PT1713788E - Processo para a preparação de amino-álcoois enantiomericamente puros - Google Patents
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1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINO-ÁLCOOIS ENANTIOMERICAMENTE PUROS" 0 amino-álcool 1 (figura 1) [(IS)-3-metilamino-l-(2- tienil)-propano-l-ol] é um produto intermediário procurado na preparação do produto farmacêutico Duloxetine® (oxalato de (+)-(S)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil- amina). 0 método de preparação, usado até ao presente, para este composto intermediário é oneroso e necessita de reagentes caros e sensíveis. Além disso, para a preparação de um composto puro é necessário um passo de cromatografia, com custos técnicos, ver, por exemplo, EP 273658 Al; Liu et al. , Chirality 2000, 12 (1), 26-29; Wheeler et al., J. Labelled Comp. Radiopharm. 1995, 36(3), 213-23; US 5362886, EP 457559, Deeter et al., Tet. Lett. 1990, 31(49), 7101-4.
Subsistia, portanto, o problema de dar a conhecer processos mais simples e com custos mais favoráveis para a preparação de Duloxetine® ou dos seus precursores. A presente invenção descreve uma nova via, de custos favoráveis, para o composto isomericamente puro. Além disso, é descrita uma via para se separar facilmente, sem cromatografia, um subproduto indesejado. A síntese de acordo com a invenção, a partir da cetona 3 [3-cloro-l-(2-tienil)-1-propanona], está representada na Figura 1: 2 (I) a invenção refere-se a um processo para a preparação do álcool de fórmula 1, enantiomericamente puro, em que (II) a cetona de fórmula 3 é reduzida ao álcool racémico de fórmula 4, (III) o álcool racémico de fórmula 4 é acilado enantio- selectivamente, com anidrido de ácido succinico, na presença de uma lipase, ao hemi-éster de ácido succinico de fórmula 7, (IV) o hemi-éster de ácido succinico de fórmula 7 é separado do enantiómero de fórmula 4 não reagido, (V) o álcool de fórmula 4 enantiomericamente puro é submetido a reacção com metilamina, obtendo-se o álcool de fórmula 1 enantiomericamente puro.
Partindo-se da cetona 3 [3-cloro-l-(2-tienil)-1-propanona], forma-se, por redução (passo (i)), por exemplo, com hidreto de boro, de preferência com NaBH4, o correspondente álcool 4 na forma racémica. No entanto, nesta redução também se forma como subproduto, numa pequena percentagem, o álcool 5 [1-(2-tienil)-propano-l-ol], que resulta da hidrogenação da função cloro. 0 subproduto (álcool 5) ascende a uma quantidade de 1 a 15% da cetona 3 utilizada. A separação deste álcool 5 do produto 4 neste passo é difícil e exige uma cromatografia dispendiosa.
Esta impureza é vantajosamente eliminada no último passo (passo (iv)), na reacção com a metilamina, visto que 5 não reage com a metilamina e também não cristaliza.
No passo seguinte (passo (ii)) o álcool racémico 4 é acilado enantio-selectivamente, com anidrido de ácido succinico, na presença de uma lipase, ao hemi-éster de 3 ácido succínico de fórmula 7, isto é, um enantiómero reage com o anidrido de ácido succínico, enquanto o outro enantiómero permanece inalterado. A selectividade da acilação processa-se, neste caso, através da especificidade estereoquímica da lipase.
Regra geral, nas condições descritas acima, o enantiómero R do álcool 4 é acilado ao hemi-éster de ácido succínico 7, enquanto o enantiómero S de 4 (= 6) permanece inalterado.
Para o processo de acordo com a invenção são apropriadas uma série de lipases, que têm utilização em síntese orgânica (K. Faber, "Biotransformations in Organic Chemistry", Springer Verlag, Berlim, 2a Edição, 1995).
As lipases especialmente apropriadas são as das famílias de homologia 1.1 e 1.2, como são classificadas de acordo com Arpigny e Jáger (Biochem. J., 1999, 343, 177-183, Tabela 1). Entre estas são especialmente apropriadas as lipases que podem ser isoladas das estirpes Pseudomonas, por exemplo, de Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fragi, Pseudomonas wisconsinensis, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas vulgaris, Pseudomonas luteola, Pseudomonas spec. DSM8246, das estirpes Burkholderia, por exemplo, Burkholderia cepacia, Burkholderia glumae, Burkholderia plantarii, assim como de Acinetobacter calcoaceticus, Chromobacterium viscosum, Vibrio cholerae.
Além disso, para o processo de acordo com a invenção são também apropriadas as lipases que tenham sido modificadas, adaptadas ou optimizadas por engenharia genética, a partir das lipases acima citadas. 4
As lipases podem ser utilizadas na forma de células inteiras, como extracto isento de células, ou na forma de proteínas purificadas. É especialmente preferida a utilização das lipases na forma de soluções de proteínas parcialmente purificadas ou altamente purificadas.
As lipases também podem ser imobilizadas sobre um suporte, pelo processo conhecido dos peritos na técnica, e serem utilizadas em seguida no processo de acordo com a invenção (ver por exemplo, Persson et al., Biotechnology Letters 2000, 22(19) 1571-1575). A utilização de lipases imobilizadas é uma forma de realização preferida, em especial no caso de uma operação contínua do processo. Para o efeito, as lipases podem ser vantajosamente imobilizadas numa coluna ou num reactor tubular. A reacção (passo (ii)) é realizada, de preferência, num solvente orgânico, por exemplo, num hidrocarboneto ou num éster. Os solventes especialmente apropriados para a reacção no (passo (ii)) são hidrocarbonetos alifáticos, como hexano, heptano, octano, ou as suas misturas. Outros solventes bastante apropriados são os hidrocarbonetos aromáticos, em especial o benzeno e o tolueno. São ainda muito apropriados os ésteres alquílicos inferiores de ácidos carboxílicos, como o carbonato de etileno ou o carbonato de propileno.
Numa outra reacção (passo (iii)) é agora separado o hemi-éster de ácido succínico (7) do enantiómero (6) não reagido. Isto é convenientemente realizado por extracção do hemi-éster de ácido succínico (7), ou do seu sal, em especial do seu sal alcalino, por meio de uma fase aquosa. 5
Uma forma de realização preferida é a extracção aquosa, descrita no exemplo 2, na presença de carbonato de sódio.
Consoante o enantiómero do álcool 4 pretendido, podem ser então processadas ou a fase orgânica, que contém o enantiómero 6, ou a fase aquosa, que contém o outro enantiómero na forma do hemi-éster de ácido succínico 7. 0 hemi-éster de ácido succínico 7 pode ser dissociado, por processos correntes de hidrólise, em ácido succínico e no enantiómero do álcool.
Numa outra reacção (passo (iv)) o álcool enantiomericamente puro pretendido é submetido a reacção com metilamina, obtendo-se o amino-álcool 1 enantiomericamente puro.
Esta reacção é realizada habitualmente com metilamina na presença de água e metanol, como é descrito no exemplo 3. Neste passo é separado o subproduto 5, sempre presente até aqui, que se formou em pequena quantidade no passo (i), visto que não reage com a metilamina e pode ser facilmente eliminado na subsequente purificação de 1, por exemplo, por recristalização. 0 aminoálcool 1, susceptível de obtenção com elevada pureza enantiomérica pelo processo de acordo com a invenção, é um precursor procurado para a preparação do agente farmacêutico Duloxetine® mencionado anteriormente.
Exemplo 1:
Preparação de 4 [3-cloro-l-(2-tienil)-propano-l-ol]:
Numa mistura de 400 mL de tolueno e 200 g de metanol são introduzidos 204 g (1,21 mol) da cetona 3, a 0o C. Depois 6 da adição de 2 g de NaOH a 30%, são adicionados às porções 21,4 g de borohidreto de sódio, no decurso de 2,5 h. Depois de 40 minutos de agitação a 0o C, a mistura reactiva é adicionada a 500 mL de ácido acético a 10%, arrefecido com gelo. Depois da separação da fase aquosa, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio e elimina-se da mesma o solvente. São obtidos 198 g de 4, que contém cerca de 10% de 5.
Exemplo 2:
Preparação de 6 [(IS)-3-cloro-l-(2-tienil)-propano-l-ol]: 197 g (1,16 mol) do álcool 4, contendo 10% do álcool 5 (isto é, o produto da reacção do exemplo 1), são introduzidos em 1 L de MTBE. Em seguida são adicionados ainda 64,4 g (0,64 mol) de anidrido do ácido succínico e 10 g de lipase de Burkholderia plantarii. A mistura é agitada 20 horas à temperatura ambiente e separa-se dela a enzima por filtração. Depois da adição de 1,4 L de água ajusta-se o pH ao valor 9 com carbonato de sódio, e a fase aquosa é separada. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e elimina-se dela o solvente. São obtidos 96 g de 6, que contém cerca de 10% do correspondente antípoda de 5.
Exemplo 3:
Preparação de 1 [(IS)-3-metilamino-l-(2-tienil)-propano-l- ol]
Num recipiente de pressão são introduzidos inicialmente 20 g (0,093 mol) do álcool 6, que contém cerca de 10% do correspondente antípoda de 5 (isto é, o produto da reacção do exemplo 2) em 40 g de metanol, e são misturados com 74 g de uma solução a 40% de metilamina em água, e agitam-se 20 horas a 75° C à pressão própria. Depois de terminada a 7 reacção, adicionam-se 5 g de NaOH a 30% e a mistura é agitada 10 minutos a 80° C. O solvente é eliminado e o resíduo é tomado em 100 mL de tolueno. Depois da filtração para a separação da fracção insolúvel, o resíduo é recristalizado em ciclohexano.
Foram obtidos 13,17 g de cristais incolores de 1 (poder rotatório: c = 1 em MeOH, alfa [D]25° C = -13,2°, correspondente a um produto opticamente puro). A Figura 1 descreve o esquema reactivo para a preparação de (IS)-3-metilamino-l-(2-tienil)-propano-l-ol, partindo-se de 3-cloro-l-(2-tienil)-propanona.
Lisboa, 20 de Março de 2009
Claims (10)
1) separação O 2) MeNHg OH (i) a cetona de fórmula 3 é reduzida ao álcool racémico de fórmula 4, (ii) o álcool racémico de fórmula 4 é acilado, de forma enantiosselectiva, com anidrido de ácido succínico, na presença de uma lipase, ao hemi-éster de ácido succínico de fórmula 7, (iii) o hemi-éster de ácido succínico de fórmula 7 é separado do enantiómero de fórmula 4 não reagido, (iv) o álcool de fórmula 4, enantiomericamente puro, é submetido a reacção com metilamina, obtendo-se o álcool de fórmula 1 enantiomericamente puro. 2
1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do álcool de fórmula 1, enantiomericamente puro, em que
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a redução no passo (i) é realizada com NaBH 4
· 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a lipase no passo (ii) é uma lipase imobilizada
• 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a lipase no passo (ii) é proveniente de espécies Burkholderia ou Pseudomonas
• 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a separação no passo (iii) é realizada na forma da base conjugada do hemi-éster de ácido succínico < de fórmula 7.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção do passo (i i) é realizada num hidrocarboneto como solvente.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que é utilizado como solvente o heptano.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o processo i é operado de forma continua.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que é utilizada uma lipase imobilizada num reactor em i coluna.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que é utilizado como solvente no passo (ii) carbonato de etileno ou carbonato de propileno. Lisboa, 20 de Março de 2009
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