CN101045936B - 以酸酐为酰基供体制备手性脂肪醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于外消旋体拆分制备手性化合物的技术领域，具备涉及一种以酸酐为酰基供体制备手性脂肪醇的方法。其是将60～120mmol的底物外消旋醇、0.5～1.0g的脂肪酶及与外消旋醇的摩尔比1∶1的酸酐，在300～500mL溶剂中于室温下搅拌混合至反应进程达到40～55％转化率时，停止反应；过滤并萃取分离反应混合物，得到具有光学活性的醇化合物。本发明使用较廉价的底物，确定了适合拆分的脂肪酶，并以成熟的工艺实施，因而不仅成本低，方法可靠，分离操作简单易行，可较大幅度降低运行成本。本发明还有助于了解外消旋化合物拆分的生物多样性，对于今后拆分专用酶源的开发和拆分方法的研究有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于外消旋体拆分制备手性化合物的技术领域，具备涉及一种以酸酐为酰基供体制备手性脂肪醇的方法。
背景技术
在光学活性手性物质中，许多手性脂肪醇是医药、农业、材料及环保等领域的重要产品原料，例如，光学纯2-辛醇，包括(R)-2-辛醇和(S)-2-辛醇，其不仅是合成类固醇、维生素E和昆虫性外激素(生物杀虫剂)等许多光学活性药物和农药的重要手性中间体，而且是制备高性能液晶及其器件的不可缺少的重要手性原料，它的旋光性和高介电常数与液晶的许多性能密切相关；作为重要的中间体，也用于精细化工有机合成，生产手性化学材料。手性2-戊醇是制备阿尔茨海默病(老年痴呆症，Alzheimer)药物的重要手性中间体，它的旋光纯度与药品疗效(抑制淀粉样蛋白amyloid形成及促进该蛋白的清除)密切相关。具有极大的开发价值。
随着人们对物质手性作用认识的不断深入，对具有光学活性手性物质的需求越来越大，对其纯度的要求也越来越高，从而不断地推动着探索新的更有效的获得手性物质方法的研究。目前获得光学纯活性手性物质的主要方法有：手性源合成法、不对称合成法和外消旋体拆分法三大类方法。其中外消旋体拆分法是工业化制备手性物的主要方法。
酶法拆分制备手性化合物具有立体专一性强、拆分效率高、生产条件温和、无环境污染等优点，备受拆分领域研究者关注。脂肪酶是目前最好的大范围制备具有光学活性醇的生物催化剂之一。脂肪酶除了在有机溶剂中具有高的催化活性和热稳定性外，还同时具有高对映异构选择性和配基的广阔底物专一性。
事实上，许多仲醇已经能被一种单一的脂肪酶拆分，而且具有高的对映选择性。酸酐是酰基供体的一种，以其为底物用假单胞菌脂肪酶(PCL)、猪胰脂肪酶(PPL)或南极假丝酵母脂肪酶(CALB)催化拆分制备单一构型光学活性烷基醇目前还没有人报道。本发明的研究人员在这方面上做了大量的研究工作，取得了较好的成效，例如以醋酸乙烯酯为底物能够制备出光学纯度(ee％)最高达98％的光学戊醇。但由于反应产物必须通过柱层析，才能对参与生物催化反应后的混合物进行分离和提纯，从而使原料成本和生产运行费用都较高，不利于较大规模地工业化生产。因此，寻找易行、廉价较为合适的生物催化反应底物和工艺成了催化拆分外消旋脂肪醇制备光学活性醇的迫切需要。
发明内容
本发明的任务是解决已有技术存在的问题，提供一种原料成本和生产运行费用都较低，且分离纯化产品操作简单的以酸酐为酰基供体制备手性醇的新方法。
本专利所述的方法是将60～120mmol的底物外消旋醇、0.5～1.0g的脂肪酶及与外消旋醇的摩尔比1∶1的酸酐(国产，分析纯)，在300～500mL溶剂中于室温下搅拌混合至反应进程达到40～55％转化率时，停止反应；过滤并萃取分离反应混合物，得到S构型醇和R构型醇。
上述方法中所述的萃取过程是在反应液中，加入1.5～2倍酸酐物质量的碳酸钠溶液，振荡使反应充分后，分离有机相(上层)和水相(下层)，有机相用醚重复萃取，得到S或R构型醇；进一步，在水相中加入与底物外消旋醇等物质量比例的氢氧化钠溶液，于室温条件下搅拌8～12小时以水解反应生成酯，静置使之分层为水相和有机相后将其分离，在有机相中得到R或S构型醇。
上述方法中所述的脂肪酶作为生物催化剂来拆分外消旋醇，是指商品化的假单胞菌脂肪酶(PCL)、荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)、猪胰脂肪酶(PPL)或南极假丝酵母脂肪酶(CALB)；所述的溶剂为异丙基醚、甲基叔丁基醚或乙醚，以异丙基醚效果为最好。
所述的外消旋醇包括1.(R，S)-2-丁醇、2.(R，S)-2-戊醇、3.(R，S)-2-己醇、4.(R，S)-2-庚醇、5.(R，S)-2-辛醇、6.(R，S)-3-己醇、7.(R，S)-3-甲基-2-丁醇、8.(R，S)-6-甲基-5-庚烯-2-醇、9.(R，S)-3-甲基-2-环己烯-1-醇、10.(R，S)-2-甲基-1-戊醇。其中1～9为仲醇，10为伯醇，所述的酸酐是丁二酸酐。
本专利的技术要点是以丁二酸酐取代已有技术中的醋酸乙烯酯作酰基供体，其原理如下：
对于仲醇：
方程式中ROH代表以下几种物质：1.(R，S)-2-丁醇、2.(R，S)-2-戊醇、3.(R，S)-2-己醇、4.(R，S)-2-庚醇、5.(R，S)-2-辛醇、6.(R，S)-3-己醇、7.(R，S)-3-甲基-2-丁醇、8.(R，S)-6-甲基-5-庚烯-2-醇、9.(R，S)-3-甲基-2-环己烯-1-醇、10.(R，S)-2-甲基-1-戊醇。
本发明与已有技术相比具有以下优点：
1.本发明使用较廉价的丁二酸酐为生物催化酯化反应的酰基供体，并以成熟的工艺实施，因而成本低，方法可靠；
2.由于本发明采用的方法，使分离提纯生物催化反应混合物可以在常温常压通过简易的萃取进行，避免了已有技术的不便，分离条件易于控制，操作简单，较大幅度降低了运行成本；
3.采用本发明的方法不仅可以制备光学活性戊醇，也能同时制备光学活性酯，且未反应的底物丁二酸酐还可以较方便的回收使用，副产物也可以较方便的收集，从而具有较突出的综合产品制备的特点。
附图说明
图1：实例1产品(R)-3-甲基-2-丁醇的色谱图；
图2：实例2产品(R)-2-甲基-1-戊醇的色谱图；
图3：实例4产品(R)-2-己醇的色谱图；
如图1所示，分析测试条件：气相色谱仪附氢火焰离子化检测器，手性毛细管色谱柱：HP-ChiralB，30m＊0.25mm，柱温，65℃；气化，200℃；检测，250℃；载气，氢气，39cm/s。
如图2所示，分析测试条件：气相色谱仪附氢火焰离子化检测器，手性毛细管色谱柱：HP-ChiralB，30m＊0.25mm，柱温，50℃；气化，200℃；检测，250℃；载气，氢气，39cm/s。
如图3所示，分析测试条件：气相色谱仪附氢火焰离子化检测器，手性毛细管色谱柱：HP-ChiralB，30m＊0.25mm，柱温，65℃；气化，200℃；检测，250℃；载气，氢气，39cm/s。
具体实施方式
下面给出的实施例子是对本发明作进一步说明，以便于本专业技术人员更全面的理解本发明。但所给出的实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，因而该专业的技术人员根据上述本发明内容所做出的非本质的改进和调整也应属于本发明保护范围。
实施例1：
将120mmol外消旋3-甲基-2-丁醇、0.5g荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)及与3-甲基-2-丁醇物质的量比为1∶1的丁二酸酐，300ml异丙基醚作溶剂，在室温下，搅拌混合反应，气相色谱(GC)检测反应进程达到40％时，停止反应，过滤除去反应液中的残余丁二酸酐及脂肪酶后萃取，在有机相中得到一种构型(S)醇、在水相中得到另一构型(R)酯产物；在分离得到的酯中加入与底物醇(3-甲基-2-丁醇)等物质的量比例氢氧化钠溶液，搅拌进行转化反应8小时，静置使之分层为水相和有机相，分离出的有机相，即为醇产物(R)，GC测定并与标准品比较，所得产物为(R)-3-甲基-2-丁醇，其对映体过量值(ee)可达到97％以上。
实施例2：
将120mmol外消旋2-甲基-1-戊醇、0.5g荧光假单胞菌脂肪酶(PFL)及与2-甲基-1-戊醇物质的量比为1∶1的丁二酸酐，300ml异丙基醚作溶剂，在室温下，搅拌混合反应，GC检测反应进程达到60％左右时，停止反应，过滤除去反应液中的残余丁二酸酐及酶后，采用萃取的分离方法收集有机相得到单一构型(R)产物，GC测定并与标准品比较，所得产物为的R-2-甲基-1-戊醇，其对映体过量值(ee)为97％。
实施例3：
将120mmol外消旋2-戊醇、1g南极假丝酵母脂肪酶(CALB)及与2-戊醇物质的量比为1∶1的丁二酸酐，300ml异丙基醚作溶剂，在室温下搅拌混合反应，GC检测反应进程达到50％时，停止反应，过滤除去反应液中的残余丁二酸酐及酶后萃取，在有机相中得到一种构型(S)醇、在水相中得到另一构型(R)酯产物，通过GC检测并与标准品比较，醇产物为S-2-戊醇，ee值为92％，在分离得到的酯产物中加入与底物醇等物质量比例氢氧化钠溶液，搅拌进行转化反应8小时，静置使之分层为水相和有机相，分离出的有机相即为醇产物，GC测定并与标准品比较为R-2-戊醇，其对映体过量值(ee)可达到97％以上。
实施例4：
将120mmol外消旋2-己醇、1g南极假丝酵母脂肪酶(CALB)及与2-己醇物质的量比为1∶1的丁二酸酐，300ml异丙基醚作溶剂，在室温下，搅拌混合反应，GC检测反应进程达50％时，停止反应，过滤除去反应液中残余的丁二酸酐及酶，萃取，在有机相中得到一种构型(S)醇、在水相中得到另一构型(R)酯产物。通过GC检测并与标准品比较，醇产物为S-2-己醇，其ee值为95％；在分离得到的酯中加入与底物醇等物质量比例氢氧化钠溶液，搅拌进行转化反应8小时，静置使之分层为水相和有机相，分离出的有机相即为醇产物(R)，GC测定并与标准品比较为R-2-己醇，其对映体过量值(ee)可达到98％。
实施例5：
将120mmol外消旋2-庚醇、1g南极假丝酵母脂肪酶(CALB)及与2-己醇物质的量比为1∶1的丁二酸酐，300ml异丙基醚作溶剂，在室温下，搅拌混合反应，用GC检测反应进程达45～50％时，停止反应，过滤除去反应液中残余的丁二酸酐及酶后萃取，在有机相中得到一种构型(S)醇、在水相中得到另一构型(R)酯产物，通过GC检测并与标准品比较，醇产物为S-2-庚醇，其ee值为95％，在分离得到的另一构型酯中加入与底物醇等物质量比例氢氧化钠溶液，搅拌进行转化反应10小时，静置使之分层为水相和有机相，分离出的有机相即为醇产物(R)，GC测定并与标准品比较为R-2-庚醇，其对映体过量值(ee)可达到97％。
实施例6：
将120mmol外消旋2-辛醇、1g南极假丝酵母脂肪酶(CALB)及与2-辛醇物质的量比为1∶1的丁二酸酐，300ml异丙基醚作溶剂，在室温下，搅拌混合反应，用GC检测反应进程达45～50％时，停止反应，过滤除去反应液中残余的丁二酸酐及酶后萃取，在有机相中得到一种构型(S)醇、在水相中得到另一构型(R)酯产物。通过GC检测并与标准品比较，醇产物为S-2-辛醇，其ee值为94％，在分离得到的另一构型酯中加入与底物醇等物质量比例氢氧化钠溶液，搅拌进行转化反应10小时，静置使之分层为水相和有机相，分离出的有机相即为醇产物(R)，GC测定并与标准品比较为R-2-辛醇，其对映体过量值(ee)可达到97％。
实施例7：
将120mmol外消旋3-己醇、1g南极假丝酵母脂肪酶(CALB)及与3-己醇物质的量比为1∶1的丁二酸酐，300ml异丙基醚作溶剂，在室温下，搅拌混合反应，用GC检测反应进程达50％时，停止反应，过滤除去反应液中残余的丁二酸酐及酶后萃取，在有机相中得到一种构型(S)醇、在水相中得到另一构型(R)酯产物。通过GC检测并与标准品比较，醇产物为S-3-己醇，其ee值为91％；在分离得到的R构型酯中加入与底物醇等物质量比例氢氧化钠溶液，搅拌进行转化反应8小时，静置使之分层为水相和有机相，分离出的有机相即为醇产物，GC测定并与标准品比较为R-3-己醇，其对映体过量值(ee)可达到95％。
实施例8：
将60mmol外消旋3-甲基-2-丁醇、0.5g南极假丝酵母脂肪酶(CALB)及与3-甲基-2-丁醇摩尔比为1∶1的丁二酸酐，150ml异丙基醚作溶剂，在室温下，搅拌混合反应，用GC检测反应进程达40％时，停止反应，过滤除去反应液中残余的丁二酸酐及酶后萃取，在有机相中得到一种构型(S)醇、在水相中得到另 一构型(R)酯产物；在分离得到的酯中加入与底物醇等物质量比例氢氧化钠溶液，搅拌进行转化反应4小时，静置使之分层为水相和有机相，分离出的有机相即为醇产物，GC测定并与标准品比较为R-3-甲基-2-丁醇，其对映体过量值(ee)为96％。
实施例9：
将60mmol外消旋6-甲基-5-庚烯-2-醇、0.5g南极假丝酵母脂肪酶(CALB)及醇物质的量比为1∶1的丁二酸酐，150ml异丙基醚作溶剂，在室温下，搅拌混合反应，用GC检测反应进程达35～40％时，停止反应，过滤除去反应液中残余的丁二酸酐及酶后萃取，在有机相中得到一种构型(S)醇、在水相中得到另一构型(R)酯产物；在分离得到的酯中加入与底物醇等物质的量比例氢氧化钠溶液，搅拌进行转化反应5小时，静置使之分层为水相和有机相，分离出的有机相即为醇产物(R)，GC测定并与标准品比较为R-6-甲基-5-庚烯-2-醇，其对映体过量值(ee)为97％。
Claims (1)
1.以酸酐为酰基供体制备手性脂肪醇的方法，其特征是将60～120mmol的底物外消旋醇、0.5～1.0g的脂肪酶及与外消旋醇的摩尔比1∶1的酸酐，在300～500mL溶剂中于室温下搅拌混合至反应进程达到40～55％转化率时，停止反应；过滤并萃取分离反应混合物，得到S构型醇和R构型醇；萃取过程是在反应液中，加入1.5～2倍酸酐物质量的碳酸钠溶液，振荡使反应充分后，分离有机相和水相，有机相用醚重复萃取，得到S或R构型醇；进一步，在水相中加入与外消旋醇等物质量比例的氢氧化钠溶液，于室温条件下搅拌8～12小时以水解反应生成酯，静置使之分层为水相和有机相后将其分离，在有机相中得到R或S构型醇；
其中，脂肪酶作为生物催化剂来拆分外消旋醇，为荧光假单胞菌脂肪酶或南极假丝酵母脂肪酶；溶剂为异丙基醚；外消旋醇为(R，S)-2-戊醇、(R，S)-2-己醇、(R，S)-2-庚醇、(R，S)-2-辛醇、(R，S)-3-己醇、(R，S)-3-甲基-2-丁醇、(R，S)-6-甲基-5-庚烯-2-醇或(R，S)-2-甲基-1-戊醇；酸酐为丁二酸酐。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100623 Termination date: 20130327 |