과하고, 여과물을 감압하에서 증발시켜 원하는 화합물(Ia.1.2, 수율 51%, 순도 91%) 73 mg을 수득하였다. C39H39Cl4N4O4에 대한 HRMS(M + H)+의 계산값은 767.1725, 실험값은 767.1741였다.
Figure 112012015993217-pct00022
Figure 112016049373287-pct00101
Figure 112016049373287-pct00102
Figure 112012015993217-pct00025
Figure 112012015993217-pct00026
b) Ia.2.1: N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N-(2,4-디클로로펜에틸)-2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-1-(4-플루오로벤질)-3,6-디옥소피페라진-2-일)아세트아미드
Figure 112012015993217-pct00027
산 X.2(100 mg, 1 당량)을 2 ml의 DCM에 녹인 2-(4-플루오로벤질아미노)아세트아미드(IVc, 28 μl, 1 당량), DIC(85 μl, 3 당량)와 트리에틸아민(80 μl, 3 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 NaOH로 중화하였고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에서 증발시켜 원하는 화합물 Ia. 2. 1 96 mg을 수득하였다.
방법 A: tr: 13.239, m/z: 681.
화합물 Ia. 2. 1와 유사한 방식으로 이하의 중간 물질들을 제조하였다.
Figure 112012015993217-pct00028
화학식 Ib의 화합물
a) Ib.1.2 2-(N-(2,4-디클로로펜에틸)-2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-1-(3,3-디페닐프로필)-3,6-디옥소피페라진-2-일)아세트아미도) 아세트산
Figure 112012015993217-pct00029
DMF(3 ml)에 녹인 브로모아세트산(275 mg, 5 당량)과 DIPEA(345 μl, 5 당량)의 용액을 2-클로로트리틸 염화 수지(1.6 mmol/g cl/g 수지, 0.17 mmol ) 200 mg에 첨가하고, 현탁액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 3 ml), 이소프로필 알코올(3 x 3 ml)와 DCM(3 x 3 ml)로 세척하였다. 그 후, 수지를 10 분 동안 메탄올(3 ml)로 처리하여 반응하지 않은 Cl 원자를 제거하였다. 상층액을 제고하고 잔류물을 DCM(3 x 3 ml), 이소프로필 알코올(3 x 3 ml)와 DMF(3 x 3 ml)로 세척하였다. 그 후, DMF의 3ml에 녹인 2,4-디클로로펜에틸아민(IVa, 340 μL, 5 당량)과 트리에틸아민(280 μl, 5 당량)의 용액을 수지에 첨가하고, 그 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여과 및 DMF(3 x 3 ml), 이소프로필 알코올(3 x 3 ml)와 DCM(3 x 3 ml)로 세척한 후, 산 X( 100 mg, 1.1 당량)를 2:1의 DCM:DMF(3 ml)에 녹인 HOBT(40 mg, 1.5 당량), HATU(105 mg, 1.5 당량) 및 DIPEA(95 μL, 3 당량)의 존재하에 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 수지를 여과하고, DMF(3 x 3 ml), 이소프로필 알코올(3 x 3 ml)와 DCM(3 x 3 ml)로 세척하였다. 마지막으로, 수지를 30 분간 실온에서 5:95의 TFA:DCM(5 ml)의 혼합물로 처리하여, 미정제 반응 산물을 수득하고, 여과하였다. 여과물의 용매를 감압하에 제거하여 원하는 산물 60 mg을 수득하였다(Ib.1.2, 수율 42%, 순도 91%). C39H38Cl4N3O5에 대한 HRMS(M + H)+의 계산값은 768.1576, 실험값은 768.1573였다.
Figure 112012015993217-pct00030
Figure 112012015993217-pct00031
화학식 Ic 의 화합물
Ic.1.2. 메틸 2-(N-(2,4-디클로로펜에틸)-2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-1-(3,3-디페닐프로필)-3,6-디옥소피페라진-2-일)아세트아미도)아세트산염
Figure 112012015993217-pct00032
산 Ib.1.2(30 mg, 1 당량), 메탄올(7.5 ml) 및 H2SO4( 20 μl, 1 당량)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 반응시켰다. 미정제 반응 산물을 NaOH로 중화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물은을 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 원하는 화합물 Ic.1.2(수율 72%, 순도 86%) 22 mg을 수득하였다. C40H39Cl4N3O5에 대한 HRMS(M + H)+의 계산값은 782.1722, 실험값은 782.1216였다.
Figure 112012015993217-pct00033
Figure 112012015993217-pct00034
Figure 112012015993217-pct00035
Figure 112012015993217-pct00036
Figure 112012015993217-pct00037
Figure 112012015993217-pct00038
Figure 112012015993217-pct00039
Figure 112012015993217-pct00040
Figure 112012015993217-pct00041
Figure 112012015993217-pct00042
Figure 112012015993217-pct00043
Figure 112012015993217-pct00044
Figure 112012015993217-pct00045
Figure 112012015993217-pct00046
Figure 112012015993217-pct00047
Figure 112012015993217-pct00048
Figure 112012015993217-pct00049
Figure 112012015993217-pct00050
Figure 112012015993217-pct00051
Figure 112012015993217-pct00052
Figure 112012015993217-pct00053
Figure 112012015993217-pct00054
Figure 112012015993217-pct00055
Figure 112012015993217-pct00056
Figure 112012015993217-pct00057
Figure 112012015993217-pct00058
Figure 112012015993217-pct00059
Figure 112012015993217-pct00060
Figure 112012015993217-pct00061
Figure 112012015993217-pct00062
Figure 112012015993217-pct00063
Figure 112012015993217-pct00064
Figure 112012015993217-pct00065
Figure 112012015993217-pct00066
화학식 Id 의 화합물
Id.1.2 N-(2,4-디클로로펜에틸)-2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-1-(3,3-디페닐프로필)-3,6-디옥소피페라진-2-일)아세트아미드
Figure 112012015993217-pct00067
산 X.1(100 mg, 1 당량)을 2 ml의 DCM에 녹인 2,4-디클로로펜에틸아민(IVc, 28 μl, 1 당량), DIC(85 μl, 3 당량) 및 트리에틸아민(80 μl, 3 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 산물을 NaOH로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 MgSO4에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 원하는 화합물 Id.1.2(수율 73%, 순도 89%) 96 mg을 수득하였다. C37H36Cl4N3O3에 대한 HRMS(M + H)+ 의 계산값은 710.1511, 실험값은 710.1522였다.
Figure 112012015993217-pct00068
Figure 112012015993217-pct00069
Figure 112012015993217-pct00070
Figure 112012015993217-pct00071
Figure 112012015993217-pct00072
Figure 112012015993217-pct00073
Figure 112012015993217-pct00074
Figure 112012015993217-pct00075
Figure 112012015993217-pct00076
Figure 112012015993217-pct00077
Figure 112012015993217-pct00078
Figure 112012015993217-pct00079
Figure 112012015993217-pct00080
Figure 112012015993217-pct00081
Figure 112012015993217-pct00082
Figure 112012015993217-pct00083
Figure 112012015993217-pct00084
Figure 112012015993217-pct00085
Figure 112012015993217-pct00086
Figure 112012015993217-pct00087
Figure 112012015993217-pct00088
Figure 112012015993217-pct00089
Figure 112012015993217-pct00090
Figure 112012015993217-pct00091
Figure 112012015993217-pct00092
Figure 112012015993217-pct00093
Figure 112012015993217-pct00094
Figure 112012015993217-pct00095
화학식 Ie 의 화합물
Ie.1 6-아미노-2-(2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-1-(3,3-디페닐프로필)-3,6-디옥소피페라진-2-일)아세트아미도)헥산아미드
Figure 112012015993217-pct00096
Rink amide-Fmoc 수지(II, 500 mg, 0.305 mmol)를 DMF에 녹인 20% 피페리딘 5 ml로 60℃에서 2 분간 마이크로웨이브 반응기에서 비보호화하였다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml) 및 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 그 후, Fmoc-L-Lys(BOC)-OH 아미노산(XI, 286 mg, 2 당량)을 DMF 5 ml에 녹인 HOBT(82 mg, 2 당량) 및 DIC( 96 μL, 2 당량)을 사용하여 수지에 결합시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml) 및 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 일단 fmoc기가 DMF에 녹인 20% 피페리딘 5 ml에 의하여 20 분간 제거되면, 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml) 및 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 이후에, 수지를 DMF 5 ml에 녹인 산 X(181 mg, 1.1 당량), HATU(348 mg, 3 당량), HOBT(123 mg, 3 당량) 및 DIPEA(0.313 ml, 6 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 건조시키고 DMF(3 x 3 ml), 이소프로필 알코올(3 x 3 ml) 및 DCM(3 x 3 ml)로 세척하여, 그 후 실온에서 30 분간 80:20:2.5:2.5의 TFA/DCM/물/트리이소프로필실란(5 ml)의 혼합물로 처리하였다. 수지를 여과하고 여과물을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄-메탄올-암모니아 혼합물 구배를 사용하는 순상 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(Ie.1, 수율 8%, 순도 100%) 15 mg을 수득하였다. C35H41Cl2N5O4에 대한 MS(M + H)+의 계산값은 666.26, 실험값은 666.40이었다.
화학식 If 의 화합물
If.1.2 6-아미노-2-(2-(N-(2,4-디클로로펜에틸)-2-(4-(2,4-디클로로펜에틸)-1-(3,3-디페닐프로필)-3,6-디옥소피페라진-2-일)아세트아미도)아세트아미도)헥산아미드
Figure 112012015993217-pct00097
Rink amide-Fmoc 수지(II, 800 mg, 0.42 mmol)를 DMF에 녹인 20% 피페리딘 8 ml로 60℃에서 2 분간 마이크로웨이브 반응기에서 비보호화하였다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml) 및 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH 아미노산(XII, 497 mg, 2 당량)을 DMF 8 ml에 녹인 HOBT(143 mg, 2 당량) 및 DIC( 165 μL, 2 당량)을 사용하여 수지에 결합시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml) 및 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 일단 fmoc기가 DMF에 녹인 20% 피페리딘 8 ml에 의하여 20 분간 제거되면, 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml) 및 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. 수지를 1:2 DMF:DCM(8 ml)에 녹인 브로모아세트산(III, 295 mg, 4 당량) 및 DIC(0.33 ml, 4 당량)의 용액으로 처리하고 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml) 및 DCM(3 x 15 ml)로 세척하였다. DMF 12 ml에 녹인 2,4-디클로로펜에틸아민(IVd, 0.32 ml, 4 당량) 및 트리에틸아민(0.295 ml, 4 당량)의 용액을 수지에 첨가하고, 그 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상층액을 제거하고, 상기 반응을 동일한 조건하에서 반복하였다. 수지를 여과하고 DMF(3 x 15 ml), 이소프로필 알코올(3 x 15 ml) 및 DCM(3 x 15 ml)로 세척하여 수지 XIV를 수득하고, 이것을 DMF 8 ml에 녹인 산 X(274 mg, 2 당량), HATU(116 mg, 1.6 당량), HOBT 및 DIPEA(0.295 ml, 3.2 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 건조시키고 DMF(3 x 3 ml), 이소프로필 알코올(3 x 3 ml) 및 DCM(3 x 3 ml)로 세척하여, 그 후 실온에서 30 분간 80:20:2.5:2.5의 TFA/DCM/물/트리이소프로필실란(5 ml)의 혼합물로 처리하였다. 수지를 여과하고 여과물을 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴-물 혼합물 구배를 사용하는 세미-프리퍼레이티브 RP-HPLC로 정제하여 원하는 화합물(If.1.2, 수율 34%, 순도 99%) 128 mg을 수득하였다. C45H50Cl4N6O5에 대한 HRMS(M + H)+의 계산값은 895.2675, 실험값은 895.2648이었다.
약리학적 실시예
실험실 내(in vitro) 에이폽토좀 억제 분석
곤충 세포에서 생산된 재조합 Apaf-1(rApaf-1)을 분석용 완충 용액(20 mM Hepes-KOH pH 7.5, 10 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.1 mM PMSF)에서 30℃, 15 분간, 평가하고자 하는 화합물의 존재(10 μM의 농도) 또는 부존재(대조군) 하에서 반응시켰다. 최종 rApaf-1 농도는 40 nM이었다. 그 후, dATP/Mg(시그마) 및 정제된 말(horse)의 시토크롬 c(시그마)를 첨가하여 각각 100 μM과 0.1 μM의 최종 농도를 만들었다. 이것을 30℃에서 60 분간 반응시키고, 그 후 E. coli에서 생산된 재조합 프로카스파아제-9(r프로카스파아제-9, 최종 농도 0.1 μM)를 첨가하고 30℃에서 10 분간 반응시킨 후, 카스파아제-9 형광 기질 Ac-LEDH-afc(최종 농도 50 μM)를 첨가하였다. 총분석 부피는 200 μL이었다. Wallac 1420 워크스테이션(λexc = 390 nm, λem = 510 nm)으로 37℃에서 afc 방출을 측정하여 카스파아제 활성을 계속적으로 모니터링하였다.
실시예에서 기술된 몇몇 화합물의 활성도 값을 Apaf-1 억제의 퍼센트로 표현하여 이하의 표에 나타내었다.
Figure 112012015993217-pct00098

Claims (17)

  1. 화학식(I)의 화합물,
    Figure 112016127978746-pct00099

    또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식 중,
    R1은 -(CH2)0-3-C5-10아릴 및 -(CH2)0-3-(5-10원)헤테로아릴로부터 선택되고,
    R2는 -(CH2)0-3-C5-10아릴, -(CH2)0-3-(5-10원)헤테로아릴 및 -(CH2)1-2-CH(C5-10아릴)2로부터 선택되며,
    R3는 -C1-5 알킬, -(CH2)1-3-(5-10원)헤테로 고리, -(CH2)1-3-C5-10아릴 및 -(CH2)1-3-(5-10원)헤테로아릴로부터 선택되고,
    R4는 -H, -(CHR7)1-3-CO-NR5R6, -(CHR7)1-3-CO-OR5 및 -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2로부터 선택되고,
    n은 1이고,
    m은 1이고,
    R5 및 R6는 -H, -C1-5 알킬 및 -(CH2)0-3-C5-10아릴로부터 독립적으로 선택되고,
    R7은 -H 및 -C1-5 알킬로부터 선택되는데,
    여기서, 상기 C1-5 알킬 및 (5-10원)헤테로 고리기는 1개 또는 수개의 OR5 치환체로 임의 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 C5-10아릴 및 (5-10원)헤테로아릴기는 할로겐, CF3, OR5 및 NO2로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 수개의 치환체로 임의 치환될 수 있고,
    상기 (5-10원)헤테로 고리기 및 (5-10원)헤테로아릴기는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 함유하고,
    R2가 2-(4-플루오로페닐)에틸, R4는 -CH2-CO-NH2이고, n이 1인 경우에,
    · R1이 2-(4-플루오로페닐)에틸이면, R3은 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(2-피리딜)에틸 또는 2-(2,4-디클로로페닐)에틸이 아니고,
    · R1이 2-(2,4-디클로로페닐)에틸이면, R3은 2-(4-메톡시페닐)에틸 또는 2-(2-피리딜)에틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -(CH2)0-3-C5-10아릴인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R5는 -H 또는 -C1-5 알킬인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R6는 -H인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112017028904779-pct00103
    인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112017028904779-pct00104
    인 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112017028904779-pct00105
    ,
    Figure 112017028904779-pct00106
    ,
    Figure 112017028904779-pct00107
    및
    Figure 112017028904779-pct00108

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. APAF-1 억제를 통하여 에이폽토좀 형성을 저감시킴으로써 저산소혈증 질환에 기인한 병리; 안과 병리; 신경병성 질환; 당뇨병; 골관절염; 관절염; 염증 또는 면역 결핍의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 저산소혈증 질환에 기인한 병리는 심장 마비 및 뇌경색으로부터 선택되고; 상기 안과 병리는 눈 수술로 인한 외상, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 색소성 망막염 및 녹내장으로부터 선택되며; 상기 신경병성 질환은 알츠하이머, 헌팅턴병, 파킨슨병 및 근위축 다발성 경화증으로부터 선택되는 것인 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 장기 또는 세포 보존에 사용하기 위한 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006487B2 (en) 2005-06-15 2015-04-14 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
CN104910025B (zh) 2008-11-07 2019-07-16 麻省理工学院 氨基醇类脂质和其用途
NZ600616A (en) 2009-12-01 2014-11-28 Shire Human Genetic Therapies Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases
EP2609135A4 (en) 2010-08-26 2015-05-20 Massachusetts Inst Technology POLY (BETA-AMINO ALCOHOLS), THEIR PREPARATION AND USES THEREOF
WO2012135025A2 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
KR102128248B1 (ko) 2011-06-08 2020-07-01 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. Mrna 전달을 위한 지질 나노입자 조성물 및 방법
KR102272498B1 (ko) * 2011-10-27 2021-07-06 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 약물 캡슐화 마이크로스피어를 형성할 수 있는, ｎ-말단 상에 관능화된 아미노산 유도체
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
US20150267192A1 (en) 2012-06-08 2015-09-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof
ES2443538B1 (es) * 2012-07-19 2014-11-26 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Compuestos beta-lactámicos inhibidores de APAF1
CA2884870C (en) 2012-08-13 2022-03-29 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
DK2968586T3 (en) 2013-03-14 2018-10-08 Translate Bio Inc CFTR MRNA COMPOSITIONS AND RELATED PROCEDURES AND APPLICATIONS
AU2014236396A1 (en) 2013-03-14 2015-08-13 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Methods for purification of messenger RNA
WO2014179562A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
MX2016005239A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Shire Human Genetic Therapies Tratamiento con acido ribonucleico mensajero para la fenilcetonuria.
EA201690576A1 (ru) 2013-10-22 2016-10-31 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Липидные композиции для доставки матричной рнк
WO2015061500A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapy for argininosuccinate synthetase deficiency
JP6571679B2 (ja) 2014-04-25 2019-09-04 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド メッセンジャーｒｎａの精製方法
EP3587409B8 (en) 2014-05-30 2022-07-13 Translate Bio, Inc. Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids
WO2015200465A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Stereochemically enriched compositions for delivery of nucleic acids
EP3164379A1 (en) 2014-07-02 2017-05-10 Massachusetts Institute of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
AU2016278970B2 (en) 2015-06-19 2020-10-29 Massachusetts Institute Of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones and their use in compositions for delivering an agent to a subject or cell
AU2018224326B2 (en) 2017-02-27 2024-01-04 Translate Bio, Inc. Novel codon-optimized CFTR mRNA
MA49138A (fr) 2017-05-16 2020-03-25 Translate Bio Inc Traitement de la fibrose kystique par administration d'arnm à codons optimisés codant pour la cftr
AU2019256527A1 (en) 2018-04-19 2020-11-12 Spiral Therapeutics, Inc. Inner ear drug delivery devices and methods of use
AU2019325702A1 (en) 2018-08-24 2021-02-25 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger RNA
US10561736B1 (en) 2019-01-09 2020-02-18 Spiral Therapeutics, Inc. Apoptosis inhibitor formulations for prevention of hearing loss
AU2020229314A1 (en) 2019-02-25 2021-09-16 Spiral Therapeutics, Inc. Intratympanic injector devices and needles for delivery of drugs and methods of use
EP4137131A1 (en) * 2021-08-17 2023-02-22 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Novel serotonin analogues and their uses for treating iron-associated disorders
CN115124449B (zh) * 2022-05-24 2024-02-02 上海英诺富成生物科技有限公司 一种吲哚化合物及制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996000391A1 (en) * 1994-06-23 1996-01-04 Affymax Technologies N.V. Methods for the synthesis of diketopiperazines
WO2002070493A1 (en) * 2001-01-19 2002-09-12 Pharmacopeia, Inc. Bisaryl derivatives having fsh receptor modulatory activity
WO2007060524A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Laboratorios Salvat, S.A. Compounds for the inhibition of apoptosis
US20070128687A1 (en) * 2003-11-28 2007-06-07 Hajime Ikeda Process for producing dipeptides
WO2008009758A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-24 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Compuestos con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmacéuticas y aplicaciones terapéuticas

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560503A (en) * 1968-09-18 1971-02-02 Council Scient Ind Res Di-lower alkyl-substituted octahydropyrazinopyrimidinones
GB1284582A (en) * 1969-11-10 1972-08-09 Council Scient Ind Res Substituted piperazinopyrimidinones
JPH04234375A (ja) * 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物及びその製造法
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
JPH05117246A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Ajinomoto Co Inc 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法
EP1571970B1 (en) 2002-10-02 2011-08-17 DMI Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996000391A1 (en) * 1994-06-23 1996-01-04 Affymax Technologies N.V. Methods for the synthesis of diketopiperazines
WO2002070493A1 (en) * 2001-01-19 2002-09-12 Pharmacopeia, Inc. Bisaryl derivatives having fsh receptor modulatory activity
US20070128687A1 (en) * 2003-11-28 2007-06-07 Hajime Ikeda Process for producing dipeptides
WO2007060524A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Laboratorios Salvat, S.A. Compounds for the inhibition of apoptosis
WO2008009758A1 (es) * 2006-07-20 2008-01-24 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Compuestos con actividad inhibidora de las interacciones ubc13-uev, composiciones farmacéuticas y aplicaciones terapéuticas

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Caira, M. R. 외 3명, Crystal structure of the dipeptide cyclo(glycyl-L-glutamine), ANALYTICAL SCIENCES, Vol. 18, 2002년, pp. 1175-1176*
Goktalay G. 외 4명, Glycyl-glutamine inhibits nicotine conditioned place preference and withdrawal, European journal of pharmacology, Vol. 530, No. 1, 2006년, pp 95-102*

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