CN101519683B - 一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物 - Google Patents
一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101519683B CN101519683B CN2009100683924A CN200910068392A CN101519683B CN 101519683 B CN101519683 B CN 101519683B CN 2009100683924 A CN2009100683924 A CN 2009100683924A CN 200910068392 A CN200910068392 A CN 200910068392A CN 101519683 B CN101519683 B CN 101519683B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- raw material
- main raw
- lipase
- reaction
- degree
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*(CCC(O1)=O)C1=O Chemical compound C*(CCC(O1)=O)C1=O 0.000 description 3
- IBIMKOBOBMXBBH-QMMMGPOBSA-N C=C[C@@H](c1cccnc1)O Chemical compound C=C[C@@H](c1cccnc1)O IBIMKOBOBMXBBH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明提供了一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，以及所述方法的部分中间产物和最终产物，选用已经在市场上商业化的脂肪酶为拆分剂，经酶拆分，酸酐保护后分离得到中间产物
再进行酶选择性水解后，得到最终产物所述合成方法采用商业购买的脂肪酶为原料，价格低廉、拆分效率高和立体选择性高，整个生产过程中，操作简单，是可行的、污染较低，为制备手性芳香醇的衍生物提供了一种新的思路和方法。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物，特别是的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物。
(二)背景技术：
手性芳香醇类化合物是合成手性药物，生物碱和其它手性化学品的重要中间体，是一大类有着重要工业潜力的有机化合物。手性芳香醇类化合物在医药领域主要应用在多肽类药物和喹诺酮类手性药物中，在不对称催化领域手性芳香醇以其来源广泛，结构多样化而备受关注，主要用作金属手性配体和手性助剂的手性源。特别是
是用于治疗抗心律失常的钾通道拮抗剂的重要中间体，钾通道拮抗剂与其它抗心律失常药物相比更具安全、广谱、高效的优点，成为首选的抗心律失常药物，临床应用前景广阔。
现阶段，手性芳香醇拆分的方法主要有以下四种：
1.化学拆分法：化学拆分法是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异体，再利用产物的物理性质差异将其拆分。基本原理是手性主体化合物通过氢键与分子间的次级作用，选择性地与客体分子中一个对映体形成稳定的包结络和物析出，从而实现对映体的分离。化学拆分法收率较低，拆分剂消耗量大，且在拆分的化合物类型上受到限制。同时该方法一直存在着拆分剂筛选上的盲目性，在拆分化合物的类型上也存在着一定的局限。用消旋的芳香醇成酯后进行拆分，一般用酒石酸或樟脑磺酸等方便易得的酸进行拆分。所得到的酯或进行重结晶或用柱层析法分离后皂化得到所要的手性醇。这种方法适用范围广，但后处理复杂，成本高，同时对映体的纯度(ee)值较低，不适宜大生产。
2.色谱法：该法拆分纯度最高，成本也较高，主要是用于分析与小规模制备，基本无工业化应用的价值。
3.不对称转换：不对称转换作为光学活性化合物的拆分方法，但是手性试剂一般价格比较昂贵，这也在一定程度上阻碍了该方法的实际应用。
4.萃取拆分法：是利用萃取剂与拆分物中两对映体的亲和作用力的差异或化学作用的差异来进行拆分的一种新型方法。依据文献[6]，一般认为目前有三种萃取拆分分离体系，即亲和萃取拆分体系、配位萃取拆分体系、形成非对映立体异构体萃取拆分体系。萃取剂的选择也是拆分过程中的关键，同时萃取剂不易选择，存在一定的局限。
脂肪酶催化拆分外消旋体获得单一构型手性醇，是获得手性药物和生物活性物质合成中间体的重要手段，是研究小分子和生物大分子之间作用机理的重要内容之一，也是‘绿色’化合成手性药物、环保农药、高档液晶和高级香料的理想途径之一醇，具有重要的理论意义和实际应用价值。传统的酶拆分法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，经柱层析或重结晶分离两个对映体分开。
(三)发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述方法的部分中间产物和最终产物。
本发明所述手性芳香醇是指
为解决上述技术问题本发明的技术方案：
一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，选用已经在市场上商业化的脂肪酶为拆分剂，经酶拆分，酸酐保护后分离得到中间产物
再进行酶选择性水解后，得到最终产物
具体制备步骤如下：
(1)酶拆分：在反应溶剂、乙烯酯、分子筛和脂肪酶存在下，将主原料
用脂肪酶选择性拆分生成
和
的混合物；主原料与分子筛的质量比为1g/0.05～0.1g；主原料与脂肪酶质量比为1g/0.1～0.3g；主原料与乙烯酯的摩尔比为1∶8～10eq；反应温度为20～35度；主原料与反应溶剂的用量比为1g/4～20mL；
(2)上保护：在反应溶剂、酸酐保护基
和4-二甲氨基吡啶存在下，
被酸酐保护，经碱洗和盐洗后，水相中得对映体的纯度(ee)很高
有机相浓缩后得对映体的纯度(ee)约90％
反应温度为55～70度；主原料与酸酐保护基
的摩尔比为1∶1～1.5eq；主原料与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.04～0.10eq；主原料与反应溶剂的用量比为1g/6～14mL，允许误差＜1％；
(3)酶水解：在缓冲液和脂肪酶存在下，对映体的纯度(ee)约90％
再次进行选择性酶水解后，体系经溶剂萃取，有机相干燥，抽滤，浓缩得最终产物
其中酶水解的反应温度为20～35度；主原料与脂肪酶的质量比为1g/0.05～0.1g；主原料与缓冲液的用量比为1g/8～20mL，允许误差＜1％。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其中步骤(1)中主原料与分子筛的质量比为1g/0.06～0.08g；主原料与脂肪酶质量比为1g/0.1～0.15g；主原料与乙烯酯的摩尔比为1∶8～9eq；反应温度范围为20～30度；主原料与反应溶剂的用量比为1g/8～15mL，允许误差＜1.0％，步骤(2)中反应温度为60～70度；主原料与酸酐保护基
的摩尔比为1∶1.0～1.2eq；主原料与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.04～0.08eq；主原料与反应溶剂的用量比为1g/6～10mL，允许误差＜1％，步骤(3)中酶水解的反应温度为20～30度；主原料与脂肪酶的质量比为1g/0.075～0.09g；主原料与缓冲液的用量比为1g/8～12mL，允许误差＜1％。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其中步骤(1)中主原料与分子筛的质量比为1g/0.065g；主原料与脂肪酶质量比为1g/0.125g；主原料与乙烯酯的摩尔比为1∶8.6eq；反应温度范围为20～25度；主原料与反应溶剂的用量比为1g/11mL，允许误差＜1.0％，步骤(2)中反应温度为62～64度；主原料与酸酐保护基
的摩尔比为1∶1.1eq；主原料与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.05eq；主原料与反应溶剂的用量比为1g/8mL，允许误差＜1％，步骤(3)中酶水解的反应温度为20～25度；主原料与脂肪酶的质量比为1g/0.08g；主原料与缓冲液的用量比为1g/10mL，允许误差＜1％。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其中步骤(1)中反应溶剂包括C1～C8饱和的烷基烃或C1～C8环烷烃；脂肪酶包括AK-20脂肪酶或PS-SD酶；分子筛包括4
粉末分子筛或3
粉末分子筛；乙烯酯包括醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯或丁酸乙烯酯，步骤(2)中反应溶剂包括C6～C18的芳基的烷基烃或醚类溶剂；酸酐保护基
包括丁二酸酐或戊二甲酸酐，步骤(3)中缓冲液包括PH＝7的缓冲液；脂肪酶包括AK-20脂肪酶或PS-SD酶。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其中步骤(1)中反应溶剂包括正己烷、正庚烷或环己烷；乙烯酯包括醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯，步骤(2)中反应溶剂包括甲苯、二甲苯或四氢呋喃，步骤(3)中缓冲液为柠檬酸缓冲液或磷酸缓冲液。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其中步骤(1)和步骤(3)中脂肪酶为同一种脂肪酶。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法的中间产物，是
其中n＝1，即
名称为3-(((R)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2烯-丁基氧基)羰基)丙酸，对映体的纯度(ee)＞98％，NMR(300MHZ，CDCl3)，1.70(δ，6H)，2.50(m，4H)，3.91(s，3H)，5.10(d，J＝10，1H)，5.25(d，J＝10，1H)，7.80(d，J＝2，1H)，8.24(d，J＝2，1H)。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法的中间产物，是
其中n＝2，即
名称为4-(((R)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2烯-丁基氧基)羰基)丁酸，对映体的纯度(ee)＞98％，NMR(300MHZ，CDCl3)，1.67(δ，6H)，2.67(m，6H)，4.08(s，3H)，5.25(d，J＝10，1H)，5.45(d，J＝10，1H)，7.65(d，J＝2，1H)，8.00(d，J＝2，1H)。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法的最终产物，是
名称为(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯丁醇，对映体的纯度(ee)＞98％，m.p：83～85度；NMR(300MHZ，CDCl3)，1.71(δ，6H)，3.92(s，3H)，5.27(d，J＝10，1H)，5.47(d，J＝10，1H)，7.73(d，J＝2，1H)，8.08(d，J＝2，1H)。
上述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法的最终产物的应用，用于制备治疗抗心律失常的钾通道拮抗剂的应用，是制备所用的重要原料。
本发明的优越性：
本发明所述技术方案在传统的酶拆分法的基础上，用脂肪酶拆分醇手性中心，然后引入一个简单的化学反应(上保护)，直接分离得高对映体纯度的手性芳香醇异构体，简化后处理方法，且此发明原料易得，成本低，反应条件温和，化学纯度较高、收率和对映体的纯度(ee)较高，副产物少，具有工艺条件稳定，操作简单，不会对环境造成污染，适用于规模化生产等特点，为制备高对映体纯度手性芳香醇提供了一种新的思路和方法：
1、本专利涉及手性拆分方法，目前已得到光学纯度大于98％目标产物，收率高；
2、本发明所采用的化学反应条件温和，副反应少，操作简单，整个工艺过程中的反应，均无高温反应。
3、本发明避免的重结晶或者柱层析等后处理操作，引入了一个简单的化学反应(上保护)，直接分离得高对映体纯度的手性芳香醇异构体，且该工艺技术上已成熟，具备规模化生产的能力；
4、本发明具有价格低廉、拆分效率高和立体选择性高、无公害，且脂肪酶无毒、易降解、不会对造成环境污染；可以满足规模化生产的需要；
5、本专利所用脂肪酶均为商业化的原料，可以满足规模化生产的需要。
(四)附图说明：
图1：合成
(醇手性中心为S)的化学反应过程
图2：合成
(醇手性中心为S)的化学反应过程
其中Ar为芳香族类化合物；R为独立的C1～C8的烷基、(C2～C8)的烷氧基烷基、(C6～C18)的芳基、(C7～C19)-芳烷基或(C3～C18)-杂芳基。
(五)具体实施方式：
(对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动，其表述是化工合成领域的常规表述。)
实施例1：制备(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯丁醇(醇手性中心为S)
A、酶拆分：向干燥洁净的200L搪瓷釜中，加入10kg消旋1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯丁醇(1eq)，27.2kg醋酸乙烯酯(8.6eq)和66.0kg正己烷(1g/10mL)，搅拌均匀后，向体系中加入0.65kg(1g/0.065g)4
分子筛，然后加入1.25kg AK-20脂肪酶(1g/0.125g)和6.6kg正己烷(1g/1mL)的混合液，加料毕，严格控温T＝20～25度，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，直接抽滤，滤液浓缩至无馏分，得粗品混合物10.2kg，粗品收率94.7％；
B、上保护：向干燥洁净的72L瓶中，加入10.2kg粗品(含主原料5kg，1eq)，2.02kg丁二酸酐(1.1eq)，0.11kg 4-二甲氨基吡啶(0.05eq)和36.0kg甲苯(1g/8mL)加料毕，将体系升温至62～64度，并于62～64度下反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，将体系减压浓缩至无馏分后，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，水相经浓盐酸调PH＝6后，萃取，浓缩降温析晶，抽滤得固体，3-(((R)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2烯-丁基氧基)羰基)丙酸，(醇手性中心为R)，重量为5.9kg，收率：86.3％；对映体的纯度(ee)：99.5％，液相色谱纯度(HPLC)：99.7％；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩至无馏分，得(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯-乙酸丁酯5.7kg，收率99.0％，对映体的纯度(ee)：90％，液相色谱纯度(HPLC)：95％；
C、酶水解：向干燥洁净的72L反应瓶中，加入57kg配好的磷酸缓冲液(1g/10mL)，搅拌均匀后，向体系中加入5.7kg(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯-乙酸丁酯(1eq)和0.456kgAK-20脂肪酶(1g/0.08g)，并于20～25度下搅拌反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，体系用乙酸乙酯萃取，有机相经盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得产品(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯丁醇(醇手性中心为S)，重量：4.2kg，收率85.7％，对映体的纯度(ee)：99.4％，液相色谱纯度(HPLC)：99.5％。
实施例2：制备(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯丁醇(醇手性中心为S)
A、酶拆分：向干燥洁净的500L搪瓷釜中，加入20kg消旋(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯丁醇(1eq)，83.9g丁酸乙烯酯(10eq)和171.6kg环己烷(1g/13mL)，搅拌均匀后，向体系中加入1.6kg(1g/0.08g)4分子筛，然后加入3.0kg AK-20脂肪酶(1g/0.15g)和26.4kg环己烷(1g/2mL)的混合液，加料毕，严格控温T＝25～30度，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，直接抽滤，滤液浓缩至无馏分，得粗品混合物19.0kg，收率88.2％；
B、上保护：向干燥洁净的200L搪瓷釜中，加入19.0kg粗品混合物(含主原料10kg，1eq)，6.29kg戊二酸酐(1.5eq)，0.18kg 4-二甲氨基吡啶(0.04eq)和63kg四氢呋喃(1g/7mL)加料毕，将体系升温至65～70度，并于65～70度下反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，将体系减压浓缩至无馏分后，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，水相经浓盐酸调PH＝7后，萃取，浓缩降温析晶，抽滤得固体，4-(((R)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2烯-丁基氧基)羰基)丁酸，
(醇手性中心为R)，重量为11.5kg，收率：81.0％；对映体的纯度(ee)：99.4％，液相色谱纯度(HPLC)：98.5％；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩至无馏分，得粗品(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯-乙酸丁酯
11.5kg，收率约100％，对映体的纯度(ee)：91.2％，液相色谱纯度(HPLC)：93.4％；
C、酶水解：向干燥洁净的300L搪瓷釜中，加入138kg配好的柠檬酸缓冲液(1g/12mL)，搅拌均匀后，向体系中加入11.5kg(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯-乙酸丁酯(1eq)和1.15kg AK-20脂肪酶(1g/0.1g)，并于25～30度下搅拌反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，体系用乙酸乙酯萃取，有机相经盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得产品(S)-1-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-烯丁醇
重量为9.4kg(醇手性中心为S)，收率94.4％，对映体的纯度(ee)：99.2％，液相色谱纯度(HPLC)：99.3％。
实施例3：(S)-1-(吡啶-3-基)丙基-2-烯-1-醇；
(醇手性中心为S)
A、酶拆分：向干燥洁净的500L搪瓷釜中，加入27kg消旋1-(吡啶-3-基)丙基-2-烯-1-醇(1eq)，180.0kg丙酸乙烯酯(9eq)和146.9kg正庚烷(1g/8mL)，搅拌均匀后，向体系中加入1.62kg(1g/0.06g)3
分子筛，然后加入2.97kgPS-SD脂肪酶(1g/0.11g)和18.4kg正庚烷(1g/1mL)的混合液，加料毕，严格控温T＝25～30度，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，直接抽滤，滤液浓缩至无馏分，得粗品混合物27.8kg，收率89.1％；
B、上保护：向干燥洁净的300L搪瓷釜中，加入27.8kg粗品混合物(含主原料13.5kg，1eq)，10.0kg丁二酸酐(1.0eq)，0.92kg 4-二甲氨基吡啶(0.08eq)和96.1kg四氢呋喃(1g/8mL)加料毕，将体系升温至60～68度，并于60～68度下反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，将体系减压浓缩至无馏分后，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，水相经浓盐酸调PH＝6.5后，萃取，浓缩降温析晶，抽滤得3-(((R)-1-(吡啶-3-基)烯丙氧基)羰基)丙酸
(醇手性中心为R)，重量为20.7kg，收率：88.1％；对映体的纯度(ee)：98.7％，液相色谱纯度(HPLC)：98.9％；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩至无馏分，得粗品(S)-1-(吡啶-3-基)乙酸烯丙酯18.1kg，收率＞100％；对映体的纯度(ee)：87.9％，液相色谱纯度(HPLC)：91.2％；
C、酶水解：向干燥洁净的300L搪瓷釜中，加入162.9kg配好的磷酸缓冲液(1g/9mL)，搅拌均匀后，向体系中加入18.1g粗品(S)-1-(吡啶-3-基)乙酸烯丙酯(1eq)和1.09kg PS-SD脂肪酶(1g/0.06g)，并于20～25度下搅拌反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，体系用乙酸乙酯萃取，有机相经盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得产品(S)-1-(吡啶-3-基)丙基-2-烯-1-醇；
(醇手性中心为S)，重量为：12.2kg，收率88.7％，对映体的纯度(ee)：99.2％，液相色谱纯度(HPLC)：98.9％。
实施例4：(S)-1-(呋喃-3-基)丙基-2烯-1醇；(醇手性中心为S)
A、酶拆分：向干燥洁净的1000L搪瓷釜中，加入37.2kg消旋1-(呋喃-3-基)丙基-2烯-1醇(1eq)，219.1kg醋酸乙烯酯(8.5eq)和196.4kg环己烷(1g/8mL)，搅拌均匀后，向体系中加入2.6kg(1g/0.07g)3
分子筛，然后加入4.46kg AK-20脂肪酶(1g/0.12g)和24.6kg环己烷(1g/1mL)的混合液，加料毕，严格控温T＝20～25度，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，直接抽滤，滤液浓缩至无馏分，得粗品混合物39.8kg，收率91.5％；
B、上保护：向干燥洁净的500L搪瓷釜中，加入39.8kg粗品混合物(含主原料18.6kg，1eq)，20.5kg戊二酸酐(1.2eq)，0.91kg 4-二甲氨基吡啶(0.05eq)和132.4kg四氢呋喃(1g/8mL)加料毕，将体系升温至60～64度，并于60～64度下反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，将体系减压浓缩至无馏分后，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，水相经浓盐酸调PH＝6.7后，萃取，浓缩，降温析晶，抽滤得固体4-(((R)-(呋喃-3-基)烯丙氧基)羰基)丁酸
(醇手性中心为R)，重量为30.7kg，收率：81.2％；对映体的纯度(ee)：98.9％，液相色谱纯度(HPLC)：98.5％；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩至无馏分，得粗品(S)-(呋喃-3-基)乙酸烯丙酯，24.5kg，收率98.4％，对映体的纯度(ee)：89.5％，液相色谱纯度(HPLC)：91.8％；
C、酶水解：向干燥洁净的1000L搪瓷釜中，加入343.0kg配好的柠檬酸缓冲液(1g/14mL)，搅拌均匀后，向体系中加入24.5kg(S)-(呋喃-3-基)乙酸烯丙酯(1eq)和1.72kg AK-20脂肪酶(1g/0.07g)，并于25～30度下搅拌反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，体系用乙酸乙酯萃取，有机相经盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得产品(S)-1-(呋喃-3-基)丙基-2烯-1醇；(醇手性中心为S)，重量为15.7kg(醇手性中心为S)，收率85.8％，对映体的纯度(ee)：98.5％，液相色谱纯度(HPLC)：98.7％。
实施例5：(S)-2，2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-醇；
(醇手性中心为S)
A、酶拆分：向干燥洁净的500L搪瓷釜中，加入33kg消旋2，2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-醇(1eq)，180kg丙酸乙烯酯(9eq)和156.6kg正庚烷(1g/7mL)，搅拌均匀后，向体系中加入1.98kg(1g/0.06g)3
分子筛，然后加入3.3kg PS-SD脂肪酶(1g/0.1g)和21.7kg正庚烷(1g/1mL)的混合液，加料毕，严格控温T＝25～30度，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，直接抽滤，滤液浓缩至无馏分，得粗品混合物34.8kg，收率93.5％；
B、上保护：向干燥洁净的500L搪瓷釜中，加入34.8kg粗品混合物(含主原料16.5kg，1eq)，10kg丁二酸酐(1.0eq)，0.92kg 4-二甲氨基吡啶(0.08eq)和148.5kg四氢呋喃(1g/10mL)加料毕，将体系升温至60～70度，并于60～70度下反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，将体系减压浓缩至无馏分后，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，水相经浓盐酸调PH＝6.3后，萃取，浓缩降温析晶，抽滤得3-(((R)-2，2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙氧基)羰基)丙酸
(醇手性中心为R)，重量为22.5kg，收率：85.0％；对映体的纯度(ee)：99.0％，液相色谱纯度(HPLC)：98.3％；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩至无馏分，得粗品(S)-2，2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-乙酯20.4kg，收率98.6％；对映体的纯度(ee)：88％，液相色谱纯度(HPLC)：90％；
C、酶水解：向干燥洁净的300L搪瓷釜中，加入163.2kg配好的磷酸缓冲液(1g/8mL)，搅拌均匀后，向体系中加入20.4g粗品(1eq)和1.02kgPS-SD脂肪酶(1g/0.05g)，并于25～30度下搅拌反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，体系用乙酸乙酯萃取，有机相经盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得产品(S)-2，2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙烷-1-醇
(醇手性中心为S)，重量为：14.8kg，收率91.0％，对映体的纯度(ee)：99.1％，液相色谱纯度(HPLC)：99.2％。
实施例6：(S)-苯基(噻吩-3-基)甲醇；(醇手性中心为S)
A、酶拆分：向干燥洁净的500L搪瓷釜中，加入25kg消旋苯基(噻吩-3-基)甲醇(1eq)，111.6kg丙酸乙烯酯(8.5eq)和204kg正庚烷(1g/12mL)，搅拌均匀后，向体系中加入1.75kg(1g/0.07g)3
分子筛，然后加入3kgAK-20脂肪酶(1g/0.12g)和17kg正庚烷(1g/1mL)的混合液，加料毕，严格控温T＝22～26度，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，直接抽滤，滤液浓缩至无馏分，得粗品混合物25.6kg，收率92.0％；
B、上保护：向干燥洁净的500L搪瓷釜中，加入25.6kg粗品混合物(主原料12.5kg，1eq)，7.9kg丁二酸酐(1.2eq)，0.48kg 4-二甲氨基吡啶(0.06eq)和101.2kg二甲苯(1g/9mL)加料毕，将体系升温至62～65度，并于62～65度下反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，将体系减压浓缩至无馏分后，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，水相经浓盐酸调PH＝6.1后，萃取，浓缩，降温析晶，抽滤得固体，3-(((R)-苯基(呋喃-3-基)甲氧基)羰基)丙酸，
(醇手性中心为R)，重量为16.3kg，收率：85.5％；对映体的纯度(ee)：98.9％，液相色谱纯度(HPLC)：98.5％；有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液浓缩至无馏分，得粗品(S)-苯基(噻吩-3基)乙酸甲酯，15.5kg，收率＞100％，对映体的纯度(ee)：91.5％，液相色谱纯度(HPLC)：90.0％；
C、酶水解：向干燥洁净的500L搪瓷釜中，加入155kg配好的柠檬酸缓冲液(1g/11mL)，搅拌均匀后，向体系中加入15.5g(S)-苯基(噻吩-3基)乙酸甲酯(1eq)和0.62kgPS-SD脂肪酶(1g/0.04g)，并于22～26度下搅拌反应，HPLC跟踪至反应结束，反应毕，体系用乙酸乙酯萃取，有机相经盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得产品(S)-苯基(噻吩-3-基)甲醇
(醇手性中心为S)，重量为10.8kg(醇手性中心为S)，收率85.0％，对映体的纯度(ee)：98.9％，液相色谱纯度(HPLC)：99.5％。
由此可见，本发明中公开的一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物。可以得到纯度高的目标产物，所得产品光学纯度稳定在98.0％以上，所述合成方法采用商业购买的脂肪酶为原料，价格低廉、拆分效率高和立体选择性高，整个生产过程中，操作简单，是可行的、污染较低，为制备手性芳香醇的衍生物提供了一种新的思路和方法。
Claims (6)
1.一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)酶拆分：在反应溶剂、乙烯酯、分子筛和脂肪酶存在下，将主原料
用脂肪酶选择性拆分生成
和
的混合物；主原料与分子筛的质量比为1g/0.05～0.1g；主原料与脂肪酶质量比为1g/0.1～0.3g；主原料与乙烯酯的摩尔比为1∶8～10eq；反应温度为20～35度；主原料与反应溶剂的用量比为1g/4～20mL；所说的反应溶剂为C1～C8饱和的烷基烃或C1～C8环烷烃；所说的脂肪酶为AK-20脂肪酶或PS-SD酶；
(2)上保护：在反应溶剂、酸酐保护基
和4-二甲氨基吡啶存在下，
被酸酐保护，经碱洗和盐洗后，水相中得对映体过量值(ee)很高
有机相浓缩后得对映体过量值(ee)约90％
反应温度为55～70度；主原料与酸酐保护基
的摩尔比为1∶1～1.5eq；主原料与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.04～0.10eq；主原料与反应溶剂的用量比为1g/6～14mL，允许误差＜1％；所说的反应溶剂为C6～C18的芳基的烷基烃或醚类溶剂；
(3)酶水解：在PH＝7的缓冲液和脂肪酶存在下，对映体过量值(ee)约90％
再次进行选择性酶水解后，体系经溶剂萃取，有机相干燥，抽滤，浓缩得最终产物
其中酶水解的反应温度为20～35度；主原料与脂肪酶的质量比为1g/0.05～0.1g；主原料与缓冲液的用量比为1g/8～20mL，允许误差＜1％；所说的脂肪酶为AK-20脂肪酶或PS-SD酶。
2.根据权利要求1所述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其特征在于其中步骤(1)中主原料与分子筛的质量比为1g/0.06～0.08g；主原料与脂肪酶质量比为1g/0.1～0.15g；主原料与乙烯酯的摩尔比为1∶8～9eq；反应温度范围为20～30度；主原料与反应溶剂的用量比为1g/8～15mL，允许误差＜1.0％，步骤(2)中反应温度为60～70度；主原料与酸酐保护基
的摩尔比为1∶1.0～1.2eq；主原料与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.04～0.08eq；主原料与反应溶剂的用量比为1g/6～10mL，允许误差＜1％，步骤(3)中酶水解的反应温度为20～30度；主原料与脂肪酶的质量比为1g/0.075～0.09g；主原料与缓冲液的用量比为1g/8～12mL，允许误差＜1％。
3.根据权利要求1或2所述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其特征在于其中步骤(1)中主原料与分子筛的质量比为1g/0.065g；主原料与脂肪酶质量比为1g/0.125g；主原料与乙烯酯的摩尔比为1∶8.6eq；反应温度范围为20～25度；主原料与反应溶剂的用量比为1g/11mL，允许误差＜1.0％，步骤(2)中反应温度为62～64度；主原料与酸酐保护基
的摩尔比为1∶1.1eq；主原料与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.05eq；主原料与反应溶剂的用量比为1g/8mL，允许误差＜1％，步骤(3)中酶水解的反应温度为20～25度；主原料与脂肪酶的质量比为1g/0.08g；主原料与缓冲液的用量比为1g/10mL，允许误差＜1％。
4.根据权利要求1所述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其特征在于其中步骤(1)中分子筛为
粉末分子筛或
粉末分子筛；乙烯酯为醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯或丁酸乙烯酯，步骤(2)中酸酐保护基
为丁二酸酐或戊二甲酸酐。
5.根据权利要求1所述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其特征在于其中步骤(1)中反应溶剂为正己烷、正庚烷或环己烷；乙烯酯为醋酸乙烯酯或丙酸乙烯酯，步骤(2)中反应溶剂为甲苯、二甲苯或四氢呋喃，步骤(3)中缓冲液为柠檬酸缓冲液或磷酸缓冲液。
6.根据权利要求1所述一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法，其特征在于其中步骤(1)和步骤(3)中脂肪酶为同一种脂肪酶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100683924A CN101519683B (zh) | 2009-04-07 | 2009-04-07 | 一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100683924A CN101519683B (zh) | 2009-04-07 | 2009-04-07 | 一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101519683A CN101519683A (zh) | 2009-09-02 |
| CN101519683B true CN101519683B (zh) | 2011-12-07 |
Family
ID=41080481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100683924A Active CN101519683B (zh) | 2009-04-07 | 2009-04-07 | 一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101519683B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108192932B (zh) * | 2017-12-26 | 2020-09-29 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种手性醇的酶催化制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101045936A (zh) * | 2007-03-27 | 2007-10-03 | 吉林大学 | 以酸酐为酰基供体制备手性脂肪醇的方法 |
-
2009
- 2009-04-07 CN CN2009100683924A patent/CN101519683B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101045936A (zh) * | 2007-03-27 | 2007-10-03 | 吉林大学 | 以酸酐为酰基供体制备手性脂肪醇的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| S. Lee.4-[(N-Imidazol-2-ylmethyl)anilino]pyranopyridine Analogs.《Bull. Korean Chem. Soc.》.2005,第26卷(第4期),第620页Scheme 1，第622页右栏第2段. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101519683A (zh) | 2009-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104557572B (zh) | 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法 | |
| CN105037363B (zh) | 一种恩替卡韦化合物的新合成方法 | |
| CN109734600B (zh) | 一种手性β羟基酸酯类化合物的合成方法 | |
| EP1409472A1 (en) | Method for the preparation of escitalopram | |
| CN104447725A (zh) | 一种手性含亚胺吡啶噁唑啉的化合物及其制备方法 | |
| CN105461624B (zh) | 一种磺基苯甲酸协同二氯二茂钛水相高效制备喹啉衍生物的方法 | |
| Choi et al. | Synthesis of γ-Lactones via the Kowalski Homologation Reaction: Protecting-Group-Free Divergent Total Syntheses of Eupomatilones-2, 5, 6, and 3-epi-Eupomatilone-6 | |
| CN104710359B (zh) | 一种不对称转移氢化合成含三个连续手性中心的四氢喹啉的方法 | |
| CN101519683B (zh) | 一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物 | |
| Yajima et al. | Practical synthesis of aromatic bisabolanes: Synthesis of 1, 3, 5-bisabolatrien-7-ol, peniciaculin A and B, and hydroxysydonic acid | |
| CN109553633B (zh) | 一种苯乙酸类型芳炔的制备方法 | |
| CN102906064A (zh) | 光学纯度得以提高了的(1r,2s)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯的制造方法 | |
| CN106946705B (zh) | 一种合成(1r,2s)-二氢茉莉酮酸甲酯的方法 | |
| CN105017238A (zh) | 一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2h-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法 | |
| Li et al. | First asymmetric synthesis of both enantiomers of andirolactone | |
| CN102516104B (zh) | 一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法 | |
| CN106749235A (zh) | 多取代喹啉并吡咯衍生物的制备方法 | |
| CN105294479A (zh) | 一种3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN113200891B (zh) | 一种顺式n-苯乙烯基酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN115650824B (zh) | 手性二醇及其制备方法、制得的催化剂及制备方法和应用 | |
| CN104628644A (zh) | 一种3-氮杂二环[4,1,0]庚醛及制备方法 | |
| CN114716447B (zh) | 一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法及应用 | |
| CN109422711A (zh) | 一种合成三氟甲基二氢异苯并呋喃类化合物的方法 | |
| JP2002069026A (ja) | （ｅ）−３−メチル−２−シクロペンタデセノンの製造法 | |
| JP5392614B2 (ja) | 不斉反応触媒及びそれを用いた不斉合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 300457 No. seventh, 71 Avenue, Tianjin economic and Technological Development Zone Co-patentee after: Asymchem Medical Group (Tianjin) Inc. Patentee after: Asymchem Life Science and Tecnology (Tianjin) Co., Ltd. Co-patentee after: Asymchem Medical Chemical (Fuxin) Technology Co., Ltd. Co-patentee after: Jilin Asymchem Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Co., Ltd. Address before: 300457 No. seventh, 71 Avenue, Tianjin economic and Technological Development Zone Co-patentee before: Kailaiying Medical Chemical (Tianjin) Co., Ltd. Patentee before: Asymchem Life Science and Tecnology (Tianjin) Co., Ltd. Co-patentee before: Asymchem Medical Chemical (Fuxin) Technology Co., Ltd. Co-patentee before: Jilin Asymchem Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Co., Ltd. |