CN105777663B - 一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105777663B CN105777663B CN201610199708.3A CN201610199708A CN105777663B CN 105777663 B CN105777663 B CN 105777663B CN 201610199708 A CN201610199708 A CN 201610199708A CN 105777663 B CN105777663 B CN 105777663B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction vessel
- antidepressant activity
- antidepressant
- acetone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N bromoacetone Chemical compound CC(=O)CBr VQFAIAKCILWQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 p-trifluoromethyl phenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- OZGPVYJHWWPEFT-RGNHYFCHSA-N manifaxine Chemical compound C[C@@H]1N[C@H](C)CO[C@@]1(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 OZGPVYJHWWPEFT-RGNHYFCHSA-N 0.000 description 1
- 229950006048 manifaxine Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明提供一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用,涉及医药化工技术领域,其结构式为:,该化合物的结构与现有的吗啉类化合物不同,具有全新的分子结构,同时该化合物还具有良好的抗抑郁活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域,特别涉及一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症是一种精神类疾病,严重时会导致自杀,不仅给患者带来巨大的精神压力,而且还给患者的家庭以及社会增加了沉重的负担,全球每年因抑郁症造成的经济损失超过2000亿美元。
传统的抗抑郁药物起效慢且副作用大,目前临床上可供选择的抗抑郁药物非常有限。临床上常用的含吗啉环类结构的抗抑郁药物有吗氯贝胺(Moclobemide),瑞波西汀(Reboxetine),马尼法新(Manifaxine),上述抗抑郁药物具有临床治疗效果好,副作用少的特点。但上述三者除共同含吗啉环之外,在结构上没有关联性或类似性。多年以来,科研工作者试图通过各种合成方法制备一种介于现有吗啉类化合物之外的具有良好抗抑郁活性的新化合物,然而由于吗啉类化合物的抗抑郁活性与其结构之间无关联性规律可循,同时合成实验及抗抑郁活性实验筛选又需要耗费大量的时间和精力,截止目前,业界仍在努力研发新的具有良好抗抑郁活性的化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种介于现有吗啉类化合物之外的具有良好抗抑郁活性的新化合物。
为了解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:一种具有抗抑郁活性的化合物,其结构式为:
作为本发明的另一方面,制备上述具有抗抑郁活性的化合物的方法包括以下步骤:
第一步、往反应容器中加入1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和NMP,将上述组分搅拌溶解并混合均匀后,再往反应容器中加入苯甘氨醇进行反应,反应温度控制在50±3℃,反应过程采用氮气保护,在上述过程中,所述1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及苯甘氨醇的摩尔比为0.005:0.104:0.02;
第二步、1小时后停止反应,往所述反应容器中加入蒸馏水并搅拌混合均匀,然后将反应容器内的物质倒出过滤,得到滤饼并将滤饼干燥,接着将干燥后的滤饼用乙醇重结晶,收集析出的晶体并将其进行真空干燥,得到中间产物。
第三步、将所述中间产物置于反应容器中用无水乙醚溶解,然后在冰浴条件下一边搅拌一边往反应容器中缓慢通入干燥的HCl气体,反应容器中逐渐析出浅黄色固体,之后将析出的淡黄色固体过滤分离出来并用丙酮洗涤,洗涤后进行真空干燥得到白色固体,所述白色固体即为前述的具有抗抑郁活性的化合物。
作为本发明的另一方面,上述具有抗抑郁活性的化合物的应用包括作为制备新的抗抑郁药物的一种原料。
本发明取得的有益效果在于:本发明在现有的吗啉类化合物之外提供了一种新的化合物,该化合物的结构与现有的吗啉类化合物不同,具有全新的分子结构,同时,经实验证明,该化合物具有良好的抗抑郁活性。
附图说明:
图1为本发明中化合物结构质谱图;
图2为本发明中化合物结构核磁共振图。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解,下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明,实施例提及的内容并非对本发明的限定。
一、新化合物的制备:
向50mL圆底烧瓶中加入0.005mol 1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮,10mL NMP(约为0.104mol),磁力搅拌溶解均匀,再加入0.02mol苯甘氨醇反应,反应过程中加热控温在50±3℃并采用氮气保护;反应持续1h后停止,然后加入20mL蒸馏水,搅拌数分钟,过滤后得滤饼并将得到的滤饼干燥,再用乙醇重结晶,收集析出的晶体并将其进行真空干燥,得到中间产物;最后将中间产物置于反应容器中,用无水乙醚将其溶解,在冰浴条件下一边搅拌一边缓慢通入干燥的HCl气体至有浅黄色固体析出,之后将析出的浅黄色固体过滤分离出来并用丙酮洗涤,洗涤后进行真空干燥即可得白色固体,该白色固体即为制备得到的新化合物。
需要说明的是,在上述制备过程中,反应持续1h停止后先加入20mL蒸馏水并搅拌数分钟的目的是为了便于后续的过滤操作,蒸馏水的加入对制备过程中所发生的化学反应无影响。
上述制备过程可用以下反应方程式表示:
经测定,最终制备得到的新化合物其分子式为:C18H19NO2F3Cl,分子量为:373.5,熔点为:228-230℃,结构式为:
结构数据为:1H NMR(DMSO)δ:1.04~1.05(d,J=6.4Hz,3H,CH3),4.03~4.07(m,H,吗啉环3-H),4.32~4.38(m,2H,吗啉环6-H),4.85(d,1H,吗啉环5-H),7.50~7.66(m,9H,苯环-H),7.86(s,1H,OH),9.26(s,1H,NH),10.11(br,1H,HCl);IR(KBr),ν,cm-1:3261,2974,2814,1417,1543,1330,1228,1163,1122,1068,1018,837,653。ESI-MS,m/z:338.4(M+1-HCl),320.2(M+1-HCl-H2O),化合物结构质谱图见图1所示,化合物结构核磁共振图见图2所示,化合物名称为:3-甲基-5-苯基-2-(对三氟甲基苯基)-2-吗啉醇盐酸盐。
从上述测定结果可以确定,上述制备过程最终得到的白色固体是一种介于现有的吗啉类化合物之外的具有全新分子结构的新化合物。
二、新化合物的抗抑郁活性鉴定:
本发明采用小鼠强迫游泳药理实验对新化合物进行抗抑郁活性鉴定。
在小鼠强迫游泳模型中,小鼠被迫在一局限的空间游泳,它们首先挣扎试图逃跑,随后处于一种不动的状态,这种状态被称为“行为绝望”。多数抗抑郁药在此模型中均能减少动物的不动时间(即处于行为绝望状态的时间),且其在实验中的药效与临床上药效显著相关。
小鼠强迫游泳药理实验:
1、实验动物:昆明种小鼠80只,雄性,体质量20-24g,饲养温度21-23℃,由南华大学动物实验部提供,生产许可证号:SCXK(湘)2015-0002,动物合格证号:湘动(质)95013
2、实验的药品:1.空白对照组药:生理盐水。2.阳性对照组药:氟西汀、马尼法新。3.测试组药:前述制备的新化合物。
3、实验材料:大烧杯6个(直径14cm,高20cm),温度计1个,秒表6个,电子天平1个,灌胃器1个,恒温水浴锅1个。
4、动物分组:空白对照10组(每组2只,用药为生理盐水);阳性对照20组(每组2只,用药为氟西汀、马尼法新);测试组分为10组(每组2只,用药为前述制备的新化合物)。
5、给药方式:所测试的化合物均按50mg·kg-1进药,实验前30min进行灌胃进药。实验前12h禁食,不禁水,自然光照,饲养温度(22±2)℃。
6、实验方法:将给药后的小鼠放入高20cm,直径14cm的烧杯中,水深10cm,每个烧杯放一只小鼠,水温(25±1)℃,实验时,小鼠在杯中游泳约6min,记录后4min内小鼠累计不动时间,记录完需换水重新实验。
7、小鼠不动行为判断:小鼠在水中停止挣扎、呈漂浮在水中、或仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
最终得到的实验结果如下表所示:
本发明化合物与阳性药组及对照组比较,数据进行比较时,计量资料以表示,用t检验,经统计学处理后P<0.05,差异具有统计学意义。从上述实验结果可以看出,测试组中进药量为50mg·kg-1小鼠强迫游泳静止时间为57±20s,显著低于空白对照组中小鼠强迫游泳不动时间144±41s(P<0.05)及阳性对照组中氟西汀进药量为50mg·kg-1的小鼠强迫游泳静止时间80±33s(P<0.05),与阳性药物马尼法新进药量为50mg·kg-1小鼠强迫游泳静止时间50±28s无显著差异。由此可以确定,新化合物具有良好的抗抑郁活性。
上述实施例为本发明较佳的实现方案,除此之外,本发明还可以其它方式实现,在不脱离本技术方案构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。
最后,应该强调的是,为了让本领域普通技术人员更方便地理解本发明相对于现有技术的改进之处,本发明的一些描述已经被简化,并且为了清楚起见,本申请文件还省略了一些其它元素,本领域普通技术人员应该意识到这些省略的元素也可构成本发明的内容。
Claims (3)
1.一种具有抗抑郁活性的化合物,其结构式为:
。
2.一种制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的化合物的方法,包括以下步骤:
第一步、往反应容器中加入1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和NMP,将上述组分搅拌溶解并混合均匀后,再往反应容器中加入苯甘氨醇进行反应,反应温度控制在50±3℃,反应过程采用氮气保护, 在上述过程中,所述1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、NMP及苯甘氨醇的摩尔比为0.005:0.104:0.02;
第二步、1小时后停止反应,往所述反应容器中加入蒸馏水并搅拌混合均匀,然后将反应容器内的物质倒出过滤,得到滤饼并将滤饼干燥,接着将干燥后的滤饼用乙醇重结晶,收集析出的晶体并将其进行真空干燥,得到中间产物;
第三步、将所述中间产物置于反应容器中用无水乙醚溶解,然后在冰浴条件下一边搅拌一边往反应容器中缓慢通入干燥的HCl气体,反应容器中逐渐析出浅黄色固体,之后将析出的淡黄色固体过滤分离出来并用丙酮洗涤,洗涤后进行真空干燥得到白色固体,所述白色固体即为权利要求1所述的具有抗抑郁活性的化合物。
3.权利要求1所述的具有抗抑郁活性的化合物在制备抗抑郁药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610199708.3A CN105777663B (zh) | 2016-04-01 | 2016-04-01 | 一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610199708.3A CN105777663B (zh) | 2016-04-01 | 2016-04-01 | 一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105777663A CN105777663A (zh) | 2016-07-20 |
CN105777663B true CN105777663B (zh) | 2017-10-13 |
Family
ID=56395324
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610199708.3A Expired - Fee Related CN105777663B (zh) | 2016-04-01 | 2016-04-01 | 一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105777663B (zh) |
-
2016
- 2016-04-01 CN CN201610199708.3A patent/CN105777663B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105777663A (zh) | 2016-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105061324B (zh) | 一种2‑芳基‑1,3‑二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用 | |
CN104080777B (zh) | 用作mogat-2抑制剂的吗啉基衍生物 | |
CN102702008B (zh) | 阿戈美拉汀硫酸复合物及其制备方法 | |
CN102614198A (zh) | (4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用 | |
CN105777663B (zh) | 一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用 | |
CN107827864A (zh) | 胡椒荜茇组合物二氯甲烷萃取部位化学成分分离方法及用途 | |
CN105622488B (zh) | 一种4‑环胺烷氧基‑3‑甲氧基肉桂酸酯类化合物、制备方法及其用途 | |
CN114276388A (zh) | 一种二茂铁哌嗪酰胺类化合物及其制备方法与应用 | |
CN103497217A (zh) | 与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 | |
CN101768105A (zh) | 丁酸氯维地平的晶型 | |
CN105732479A (zh) | 一种4-环胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物、制备方法及其用途 | |
CN105801448A (zh) | 一种4-胺烷氧基-3-甲氧基肉桂酸苯酰胺类化合物、制备方法及其用途 | |
CN106748969B (zh) | 一种n-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途 | |
CN107163041B (zh) | 一种β-咔啉化合物及其合成方法和应用 | |
CN107935976B (zh) | 香豆素酰胺衍生物及其应用 | |
CN107121509A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片的质量控制方法 | |
CN105380937A (zh) | 一类倍半萜类抗溃疡药物,制备方法及用途 | |
CN109928909A (zh) | 具有抗抑郁活性化合物及其制备方法 | |
CN105949142B (zh) | 具有抗抑郁活性的单一手性化合物及其制备方法和应用 | |
CN103804366B (zh) | 一种拉呋替丁晶型化合物 | |
CN107586284A (zh) | 一种2‑芳基苯并呋喃类衍生物在制备痛风药物中的用途 | |
CN102147378A (zh) | 用核磁共振技术分析中药二甲基亚砜提取液的方法 | |
CN108148080B (zh) | 金属有机金(iii)配合物及其合成方法和应用 | |
CN112480134A (zh) | 一对同分异构体、其制备方法及应用 | |
CN105503856B (zh) | 一种色原酮取代噻唑烷二酮化合物及其用于治疗糖尿病药物的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171013 |