CN109928909A - 具有抗抑郁活性化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
具有抗抑郁活性化合物及其制备方法，其分子式为：C13H17NO2Cl，分子量为:252.5，熔点为：207℃；其结构式为：其制备方法如下：往第一反应容器中加入3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸和二氯亚砜，搅拌溶解并混合均匀后在80±3℃温度下冷凝回流，得到酰氯A1，将冷却至0℃的酰氯A1逐滴加入到第二反应容器中得到中间产物A2，将A2溶于DMF中，加入到第三反应容器中，得到中间产物A3，将得到的中间产物A3加入到第四反应容器中，得到粗产品，将粗产品置入层析柱中，得到中间产物A4，将得到的中间产物A4加入到第六反应容器中，得到粉末状固体A5，所述粉末状固体A5即为具有抗抑郁活性化合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别是一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法。
背景技术
抑郁症是一种精神类疾病，严重时会导致自杀，不仅给患者带来巨大的精神压力，而且还给患者的家庭以及社会增加了沉重的负担，全球每年因抑郁症造成的经济损失超过2000亿美元。世界卫生组织预测抑郁症将成为 21世纪人类的主要杀手。我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，目前抑郁症已占青壮年疾病负担的第二位，抑郁症已成为一个严重的全球问题。
传统三环类结构的抗抑郁药物盐酸丙嗪（Imipramine hydrochlor- ide）因中毒性肝损伤，抗 M胆碱作用，尤其是心脏毒性等副作用，大多已被停用，而新型副作用少的抗抑郁药物可供选择的很少，而且大多数存在起效慢的问题，急需开发新的抗抑郁药物。因此，研究与开发活性强，副作用少，起效快新型的抗抑郁药对抑郁症治疗具有非常重要的意义，业界仍在努力寻找新的具有良好抗抑郁活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的上述不足而提供一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法。
本发明的技术方案是：具有抗抑郁活性化合物，其分子式为：C13H17NO2Cl，分子量为:252.5，熔点为：207℃；其结构式为：
结构数据为：1H NMR (DMSO) δ: 2.984～3.347 (m， 4H，吗啉环-H)，3.525 ～ 3.606(m，4H，吗啉环-H)， 6.385(s， 1H，氮杂环-H) ，7.210 ～7.224(d，1H，氮杂环-H) ，7.415～7.629 (m， 3H，苯环-H)，8.367 (s，1H， 氮杂环-NH)， 11.408 (br， 1H， HCl)； IR(KBr)，ν，cm-1: 3191， 2924， 2754， 1427， 1373， 1310， 1258， 1193， 1117， 1058，1002， 817， 673；ESI-MS， m/z : 254.24(M+1)。
本发明进一步的技术方案是：具有抗抑郁活性化合物的制备方法，其具体步骤如下：
A、往第一反应容器中加入3-甲基-4-硝基苯甲酸和二氯亚砜，将上述组分搅拌溶解并混合均匀后，将反应温度控制在80±3℃冷凝回流，回流时间不少于3小时；
在上述过程中，3-甲基-4-硝基苯甲酸与二氯亚砜的摩尔比为0.02：0.105；
B、冷凝回流后采用旋蒸法去除二氯亚砜得到酰氯A1，然后将装有酰氯A1的第一反应容器至于冰浴中冷却至0℃；
将吗啉和二氯甲烷溶剂加入第二反应容器中，并至于冰浴中冷却至0℃，在上述过程中，吗啉和二氯甲烷溶剂的摩尔比为1：3；酰氯A1与吗啉的摩尔比为0.02：0.08；
将冷却至0℃的酰氯A1逐滴加入到第二反应容器中同时搅拌使其充分混合，反应完成后加入蒸馏水分离出有机层，将得到的有机层旋蒸得到滤饼，并将滤饼干燥，接着将干燥后的滤饼用乙醇重结晶，收集析出的晶体并将其进行真空干燥，得到中间产物A2；
C、将得到的中间产物A2溶于DMF中，加入到第三反应容器中，再加入DMF-DMA，混合均匀后升温至100℃磁力搅拌冷凝回流，回流时间不少于24h；
反应完成后向混合体系中加入蒸馏水搅拌均匀并平均分成10份，每份用等量的二氯甲烷萃取1次，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤后再用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到中间产物A3；
在上述过程中，中间产物A2、DMF-DMA的摩尔比为0.02：0.1；蒸馏水的加入量与混合体系的比例为的比例为10：1；
D、将得到的中间产物A3溶于甲醇溶剂中，然后加入到第四反应容器中，再加入预先用甲醇润湿的雷尼镍催化剂，然后再加入水合肼，混合均匀后在氮气保护下室温磁力搅拌，搅拌时间不少于6h；
反应完成后旋蒸除去甲醇溶剂，体系为黏稠状固体，然后加入无水乙醇重结晶，得到粗产品；
将粗产品置入层析柱中，用洗脱剂洗脱去除杂质，得到中间产物A4；
在上述过程中，中间产物A3与水合肼的摩尔比为0.02：0.04；雷尼镍催化剂与中间产物A3 的摩尔比为0.1：1；洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的比例为4:1；
E、取氢化铝锂加入到第五反应容器中，再加无水THF磁力搅拌使体系混合均匀；
将得到的中间产物A4加入到第六反应容器中，室温磁力搅拌后升温至60℃冷凝回流，搅拌时间不少于1h ，回流不少于12h，冷凝回流过程中通过TLC检测反应进度，反应完成后冰浴降温，再向体系缓慢滴加氢氧化钠溶液至体系不再产生气泡时为止；
旋蒸去除THF溶剂，去除THF溶剂后向体系中加入蒸馏水使体系澄清，澄清后加入等量乙醚多次萃取，然后静置分层后分离出有机层，将收集后的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩获得乙醚；
将获得的乙醚在冰浴条件下缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至固体不再增多为止，将得到的固体过滤并用乙醇重结晶，烘干得到粉末状固体A5，所述粉末状固体A5即为具有抗抑郁活性化合物。
本发明与现有技术相比具有如下特点：
本发明提供的化合物结构与现有的吗啉类化合物不同，具有全新的分子结构，同时，经药理实验证明，该化合物具有良好的抗抑郁活性。
以下结合附图和具体实施方式对本发明的详细结构作进一步描述。
附图说明
图1为本发明的化合物结构质谱图；
图2为本发明的化合物结构核磁共振结构数据图；
图3为本发明的化合物制备过程反应方程式。
具体实施方式
实施例：如图1-2所示，具有抗抑郁活性化合物，其分子式为：C13H17NO2Cl，分子量为:252.5，熔点为：207℃；其结构式为：
结构数据为：1H NMR (DMSO) δ: 2.984、3.125、3.347 (m， 4H，吗啉环-H)，3.525、3.605、3.753(m，4H，吗啉环-H)， 6.385(s， 1H，氮杂环-H) ，7.210、7.224 (d，1H，氮杂环-H) ，7.415 、7.428、7.542、7.629(m， 3H，苯环-H)，8.367 (s，1H， 氮杂环-NH)， 11.408(br， 1H， HCl)； IR (KBr)，ν，cm-1: 3191， 2924， 2754， 1427， 1373， 1310， 1258，1193， 1117， 1058， 1002， 817， 673；ESI-MS， m/z : 254.24(M+1)。
从图1所示的质谱图中能够看出，化合物的分子量在丰度接近100时为254.24(M+1)。
如图3所示，具有抗抑郁活性化合物的制备方法，其具体步骤如下：
A、往第一反应容器中加入3-甲基-4-硝基苯甲酸和二氯亚砜，将上述组分搅拌溶解并混合均匀后，将反应温度控制在77℃冷凝回流，回流时间不少于3小时；
在上述过程中，3-甲基-4-硝基苯甲酸与二氯亚砜的摩尔比为0.02：0.105；
B、冷凝回流后采用旋蒸法去除二氯亚砜得到酰氯A1，然后将装有酰氯A1的第一反应容器至于冰浴中冷却至0℃；
将吗啉和二氯甲烷溶剂加入第二反应容器中，并至于冰浴中冷却至0℃，在上述过程中，吗啉和二氯甲烷溶剂的摩尔比为1：3；酰氯A1与吗啉的摩尔比为0.02：0.08；
将冷却至0℃的酰氯A1逐滴加入到第二反应容器中同时搅拌使其充分混合，反应完成后加入蒸馏水分离出有机层，将得到的有机层旋蒸得到滤饼，并将滤饼干燥，接着将干燥后的滤饼用乙醇重结晶，收集析出的晶体并将其进行真空干燥，得到中间产物A2；
C、将得到的中间产物A2溶于DMF中，加入到第三反应容器中，再加入DMF-DMA，混合均匀后升温至100℃磁力搅拌冷凝回流，回流时间不少于24h；
反应完成后向混合体系中加入蒸馏水搅拌均匀并平均分成10份，每份用等量的二氯甲烷萃取1次，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤后再用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到中间产物A3；
在上述过程中，中间产物A2、DMF-DMA的摩尔比为0.02：0.1；蒸馏水的加入量与混合体系的比例为的比例为10：1；
D、将得到的中间产物A3溶于甲醇溶剂中，然后加入到第四反应容器中，再加入预先用甲醇润湿的雷尼镍催化剂，然后再加入水合肼，混合均匀后在氮气保护下室温磁力搅拌，搅拌时间不少于6h；
反应完成后旋蒸除去甲醇溶剂，体系为黏稠状固体，然后加入无水乙醇重结晶，得到粗产品；
将粗产品置入层析柱中，用洗脱剂洗脱去除杂质，得到中间产物A4；
在上述过程中，中间产物A3与水合肼的摩尔比为0.02：0.04；雷尼镍催化剂与中间产物A3 的摩尔比为0.1：1；洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的比例为4:1；
E、取氢化铝锂加入到第五反应容器中，再加无水THF磁力搅拌使体系混合均匀；
将得到的中间产物A4加入到第六反应容器中，室温磁力搅拌后升温至60℃冷凝回流，搅拌时间不少于1h ，回流不少于12h，冷凝回流过程中通过TLC检测反应进度，反应完成后冰浴降温，再向体系缓慢滴加氢氧化钠溶液至体系不再产生气泡时为止；
旋蒸去除THF溶剂，去除THF溶剂后向体系中加入蒸馏水使体系澄清，澄清后加入等量乙醚多次萃取，然后静置分层后分离出有机层，将收集后的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩获得乙醚；
将获得的乙醚在冰浴条件下缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至固体不再增多为止，将得到的固体过滤并用乙醇重结晶，烘干得粉末状固体A5，所述粉末状固体A5即为具有抗抑郁活性化合物。
对本发明提供的化合物进行抗抑郁活性药理实验：
实验过程采用小鼠强迫游泳药理实验对化合物进行抗抑郁活性鉴定，小鼠强迫游泳药理实验是化合物抗抑郁活性鉴定经典模型。
在小鼠强迫游泳模型中，小鼠被迫在一局限的空间游泳，实验过程中，小鼠首先挣扎试图逃跑，随后处于一种不动的状态，这种状态被称为“行为绝望”。多数抗抑郁药在此模型中均能减少动物的不动时间（即处于行为绝望状态的时间），且其在实验中的药效与临床上药效显著相关。
小鼠强迫游泳药理实验：
一、实验动物：昆明种小鼠80只，雄性，体质量20-24 g，饲养温度21-23 ℃,由南华大学动物实验部提供,生产许可证号： SCXK（湘）2015-0002，动物合格证号：湘动（质）95013。
二、实验的药品：1.空白对照组药：生理盐水；2.阳性对照组药：氟西汀；3.测试组药：本发明提供的化合物。
三、实验材料： 大烧杯6个（直径14 cm，高20 cm），温度计1个，秒表6个，电子天平1个，灌胃器1个，恒温水浴锅1个。
四、动物分组：空白对照10组（每组2只，用药为生理盐水）；阳性对照10组（每组2只，用药为氟西汀）；测试组分为10组（每组2只，用药为本发明的化合物）。
五、给药方式：所测试的化合物均按50 mg·kg-1进药，实验前30 min进行灌胃进药，实验前12 h禁食，不禁水，自然光照，饲养温度（22±2）℃。
六、实验方法：将给药后的小鼠放入高20 cm，直径14 cm的烧杯中，水深10 cm，每个烧杯放一只小鼠，水温（25±1）℃，实验时，小鼠在杯中游泳约6 min，记录后4 min内小鼠累计不动时间，记录完需换水重新实验。
七、小鼠不动行为判断：小鼠在水中停止挣扎、呈漂浮在水中、或仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
最终得到的实验结果如下表所示：
| 实验组别 | 实验样品 | 给药剂量/（mg·kg<sup>-1</sup>) | 不动时间/s |
| 空白对照组 | 生理盐水 | 50 | 137±36 |
| 阳性对照组 | 氟西汀 | 50 | 72±23 |
| 测试组 | 本发明的化合物 | 50 | 67±20 |
本发明化合物、空白对照组以及阳性对照组数据进行比较时，计量资料以表示，用t检验，经统计学处理后P＜0.05，差异具有统计学意义。
从上述实验结果可以看出，给药剂量均为50 mg·kg-1 时，测试组中小鼠强迫游泳静止时间为67±20s，显著低于空白对照组中小鼠强迫游泳不动时间137±36（P<0.05），稍低于阳性对照组中小鼠强迫游泳静止时间72±23s（P<0.05）。由此可以确定，本发明提供的化合物具有良好的抗抑郁活性。
Claims (2)
1.具有抗抑郁活性化合物，其特征是：其分子式为：C13H17NO2Cl，分子量为:252.5，熔点为：207℃；其结构式为：
结构数据为：1H NMR (DMSO) δ: 2.984～3.347 (m， 4H，吗啉环-H)，3.525 ～ 3.606(m，4H，吗啉环-H)， 6.385(s， 1H，氮杂环-H) ，7.210 ～7.224(d，1H，氮杂环-H) ，7.415～7.629 (m， 3H，苯环-H)，8.367 (s，1H， 氮杂环-NH)， 11.408 (br， 1H， HCl)； IR(KBr)，ν，cm-1: 3191， 2924， 2754， 1427， 1373， 1310， 1258， 1193， 1117， 1058，1002， 817， 673；ESI-MS， m/z : 254.24(M+1)。
2.如权利要求1所述的具有抗抑郁活性化合物的制备方法，其特征是：其具体步骤如下：
A、往第一反应容器中加入3-甲基-4-硝基苯甲酸和二氯亚砜，将上述组分搅拌溶解并混合均匀后，将反应温度控制在80±3℃冷凝回流，回流时间不少于3小时；
在上述过程中，3-甲基-4-硝基苯甲酸与二氯亚砜的摩尔比为0.02：0.105；
B、冷凝回流后采用旋蒸法去除二氯亚砜得到酰氯A1，然后将装有酰氯A1的第一反应容器至于冰浴中冷却至0℃；
将吗啉和二氯甲烷溶剂加入第二反应容器中，并至于冰浴中冷却至0℃，在上述过程中，吗啉和二氯甲烷溶剂的摩尔比为1：3；酰氯A1与吗啉的摩尔比为0.02：0.08；
将冷却至0℃的酰氯A1逐滴加入到第二反应容器中同时搅拌使其充分混合，反应完成后加入蒸馏水分离出有机层，将得到的有机层旋蒸得到滤饼，并将滤饼干燥，接着将干燥后的滤饼用乙醇重结晶，收集析出的晶体并将其进行真空干燥，得到中间产物A2；
C、将得到的中间产物A2溶于DMF中，加入到第三反应容器中，再加入DMF-DMA，混合均匀后升温至100℃磁力搅拌冷凝回流，回流时间不少于24h；
反应完成后向混合体系中加入蒸馏水搅拌均匀并平均分成10份，每份用等量的二氯甲烷萃取1次，收集有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤后再用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到中间产物A3；
在上述过程中，中间产物A2、DMF-DMA的摩尔比为0.02：0.1；蒸馏水的加入量与混合体系的比例为的比例为10：1；
D、将得到的中间产物A3溶于甲醇溶剂中，然后加入到第四反应容器中，再加入预先用甲醇润湿的雷尼镍催化剂，然后再加入水合肼，混合均匀后在氮气保护下室温磁力搅拌，搅拌时间不少于6h；
反应完成后旋蒸除去甲醇溶剂，体系为黏稠状固体，然后加入无水乙醇重结晶，得到粗产品；
将粗产品置入层析柱中，用洗脱剂洗脱去除杂质，得到中间产物A4；
在上述过程中，中间产物A3与水合肼的摩尔比为0.02：0.04；雷尼镍催化剂与中间产物A3的摩尔比为0.1：1；洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯，石油醚与乙酸乙酯的比例为4:1；
E、取氢化铝锂加入到第五反应容器中，再加无水THF磁力搅拌使体系混合均匀；
将得到的中间产物A4加入到第六反应容器中，室温磁力搅拌后升温至60℃冷凝回流，搅拌时间不少于1h ，回流不少于12h，冷凝回流过程中通过TLC检测反应进度，反应完成后冰浴降温，再向体系缓慢滴加氢氧化钠溶液至体系不再产生气泡时为止；
旋蒸去除THF溶剂，去除THF溶剂后向体系中加入蒸馏水使体系澄清，澄清后加入等量乙醚多次萃取，然后静置分层后分离出有机层，将收集后的有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩获得乙醚；
将获得的乙醚在冰浴条件下缓慢通入干燥的氯化氢气体，直至固体不再增多为止，将得到的固体过滤并用乙醇重结晶，烘干得到粉末状固体A5，所述粉末状固体即为具有抗抑郁活性化合物。
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