MX2007015274A

MX2007015274A - Derivados de indol que tienen actividad antitumoral.

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Publication number: MX2007015274A
Application number: MX2007015274A
Authority: MX
Inventors: Claudio Pisano; Giuseppe Giannini; Loredana Vesci; Mauro Marzi; Franco Zunino; Gianfranco Battistuzzi; Maria Di Marzo
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-05-31
Publication date: 2008-02-22
Also published as: BRPI0612542A2; EA200702672A1; EA013542B1; CA2607337A1; CN101193861A; AR053891A1; US20080207729A1; EP1891007A1; AU2006256771A1; KR20080029967A; JP2008542428A; US8053460B2; WO2006131484A1; TW200716545A

Abstract

Se describen derivados de indol de Formula (I+A) que tienen actividad antitumoral y quimiosensibilizante. Se describen tambien composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos arriba mencionados, para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE INDOL QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTITUMOR L CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de indol que tienen actividad antitumoral así como composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriormente mencionados, para el tratamiento de tumores. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de los tumores se realiza actualmente mediante intervención quirúrgica, tratamiento de radiación y quimioterapia. Las desventajas de esta última se deben principalmente a la toxicidad de los fármacos citotóxicos, que generalmente no está limitado a las células cancerosas y a la resistencia adquirida de las células cancerosas a algunos de los fármacos utilizados más ampliamente, que reduce la eficacia del tratamiento en el largo plazo. La eliminación del tumor primario por cirugía no siempre es posible y en todo caso no evita que los tumores más metastatizantes, tales como, por ejemplo, cáncer de mama o melanoma, invadan otros órganos objetivo. Se ha tornado evidente que el tratamiento de los tumores metastatizantes difícilmente logre la curación completa del paciente; por lo tanto, el tratamiento con fármacos citotóxicos se considera ahora como un método paliativo y que prolonga la vida, más que un método curativo. Sería preferible un tratamiento crónico con un fármaco que tenga baja Ref.: 187622 toxicidad, mientras está direccionado al control del progreso de la enfermedad. Durante los últimos años el desarrollo de fármacos contra el cáncer se ha desplazado de los quimioterapéuticos citotóxicos convencionales a una propuesta direccionada más basada en el mecanismo hacia la meta común de la detención del crecimiento tumoral. El rápido progreso en la investigación de cromatina y la comprensión del control epigenético han suministrado una variedad de objetivos potenciales para la intervención en el cáncer. Las histona desacetilasas (HDACs) han estado ampliamente involucradas en el crecimiento y el control transcripcional, y la inhibición de la actividad de la HDAC utilizando pequeñas moléculas provoca la apoptosis en las células tumorales. Se sabe ahora que los inhibidores de la histona desacetilasa son potentes inductores de la detención del crecimiento, la diferenciación o la muerte celular apoptótica en una variedad de células transformadas en cultivo y en animales que tienen tumores (Marks, P.A., Current Opinions in Oncology, 2001, Nov. 13 (6): 477-83; Marks, P., Nat. Rev. Cáncer 2001, Dic. 1 (3): 194-202) . Por otra parte, como se anticipó antes, otro aspecto muy importante y percibido claramente del tratamiento oncológico es la aparición de la resistencia al fármaco utilizado, por las células tumorales tratadas. Las células que desarrollan resistencia al fármaco son frecuentemente capaces de resistir los efectos de muchas otros fármacos antitumorales, aún cuando éstos no estén relacionados químicamente o actúen con diferentes mecanismos de acción. (Annu. Rev. Med. 1991, 42, 277-286; Drugs of the Future 1997, 22: 653-660). Una cantidad de tumores, tales como, por ejemplo, los tumores de la corteza adrenal, del colon, los riñones y el yeyuno y el carcinoma hepático manifiestan resistencia a los fármacos desde el comienzo del tratamiento con fármacos antitumorales (Barrows, L. R. , Anti-neoplastic and Immunoactive Drugs, 1995; 75, 1236-1262). En otros casos, las células tumorales adquieren resistencia de una manera similar a la de la resistencia bacteriana a los antibióticos. Este tipo de resistencia tiene cambios genéticos o epigenéticos; estos cambios permiten que las células hijas proliferen en un medio en el cual está presente el agente antitumoral. Cualquiera que sea la causa de la resistencia, la misma conduce a la ineficacia del tratamiento antineoplásico en el largo plazo. La solicitud de patente WO99/00381 describe derivados de bis-indol con actividad antimetastásica . La solicitud de patente WO02/36561, presentada a nombre del solicitante describe compuestos bis-heterocíclicos útiles como agentes antitumorales.

En conclusión, en el campo de la oncología se percibe un fuerte requerimiento de nuevos compuestos dotados de actividad antitumoral y/o quimiosensibilizante, es decir, compuestos que sean activos contra tumores resistentes a los fármacos y/o capaces de hacer que los fármacos antitumorales conocidos sean activos contra tumores contra los cuales se volvieron inefectivos debido a la aparición de las condiciones arriba mencionadas de resistencia a los fármacos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hemos encontrado que una clase de derivados de indol posee los requisitos esenciales para tales actividades antitumorales, antimetastásicas y quimiosensibilizantes . Los compuestos de la presente invención demostraron ser más potentes que los compuestos homólogos descritos en la solicitud de patente WO02/36561, para inhibir la proliferación de las células de la leucemia promielocítica NB4 (ver los resultados presentados en la Tabla 1 y la Tabla 2 bajo la sección Ejemplos). Estos resultados anti-proliferativos sorprendentes, revelaron para esta nueva clase de compuestos una potencialidad anticáncer para el tratamiento de los pacientes con cáncer resistente a los tratamientos utilizados comúnmente . Por lo tanto, el objeto principal de la presente invención son los compuestos de indol de la Fórmula (I) indicada más abajo, que son agentes útiles como agentes antitumorales, antimetastásicos y quimiosensibilizantes Q X (i) en donde : - Ai es ya sea H o A, en donde R, R' y Ri son los mismos para los dos anillos indol; - X es un alquileno (C2-C?0) lineal o ramificado, (alquenilo o alquinilo) saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con OH, o un arilo (C6-C?2) , heteroarilo (C3-C10) que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 ó S, en donde en los grupos cíclicos por lo menos uno de los -CH- es opcionalmente sustituido con C-halógeno o C-alquilo- (C?-C3) ; - Q=SH, COCONR2R3, COCF3, ó: en donde: - G es ya sea H o un glicosilo; - R2, R3 son iguales o diferentes y son o ya sea H o un alquilo (C1-C4) ; - Ri es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo (Ci-C4) , arilo (C6-C12) , arilo (C6-C?2) -alquileno (C1-C4) , alcanoilo (C1-C4) y alquilo (C1-C4) -arileno (C6-C?0) ; - R y R' , iguales o diferentes, son seleccionadas del grupo que consiste en: - H; - alquilo (C1-C10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con un heteroarilo (C3-C10) que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O ó S o con un grupo -NR5R6, en donde R5, Re son iguales o diferentes y son H, alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, alcanoilo (Ci-C4); OR4 en donde R4 = H, alquilo (C?-C4) , mesilo, tosilo, alcanoilo (C1-C4) , glicosilo; - halógeno, azida, nitro, nitrilo y -NR5R6. La presente invención también comprende tautómeros, isómeros geométricos, formas ópticamente activas como las formas de enantiómeros, diastereómeros y racemato, así como también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) . Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la Fórmula (I) son sales de adición de ácidos formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables como clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrógeno fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato y para-toluenosulfonato. En el marco de la presente invención, ejemplos de grupo alquilo (C?~C4) lineal o ramificado, se entienden para incluir metilo, etilo, propilo y butilo y sus posibles isómeros, tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, y ter-butilo. El término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de "alquileno" de acuerdo a como se han utilizado aquí incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propano-1, 3-diil, propano-1, 2-diil y similares. Ejemplos de arilo (C6-C12) o grupo alquilo (C?~C4) -arilo (C6-C?2) son fenilo, 1- ó 2-naftil, antracenilo, bencilo, 2-feniletil 1-feniletil, 3-fenilpropil, 2-antracenilpropil, 1-antracenilpropil, naftilmetil, 2-naftiletil, 1-naftiletil, 3 naftilpropil, 2-naftilpropil, 1-naftilpropil . De acuerdo a como se ha utilizado aquí, el término "heterociclo (C3-C6)" o el término "heterociclilo (C3-C6)" se refiere a un anillo de tres a seis miembros no aromático monovalente que contiene una o más sustituciones heteroatómicas seleccionadas independientemente de S, O, ó N y tienen de cero a cinco grados de insaturación. Ejemplos de "heterocíclico" de acuerdo a como se ha utilizado aquí incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurilo, piranilo, 1, -dioxanilo, 1, 3-dioxanil, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, y similares. De acuerdo a como se ha utilizado aquí, el término "heterociclileno (C3-C6) " se refiere a un radical de anillo heterocíclico no aromático de tres a seis miembros divalente que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de S, 0, ó N y tiene de cero a cinco grados de insaturación. Ejemplos de "heterocicleleno" de acuerdo a como se han utilizado aquí incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrof urano-2, 5-diil, pirano-2,4-diil, 1, -dioxano-2, 3-diil, l,3-dioxano-2, 4-diil, piperidina-2,4-diil, piperidina-1, 4-diil, pirrolidina-1, 3-diil, y similares. Lo que se entiende por halógeno es flúor, cloro, bromo y yodo. Ejemplos de residuo de glicosilo son 6-D-galactosil y 6-D-glucosil . De acuerdo con modalidades independientemente preferidas de la invención, X es un alquileno (C2-C?0) lineal, (alquenileno o alquinileno) saturado o insaturado; Ai es A; G, Ri, R2 y R3 son H; y R y R' son iguales o diferentes y son H, alquilo (C?~ C?o) lineal, opcionalmente sustituido con un heteroarilo (C3- C?2) que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 ó S, o con un grupo -NR5R6 o 0R4 en donde R4 es alquilo (C1-C4) . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes son algunos de los compuestos más preferidos de conformidad con la invención: 3- {4- [bis- (ÍH-indol-3-il) -metil] -fenil } -N-hidroxi-acrilamida (ST2887), hidroxiamida del ácido 5, 5-bis- ( lH-indol-3-il) -pentanoico (ST2743) , hidroxiamida del ácido 6, 6-bis- (lH-indol-3-il) -hexanoico (ST2754) , hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico (ST2741) , hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- (4-fluoro-lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3052), hidroxiamida del ácido 7, 7-bis-{ 5-metil-lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3044), hidroxiamida del ácido 7, 7-bis-{ 7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3126), hidroxiamida del ácido 7, 7-bis-{ 7-metoxi-lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3043) , hidroxiamida del ácido 8, 8-bis-{ lH-indol-3-il) -octanoico (ST2889) , N-hidroxi-4, -bis- ( lH-indol-3-il) -butiramida (ST2408) , N-hidroxi-6- (lH-indol-3-il) -hexanamida (ST2995) , hidroxiamida del ácido 7, 7-Bis- (5-morfolina-4-ilmetil-3H-indol-3-il) -heptanoico (ST3307) hidroxiamiada del ácido 7- (lH-Indol-3-il) -7 (lH-indol-2-il) -heptanoico (ST3292) , y ácido 7,7-Bis-(lH-indol-3-il) heptanoico (ST3127). Los resultados experimentales obtenidos (informados en la sección titulada "Ejemplos") muestran que los compuestos de la Fórmula (I), tanto solos como en combinación con otros fármacos antitumorales conocidos, son agentes útiles para el tratamiento de tumores. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente son los compuestos con la Fórmula general (I) y su uso en el campo de la medicina. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula (I) y por lo menos un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente son los compuestos con la Fórmula general (I) y un procedimiento para su preparación. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula (I), para el tratamiento de una patología tumoral, en donde el tumor es seleccionado entre el grupo que consiste en sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor óseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocitica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacarioblástica y enfermedad de Hodgkin. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula (I), para el tratamiento de una patología tumoral, en donde el tumor ha presentado resistencia a fármacos a los antibióticos previos utilizados para su tratamiento, en donde el compuesto de la Fórmula (I) ejerce un efecto quimiosensibilizante sobre el tumor resistente a los fármacos. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente es una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula (I), en combinación con uno o más agentes antitumorales conocidos, en donde el compuesto antitumoral es seleccionado entre el grupo que consiste en agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa, agentes antitubulina, compuestos intercaladores, antimetabolitos, productos naturales tales como los alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos y compuestos citodiferenciadores . Entre los agentes antitumorales citodiferenciadores, el preferido es el ácido todo-trans retinoico. Otro objeto de la presente invención es un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas, como se ha explicado antes, que comprende mezclar el compuesto (s) de la Fórmula (I) con el excipiente (s) y/o diluyente (s) apropiado. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente es el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de una medicina para el tratamiento de una patología tumoral. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente es el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de una medicina para el tratamiento de una patología tumoral en donde el tumor ha presentado resistencia a los fármacos con respecto a los fármacos antitumorales previos utilizados para su tratamiento, en donde el compuesto de la Fórmula (I) ejerce un efecto quimiosensibilizante sobre el tumor resistente a los fármacos. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente es el uso de un compuesto de la Fórmula (I), en combinación con uno o más agentes antitumorales conocidos, para la preparación de una medicina para el tratamiento de patologías tumorales. Un objeto adicional de la invención descrito en la presente es el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en combinación con el ácido todo-trans retinoico para la preparación de una medicina para el tratamiento de la leucemia promelocítica aguda. Otro objeto de la invención es un método de tratar un mamífero que sufre de una patología tumoral, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto(s) de la Fórmula (I). "Cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad eficaz para lograr el resultado médicamente deseable en el sujeto tratado. Las composiciones farmacéuticas pueden contener portadores farmacéuticos aceptables apropiados, vehículos compatibles biológicamente apropiados para la administración a un animal (por ejemplo, salino fisiológico) y eventualmente comprende auxiliares (como excipientes, estabilizadores o diluyentes) que facilitan el proceso de los compuestos activos en las preparaciones que pueden ser farmacéuticas utilizadas.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de cualquier forma aceptable para satisfacer las necesidades del modo de administración. El uso de biomateriales y otros polímeros para la liberación del fármaco, así como las diferentes técnicas y modelos de validar un modo específico de administración, se describen en la literatura. Las modificaciones de los compuestos de la invención para mejorar la penetración de la barrera hematoencefálica también serían útiles . Cualquier modo de administración aceptado puede ser determinado y utilizado y por las personas experimentadas en la técnica. Por ejemplo, la administración puede ser por diferentes rutas parenterales tales como rutas subcutáneas, intravenosas, intradérmicas, intramusculares, intraperitoneales, intranasales, transdérmicas, orales, o bucales . La administración Parenteral puede ser por inyección en bolo o por perfusión gradual en un cierto plazo. Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones, y emulsiones, que pueden contener agentes o excipientes auxiliares conocidos en la técnica, y pueden ser preparados de acuerdo con métodos rutinarios. Además, puede ser administrada la suspensión de compuestos activos como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos apropiados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo, etiloleato o trigliceridos. Las suspensiones de inyección acuosas que pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión incluyen, por ejemplo, celulosa carboximetil de sodio, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. Las composiciones farmacéuticas incluyen soluciones apropiadas para la administración por inyección, y contienen desde aproximadamente 0.01 hasta 99 por ciento, preferiblemente desde aproximadamente 20 hasta 75 por ciento del compuesto activo junto con el excipiente. Las composiciones que pueden ser administradas de forma rectal incluyen supositorios. Se entiende que la dosificación administrada será dependiente de la edad, sexo, salud, y peso del recipiente, clase de tratamiento simultaneo, si lo hay, frecuencia del tratamiento, y naturaleza del efecto deseado. La dosificación será adaptada al sujeto individual, como es entendido y determinable por una persona experimentada en la técnica. La dosis total requerida para cada tratamiento puede ser administrada por dosis múltiples o en una sola dosis. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser administrada sola o junto con otros terapéuticos dirigida a la condición, o dirigida a otros síntomas de la condición. Usualmente una dosificación diaria del ingrediente activo es comprendida entre 0.01 a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal . Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados al paciente de forma intravenosa en un portador farmacéutico aceptable tal como salina fisiológica.

Pueden ser utilizados métodos estándares para liberación intracelular de péptidos, por ejemplo liberación por medio de liposomas. Tales métodos son bien conocidos para las personas conocidas en la técnica. Las formulaciones de esta invención son útiles para administración parenteral, tal como intravenosa, subcutánea, intramuscular, e intraperitoneal. Como es bien sabido en las técnicas médicas, las dosificaciones para cualquier paciente dependen de muchos factores, incluyendo el tamaño del paciente, área superficial del cuerpo, edad, el compuesto particular a ser administrado, sexo, época y ruta de administración, salud general, y otros fármacos que son administrados al mismo tiempo. Todas las referencias citadas aquí son incorporadas completamente por referencia aquí, incluyendo todos los datos, tablas, figuras y texto presentado en las referencias citadas.

Además, el contenido total de las referencias citadas dentro de las referencias citadas aquí también es incorporado completamente como referencia. La referencia a las etapas del método conocido, etapas de método convencional, métodos sabidos o métodos convencionales no son de ninguna manera una admisión que cualquier aspecto, descripción o modalidad de la presente invención se describe, enseña o sugiere en el arte relevante. Una vez entendidas las características de los métodos y productos descritos en la presente solicitud, la necesidad y clase de pasos adicionales pueden ser deducidos fácilmente al repasar el arte previo, así como las siguientes figuras no-limitantes y ejemplos que describen los detalles básicos y algunas aplicaciones de la invención. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados a partir de materiales de partida que se pueden obtener fácilmente utilizando los siguientes procedimientos y métodos generales. Se apreciará que en donde se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (en este caso, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por la persona experimentada en la técnica por medio de procedimientos de optimización de rutina. Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I), en la cual A es Al, comprende dimerizar el derivado de indol de partida en la presencia de un indol o acetal . Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes esquemas generales.

ESQUEMA DE REACCIÓN I [para Q = CONHOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH (2-amino-fenilo) ] Y = CHO; CH(OR' ' )2 Z = OH; O-bencilo; 2-aminofenilo y R" es alquilo C1-C4 Procedimiento general para el Paso 1: El Paso 1 se lleva a cabo en solventes orgánicos, polares o no polares, próticos o apróticos, o mezclas de los mismos, es decir, diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, agua, ácido acético. El reactivo B se hace reaccionar como acetal o aldehido libre y la reacción es catalizada por ácidos de Lewis, orgánicos, o inorgánicos, en este caso, HCl (Herbert, R. et al., J. Chem. Soc., 1969, 1505), ácido trifluoroacético [Tominaga, et al., Heterocycles, 2001, 55(8), 14471450], ácido acético (Wang, QM et al, Synlett, 1995, 12, 1267-1268), triflato de disprosio [Chen, D. et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37 (26), 4467-4470], perclorato de litio [Yadav, J.S. et al., Synthesis, 2001 (5), 783-787], Se utilizan temperaturas de -10°C a 150°C. Los compuestos C pueden ser purificados por cromatografía flash en gel de sílice. Procedimiento general para el Paso 2: El Paso 2 se lleva a cabo normalmente en una mezcla de agua y solventes orgánicos tales como metanol, etanol, usando una base inorgánica tal como NaOH, LiOH. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción es acidificada con HCl ÍN y los compuestos D son purificados por extracción con solventes orgánicos, en este caso, diclorometano, acetato de etilo. Procedimiento general para el Paso 3: El Paso 3 se lleva a cabo en solventes orgánicos, polares o no polares, apróticos, o mezclas de los mismos, es decir, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano. Se pueden usar diferentes agentes de condensación y/o activación, tales como DCC, EDC, HOBt, HATU, PyBOP [Lloyd-Williams, P., Albericio, F. y Giralt, E., Chemical Approaches to the synthesis of peptides and proteines (1997) y refs.] y la reacción es catalizada usando una base orgánica, tal como Nmetilmorfolina, N, N-diisopropiletilamina, trietilamina, DBU [Sandanayaka, V. P. et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42 (28 ), 4605-4607. Bailen, M. A., et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42 (30), 5013-5016). Se utilizan temperaturas de -10°C a 100°C. Los compuestos F son purificados por cromatografía en gel de sílice o por cromatografía de alta eficacia de fase inversa (RP-HPLC) . Procedimiento general para el Paso 4: Si Z del intermediario F es un grupo O-bencilo, la reacción se lleva a cabo en solventes orgánicos, en este caso, metanol, usando presiones de hidrógeno de 15 psi a 60 psi y diferentes catalizadores tales como Pd/C 10%, Pd/BaS04 5 ó 10% [Nikam, SS et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36 (2), 197-200). Los productos finales G son purificados por evaporación del solvente y eventualmente cromatografía en columna de gel de sílice o cromatografia de alta eficacia de fase inversa. Cuando Q es -SH se puede seguir el siguiente Esquema II. ESQUEMA DE REACCIÓN II [para Q = -SH ] -X JPaso 3 De acuerdo con el Esquema de reacción II indicado más arriba, el compuesto de partida del paso 1 (que corresponde al compuesto C del Esquema de reacción I) es tratado con NaBH4.

De acuerdo con el paso 2a el compuesto obtenido a través del paso 1 se hace reaccionar con el reactivo de Lawesson [ver Rajagopalan, S. et al., Synth. Comm. 1997, 27(1), 187-194]. De acuerdo con el paso 2b, el compuesto obtenido a través del paso 1 se hace reaccionar con CH3COSH, DEAD, TPP [ver Wisniewski, K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999 (9), 2801-2804] . En el paso 3, los compuestos obtenidos a través del paso 2a o del paso 2b son tratados con NaOH para dar los compuestos correspondientes de Fórmula la 1. Cuando Q es -COCF3 se puede seguir el siguiente Esquema de reacción III. ESQUEMA DE REACCIÓN III En donde W = A ó Y, y R" = alquilo C1-C4 De acuerdo con el Esquema de reacción III indicado más arriba, el compuesto de partida del paso la es tratado con (CH3)3SiCF3 y NBu4F. [ver Wiedemann, J. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37 (6), 820-821]. Si se realiza el paso lb, el compuesto de partida es tratado con C1COCOC1 o S0C12; TFAA, piridina [ver Boivin, J. et al., Tetrahedron 1995, 51(9), 2573-2584, o Frey, R.R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002 (12), 3443-3447].

El paso 2 se lleva a cabo como el paso 1 del Esquema de reacción I [para Q = CONOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH (2-amino-fenil) ] . Cuando Q es -COCONR2R3 se puede seguir el siguiente Esquema de reacción IV. ESQUEMA DE REACCIÓN IV Paso 3 en donde R" es alquilo C?-C4 De acuerdo con el Esquema de reacción IV indicado más arriba, el compuesto de partida del paso 1 es tratado con LiHMDS y oxaziridina de Davis. De acuerdo con el paso 2 el compuesto obtenido a través del paso 1 se hace reaccionar con R2R3NH. De acuerdo con el paso 3 el compuesto obtenido a través del paso 2 se hace reaccionar con periodinano de Dess-Martin. [Wada, C.K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003 (13), 3331-3335] . El paso 4 se lleva a cabo como el paso 1 en el Esquema de Reacción General I [para Q = CONHOH; COOH; CH=CH-CONHOH; CONH (2-amino-fenil) ] . Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención sin limitar su alcance. EJEMPLOS EJEMPLO 1: Preparación de hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- ( lH-indol-3-il) -heptanoico (ST2741) Paso 1. Una solución de B (etil éster del ácido 7-oxo-heptanoico, 274.5 mg, 1.59 mmoles), A (lH-indol, 373.3 mg, 3.18 mmoles) y triflato de disprosio (1.45 g, 2.38 mmoles) en MeOH/H20 (7.5 mL/2.5 mL) se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego con diclorometano (DCM) y se lavó con H0 (x 3 veces) . Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano/acetato de etilo para dar 0.4 g de C [etil éster del ácido 7 , 7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, rend. = 65%] . XH-NMR ( 200 MHz , CDC13) d (ppm) : 1 . 30 (t , 3H, CH3) ; 1 . 46 (br, m, 4H, CH2) ; 1,66 (br, m, 4H, CH2) ; 2.30 (m, 4H, CH2) ; 4.18 (q, 2H, 0CH2) ; 4.51 (t, ÍH, CH) ; 6.92 (s, 2H) ; 7.00-7.40 (m, 6H, CH arom) ; 7.65 (d, 2H, CH arom) ; 7.88 (s, 2H) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) d (ppm): 14.48; 25.18; 28.16; 29.47; 34.15; 34.60; 35.87; 60.43; 111.27; 119.07; 119.71; 120.37; 121.61; 121.78; 127.22; 136.67; 174.16. ES-MS m/z: 411.6 [M+Na]+. Paso 2. A una solución del intermediario C [etil éster del ácido 7 , 7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, 380 mg, 0.98 mmoles] en THF:MeOH:H20 3:3:1 (3.8 mL) se agregó NaOH sólido (235 mg, 5.88 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Se acidificó la solución (pH~l) con HCl ÍN y se extrajo luego con DCM. Se lavó la capa orgánica con H20 (x 3 veces) , se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo presión reducida para dar 0.33 g de D [ácido 7 , 7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, ST 3127, rend. = 93%] . XH-NMR (300 MHz, acetona-d6) d (ppm): 1.45 (br m, 4H, CH2) ; 1.59 (quint, 2H, CH2) ; 2.26 (m, 4H, CH2) ; A.52 (t, ÍH, CH) ; 6.87-6.95 (m, 2H, CHarom) ; 6.99-7.07 (m, 2H, CHarom); 7.21 (d, 2H, CHarom); 7.34 (d, 2H, CHarom); 7.59 (d, 2H, CHarom); 9.89 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, acetona-d6) d (ppm) : 25.06; 28.14; 29.29; 33.57; 34.19; 35.81; 111.39; 118.42; 119.50; 119.95; 121.16; 121.99; 127.56; 137.39; 174.02.

ES-MS m/z: 359.2 [M-H]" y 383.2 [M+Na]+. Paso 3. A una solución del intermediario D [ácido 7,7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, 140 mg, 0.338 mmoles] y PyBOP (259.5 mg, 0.465 mmoles) en DCM (1 mL) se agregaron NMM (0.213 mL, 1.94 mmoles) y E (clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, 74.3 mg, 0.465 mmoles). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se diluyó luego con acetato de etilo y se lavó con H20 (x 3) . Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una TLC preparativa en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 7:3 como sistema de elución, para dar 0.12 g de F [benciloxiamida del ácido 7, 7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, rend. = 70%]. XH-NMR (300 MHz, acetona-d6) d (ppm): 1.41 (br m, 4H, CH2) ; 1.57 (quint, 2H, CH2) ; 2.02 (br m, 2H, CH2) ; 2.26 (q, 2H, CH2); 4.49 (t, ÍH, CH) ; 4.84 (s, 2H, CH2) ; 6.89 (m, 2H, CHarom) ; 7.01 (m, 2H, CHarom); 7.21 (s-d, [J=1.59 Hz] , 2H, CH) ; 7.28-7.42 (m, 7H, CHarom); 7,57 (d, 2H, CHarom) ; 9.92 (br 5, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, acetona-d6) d (ppm): 25.46; 28.13 29.29; 32.91; 34.17; 35.81; 77.46; 111.32; 111.37; 118.34 119.47; 119.94; 121.10; 121.81; 121.96; 127.52; 127.55 128.35; 128.42; 129.12; 137.32; 161.09. ES-MS m/z: 464.4 [M-H]" y 488.5 [M+Na)+. Paso 4. Se agregó paladio sobre carbón activado (10%, cat.) a una solución del intermediario F [benciloxi-amida del ácido 7 , 7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, 79 mg, 0.170 mmoles] en MeOH (4 L) . Después de agitar durante 6 horas bajo atmósfera de hidrógeno (15 psi) se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de fase inversa preparativa (columna Lichrosorb RP-18, 7 µm, eluyentes: CH3CN/H20 1:1, caudal = 10 ml/min) para dar 50.0 mg de G [hidroxiamida del ácido 7.7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, ST 2741, rend. = 78%] . XH-NMR (300 MHz, acetona-d6) d (ppm): 1.42 (br m, 4H, CH2) ; 1.57 (quint, 2H, CH2) ; 2.06 (br, 2H, CH2) ; 4.48 (t, ÍH, CH) ; 6,89 (m, 2H, CHarom); 6.99 (m, 2H, CHarom); 7.20 (s, 2H, CHarom); 7.33 (d, 2H, CHarom); 7.57 (d, 2H, CHarom); 9.92 (br, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, acetona-d6) d (ppm): 24.66; 31.65; 33.22; 34.84 (algunas señales bajo la señal del solvente); 110.37; 117.32; 118.45; 118.89; 120.09; 120.80; 120.94; 126.50; 136.28; 169.81. ES-MS m/z: 374.4 [M-H]". EJEMPLO 2: Preparación de hidroxiamida del ácido 5, 5-bis- (lH-indol-3-il) -pentanoico (ST2743) Paso 1. Una solución de A (lH-indol, 1.12 g, 9.75 mmoles), B [metil éster del ácido 5, 5-dimetoxi-pentanoico; 521.3 mg, 2.96 mmoles] y triflato de disprosio (2.64 g, 4.33 mmoles) en MeOH/H20 (6 mL/4 mL) se hizo reaccionar como en el Ejemplo 1 (a 60°C) para dar 0.74 g de C [metíl éster del ácido 5, 5-bis- (lH-indol-3-il) -pentanoico, rend. = 72%]. H-NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm): 1.78 (m, 2H, CH2) ; 2.28 (q, 2B, CH2); 2.41 (t, 2H, CH2) ; 3.68 (s, 3H, CH3) ; 4.53 (t, ÍH, CH) ; 6.95 (s, 2H) ; 7.00-7.32 (m, 6H, CHarom); 7.63 (d, 2H, CH arom); 7.89 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) d (ppm): 23.84; 34.02; 34.26; 35.28; 51.65; 111.25; 119.13; 119.64; 119.88; 121.69; 121.84; 127.11; 136.68; 174.40. ES-MS m/z; 369.5 [M+Na]+. Paso 2. Se hizo reaccionar el intermediario C [metil éster del ácido 5, 5-bis- (lH-indol-3-il) -pentanoico, 495 mg, 1.43 mmoles] y NaOH sólido (457 mg, 11.4 mmoles) en MeOH/DCM (3 mL/1 mL) como en el Ejemplo 1 para dar 0.45 g de D [ácido .5-bis- (lH-indol-3-il) -pentanoico, rend. = 95%]. 2H-NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.78 (m, 2H, CH2) ; 2.28 (q, 2H, CH2) ; 2.41 (t, 2H, CH2) ; 4.53 (t, ÍH, CH) ; 6.95 (s, 2H) ; 7.00-7.36 (m, 6H, CHarom) ; 7.63 (d, 2H, CHarom) ; 7.89 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) d (ppm) : 23.58; 33.96; 34.18; 35.17; 111.29; 119.14; 119.61; 119.76; 121.71; 121.85; 122.04; 127.07; 136.64; 179.85. ES-MS m/z: 331.4 [M-H]".

Paso 3. Una solución del intermediario D [ácido 5,5-bis-(lH-indol-3-il) -pentanoico, 202 mg, 0.608 mmoles], PyBOP (406.2 mg, 0.73 mmoles), NMM (0.33 mL, 3.04 mmoles) y E (clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, 116.5 mg, 0.73 mmoles) se hizo reaccionar bajo las mismas condiciones del Ejemplo 1 para dar 0.16 g de F [benciloxi-amida del ácido 5, 5-bis- (1H-indol-3-il) -pentanoico, rend. = 60%). XH-NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm): 1.78 (m, 2H, CH2) ; 2.07 (br, 2H, CH2) ; 2.20 (m, 2H, CH2) ; 4.48 (t, ÍH, CH) ; 4.86 (s, 2H, CH2); 60.97-7.22 (m, 6H, CHarom); 7.27-7.43 (br, 2H, CHarom); 7.56 (d, 2H, CHarom); 8.08 (s, 2H, NH) . ES-MS m/z; 436.4 [M-H]" y 460.3 [M+Na]+. Paso 4. La reacción del intermediario F [benciloxi-amida del ácido 5, 5-bis- (lH-indol-3-il) -pentanoico, 132 mg, 0.30 mmoles] se realizó como en el Ejemplo 1 para dar 0.10 g de G [hidroxiamida del ácido 5.5-bis- ( lH-indol-3-il) -pentanoico, ST 2743, rend. = 97%] . XH-NMR (300 MHz, CD3OH) d (ppm) : 1.69 (br quint, 2H, CH2) ; 2.22 (br m, 4H, CH2) ; 4.44 (t, ÍH, CH) ; 6.86 (m, 2H, CH arom); 7.00 (t, 2H, CH arom); 7.20 (m, 4H, CH arom); 7.27 (d, 2H, CH arom); 7.47 (d, 2H, CH arom) . 13C-NMR (75 MHz, CD30H) d (ppm) : 25.80; 35.22; 36.45; 36.62; 112.11; 119.18; 120.24; 120.42; 122.08; 122.84; 128.41; 138.40; 179.45. ES-MS m/z: 346.4 [M-H)".

EJEMPLO 3: Preparación de hidroxiamida del ácido 6, 6-bis- (lH-indol-3-il) -hexanoico (ST2754) Se sintetizó el ST2754 como se describió en el Ejemplo 1. Paso 1. Una solución de A (lH-indol, 740 mg, 6.32 mmoles), B [etil éster del ácido 6-oxo-hexanoico; 500 mg, 3.16 mmoles] y triflato de disprosio (2.89 g, 4.74 mmoles) en MeOH/H20 (13 mL/8 mL) se hizo reaccionar como en el Ejemplo 1 (a 65°C) para dar 0.60 g de C [etil éster del ácido 6,6-bis- (lH-indol-3-il) -hexanoico, rend. = 50%). XH-NMR (200 MHz, C0C13) d (ppm): 1.25 (t, 3H, CH3) ; 1.48 (m, 2H, CH2) ; 1.74 (q, 2H, CH2) ; 2.28 (m, 4H, CH2) ; 4.13 (q, 2H, CH2) ; 4.50 (t , ÍH, CH) ; 6.94 (s, 2H) ; 7.02-7.40 (m, 6H, CH arom); 7.63 (d, 2H, CH arom); 7.91 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) d (ppm): 14.33; 25.26; 27,94; 34.02; 34.39; 35.58; 60.34; 111.24; 119.11; 119.71; 120.27; 121.60; 121.83; 127.20; 136.70; 174.12. ES-MS m/z: 375.6 [M+H]+. Paso 2. Se hizo reaccionar el intermediario C [etil éster del ácido 6, 6-bis- (lH-indol-3-il) -hexanoico, 300 mg, 0.80 mmoles] y NaOH sólido (400 mg, 9.6 mmoles) en MeOH/DCM (4 mL/0.5 mL) como en el Ejemplo 1 para dar 0.27 g de D [ácido 6, 6-bis- (lH-indol-3-il) -hexanoico, rend. = 97%]. XH-NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm) : 1.48 (m, 2H, CH2) ; 1.71 (m, 2H, CH2) ; 2.29 (m, 4H, CH2) ; 4.50 (t, ÍH, CH) ; 6.97-7.40 (m, 8H, CHarom); 7.63 (d, 2H, Carom) ; 7.90 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) d (ppm): 15.35; 24.91; 27.82; 34.01; 35.44; 111.20; 119.15; 119.70; 120.24; 121.54; 121.87; 127.17; 136.69; 179.48. ES-MS m/z: 345.5 [M-H) ~ . Paso 3. Una solución del intermediario D [ácido 6, 6-bis-(lH-indol-3-il) -hexanoico, 232 mg, 0.69 mmoles], PyBOP (422.2 mg, 0.76 mmoles), NMM (0.38 ml, 3.45 mmoles) y E (clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, 121.1 mg, 0.76 mmoles) en DCM (3 mL) se hizo reaccionar bajo las mismas condiciones del Ejemplo 1 para dar 0.19 g de F [benciloxi-amida del ácido 6, 6-bis- (1H-indol-3-il) -hexanoico, rend. = 62%). ^-NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm): 1.32 (br, 2H, CH2) ; 1.63 (m, 2H, CH2) ; 1.86 (br, 2H, CH2) ; 2.17 (m, 2H, CH2) ; 4.43 (t, ÍH, CH) ; 4.78 (s, 2H, CH20) ; 6.80-7.20 (m, 6H, CHarom); 7.33 (s, 5H, CHarom); 7.58 Id, 2H, CHarom); 7.95 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) d (ppm) : 25.46; 27.71; 32.99 33.95; 35.37; 60.54; 111.30; 119.07; 119,64; 119.87; 120.09 120.80; 121.68; 121.81; 127.12; 128.72; 129.34; 136.66 161.09. ES-MS m/z: 452.7 [M+H)+. Paso 4. La reacción del intermediario F (benciloxi-amida del ácido 6, 6-bis- (lH-indol-3-il) -hexanoico, 162.7 mg, 0.36 mmoles] se realizó como en el Ejemplo 1 para dar 67 mg de G [hidroxiamida del ácido 6, 6-bis- (lH-indol-3-il) -hexanoico, ST 2754, rend. = 54%] . XH-NMR (200 MHz, CD3OH) d (ppm): 1.44 (m, 2H, CH2) ; 1.69 (m, 2H, CH2) ; 2.05 (t, 2H, CH) ; 2.25 (q, 2H, CH2) ; 4.44 (t, ÍH, CH) ; 6.89 (m, 2H, CH arom); 7.05 (m, 4H, CH arom); 7.31 (d, 2H, CH arom); 7.50 (d, 2H, CH arom). 13C-NMR (50 MHz, CD3OH) d (ppm): 25.03; 27.28; 32.05; 33.35; 34.75; 110.05; 117.65; 118.25; 119.77; 120.08; 120.69; 126.39; 136.20; 179.45. ES-MS m/z: 360.3 [M-H]" y 384.3 [M+Na)+. EJEMPLO 4: Preparación de N-hidroxi 4 , 4-bis- ( lH-indol-3-il) -butiramida (ST2408) Paso 1. Una solución de A (lH-indol, 3.1 g, 26.5 mmoles), B [ácido 4-oxo-butírico; 4.8 ml, 7.69 mmoles] y triflato de disprosio (1.55 g, 2.5 mmoles) en EtOH 95%/H20 (32 mL/16 mL) se hizo reaccionar como en el Ejemplo 1 para dar 0.36 g de C [metil éster del ácido 5, 5-bis- ( lH-indol-3-il) -pentanoico, rend. = 15%] . XH-NMR (200 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 2.28 (m, 2H, CH2) ; 2.48 (q, 2H, CH2) ; 4.48 (t, ÍH, CH) ; 6.80-7.16 (m, 6H, CHarom); 7.36 (d, 2H, CHarom); 7.56 (d, 2H, CHarom); 9.20 (s, 2H) . ES-MS m/z: 317.4 [M-H)". Paso 3. Una solución del intermediario D [ácido 4,4-bis- (lH-indol-3-il) -butírico, ST1961, 220 mg, 0.69 mmoles), PyBOP (392 mg, 0.70 mmoles), TEA (0.40 mL, 2.77 mmoles) y E (clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, 113 mg, 0.70 mmoles) en DCM (40 mL) se hizo reaccionar bajo las mismas condiciones del Ejemplo 1 para dar 0.20 g de F [N-benciloxi 4.4-bis- ( lH-indol-3-il) -butiramida, rend. = 68%). ^-NMR (200 MHz, CD30D) d (ppm): 2.18 (t, 2H, CH2) ; 2,57 (q, 2H, CH2) ; 4.43 (t, ÍH, CH) ; 4.80 (s, 2H, CH20) ; 6.92 (t, 2H, CHarom); 6.98-7.17 (m, 4H, CH arom); 7.27 (m, 7H, CH arom); 7.56 (d, 2H, CHarom). 13C-NMR (50 MHz, CD30H) d (ppm): 30.65; 30.74; 33.11; 77.00; 110.25; 117.38; 117.78; 118.34; 120.20; 121.09; 126.39; 127.50; 127.62; 128.34; 135.04; 136.48; 171.18. ES-MS m/z: 422.3 [M-H] " y 424.5 [M+H]+. Paso 4. La reacción del intermediario F [N-benciloxi-4, 4-bis- (lH-indol-3-il) -butiramida, 200 mg, 0,47 mmoles] se realizó como en el Ejemplo 1 para dar 0.11 g de G [N-hidroxi-4, -bis- (lH-indol-3-il) -butiramida, ST2408, rend. = 71%]. XH-NMR (300 MHz, CD30H) d (ppm): 2.20 (t, 2H, CH) ; 2.57 (q, 2H, CH2) ; 4.46 (t, ÍH, CH) ; 6.95 (t, 2H, CHarom); 6.98-7.19 (m, 4H, CHarom); 7.27 (d, 2H, CHarom); 7.47 (d, 2H, CH arom) . 13C-NMR (50 MHz, CD30H) d (ppm): 30.80; 30.93; 33.19; 110.23; 117.36; 117.87; 118.32; 120.18; 121.05; 126.41; 136.48; 171.31. ES-MS m/z: 332.4 [M-H] " .

EJEMPLO 5: Preparación de hidroxiamida del ácido 8, 8-bis- (lH-indol-3-il-octanoico (ST2889) Paso 1. Una solución de B (etil éster del ácido 8-oxo-octanoico, 920.0 mg, 4.94 mmoles), A [lH-indol, 1.16 g, 9.88 mmoles] y triflato de disprosio (4.5 g, 7.41 mmoles) en MeOH/H20 (21 mL/7 mL) se hizo reaccionar bajo las mismas condiciones del Ejemplo 1 (16 horas a 50°C) para dar 0.4 g de C [etil éster del ácido 8, 8-bis- (lH-indol-3-il) -octanoico, rend. = 23%] . ^-NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm): 1.31 (t, 3H, CH3) ; 1.42 (br, 4H , CH2 / 1. 64 (m, 2H, CH2) ; 2.30 (m, 4H, CH2) ; 4.18 (q, 2H, OCH2) ; 4.51 (t, ÍH, CH) ; 6.95 (s, 2H) ; 7.10 (t, 2H, CH arom); 7.21 (t, 2H, CH arom); 7.33 (d, 2H, CH arom); 7.66 (d, 2H, CH arom); 7.90 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) d (ppm): 14.39; 25.13; 28.26; 29.24; 29.53; 34.12; 34,52; 35.94; 60.35; 111.25; 119.08; 119.76; 120.51; 121.60; 121.80; 127.29; 136.73; 174.18. ES-MS m/z: 401.3 [M-H]" y 425.5 [M+Na]+. Paso 2. La reacción del intermediario C [etil éster del ácido 8, 8-bis- (lH-indol-3-il) -octanoico, 340 mg, 0.846 mmoles] y LiOH sólido (177.5 mg, 4.23 mmoles) en MeOH/H20 (2.9 mL/0.3 mL) se realizó como en el Ejemplo 1 para dar 0.3 g de D [ácido 8, 8-bis- (lH-indol-3-il) -octanoico, rend. = 95%]. XH-NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm): 1.39 (br, 6H, CH2) ; 1.62 (quint, 2H, CH2) ; 2.24 (m, 2H, CH2) ; 2.33 (t , 2H, CH2) ; 4.49 (t, ÍH, CH) ; 6.98 (s, 2H, CHarom); 7.07 (t, 2H, CH arom); 7.18 (t, 2H, CHarom); 7.34 (t, 2H, CHarom); 7.63 (t, 2H, CHarom); 7.86 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) d (ppm): 24.75; 28.16; 29.08; 29.42; 34.02; 34.11; 35.82; 111.17; 119.11; 119.75; 120.54; 121.50; 121.83; 127.26; 136.70; 179.73. ES-MS m/z: 373.0 [M-H]" y 397.4 [M+Na]+. Paso 3. El reactivo E (clorhidrato de hidroxilamina, 56.0 g, 0.80 mmoles) y DBU (122.6 mg, 0.80 mmoles) se disolvieron en un matraz en DMF (0.8 mL) y se agregó la solución resultante a una solución del intermediario D [ácido 8,8-bis- (lH-indol-3-il) -octanoico, 200 mg, 0.537 mmoles], HATU (224.6 mg, 0.591 mmoles) y DIEA (187.1 µl, 1.07 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min y luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con H20 (x 3) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el residuo por una cromatografía en columna en gel de sílice usando un gradiente de elución de OCM/MeOH para dar 0.12 g de F [hidroxiamida del ácido 8, 8-bis- (lH-indol-3-il) -octanoico, ST2889. rend. = 57%].

XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 1.41-1.28 (br m, 6H, CH2) ; 1.41 (quint, 2H, CH2) ; 1.87 (t, 2H, CH2) ; 2.13 (br, 2H, CH2) ; 4.32 (t, ÍH, CH) ; 6.83 (t, 2H, CHarom); 6.96 (t, 2H, CHarom); 7.18 (s, 2H, CHarom); 7.26 (d, 2H, CHarom); 7.46 (d, 2H, CH arom); 8.59 (s, ÍH) ; 10.26 (s, ÍH) ; 10.68 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 25.83; 28.48; 29.35; 29.48; 32.93; 34.09; 35.73; 110.95; 118.51; 119.57; 119.65; 121.21; 122.52; 127.37; 137.14; 169.80. ES-MS m/z: 388.2 [M-H] ~ y 412.7 [M+Na]+. EJEMPLO 6: Preparación de hidroxiamida del ácido 7, 7-bis- (7-metoxi-1H- indol-3-il) -heptanoico (ST3043) Paso 1. Una solución de B (etil éster del ácido 7-oxo-heptanoico, 58 mg, 0.34 mmoles), A [7-metoxi-lH-indol, 100 mg, 0.68 mmoles] y ácido trifluoroacético (0.03 mmoles) en CH3CN (1 mL) se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, se evaporó luego el solvente bajo presión reducida. El compuesto C [etil éster del ácido 7 , 7-bis- (7-metoxi-lH-indol-3-il) -heptanoico no se aisló y se caracterizó por ES-MS (m/z: 449.6 [M+H]+) . Paso 2. El crudo del intermediario C [etíl éster del ácido 7, 7-biS- (7-metoxi-lH-indol-3-il) -heptanoico] obtenido del Paso 1 reaccionó con LiOH sólido (43 mg, 1.02 mmoles) en MeOH/THF/H20 3:3:1 (2 mL) como se describió en el Ejemplo 1 para dar el producto D [ácido 7 , 7-bis- (7-metoxi-lH-indol-3-il) -heptanoico] , que no se aisló y se caracterizó por ES-MS (m/z: 419.4 [M-H] ") . Paso 3. El crudo del intermediario D [ácido 7, 7-bis- (7-metoxi-lH-indol-3-il) -heptanoico] del Paso 2 reaccionó con PyBOP (265.2 mg, 0.51 mmoles), DIEA (0.30 mL., 1.7 mmoles) y E (clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, 271.3 mg, 1.7 mmoles) en DCM (2 mL) como en el Ejemplo 1 para dar F [benciloxiamida del ácido 7 , 7-bis- (7-metoxi-lH-indol-3il) -heptanoico] ; ES-MS (m/z: 526.8 [M+H]+) . Paso 4. El intermediario F [benciloxi-amida del ácido 7, 7-bis- (7-metoxi-lH-indol-3-il) -heptanoico] obtenido del Paso 3 se disolvió en MeOH y se agregó Pd/BaS04 10% (cat) . Se agitó la solución mecánicamente bajo atmósfera de hidrógeno (55 psi) durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo sólido por RP-HPLC preparativa (columna Lichrosorb RP-18. 7 µm, eluyentes: CH3CN/H20 + 0.1% de TFA 60:40) para dar 60.0 mg de G [hidroxiamida del ácido 7, 7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, ST3043. rendimiento total = 40%]. XH-NMR (200 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 1.27 (br, 4H, CH2) ; 1.42 (m, 2H, CH2) ; 1.87 (t, 2H, CH2) ; 2.09 (br, 2H, CH2) ; 4.27 (t, ÍH, CH) ; 6.56 (d, 2H, CHarom); 6.78 (t, 2H, CHarom); 7.05 (m, 4H, C arom) ; 8.63(s, ÍH) ; 10.29(s, ÍH, ) ; 10.79(s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 25.97; 28.37; 29.44; 33.11; 34.32; 35.79; 55.75; 101.96; 112.73; 119.14; 120.20; 122.24; 127.20; 128.96; 146.82; 169.89. ES-MS m/z: 434.4 [M-H]" y 458.3 [M+Na]+.

EJEMPLO 7: Preparación de hidroxiamida del ácido 7, 7-bis, - (5-metil-lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3044) Se sintetizó el ST3044 como en el Ejemplo 6. Paso 1: El reactivo A ( 5-metil-lH-indol, 100 mg, 0.762 mmoles) y B [etil éster del ácido 7-oxo-heptanoico, 65.6 mq, 0.381 mmoles] reaccionaron para dar C [etil éster del ácido 7, 7-bis- (5-metil-lH-indol-3-il) -heptanoico que no se aisló y se caracterizó por ES-MS (m/z: 417.6 [M+H]+). Paso 2: El intermediario D [ácido 7, 7-bis- (5-metil-lH-indol-3-il) -heptanoico, 65.6 mg, 0.381 mmoles] no aislado, se caracterizó por ES-MS (m/z: 387.4 [M-H]"). Paso 3. El intermediario F [benciloxi-amida del ácido 7 , 7-bis- (5-metil-lH-indol-3-il) -heptanoico] se purificó por una cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de elusión de hexano/acetato de etilo y se caracterizó por ES-MS (m/z: 494.7 [M+H]+) . Paso 4. El producto G [hidroxiamida del ácido 7, 7-bis- (5-metil-lH-indol-3-il) -heptanoico, ST3044] se purificó por filtración de la mezcla de reacción y evaporación del solvente bajo presión reducida (55 mg, rendimiento total = 36%) . XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 1.27 (br, 4H, CH2) ; 1.42 (m, 2H, CH2) ; 1.88 (t, 2H, CH2) ; 2.09 (br, 2H, CH2) ; 2.28 (s, 3H, CH3) ; 4.25 (t, ÍH, CH) ; 6.79 (d, 2H, CHarom) ; 7.09 (s, 2H, CHarom); 7.15 (d, 2H, CHarom); 7.25 (s, 2H, CHarom); 8.61 (s, ÍH) ; 10.27 (s, ÍH) ; 10.53 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 22.03; 25.93; 28.37; 29.39; 33.04; 34.39; 35.75; 111.69; 119.00; 119.23; 122.64; 122.85; 126.77; 127.58; 135.56; 169.82. ES-MS m/z: 402.4 [M-H]" y 426.4 [M+Na]+. EJEMPLO 8: Preparación de hidroxiamida del ácido 7, 7-bis- (4-fluoro-lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3052) Se sintetizó el ST3052 como en el Ejemplo 6. Paso 1: El reactivo A (4-fluoro-lH-indol, 100 mg, 0.74 mmoles) y B [etil éster del ácido 7-oxo-heptanoico, 63.7 mg, 0.37 mmoles] reaccionaron para dar C [etil éster del ácido 7, 7-bis- (4-fluoro-lH-indol-3-il) -heptanoico que no se aisló y se caracterizó por ES-MS (m/z: 425.6 [M+H]+). Paso 2: El intermediario D [ácido 7, 7-bis- (4-fluoro-lH-indol-3-il) -heptanoico] no se aisló y se caracterizó por ES-MS (m/z: 395.4 [M-H] ") . Paso 3. El intermediario F [benciloxi-amida del ácido 7, 7-bis- (4-fluoro-lH-indol-3-il) -heptanoico] se purificó aproximadamente por una cromatografía flash en gel de sílice con un gradiente de elución de hexano/acetato de etilo y se caracterizó por ES-MS (m/ : 502.7 [M+H]+). Paso 4. El producto G [hidroxiamida del ácido 7, 7-bis- (4-fluoro-lH-indol-3-il) -heptanoico, ST3052] se purificó por filtración de la mezcla de reacción, evaporación del solvente y HPLC-RP preparativa (columna Lichrosorb RP-18. 7 µm, eluyentes: H20/CH3CN 50:50, caudal = 10 mL/min, 55 mg, rendimiento total = 35%). XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 1.29 (br, 4H, CH2) ; 1.42 (quint, 2H, CH2) : 1.87 (t, 2H, CH2) : 2.03 (q, 2H, CH2) ; 4.67 (t, ÍH, CH) ; 6.58-6.66 (m, 2H, CHarom): 6.98 (m, 4H, CHarom): 7.13 (d, 2H, CHarom); 8.60 (s, ÍH) : 10.27 (s, ÍH) ; 11.01 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 25.87: 28.47; 29.39; 33.01: 35.15; 37.89; 103.98 (d, 1C arom, J=19.6 Hz) : 108.59; 115.75 (d, 1C arom, J=19.0 Hz); 118.89 (d, 1C arom, J=3.97 Hz) : 121.80 (d, 1C arom, J= 7.95 Hz): 123.12; 139.97 (d , 1C arom, J=12.0 Hz) ; 157.11 (d, C-F, J=243.7 Hz); 169.78. ES-MS m/z: 410.5 [M-H]"; 434.4 [M+Na]+ y 450.4 [M+K]J EJEMPLO 9: Preparación de 3-{ 4- [bis- (lH-indol-3-il) -metil] -fenil }-N-hidroxi-acrilamida (ST2887) Paso 1. La reacción de A (lH-indol, 234 mg, 2 mmoles) y B [ácido 3- ( 4-f ormil-f enil) -acrílico, 176 mg, 1 mmol] se realizó como en el Ejemplo 1 para obtener el ácido C [3-{4-[bis-(lH-indol-3-il)-metil]-fenil} -acrilico] utilizado como crudo para el Paso 2. ^-NMR (200 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 5.86 (s, ÍH, CH) ; 6.44 (d, ÍH, CH, J=16.1 Hz) : 6.86 (m, 4H, CHarom); 7.04 (t, 2H, CHarom); 7.25-7.59 (m, 9H, 8CHarom + ICH enlace doble) ; 10.85 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, CMSO-d6) d (ppm): 57.58; 112.24; 118.24; 118.98; 119.79; 121.68; 124.36; 127.28; 128.87; 129.56; 132.62; 137.32; 144.68; 148.30; 168.38. ES-MS m/z: 391.15 [M-H]". Paso 2. La reacción se realizó como en el Paso 3 del Ejemplo 3. Purificación por HPLC-RP preparativa (columna Lichrosorb RP-18, 7 µm, eluyentes: H20/CH3CN 50:50, caudal = 10 ml/min) dio el producto F [3-{4-[bis- (lH-indol-3-il) -metil] -fenil }-N-hidroxi-acrilamida, ST2887] . XH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) d (ppm): 5.85 (s, ÍH, CH) ; 6.39 (d, ÍH, CH, J L5.95 Hz); 6.86 (m, 4H, CHarom); 7.03 (t, 2H, CHarom); 7.25-7.48 (m, 9H, 8CHarom + ICH enlace doble); 8.99 (s, ÍH) ; 10.71 (s, ÍH) ; 10.85 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, CMS0-d6) d (ppm): 57.58; 114.16; 120.28; 120.90; 121.72; 123.60; 126.11; 126.27; 129.23; 130.03; 131.52; 135.13; 139.26; 140.96; 149.35; 165.58. ES-MS m/z: 405.71 [M-H]". EJEMPLO 10: Preparación de (2-amino-f enil) -amida del ácido 7,7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3071) Paso 3. Se disolvió el intermediario D [ácido 7,7-bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico, 60 mg, 0.167 mmoles] obtenido del Paso 2 en el Ejemplo 1, en DCM (1 mL) , luego se agregaron PyBOP (95.3 mg, 0.184 mmoles) y DIEA (87 µL, 0.50 mmoles) . Luego de agitar 5 min se agregó la solución resultante a una solución de E (2-aminof enilamina, 86 mg, 0.835 mmoles) en DCM (1 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se retiró el solvente bajo presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución con HCl 0.5 N, una solución saturada de NaHC03 y agua (x2) . Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó aproximadamente el residuo por una cromatografía flash en gel de sílice utilizando hexanolacetato de etilo como sistema de eluyentes, para dar F [ (2-amino- fenil) -amida del ácido 7, 7-bis-lH-indol-3-il) -heptanoico, ST3071, 50 mg, rend. = 67%] . ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.36 (br, 4H, CH2) ; 1.54 (br m, 2H, CH2) ; 2.23 (m, 4H, CH2) ; 4.36 (t, ÍH, CH) ; A.19 (s, 2H, CH2-0) ; 6.52 (t, 2H, CH arom); 6.70 (d, 2H, CHarom); 6.80-7.05 (m, 4H, CHarom); 7.06-7.32 (m, 4H, CHarom); 7.50 (d, 2H, CHarom); 9.06 (s, ÍH, NH) ; 10.72 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 26.16; 28,45; 29.53; 34.11; 35.70; 36.60; 112.02; 116.60; 116.89; 118.58; 119.57; 119.73; 121.29; 122.61; 124.30; 126.01; 126.40; 127.40; 137.19; 142,62; 171.89. ES-MS m/z: 451.2 [M+H]+ y 449.4 [M-H]". EJEMPLO 11; Preparación de N-hidroxi-3- (lH-indol-3-il) -acrilamida (ST2913) El reactivo E (clorhidrato de hidroxilamina, 112.0 g, 1.61 mmoles) y DBU (254.0 mg, 1.61 mmoles) se disolvieron en DMF (0.5 mL) y la solución resultante se agregó a una suspensión de D [ácido 3- (lH-indol-3-il) -acrílico, 151 mg, 0.806 mmoles], HATU (337.1 mg, 0.887 mmoles) y DIEA (281.0 µl, 1.61 mmoles) en DMF/DCM (1.5 mL/2 mL) . Se trató la reacción como se describió en el Paso 3 del Ejemplo 3 y la purificación final por HPLC-RP preparativa (columna Lichrosorb RP-18. 7 pm, eluyentes: H20/CH3CN 70:30. caudal = 10 mL/min) dio el producto F [N-hidroxi-3- (lH-indol-3-il) -acrilamida, ST 2913, 70 mg, rend. = 43%] . XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 6.40 (d, ÍH, CH=C, J=15.8 Hz); 7.08-7.22 (m, 2H, CHarom); 7.43 (m, ÍH, CHarom); 7.54 (d, ÍH, CH=C, J=15. 9 Hz) ; 7.78 (m, 2H, CHarom); 8.82 (s, ÍH) ; 10.42 (s, ÍH) ; 11.53 (s, ÍH, NH . 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 112.75; 112.97; 113.56; 120.39; 121.02; 122.87; 125.57; 130.83; 133.40; 138.02; 165.28. ES-MS m/z: 201.1 [M-H]" y 224.86 [M+Na]+. EJEMPLO 12: Preparación de N-hidroxi-6- (lH-indol-3-il) -hexanamida (ST2995) Paso 3. Se disolvieron en un matraz el reactivo E (clorhidrato de hidroxilamina, 120.8 g, 1.74 mmoles) y DIEA (302.6 µl, 1.74 mmoles) en DMF (0.5 mL) y se agregó la solución resultante a una solución de D [ácido 6- (lH-indol-3-il) -hexanoico, 200 mg, 0.869 mmoles], HATU (363 mg, 0.956 mmoles) y DIEA (302.6 µl, 1.74 mmoles) en DMF (2 mL) . Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con HCl ÍN, NaHC03 3%, salmuera (x2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La precipitación de DCM, la filtración y los lavados finales del precipitado con DCM dieron 0.17 g de F [hidroxiamida del ácido 8, 8-bis- (lH-indol-3-il) -octanoico, ST 2995, rend. = 80%]. XH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.33 (m, 2H, CH2; ; 1.65 (m, 4H, CH2) ; 1.94 (t, 2H, CH2) ; 2.66 (t, 2H, CH2) ; 6.95 (t, ÍH, CHarom); 7.05 (m, 2H, CHarom); 7.32 (d, ÍH, CHarom); 7.48 (d, ÍH, CH arom); 8.65 (s, ÍH) ; 10.32 (s, ÍH) ; 10.73 (s, ÍH) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 25.32; 25.79; 29.34; 30.39; 33.06; 112.03; 115.34; 118.78; 119.03; 121.49; 122.80; 127.96; 137.05; 169.86. ES-MS m/z: 245.2 [M-H]" y 247.3 [M+H]+ y 269.2 [M+NA]+. EJEMPLO 13: Preparación de hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- (7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3126) Paso 1. Una solución de B (etil éster del ácido 7-oxo-heptanoico, 90 mg, 0.516 mmoles), A (7-etil-lH-indol, 100.2 mg, 0.688 mmoles) y triflato de disprosio (420 mg, 0.688 mmoles) en AcCN (1.2 mL) reaccionó como en el Ejemplo 1 (a temperatura ambiente durante 2 días) para dar C [etil éster del ácido 7 , 7-bis- (7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico] , que no se aisló y se caracterizó por ES-MS (m/z: 445.8 [M+H]+). Paso 2. El crudo del intermediario C [etil éster del ácido 7, 7-bis- (7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico] obtenido del paso 1 reaccionó como se describió en el Ejemplo 6 para dar el producto D [ácido 7 , 7-bis- (7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico] , que no se aisló y se caracterizó por ES-MS (m/z: 415.4 [M-H]"). Paso 3. El crudo del intermediario D [ácido 7, 7-bis- (7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico] obtenido del Paso 2 reaccionó como se describió en el Ejemplo 6 para dar F [benciloxiamida del ácido 7, 7-bis- (7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico] que no se aisló y se caracterizó por ES-MS (m/z: 522.8 [M+H]+). Paso 4. El crudo del intermediario F [benciloxiamida del ácido 7, 7-bis- (7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico] obtenido del Paso 3 reaccionó como se describió en el Ejemplo 6. La purificación por RP-HPLC preparativa (columna Lichrosorb RP-18.7 pm, eluyentes: CH3CN/H20 60:40) dio 100.0 mg de G [hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- (7-etil-lHindol-3-il) -heptanoico, ST 3126, rendimiento total = 67%]. XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.21 (t, 6H, CH3) ; 1.28 (br, 4H, CH2) ; 1.42 (m, 2H, CH2) ; 1.88 (t, 2H, CH2) ; 2.14 (br, 2H, CH2) : 2.77 (q, 4H, CH2) : 4.30 (t, ÍH, CH) : 6.76-6.81 (m, 4H, CHarom); 7.13 (s, 2H, CHarom); 7.34 (m, 2H, CH arom); 8.60 (s, ÍH) : 10.26 (s , ÍH, ) : 10.63 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d5) d (ppm): 14.99: 24.29: 25.91 28.40; 29.41; 33.05; 34.24: 35.68: 111.37: 118.83: 119.91 120.01: 122.01: 122.17: 127.23: 127.29: 135.66: 135.81 169.80. ES-MS m/z: 430,4 [M-H]" y 454.0 [M+Na]+. EJEMPLO 14 Preparación de hidroxiamida del ácido 7,7-Bis-(5-morfolina-4-ilmetil-3H-indil-3-il) -heptanoico (ST3307) Paso l.Una solución de B (etil éster del ácido 7-oxo-heptanoico, 2.7 g, 15.68 mmoles) y A (5-morfolina-4-ilmetil- 3H-indol, 2.8 g, 12.95 mmoles) en CH3COOH glacial (20 mL) O reaccionó en reflujo durante la noche para dar C etil éster del ácido 7, 7-Bis- (5-morfolina-4-ilmetil-3H-indol-3-il) -heptanoico, que no fue aislado y fue caracterizado por ES-MS (m/z: 587.4 [M+H]+ y 609.4 [M+23]+. Paso 2. El crudo de intermediario C [etil éster del ácido 7, 7-Bis- (5-morfolina-4-ilmeti1-3H-indol-3-il) -heptanoico] , obtenido del paso 1 reaccionó de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 6 para dar el producto D ácido 7 , 7-Bis- (5-morfolina-4-ilmetil-3H-indol-3-il) -heptanoico, que no fue aislado y fue caracterizado por ES-MS (m/z: 557.6 [M-H] ") . Paso 3. El crudo del intermediario D [ácido 7,7-Bis-(5-morfolina-4-ilmetil-3H-indol-3-il) -heptanoico obtenido del paso 2 reaccionó de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 6 para dar F [bencyloxi-amida del ácido 7 , 7-Bis- (5-morfolina-4-ilmetil-3H-indol-3-il) -heptanoico, que no fue aislada y fue caracterizada por ES-MS (m/z: 664.9 [M+H]+). Paso 4. El crudo del intermediario F [benciloxi-amida del ácido 7, 7-Bis- (5-morfolina-4-ilmetil-3H-indol-3-il) -heptanoico obtenido del paso 3 reaccionó de acuerdo a lo descrito en el ejemplo 6. La purificación por RP-HPLC preparativa (columna Lichrosorb RP-18, 7µm eluyentes: CH30H + 0.1% TFA/H20 + 0.1% TFA = 45:55) dio 100.0 mg de G [hidroxiamida de ácido 7,7-Bis- (5-morfolina-4-ilmetil-3H-indol-3-il) -heptanoico, ST3307, rendiemiento total = 40%] . H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.28 (bm, 4H, 2XCH2) ; 1.42 (bm, 2H, CH2) ; 1.88 (m, 2H, CH2) ; 2.12 (bm, 2H, CH2) ; 2.32 (bm, 8H, 4xCH2); 3.34 (bm, 4H, 2xCH2) ; 3.53 (bm, 8H, 4xCH2) 4.30 (t, J=7.1 Hz, 2H, CH) ; 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H, CHarom); 7.14 (s, 2H, CH arom); 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H, CH arom); 7.33 (s, 2H, CH arom); 8.63 (bs, 2H) ; 10.30 (s, 2H) ; 10.71 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 26.00; 27.90; 28.25; 33.99; 34.62; 35.49; 53.63; 62.29; 67.17; 109.78; 118.51 ; 121.57; 122.73; 123.94; 127.23; 130.13; 136.36; 170.05. ES-MS m/z: 574.4 [M+H]+. EJEMPLO 15 Preparación hidroxiamida del ácido 7- (lH-indol-3-il) -7- (lH-indol-2-il) -heptanoico (ST3292) Durante la síntesis de ST2741, ejemplo 1, hidroxiamida del ácido 7- (lH-indol-3-il) -7- (lH-indol-2-il) -heptanoico fue obtenida como impureza. El producto fue purificado y caracterizado. (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 1H-NMR: 1.28 (bm, 4H, 2XCH2) ; 1.44 (bm, 2H, CH2) ; 1.43 (bm, 2H, CH2) ; 1.88 (t, 2H, CH2) ; 2.12 (bm, 2H, CH2) ; 4.27 (t, J = 7.6 Hz, ÍH, CH) ; 6.23 (s, ÍH CH arom) ; 6.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH arom) ; 6.92 (t, J = 7.0 Hz, ÍH, CH arom) ; 7.00 (t, J = 7.1 Hz, ÍH, CH arom) ; 7.18-7.24 (m, 2H, CH arom) ; 7.30 (d, J = 8.0 Hz, ÍH, CH arom) ; 7.36 (d, J = 7.7 Hz, ÍH, CH) ; 7.45 (d, J = 7.8 Hz, ÍH, CH arom) ; 8.63 (s, ÍH) ; 10.28 (s, 1 H) ; 10.75 (s, 1 H) ; 10.86 (s, ÍH) . 13C-NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) d (ppm) : 25.81 ; 28.04; 29.26; 33.00; 34.96; 36.51 ; 98.56; 111.39; 112.05; 117.55; 118.82; 119.07; 119.39; 119.82; 120.53; 121.49; 122.88; 127.14; 128.75; 136.66; 137.02; 144.31 ; 169.78. ES-MS m/z: 376.2 [M+H]+, 398.1 [M+Na]+ y 374.2 [M-H]". EJEMPLO 16 Preparación de acido 7 , 7-Bis- ( lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3127) Ácido 7, 7-Bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico (ST3127) fue preparado como se describió en el ejemplo 1, paso 1 y paso 2. 2H-NMR (300 MHz, Acetona-d6) d (ppm) : 1.45 (br m, 4H, CH2) ; 1.59 (quint, 2H, CH2) ; 2.26 (m, 4H, CH2) ; 4.52 (t, ÍH, CH) ; 6.87-6.95 (m, 2H, CHarom) ; 6.99-7.07 (m, 2H, CHarom) ; 7.21 (d, 2H, CHarom) ; 7.34 (d, 2H, CHarom) ; 7.59 (d, 2H, CHarom) ; 9.89 (s, 2H, NH) . 13C-NMR (75 MHz, Acetona-d6) d (ppm) : 25.06; 28.14; 29.29; 33.57; 34.19; 35.81 ; 111.39; 118.42; 119.50; 119.95; 121.16; 121.99; 127.56; 137.39; 174.02. ES-MS m/z: 359.2 [M-H]" y 383.2 [M+Na]+. Lista de abreviaturas: AcCN Acetonitrilo DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno DCC Diciciohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DIEA N, N, N-diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetiisulfóxido EDC Clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida EtOH Etanol TEA Trietilamina HATU Hexafluorofosfato de hidroxiazabenzotriazol- N, N, N.N-tetrametiluronio HOBt Hidroxibenzotriazol MeOH Metanol NMM N-Metilmorfolina PyBOP (Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- pirrolidino-fosfónico RP-HPLC HPLC de fase inversa TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Resultados biológicos Estudios de citotoxicidad Para probar los efectos de los compuestos sobre el crecimiento celular, se usaron células de leucemia promielocítica humana NB4, células de carcinoma de las células no pequeñas NCI-H460 y células de carcinoma de colon humano HCT-116. Las células tumorales NB4 y NCI-H460 fueron cultivadas en RPMl 1640 que contenía 10% de suero fetal de bovino al 10% (GIBCO) , mientras que las células tumorales HCT-116 fueron cultivadas en McCoy's 5A que contenía suero fetal de bovino (GIBCO) . Las células tumorales fueron sembradas en placas de cultivo de tejidos de 96 cavidades (Corning) a aproximadamente 10% de confluencia y se dejaron adherir y recuperar durante por lo menos 24 horas. Se agregaron luego diversas concentraciones de los fármacos a cada cavidad para calcular su valor ICSO (la concentración que inhibe el 50% de la supervivencia de las células) . Las placas se incubaron durante 24 horas a 37°C. Al final del tratamiento, para las células tumorales NB4 en suspensión, el procedimiento se realizó como sigue: se removió el medio de cultivo por centrifugación de las placas a 1600 x g durante 10 min y se removió el sobrenadante. Se agregaron 250 µl de PBS, luego se centrifugaron las placas a 1600 x g durante 10 min, se removió el sobrenadante. Se agregaron. 200 µl/cavidad de medio de cultivo RPMl 1640 que contenía 10% de FCS y las placas se incubaron a 37°C durante otras 48 horas. Las placas se centrifugaron nuevamente a 1600 x g durante 10 min, el medio de cultivo se removió y se agregaron 200 µl de PBS y 50 µl de TCA al 80% frío. Las placas se incubaron sobre hielo durante por lo menos 1 hora. Se removió el TCA, las placas se lavaron 3 veces para inmersión en agua destilada y se secaron sobre papel y a 40°C durante 5 min. Después se agregaron 200 µl de sulforodamina B al 0,4% en ácido acético al 1%. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante otros 30 min. Se removió la sul forodamina B, se lavaron las placas para inmersión en ácido acético al 1% 3 veces, luego se secaron sobre papel y a 40°C durante 5 min. Luego se agregaron 200 µl de Tris 10 mM , las placas se mantuvieron bajo agitación durante 20 min. Las células supervivientes se determinaron como densidad óptica por medio de un espectrof luorímetro Multiskan a 540 nm . Para las célula tumorales en adhesión (NCI-H460 y HCT-116), el procedimiento fue como se mencionó más arriba, excepto que al final del tratamiento, las placas se lavaron por remoción del sobrenadante y adición de PBS 3 veces sin centrifugación. También el último día del ensayo, se removió el sobrenadante sin centrifugación.

La cantidad de las células eliminadas se calculó como la disminución en porcentaje de la ligadura a sulf orodamina B en comparación con cultivos control. Los valores IC50 (la concentración que inhibe el 50% de la supervivencia de las células) se calculó con el programa "ALLFIT". En la tabla 1 la citotoxicidad evaluada en las células tumorales NB4 mostró que ST3044 era el compuesto más potente con un valor IC50 de 0.15 µM seguido por otras moléculas (ST3052, ST3043, ST3292, ST3307, ST2741, ST2887, ST2889, ST2754) con valores IC50 de 0.4-2.3 µM. En las células NCI-H460 de cáncer del pulmón de las células no pequeñas y las células HCT-116 de cáncer de colon, ST3044, ST3043 y ST3052 fueron las moléculas más potentes con valores IC50 que se encontraban en el intervalo desde 0.27 hasta 0.7 µM, seguidos por ST3292, ST3307, ST2741, ST2887, ST2889, ST2754 con valores IC50 de 0.6-5.8 µM. Otras moléculas (ST2408, ST2743, ST2995, ST3127) mostraron una citotoxicidad menor sobre las células tumorales NB4 o NC1-H460 y HCT-116, ya que los valores IC50 se encontraron en el intervalo de 8.8 µM hasta 88.8 µM. Además las moléculas de la presente invención resultaron ser más potentes que los compuestos bis-heterocíclicos homólogos en la prueba de citotoxicidad en células tumorales NB4 (ver Tabla 2) .

Tabla 1: Citotoxicidad de diferentes compuestos en células tumorales NB4 , NCI-H460 y HCT-116 Tabla Citotoxicidad de los compuestos bis-heterocíclicos homólogos en células tumorales NB4 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la Fórmula (I) :
Q
X
(I) caracterizado porque:
- Ai es ya sea H o A, en donde R, R' y Ri son los mismos para los dos anillos indol; - X es un alquileno ( C2-C?J lineal o ramificado, (alquenilo o alquinilo) saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con OH, o un arilo (C6-C?2) , heteroarilo (C3-C10) que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O ó S, en donde en los grupos cíclicos por lo menos uno de los -CH- es opcionalmente sustituido con C-halógeno o C-alquilo- (C1-C3) ;
- Q=SH , COCONR2R3 , COCF3 , ó : en donde: - G es ya sea H o un glicosilo; - R2, R3 son iguales o diferentes y son o ya sea H o un alquilo (C1-C4) ; - Ri es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo (C?~ C4) , arilo (C6-C?2) , arilo (C6-C?2) -alquileno (C1-C4) , alcanoilo (C?-C4) y alquilo (C?-C ) -arileno- (C6-C?0) ; - R y R' , iguales o diferentes, son seleccionadas del grupo que consiste en: - H; = alquilo (C1-C10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con un heteroarilo (C3-C?o) que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O ó S o con un grupo -NR5R6, en donde R5, R6 son iguales o diferentes y son H, alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, alcanoilo (C?~ C4) ; - 0R4 en donde R4 = H, alquilo (C1-C4) , mesilo, tosilo, alcanoilo (C1-C4) , glicosilo; - halógeno, azida, nitro, nitrilo y -NR5R6. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es Ai. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un alquileno C2-C?o lineal saturado o insaturado. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es CONHOG. 5. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque G, Ri, R y R3 son iguales y son H. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R y R' son iguales y son seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilamina (C?-C3) y alquilmorfolina (C1-C3) .
7. El compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: 3- { 4- [bis- (lH-indol-3-il) -metil] -fenil } -N-hidroxi-acrilamida, hidroxiamida del ácido 5, 5-bis- (lH-indol-3-il) -pentanoico, hidroxiamida del ácido 6, 6-bis- ( lH-indol-3-il) -hexanoico, hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- ( lH-indol-3-il) -heptanoico, hidroxiamida del ácido 7, 7-bis- (4-fluoro-lH-indol-3-il) -heptanoico, hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- (5-metil-lH-indol-3-il) -heptanoico, hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- (7-etil-lH-indol-3-il) -heptanoico, hidroxiamida del ácido 7 , 7-bis- (7-metoxi-lH-indol-3-il) -heptanoico, hidroxiamida del ácido 7, 7-Bis- (5-morfolina-4-ilmetil-3H-indol-3-il) -heptanoico hidroxiamiada del ácido 7- (lH-Indol-3-il) -7 (lH-indol-2-il) -heptanoico ácido 7, 7-Bis- (lH-indol-3-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 8, 8-bis- (lH-indol-3-il) -octanoico N-hidroxi-4, 4-bis- (lH-indol-3-il) -butiramida, y N-hidroxi-6- (lH-indol-3-il) -hexanamida
8. Un proceso para preparar los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A es Al, que comprende dimerizar el derivado de indol de partida en la presencia de un aldehido o acetal .
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es un medicamento.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una medicina con actividad antitumoral.
11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una medicina para el tratamiento de una patología tumoral, en donde el tumor ha presentado resistencia a los fármacos con respecto a fármacos antitumorales previos utilizados para su tratamiento, en donde el compuesto de la Fórmula (I) ejerce un efecto quimiosensibilizante sobre el tumor resistente a los fármacos .
12. El uso de conformidad con las reivindicaciones 10 ó 11, en donde el tumor es seleccionado entre el grupo que consiste en sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor óseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocitica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocitica, leucemia megacariocítica y enfermedad de Hodgkin.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 10 ó 11, en donde el compuesto de la fórmula (I) es combinado con uno o más agentes antitumorales conocidos.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el agente antitumoral conocido es el ácido todo-trans retinoico.
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene como ingrediente activo un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 , y por lo menos un diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque es para el tratamiento de patologías tumorales .
17. La composición de conformidad con la reivindicación 15, para el tratamiento de una patología tumoral, caracterizada porque el tumor ha presentado resistencia a los fármacos antitumorales utilizados para este tratamiento, en el cual el compuesto de la fórmula (I) ejerce un efecto quimiosensibilizante sobre el tumor resistente a los fármacos.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizada porque la patología tumoral es seleccionada del grupo que consiste en sarcoma, carcinoma, carcinoide, tumor óseo, tumor neuroendocrino, leucemia linfoide, leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloide, leucemia monocítica, leucemia megacariocítica y enfermedad de Hodgkin.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizada porque el compuesto de la Fórmula (I) es administrado en combinación con uno o más agentes antitumorales conocidos
20. La composición de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada porque el agente antitumoral conocido es seleccionado del grupo que consiste en agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa, agentes anti-tubulina, compuestos intercaladores, antimetabolitos, productos naturales tales como alcaloides de vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, enzimas, taxanos y compuestos citodiferenciadores .
21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el compuesto antitumoral citodiferenciador es el ácido todo-trans retinoico.
22. Un proceso para preparar la composición de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque comprende mezclar el compuesto (s) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con el excipiente y/o diluyente apropiado .