CN104876869B - 一种手性菲诺多泮的拆分方法 - Google Patents

一种手性菲诺多泮的拆分方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104876869B
CN104876869B CN201510306485.1A CN201510306485A CN104876869B CN 104876869 B CN104876869 B CN 104876869B CN 201510306485 A CN201510306485 A CN 201510306485A CN 104876869 B CN104876869 B CN 104876869B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dissolved
compound
splitting
dry
washed
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510306485.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104876869A (zh
Inventor
王朝阳
马静君
郭培良
李勇
邓璐霞
沈芃
王利春
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority to CN201510306485.1A priority Critical patent/CN104876869B/zh
Publication of CN104876869A publication Critical patent/CN104876869A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104876869B publication Critical patent/CN104876869B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开一种D1类多巴胺受体激动剂药物的拆分，特别公开一种菲诺多泮(Fenoldopam)的拆分方法。该药物的拆分方法是将菲诺多泮结构中的酚羟基与胺基保护后，再用手性酸性拆分剂进行化学拆分，得到纯的光学异构体，最后脱保护基成盐得到光学纯的甲磺酸菲诺泮。

Description

一种手性菲诺多泮的拆分方法
本申请为2011年12月22日提交的申请号为201110434784.5，名为“一种手性菲诺多泮的拆分方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种D1类多巴胺受体激动剂药物菲诺多泮的拆分方法。
背景技术
甲磺酸菲诺多泮(FenoldopamMesylate)，化学名为6-氯-2，3，4，5-四氢-1-(4-羟苯基)-[1H]-3-苯并氮杂卓-7，8-二醇甲磺酸盐，是一快速作用的血管扩张剂，是多巴胺DA1受体激动剂。
甲磺酸菲诺多泮主要刺激DA1受体诱导小动脉扩张，包括肾、肠系膜、冠状动脉和骨骼肌血管的强力扩张。既可降低动脉压，又可作用于肾小细胞扩张肾血管致肾血流增加，具有直接的促尿钠排泄和利尿特性，特别是对高血压病人此作用更为明显。临床研究表明，甲磺酸菲诺多泮降低血压作用是呈线性、剂量依赖性的。它降低血压主要由于减低周围血管阻力。对无肾功能障碍的高血压病人可增加肾血流量并有明显的利尿作用。
甲磺酸非诺多泮最早由美国的史克公司研发，1998年在美国上市，后又有几家公司向FDA申请注册，并获批准，国内从2003年陆续也有几家公司研发，分别是北京迈劲医药(2003年)，北京华靳制药(2004年)，浙江震元制药(2007年)，江苏扬子江制药(2010)；目前这几家都获得了临床批件，估计最近两三年会在国内生产上市销售。而目前国内外尚无手性非诺多泮拆分方法的相关报道。
甲磺酸非诺多泮经过国外十多年的临床证明是一个不错的药，国内外多个公司陆续申请临床与上市注册也是一个侧面证明，有文献说它是替代硝普钠的首选药物，但也有一些副作用，最常见的不良反应是与血管扩张有关的低血压、颜面潮红、头昏、头痛和心率加快，也可出现恶心、呕吐、低血钾症和眼压升高。
据文献报道(WO2006079090，CN101107216)，(R)-异构体的非诺多泮具有很高的选择性，与多巴胺DA1受体的亲和力较S-异构体高250倍，可减少药物用量，大大提高药效；有可能克服或减少上述副作用。
因此，将外消旋的甲磺酸非诺多泮拆分为纯的光学异构体得到(R)-异构体具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种菲诺多泮的拆分方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现
本发明手性菲诺多泮的拆分方法步骤如下：将外消旋的菲诺多泮的酚羟基烷基化进行保护后再将其氨基烷基化保护，得到三级胺，加入酸性拆分剂进行成盐结晶，再用碱性试剂还原为游离碱，过滤得到纯的光学异构体，最后去烷基、成盐得到R或S构型的甲磺酸菲诺多泮。
所述酚羟基的烷基化优选硫酸二甲酯在碱性条件下处理制得。
所述氨基的烷基化保护所用的试剂优选三苯甲基、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)中的一种。
所述酸性拆分剂优选(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-10-樟脑磺酸、L-苹果酸、(+)-扁桃酸、(-)-薄荷氧基乙酸中的一种，酸拆分剂结构如下：
所述调碱时所用的碱性试剂优选NH3H2O、Na2CO3或稀的NaOH溶液。
所述NaOH溶液浓度优选1.5-1.0mol/L。
所述去胺基保护基三苯甲基所用的试剂优选冰醋酸和3mol/L的HCl溶液，去羟基保护基甲基所用的试剂优选12mol/L的饱和HCl。
本发明用L-(-)-酒石酸拆分时优先结晶的是S构型菲诺多泮衍生物；
本发明的化学反应式如下：
本发明手性菲诺多泮的拆分方法步骤如下：
A.羟基的保护菲诺多泮游离碱溶于无水乙醇，室温搅拌下滴加Me2SO4，2小时滴完，再继续搅拌反应0.8-1.2h，加入NH3H2O调到PH为7.5-8.5；所得混合物用CH2Cl2萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO4干燥；干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩得到淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，为化合物III；
B.胺基的保护化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室温搅拌下加入TrCl，继续反应4-5hr；过滤，母液水洗三次，无水MgSO4干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶，为化合物IV；
C.拆分方法化合物IV溶于无水乙醇，搅拌下加入溶于无水乙醇的D-(+)-酒石酸；混合物搅拌2-3小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得酒石酸盐；保存母液以制备另一异构体；所得酒石酸盐用40ml/g MeOH重结晶两次得白色针状晶体，即为化合物V；化合物V悬浮于水中，用NH3H2O调PH到7.5-8.5，用CH2Cl2萃取，萃取物先用水洗2-4次，再用盐水洗2-4次，无水MgSO4干燥；过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱化合物VI；
D.脱保护基及成盐纯化化合物VI溶于冰醋酸和3NHCl的混合物，加热回流25-35min；混合物冷却、减压浓缩，残留固体用NH3H2O调碱，CH2Cl2萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO4干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得化合物VII；化合物VII又溶于浓度为10-12mol/L的饱和HCl，搅拌回流1.5-2.5h，泵入HCl气体，继续回流7-9h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H2O和Et2O洗涤，真空干燥得化合物VIII；将化合物VIII悬浮于甲醇中，加入甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得白色固体；母液浓缩至干得到固体产物，溶于沸腾甲醇，加入乙酸乙酯并冷冻，析出晶体，收集晾干得到白色固体，即得R-(+)-甲磺酸菲诺多泮。
本发明手性菲诺多泮的优选拆分方法步骤如下：
A.羟基的保护125g(410mmol)菲诺多泮游离碱(化合物II)溶于1L无水乙醇，室温搅拌下滴加Me2SO4116ml(155g)，2小时滴完，再继续搅拌反应1h，加入NH3H2O调到PH为8；所得混合物用CH2Cl2萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO4干燥。干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩到139g淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，得到135g(收率95％)化合物III；
B.胺基的保护139g(420mmol)化合物III溶于600mL二氯甲烷，加入三乙胺70mL(500mmol)，室温搅拌下加入TrCl112g(400mmol)，继续反应4-5hr；过滤，母液水洗三次，无水MgSO4干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶230g，为化合物IV(收率90％)；
C.拆分方法230g(390mmol)化合物IV溶于1.5L无水乙醇，搅拌下加入150.5g(400mmol)溶于1.5L无水乙醇的D-(+)-酒石酸；混合物搅拌2-3小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得207g酒石酸盐；保存母液以制备另一异构体；所得酒石酸盐用MeOH(40ml/g)重结晶两次得135g(收率36％)白色针状晶体，即为化合物V；90g(95mmol)化合物V悬浮于水中，用NH3H2O调PH到8，用CH2Cl2萃取，萃取物先用水洗3次，再用盐水洗3次，无水MgSO4干燥。过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱(化合物VI)53g(收率95％)；
D.脱保护基及成盐纯化38g(64mmol)化合物VI溶于200ml冰醋酸和160ml3NHCl的混合物，加热回流30min。混合物冷却、减压浓缩，残留固体用NH3H2O调碱，CH2Cl2萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO4干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得19g化合物VII，收率85％；化合物VII(13.5g，39mmol)溶于125ml浓度为12mol/L的饱和HCl，搅拌回流2h，泵入HCl气体，继续回流8h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H2O和Et2O洗涤，真空干燥得9.5g化合物VIII，收率80％；将9.5g化合物VIII悬浮于甲醇中，加入3ml甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却得产品，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得8.9g白色固体；母液浓缩至干得到固体产物，溶于沸腾甲醇，加入乙酸乙酯并冷冻，析出晶体，收集晾干得到2.6g白色固体，即得R-(+)-甲磺酸菲诺多泮(化合物I)。
本发明拆分外消旋的菲诺多泮得到纯的R-异构体，与多巴胺DA1受体的亲和力较S-异构体高250倍，可减少药物用量，大大提高药效，还能克服或减少甲磺酸菲诺多泮引起的一些副作用。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1：本发明手性菲诺多泮的合成与拆分方法
A.羟基的保护菲诺多泮游离碱溶于无水乙醇，室温搅拌下滴加Me2SO4，2小时滴完，再继续搅拌反应0.8-1.2h，加入权利要求5中所示的碱调到PH为7.5-8.5；所得混合物用CH2Cl2萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO4干燥；干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩得到淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，为化合物III；
B.胺基的保护化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室温搅拌下加入TrCl，继续反应4-5hr；过滤，母液水洗三次，无水MgSO4干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶，为化合物IV；
C.拆分方法化合物IV溶于无水乙醇，搅拌下加入溶于无水乙醇的如权利要求4中所示的酸性拆分剂；混合物搅拌2-3小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得酒石酸盐；保存母液以制备另一异构体；所得酒石酸盐用40ml/gMeOH重结晶两次得白色针状晶体，即为化合物V；化合物V悬浮于水中，用权利要求5中所示的碱调PH到7.5-8.5，用CH2Cl2萃取，萃取物先用水洗2-4次，再用盐水洗2-4次，无水MgSO4干燥；过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱化合物VI；
D.脱保护基及成盐纯化化合物VI溶于冰醋酸和3N HCl的混合物，加热回流25-35min；混合物冷却、减压浓缩，残留固体用权利要求5中所示的碱调碱，CH2Cl2萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO4干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得化合物VII；化合物VII又溶于浓度为10-12mol/L的饱和HCl，搅拌回流1.5-2.5h，泵入HCl气体，继续回流7-9h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H2O和Et2O洗涤，真空干燥得化合物VIII；将化合物VIII悬浮于甲醇中，加入甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得白色固体；母液浓缩至干得到固体产物，溶于沸腾甲醇，加入乙酸乙酯并冷冻，析出晶体，收集晾干得到白色固体，即得R-(+)-甲磺酸菲诺多泮。
实验例2：产物的结构表征与鉴定
所得到的产物结构及原子编号如下：
首先用核磁共振波谱技术进行结构鉴定，其方法如下：称取适量(10-20mg)的产物样品，装入核磁管中，加入氘代溶剂DMSO-d6溶解，室温下用Bruker400型核磁共振波谱仪测定，数据列表和各化学位移值所对应的氢原子及结构解析如下表所示：
经(+)-酒石酸拆分的产物甲磺酸菲诺多泮进行核磁共振氢谱(1HNMR)的结构确证实验，证明结构正确，以后的产物经薄层色谱与验证过的化合物比对，结果为同一产物。
下表是用不同的拆分试剂得到的手性产物甲磺酸菲诺多泮及其比旋光度值，其方法是准确称取100mg产物，分别配置成10mL的甲醇溶液，再用旋光仪测定各自的旋光度。
下面再以实施例方式对本发明进行进一步阐述，给出本发明实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。
实施例1：
A.羟基的保护
125g(410mmol)菲诺多泮游离碱(化合物II)溶于1L无水乙醇，室温搅拌下滴加Me2SO4116ml(155g，1.23mol)，2小时滴完，再继续搅拌反应1h，加入NH3H2O调到PH为8；所得混合物用CH2Cl2萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO4干燥。干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩干，得到139g淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，得到135g(收率95％)化合物III；
B.胺基的保护
135g(约388mmol)化合物III溶于600ml二氯甲烷，加入三乙胺70ml(500mmol)，室温搅拌下加入TrCl112g(402mmol)，继续反应4-5hr；过滤，二氯甲烷洗涤固体，滤液液合并，水洗三次，无水MgSO4干燥，过滤、减压蒸除二氯甲烷，得类白色固体；再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶207g，为化合物IV(收率90％)；
C.拆分方法
207g(351mmol)化合物IV溶于1500ml无水乙醇，搅拌下加入54g(360mmol)溶于1000ml无水乙醇的D-(+)-酒石酸而制成的溶液；混合物搅拌2-3小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得207g酒石酸盐。保存母液以制备另一异构体。所得酒石酸盐用MeOH(40ml/g)重结晶两次得93.5g(收率36％)白色针状晶体，即为化合物V；
90g(95mmol)化合物V悬浮于水中，用NH3H2O调PH到8，用CH2Cl2萃取，萃取物先用水洗3次，再用盐水洗3次，无水MgSO4干燥；过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱(化合物VI)68g(收率95％)；
D.脱保护基及成盐纯化
65g(110mmol)化合物VI溶于340ml冰醋酸和275ml3N HCl的混合物，加热回流30min；混合物冷却、减压浓缩，残留固体用NH3H2O调pH＝8-9，CH2Cl2萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO4干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得32.8g化合物VII，收率85％；
化合物VII(30g，86mmol)溶于278ml浓度为12mol/L的盐酸，搅拌回流2h，泵入HCl气体，继续回流8h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H2O和Et2O洗涤，真空干燥得21g化合物VIII，收率80％；
将21g化合物VIII悬浮于甲醇中，加入6.6ml甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却得产品，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得19.6g白色固体；母液浓缩至干得到固体产物，溶于沸腾甲醇，加入乙酸乙酯并冷冻，析出晶体，收集晾干得到5.7g白色固体，共得R-(+)-甲磺酸菲诺多泮(化合物I)25.3g，收率92％；[α]D20＝+9.3°(c＝1，MeOH)；1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.33(s，3H)，2.89(t，1H，J＝11.8Hz)，3.19(t，1H，J＝12.3Hz)，3.37-3.52(m，4H)，4.44(d，1H，J＝8.5Hz)，6.08(d，1H，J＝8.5Hz)，6.82(d，2H)，6.82(d，2H)，8.81-8.95(br，2H)，9.01(s，1H)，9.48(s，1H)。
S-(-)-甲磺酸菲诺多泮，[α]D20＝-9.3°(c＝1，MeOH)。
实施例2：
A.羟基的保护
12.5g(41mmol)菲诺多泮游离碱(化合物II)溶于100ml无水乙醇，室温搅拌下滴加Me2SO411.6ml(15.5g)，滴完后，再继续搅拌反应1h，加入1mol/L的NaOH调到PH为8.5；所得混合物用CH2Cl2萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO4干燥。干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩干，得到13.5g淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，得到13.0g(收率94％)化合物III；
B.胺基的保护
13g(约37.4mmol)化合物III溶于100ml二氯甲烷，加入三乙胺7ml(50mmol)，室温搅拌下加入TrCl11.5g(约40mmol)，继续反应4-5hr；过滤，滤液水洗三次，无水MgSO4干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶20.9g，为化合物IV(收率90％)；
C.拆分方法
20g(34mmol)化合物IV溶于150m无水乙醇，搅拌下加入5.5g(36mmol)溶于100ml无水乙醇的S-(+)-扁桃酸；混合物搅拌2小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得10.5g扁桃酸盐。保存母液以制备另一异构体。所得扁桃酸盐用MeOH(40ml/g)重结晶两次得7.5g(收率29.7％)白色针状晶体，即为化合物V；
7.5g(约10mmol)化合物V悬浮于水中，用饱和碳酸钠调PH到8左右，用CH2Cl2萃取，萃取液先用水洗3次，再用盐水洗3次，无水MgSO4干燥；过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱(化合物VI)5.3g(收率89％)；
D.脱保护基及成盐纯化
5.3g化合物VI溶于40ml冰醋酸和32ml3N HCl的混合物，加热回流30min；混合物冷却、减压浓缩，残留固体用NH3H2O调碱，CH2Cl2萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO4干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得3.0g化合物VII(收率96.2％)。
化合物VII(3.0g)溶于21ml浓度为12mol/L的饱和HCl，搅拌回流2h，泵入HCl气体，继续回流6h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H2O和Et2O洗涤，真空干燥得2.3g化合物VIII(收率87.1％)。
将2.3g化合物VIII悬浮于甲醇中，加入1ml甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却得产品，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得白色固体；母液浓缩又回收结晶少量白色固体；共得产物2.8g，收率约90％；比旋光度[α]D20＝+9.2°(c＝1，MeOH)。薄层色谱(TLC)点板分析与R-(+)-甲磺酸菲诺多泮(化合物I)相一致。
实施例3
A.羟基的保护
12.5g(41mmol)菲诺多泮游离碱(化合物II)溶于100ml无水乙醇，室温搅拌下滴加Me2SO411.6ml(15.5g)，滴完后，再继续搅拌反应1h，加入1mol/L的NaOH调到PH为8.5；所得混合物用CH2Cl2萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO4干燥。干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩干，得到13.5g淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，得到13.0g(收率94％)化合物III；
B.胺基的保护
13g(约37.4mmol)化合物III溶于100ml二氯甲烷，加入三乙胺7ml(50mmol)，室温搅拌下加入TrCl11.5g(约40mmol)，继续反应4-5hr；过滤，滤液水洗三次，无水MgSO4干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶20.9g，为化合物IV(收率90％)；
C.拆分方法
20g(34mmol)化合物IV溶于150m无水乙醇，搅拌下加入8.4g(36mmol)溶于100ml无水乙醇的(+)-10-樟脑磺酸；混合物搅拌2小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得13.5g樟脑磺酸盐。保存母液以制备另一异构体。所得樟脑磺酸盐用MeOH(40ml/g)重结晶两次得9.8g(收率35％)白色针状晶体，即为化合物V；
9.8g(约11.5mmol)化合物V悬浮于水中，用饱和碳酸钠调PH到8左右，用CH2Cl2萃取，萃取液先用水洗3次，再用盐水洗3次，无水MgSO4干燥；过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱(化合物VI)6.2g(收率92％)；
D.脱保护基及成盐纯化
6.2g(10.5mmol)化合物VI溶于47ml冰醋酸和38ml3N HCl的混合物，加热回流30min；混合物冷却、减压浓缩，残留固体用NH3H2O调碱，CH2Cl2萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO4干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得3.4g化合物VII(收率93.1％)。
化合物VII(3.4g)溶于23ml浓度为12mol/L的饱和HCl，搅拌回流2h，泵入HCl气体，继续回流6h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H2O和Et2O洗涤，真空干燥得2.54g化合物VIII(收率85％)。
将2.54g化合物VIII悬浮于甲醇中，加入1ml甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却得产品，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得白色固体；母液浓缩又回收结晶少量白色固体；共得产物2.98g，收率约90％；比旋光度[α]D20＝+9.3°(c＝1，MeOH)。薄层色谱(TLC)点板分析与R-(+)-甲磺酸菲诺多泮(化合物I)相一致。
实施例4
A.羟基的保护
12.5g(41mmol)菲诺多泮游离碱(化合物II)溶于100ml无水乙醇，室温搅拌下滴加Me2SO411.6ml(15.5g)，滴完后，再继续搅拌反应1h，加入1mol/L的NaOH调到PH为8.5；所得混合物用CH2Cl2萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO4干燥。干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩干，得到13.5g淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，得到13.0g(收率94％)化合物III；
B.胺基的保护
13g(约37.4mmol)化合物III溶于100ml二氯甲烷，加入三乙胺7ml(50mmol)，室温搅拌下加入TrCl11.5g(约40mmol)，继续反应4-5hr；过滤，滤液水洗三次，无水MgSO4干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶20.9g，为化合物IV(收率90％)。
C.拆分方法
20g(34mmol)化合物IV溶于150m无水乙醇，搅拌下加入7.7g(36mmol)溶于100ml无水乙醇的(-)-薄荷氧基乙酸；混合物搅拌2小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得13.1g薄荷氧基乙酸盐。保存母液以制备另一异构体。所得薄荷氧基乙酸盐用MeOH(40ml/g)重结晶两次得8.9g(收率32.7％)白色针状晶体，即为化合物V；
8.9g(约11.1mmol)化合物V悬浮于水中，用饱和碳酸钠调PH到8左右，用CH2Cl2萃取，萃取液先用水洗3次，再用盐水洗3次，无水MgSO4干燥；过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱(化合物VI)5.9g(收率90％)；
D.脱保护基及成盐纯化
5.9g(10mmol)化合物VI溶于46ml冰醋酸和37ml3N HCl的混合物，加热回流30min；混合物冷却、减压浓缩，残留固体用NH3H2O调碱，CH2Cl2萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO4干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得3.2g化合物VII(收率91.4％)。
化合物VII(3.2g)溶于23ml浓度为12mol/L的饱和HCl，搅拌回流2h，泵入HCl气体，继续回流6h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H2O和Et2O洗涤，真空干燥得2.45g化合物VIII(收率87.2％)。
将2.45g化合物VIII悬浮于甲醇中，加入1ml甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却得产品，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得白色固体；母液浓缩又回收结晶少量白色固体；共得产物2.90g，收率约90％；比旋光度[α]D20＝+9.3°(c＝1，MeOH)。薄层色谱(TLC)点板分析与R-(+)-甲磺酸菲诺多泮(化合物I)相一致。

Claims (6)

1.一种菲诺多泮的拆分方法，其特征在于该方法为：
A.羟基的保护 菲诺多泮游离碱溶于无水乙醇，室温搅拌下滴加酚羟基的烷基化试剂,2小时滴完，再继续搅拌反应0.8-1.2h，加入碱调到PH为7.5-8.5；所得混合物用CH2Cl2萃取，萃取物用水洗，再用盐水洗，最后用无水MgSO4干燥；干燥的萃取物过滤，滤液真空浓缩得到淡黄色油状物；此油状物粗品真空干燥过夜，为化合物Ⅲ；
B.胺基的保护 化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室温搅拌下加入氨基的烷基化试剂，继续反应4-5hr；过滤，母液水洗三次，无水MgSO4干燥，旋转蒸发掉二氯甲烷，得类白色固体，再用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶，为化合物Ⅳ；
C.拆分方法 化合物Ⅳ溶于无水乙醇，搅拌下加入溶于无水乙醇的酸性拆分剂；混合物搅拌2-3小时，然后保持0℃放置过夜得白色结晶，抽滤，先后用冰冻的乙醇和乙醚各洗一次，真空干燥得盐；保存母液以制备另一异构体；所得盐用40ml/g MeOH重结晶两次得白色针状晶体，即为化合物V；化合物V悬浮于水中,用碱调PH到7.5-8.5，用CH2Cl2萃取，萃取物先用水洗2-4次，再用盐水洗2-4次，无水MgSO4干燥；过滤，滤液减压浓缩得白色晶体，真空干燥得游离碱化合物VI；
D.脱保护基及成盐纯化 化合物VI溶于去除胺基的保护基三苯甲基所用的试剂，加热回流25-35min；混合物冷却、减压浓缩，残留固体用碱调碱，CH2Cl2萃取，萃取物用水和盐水各自洗涤一次，无水MgSO4干燥；过滤，减压浓缩得淡黄色固体，真空干燥得化合物VII；化合物VII又溶于去羟基保护基甲基所用的试剂，搅拌回流1.5-2.5h，泵入HCl气体，继续回流7-9h；混合物冷却到室温，抽滤得到棕褐色固体，用冰冻的和H2O和Et2O洗涤，真空干燥得化合物VIII；将化合物VIII悬浮于甲醇中，加入甲磺酸后形成溶液，减压浓缩后开始析晶，快速冷却，分别用乙酸乙酯、乙醚洗涤得白色固体；母液浓缩至干得到固体产物，溶于沸腾甲醇，加入乙酸乙酯并冷冻，析出晶体，收集晾干得到白色固体，即得R-(+)-甲磺酸菲诺多泮；所述氨基的烷基化保护基为三苯甲基；所述去除胺基的保护基三苯甲基所用的试剂为冰醋酸和3mol/L的HCl溶液，所述去羟基保护基甲基所用的试剂为12mol/L的饱和HCl。
2.如权利要求1所述的手性菲诺多泮的拆分方法，其特征在于：所述酚羟基的烷基化试剂为硫酸二甲酯。
3.如权利要求1所述的手性菲诺多泮的拆分方法，其特征在于：所述酸性拆分剂为(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-10-樟脑磺酸、L-苹果酸、(-)-扁桃酸或(-)-薄荷氧基乙酸中的一种，酸拆分剂结构为
4.如权利要求1所述的手性菲诺多泮的拆分方法，其特征在于：所述碱为NH3H2O、Na2CO3或NaOH溶液中的一种。
5.如权利要求4所述的手性菲诺多泮的拆分方法，其特征在于：NaOH溶液浓度为1.5-1.0mol/L。
6.如权利要求4所述的手性菲诺多泮的拆分方法，其特征在于：L-(-)-酒石酸拆分时优先结晶的是S构型菲诺多泮衍生物。
CN201510306485.1A 2011-12-22 2011-12-22 一种手性菲诺多泮的拆分方法 Active CN104876869B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510306485.1A CN104876869B (zh) 2011-12-22 2011-12-22 一种手性菲诺多泮的拆分方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104347845A CN103172565A (zh) 2011-12-22 2011-12-22 一种手性菲诺多泮的拆分方法
CN201510306485.1A CN104876869B (zh) 2011-12-22 2011-12-22 一种手性菲诺多泮的拆分方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011104347845A Division CN103172565A (zh) 2011-12-22 2011-12-22 一种手性菲诺多泮的拆分方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104876869A CN104876869A (zh) 2015-09-02
CN104876869B true CN104876869B (zh) 2017-06-30

Family

ID=48632830

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510306485.1A Active CN104876869B (zh) 2011-12-22 2011-12-22 一种手性菲诺多泮的拆分方法
CN2011104347845A Pending CN103172565A (zh) 2011-12-22 2011-12-22 一种手性菲诺多泮的拆分方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011104347845A Pending CN103172565A (zh) 2011-12-22 2011-12-22 一种手性菲诺多泮的拆分方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN104876869B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109134351B (zh) * 2018-09-21 2022-03-11 武汉理工大学 S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160765A (en) * 1976-11-17 1979-07-10 Smithkline Corporation Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4197297A (en) * 1976-11-17 1980-04-08 Smithkline Corporation 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
EP0087319A1 (en) * 1982-02-24 1983-08-31 Smithkline Beckman Corporation R- and S-isomers of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160765A (en) * 1976-11-17 1979-07-10 Smithkline Corporation Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4197297A (en) * 1976-11-17 1980-04-08 Smithkline Corporation 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
EP0087319A1 (en) * 1982-02-24 1983-08-31 Smithkline Beckman Corporation R- and S-isomers of 6-chloro-7,8-dihydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine

Also Published As

Publication number Publication date
CN104876869A (zh) 2015-09-02
CN103172565A (zh) 2013-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005531633A (ja) キラルアミノニトリルの調製
CZ292427B6 (cs) Způsob výroby enanciomerů O-demethyltramadolu
CA2590556A1 (en) Process for preparing tolterodine tartrate
CN104876869B (zh) 一种手性菲诺多泮的拆分方法
CN114539077B (zh) 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法
CN104487437A (zh) 恩曲他滨水杨酸盐及其晶型、制备方法和用途
US7696372B2 (en) Process for preparing R-gossypol L-phenylalaninol dienamine
CN108727214B (zh) 一种麻醉剂丁哌卡因杂质的合成方法
CN105669475A (zh) 一种达泊西汀的制备方法及盐酸达泊西汀
CN102516114B (zh) 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法
CN106008323B (zh) 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型c的方法
JP5664870B2 (ja) ３環性ベンゾピラン化合物の新規な結晶形態及びその製造方法
RU2032663C1 (ru) 4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2-гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения
CN110684043A (zh) 一种c-n轴手性芳胺化合物及其制备方法
CN101137615A (zh) 6-二甲基氨基甲基-1-（3-甲氧基苯基）-1，3-二羟基-环己烷化合物的磷酸盐
CN105566429B (zh) 一种奥贝胆酸1型的制备方法
CN103387534A (zh) 一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法
EA026337B1 (ru) Способы разделения замещенных по атому азота производных (s)-5-алкокси-2-аминотетралина
JP5247699B2 (ja) キラルピペリジンアルコールの分割プロセスおよびピペリジンアルコールを用いるピラゾロ−［１，５］−ピリミジン誘導体の合成プロセス
CN100364986C (zh) S－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法
EP2739610B1 (en) Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof
CN101020626A (zh) 高纯度光学活性(－)或(+)－棉酚的制备方法
CN106278947A (zh) 苯酚衍生物的晶型及其制备方法
CN104370884A (zh) 一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法
EP2855421B1 (en) Process for the preparation of optically active 3,3-diphenylpropylamines

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: Cross strait science and Technology Industrial Development Park in Wenjiang District of Chengdu City, Sichuan province 611138 Xinhua Road two No. 666 Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co. Ltd.

Applicant after: SICHUAN KELUN DRUG RESEARCH INSTITUTE CO., LTD.

Address before: 611138 Sichuan science and Technology Industrial Park, Wenjiang District, Chengdu City, Xinhua Road, the central section of the two paragraph

Applicant before: SICHUAN KELUN DRUG RESEARCH INSTITUTE CO., LTD.

COR Change of bibliographic data
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant