CN100364986C - S－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的方法，它包括在有机溶液中使(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺在Mitsunobu反应条件下与1-萘酚反应，如果需要，并将产物转化成相应的盐而得到。该方法的优点在于反应条件温和，几乎无消旋产物生成。

Description

S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学和合成有机化学领域，并提供一种制备度洛西汀(duloxetine)(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐关键中间体的不对称合成方法。
技术背景
度洛西汀是由美国礼来公司(Eli lilly)开发的一种安全有效的抗抑郁药。该药是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂。度洛西汀2001年在欧洲被批准上市，2004年8月又被美国FDA批准上市，FDA同时批准它治疗尿失禁和治疗由糖尿病引起的周围神经疼痛症。
关于度洛西汀的制备方法，美国专利US5362886和Deeter等在TetrahedronLetters，31(49)，7101-04(1990)公开了消旋和光学纯度洛西汀的合成工艺：步骤C或E的产物和1位带有离去基团的萘进行反应，合成了关键中间体(S)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。该二甲基丙胺通过去甲基化，再和盐酸反应即制备得到盐酸度洛西汀。
Figure C20051002773700031
对于该合成路线，具有如下特征：在强碱的作用下，含羟基的反应物先形成阴离子，再与含离去基团的另一反应物进行亲核反应生成N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。由于是在强碱和中等温度条件下进行反应，产物会发生部分消旋化。
另一合成工艺是经由(S)-3-甲基胺-1-(2-噻酚基)1-丙醇来合成度洛西汀。该中间体的制备可以由Wheeler报道的方法，通过手性硼试剂不对称还原3-氯1-(2-噻酚)1-丙酮得到，该不对称还原转化收率为85％。也可以通过Candida AntarcticaLipase B酶进行手性拆分得到的，收率35％。步骤F和G的产物经过胺基化和芳香化得到度洛西汀。该合成路线较长，总收率低，中间体手性的产生使用到昂贵的手性试剂和条件要求苛刻的酶拆分剂，不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种制备S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的方法，它包括在有机溶液中使(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺在Mitsunobu反应条件下与1-萘酚反应，如果需要，并将产物转化成相应的盐而得到。该方法的优点在于反应条件温和，且几乎无消旋产物生成。合成反应以化学结构式表现如下：
Figure C20051002773700042
Mitsunobu反应条件除传统的三苯基磷(TPP)和二乙基偶氮羧酸二酯(DEAD)组合外，还可以是改进型的条件。具体而言，磷化合物不局限于三苯基磷，还可以选择容易被酸洗掉的2-吡啶-二苯基磷和4-N，N-二甲基苯胺二苯基磷；缩合剂还可以选择二异丙基偶氮羧酸二酯(DIAD)，二环己胺偶氮羧酸二酰胺(ADDP)，N，N-二甲基偶氮羧酸二酰胺(TMAD)，以及一些进行氟修饰的类似物等试剂。磷化合物和缩合剂之间的组合可以是随意的。
完成本发明的优选溶剂是四氢呋喃，其他溶剂如甲苯，醚也可以使用。反应在较高的浓度下能有效进行，如0.1M～0.5M。反应化合物的顺序和方式不是严格限定的，可以固体的形式加至反应混合物中，也可以分别溶解以溶液的方式混合。体系的反应温度范围在-5℃～50℃之间，优选0℃～25℃。反应一般需要进行24小时。有时升高温度有利于转化率的提高；借助超声等方法也可以有效缩短反应时间。
缩合产物羟基的手性发生完全翻转，得到所需构型化合物，产物消旋化的现象很微弱。
实现本发明的优选方法是在氮气或氩气氛围下，将(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺、1-萘酚和三苯基磷溶于四氢呋喃中，接着向反应体系中滴加二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)的四氢呋喃溶液。这一实施例将在下面更为详细地描述。
当起始原料溶解后，最好在0℃或以下缓慢滴加DEAD的四氢呋喃溶液。DEAD的用量是等单量的，使用过量的脱水剂未发现明显的益处。加完原料后体系在室温下继续反应过夜。
然后用常规的萃取分离，层析纯化得所需产物，如果需要，通过在有机相如乙醇中与草酸反应，将所得的产物转化成草酸盐。
根据现有的技术，本发明的起始原料(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺可以在市场上购买。制备1可以保证本申请的读者能够获得该原料。
本方法的产物二甲基化合物，通过去甲基化作用被转化成为度洛西汀，得所需的甲基药物，并转化成盐酸盐。制备2说明了这种转化，同羟基起始原料的制备一样，该转化从现有技术中获得，不构成本发明的部分。
具体实施例——
制备1
(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的制备
将12.6g 2-乙酰基噻吩，10.2g二甲胺盐酸盐，4.5g多聚甲醛溶于50ml异丙醇中，加入0.5ml浓盐酸，回流反应8h，冷室温后抽滤得黄色滤饼，并用冷的乙醇洗涤固体。将固体溶于150ml乙醇中，用NaOH调节pH为11-12，室温搅拌下缓慢加入1.37g NaBH4，反应6小时后加20ml丙酮淬灭反应。减压浓缩混合物，加入100ml水稀释，用150ml甲基叔丁醚提取，水相再提取一次。合并有机相，水洗一次，有机相体积浓缩到150ml，转入另一容器并加热到50℃。将6.2g的S-扁桃酸的乙醇溶液10ml滴加到上述溶液中，加毕再回流1h，冷却过滤。滤液用水洗涤一次，干燥后浓缩得(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺。
实施例1
向在氮气流下搅拌着的1-萘酚(5.76g，0.04mol)，(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺(7.41g，0.04mol)和三苯基磷(10.49g，0.04mol)的四氢呋喃混合溶液100ml中，缓慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯6.4ml(0.04mol)的四氢呋喃溶液20ml。反应体系用冰浴冷却，使体系内温不超过30℃，生成的溶液在室温搅拌过夜。减压蒸发挥发性成分，残余物用水稀释，再用20％的氢氧化钠溶液碱化。乙酸乙酯提取三次，合并有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物为洗脱剂，得(8.34g，67％)纯游离碱，呈油状。将油状产物溶于乙酸乙酯中用革酸的乙醇溶液处理得草酸盐。该盐在乙醇体系中重结晶，得类白色结晶。熔点148～148.4℃。
上述草酸盐产物用HPLC进行分析。采用C18柱，流动相为0.01％磷酸二氢钠(用磷酸或氢氧化钠调节pH值6.0)∶乙腈＝38∶62，检测波长为230nm。在保留时间9分钟出峰，面积归一法的纯度为99.5％。
使用相同的仪器，在Chiralcel OD-H手性柱上进行分析，流动相为正己烷∶异丙醇∶二乙胺(85∶15∶0.1)，观测到在保留时间为10分钟和15分钟的地方有面积比为99.8∶0.2的两个峰，e.e值为99.6％。
实施例2
向在氩气保护下搅拌着的1-萘酚(5.76g，0.04mol)，(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺(7.41g，0.04mol)和三苯基磷(10.49g，0.04mol)的四氢呋喃混合溶液100ml中，缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(7.9ml，0.04mol)。反应体系用冰浴冷却，使体系内温不超过30℃，生成的溶液在室温搅拌过夜。减压蒸发挥发性成分，残余物用水稀释，再用20％的氢氧化钠溶液碱化。乙酸乙酯提取三次，合并有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物为洗脱剂，得(8.71g，70％)纯游离碱，呈油状。将油状产物溶于乙酸乙酯中用草酸的乙醇溶液处理得草酸盐。该盐在乙醇体系中重结晶，得类白色结晶。熔点148.1-148.4℃，e.e值为99.4％。
制备2
向实施例1的产物(8g)的100ml乙酸乙酯和100ml水溶液中，室温搅拌下加入氢氧化钠饱和水溶液调节pH值为8～10。20分钟后静置分液，水相用乙酸乙酯提取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩得浅黄色油状物。将其溶于50ml无水甲苯，50℃热溶，良好搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(DIPEA，0.48ml，0.2eq.)和氯甲酸苯酯(3.6ml，1.2eq.)，反应3小时。向体系中小心分批加入1％的Na2CO3溶液50ml，搅拌15分钟后，冷室温分液，有机相依次用0.5N的盐酸溶液，饱和NaHCO3溶液，饱和食盐水洗涤，有机相简单干燥后减压浓缩得粘稠油状物。将其转移到250ml圆底烧瓶中，加入80ml二甲亚砜溶解，55℃，良好搅拌，加入含3.2g氢氧化钠溶液10ml，反应过夜。冷却到0℃，加入乙酸调节pH值为4～5，用正己烷提取。分液后保留含水层，用氢氧化钠溶液调节pH值为9～10，乙酸乙酯提取三次，合并，用水，饱和食盐水洗涤，有机相体积适度浓缩至200ml左右，待用。
将上述有机相置于冰浴下，良好搅拌，缓慢加入0.5N盐酸的乙醇溶液，调节pH值为2～3，维持温度搅拌反应30分钟，浓缩至20ml，加入晶种，静置析出淡黄色固体。过滤得固体，再在乙醇-乙酸乙酯混合溶剂中重结晶，得白色盐酸度洛西汀。样品纯度为99.97％，光学纯度e.e为99.95％。

Claims (5)

1.一种制备S-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的方法，包括在有机溶剂中使(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺与1-萘酚在Mitsunobu反应条件下反应。
2.权利要求1的方法，其特征在于在有机溶剂中使(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺与1-萘酚在三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯反应条件下进行反应。
3.权利要求1的方法，其特征在于在有机溶剂中使(R)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺与1-萘酚在三苯基膦和二异丙基偶氮羧酸二酯反应条件下进行反应。
4.权利要求1-3任一所述的方法，其中的有机溶剂为四氢呋喃。
5.权利要求1-3任一所述的方法，其中的有机溶剂为甲苯。
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