CN102516104B

CN102516104B - 一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法

Info

Publication number: CN102516104B
Application number: CN201110327312.XA
Authority: CN
Inventors: 洪浩; 韦建; 陈元东
Original assignee: Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd; Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd; Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd; Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd; Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Liaoning kailaiying Medical Chemical Co. Ltd.
Priority date: 2011-10-25
Filing date: 2011-10-25
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2031-10-25
Also published as: CN102516104A

Abstract

一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，选用已经在市场上商业化或者容易制备的甘氨酸叔丁酯为初始原料，通过手性辅剂(S)樟脑诱导α位手性烃基取代，并进一步通过化学拆分得到光学纯度大于99％的α-烃基取代甘氨酸酯最后水解得到光学纯的α-烃基取代甘氨酸盐酸盐其中R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基。该方法原料廉价易得，反应收率较高，所得产物光学纯度大于99％，工艺条件稳定，操作简单，对环境无污染，为大规模生产高手性纯度的氨基酸提供了一种新的思路和方法。

Description

一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法

(一)技术领域：

本发明涉及一种手性氨基酸盐酸盐的合成方法，特别是一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法。

(二)背景技术：

手性氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要中间体，被广泛应用于医药合成、农药合成、食品添加剂、新材料合成和精细化学品的开发等领域。然而人工合成的氨基酸大多是外消旋体，外消旋氨基酸的两个对映体往往在活性、代谢过程及毒性方面存在显著差异，如二十世纪50年代中期臭名昭著的“反应停”(Thalidomide，沙利度胺)作为镇静剂用于消除孕妇早期妊娠反应，但不久就发现服用此药物的孕妇生出的婴儿出现畸形，经研究发现具有镇静作用的是(R)-对映体，而致畸作用是由(S)-对映体引起的。因此，如何制备和分离得到光学纯的对映体在药物合成领域意义重大。

α-烃基取代的甘氨酸盐酸盐作为最简单的一类氨基酸衍生物，广泛应用于很多重要的蛋白酶抑制剂和其他手性医药中间体的合成，如杀真菌药2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的合成(EP-A-0629616)，因此如何得到其光学纯的对映体被广泛研究。目前，制备手性化合物的方法主要包括拆分法和不对称合成法，现阶段报道的制备手性α-烃基取代甘氨酸的方法仍以拆分为主，如：

1.酶水解法(CN2008/10123862.8)：该法使用枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体选择性水解消旋的烯丙基甘氨酸酯，分别得到单一构型的烯丙基甘氨酸和烯丙基甘氨酸酯。此方法所得产品光学纯度较高，且催化剂可回收，但是由于酶的特殊性质，必须要求严格控制反应过程的温度和pH值，且酶催化反应时间一般较长，使用该法大规模生产必然造成能源浪费，同时该法通过倒酸碱分离对映体，必然产生大量废水，给环境带来巨大压力。

2.由外消旋乙内酰脲与拆分试剂接触制备手性氨基酸(CN2002/00803007.3)：该法通过将外消旋乙内酰脲、拆分试剂和碱在适当的溶剂中搅拌混合，并于高温加热，冷却后酸化得到手性氨基酸。此方法所用拆分试剂可以回收，且工艺简单，但是高温反应对设备的要求较高，能源消耗较大，且所得产物的光学纯度不稳定，收率较低，故不适合规模化生产。

因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉，工艺简单，收率和光学纯度均较高，且适合规模化生产的切实可行的合成路线。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，该法所需原料廉价易得，工艺稳定，操作简单，反应收率较高，尤其是结合不对称合成和化学拆分法，制备得到光学纯度大于99％的α-烃基取代甘氨酸盐酸盐，为规模化生产光学纯的α-烃基取代甘氨酸盐酸盐提供了一种新的思路和方法。

本发明所述手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐主要是指

本发明的技术方案：一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)缩合：向反应容器中依次加入烃类溶剂、手性辅剂(S)-樟脑、主原料甘氨酸叔丁酯

搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为80～110℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH＝7～8、分液、有机相浓缩得产品

其中，手性辅剂(S)-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，手性辅剂(S)-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0∶0.01～0.02，手性辅剂(S)-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/1～10mL；

(2)取代：向反应容器中加入醚类溶剂和碱，降温至-20～10℃，滴加含有步骤(1)中制得的有机相浓缩的产品，即步骤(2)中的主原料的醚类溶剂，搅拌0.3-1小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-20～10℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品

de值为50％～65％，其中，R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料

与卤代烃X-R的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，主原料

与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，主原料

和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/6～12mL，主原料和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2～6mL，主原料

和终止反应用水的用量比为1g/2～6mL；

(3)脱保护：向反应容器中依次加入醇类溶剂、乙酸钠、盐酸羟胺和步骤(2)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(3)中的主原料

于20～50℃反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调至pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品

ee值为50％～65％，其中，主原料

与乙酸钠的摩尔比为1.0∶1.2～2.0，主原料

与盐酸羟胺的摩尔比为1.0∶1.2～2.0，主原料与醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；

(4)拆分：向反应容器中加入醇类或醚类溶剂和拆分试剂，升温至40～70℃，加入步骤(3)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(4)中的主原料反应4～6小时；反应毕抽滤，滤饼用碱溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得单一构型的甘氨酸酯ee值99％以上，其中，主原料

与拆分试剂的用量比为1.0∶1.2～2.0，主原料

与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/1～10mL；

(5)水解：向反应容器中加入步骤(4)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(5)中的主原料

和酸，体系升温至30～60℃，反应1.5-2小时，反应毕，浓缩体系得最终产物

ee值99％以上，其中，主原料

与酸的摩尔比为1.0∶5.0～10.0。

上述所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：

搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为90～100℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH＝7～8、分液、有机相浓缩得产品

其中，手性辅剂(S)-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.4～1.6，手性辅剂(S)-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0∶0.014～0.016，手性辅剂(S)-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/5～8mL；

(2)取代：向反应容器中加入醚类溶剂和碱，降温至-20～10℃，滴加含有步骤(1)中制得的有机相浓缩的产品，即步骤(2)中的主原料

的醚类溶剂，搅拌0.5-0.8小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-10～0℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品

de值为50％～65％，其中，R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料与卤代烃X-R的摩尔比为1.0∶1.3～1.5，主原料

与碱的摩尔比为1.0∶1.3～1.5，主原料

和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/8～10mL，主原料

和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2～4mL，主原料

和终止反应用水的用量比为1g/2～4mL；

于30～40℃反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调至pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品

ee值为50％～65％，其中，主原料

与乙酸钠的摩尔比为1.0∶1.5～1.8，主原料

与盐酸羟胺的摩尔比为1.0∶1.5～1.8，主原料

与醇类溶剂的用量比为1g/7～10mL；

(4)拆分：向反应容器中加入醇类或醚类溶剂和拆分试剂，升温至50～60℃，加入步骤(3)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(4)中的主原料

反应4～6小时；反应毕抽滤，滤饼用碱溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得单一构型的甘氨酸酯

ee值99％以上，其中，主原料

与拆分试剂的用量比为1.0∶1.4～1.6，主原料

与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/4～6mL；

和酸，体系升温至40～50℃，反应1.5-2小时，反应毕，浓缩体系得最终产物

ee值99％以上，其中，主原料

与酸的摩尔比为1.0∶6.0～8.0。

上述所说的步骤(1)中烃类溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷。

上述所说的步骤(2)中R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸铯。

上述所说的步骤(3)中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇。

上述所说的步骤(4)中醇类或醚类溶剂为乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，拆分试剂为D/L酒石酸、D/L樟脑磺酸、D/L扁桃酸、D/L二苯甲酰酒石酸、D/L苹果酸。

上述所说的步骤(5)中酸为氯化氢气体或其醇溶液。

上述所说的步骤(1)中烃类溶剂为甲苯；所说的步骤(2)卤代烃X-R为3-溴丙烯，醚类溶剂为四氢呋喃，碱为叔丁醇钾；所说的步骤(3)中醇类溶剂为乙醇；所说的步骤(4)中醇类或醚类溶剂为异丙醇，拆分试剂为L酒石酸；所说的步骤(5)中酸为氯化氢乙醇溶液。

一种上述所说的制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法的产物，其特征在于制得的最终产物为

ee值为99％以上。

一种上述所说的制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法的产物，其特征在于所说的制得的最终产物为L-烯丙基甘氨酸盐酸盐

ee值为99.8％。

本发明的优越性：1、本专利采用已经商业化或容易制备的甘氨酸叔丁酯为起始原料，通过(S)-樟脑诱导不对称合成，得到手性α-烷基取代的甘氨酸酯，并进一步使用价格低廉的拆分剂拆分得到光学纯的α-取代甘氨酸；2、本专利采用的手性辅剂(S)-樟脑和拆分试剂均是商业化原料，廉价易得，具备创造经济利益的前提，使规模化生产成为可能；3、本专利工艺条件稳定，操作简单，完全适合规模化生产的能力；4、本专利整体收率高，总收率稳定在48～58％，所得产品的光学纯度稳定在99％以上。

(四)附图说明：

图1：合成手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐化学反应过程流程图。

结合图1可以更加直观的理解上述发明的技术方案。

(五)具体实施方式：

对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动，其表述是化工合成领域的常规表述。

实施例1：

一种制备L-烯丙基甘氨酸盐酸盐

的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

(1)缩合：向1000L反应釜中依次加入甲苯470kg(1g/6mL)，(S)-樟脑90kg(1.0eq)，主原料甘氨酸叔丁酯116kg(1.5eq)，搅拌均匀后，滴加1.26kg三氟化硼乙醚(0.015eq)，滴毕升温至90±5℃反应；反应完毕后降温，体系用碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7～8，有机相浓缩得产品

141kg，收率90.0％，气相色谱纯度(GC)：96.8％；

(2)取代：向1000L的反应釜中加入四氢呋喃400kg(1g/10mL)和叔丁醇钾26.6kg(1.4eq)，降温至-10±2℃，滴加含主原料

45kg的四氢呋喃(1g/2mL)溶液125kg，搅拌0.5小时后滴加3-溴丙烯28.7kg(1.4eq)，滴毕于-10±2℃反应1小时；反应毕，加90kg水(1g/2mL)终止反应，分液，有机相浓缩得产品

49kg，收率94.6％，气相色谱纯度(GC)96.7％，de值61.8％；

(3)脱保护：向1000L的反应釜中依次加入411kg无水乙醇(1g/8mL)，主原料

65kg，乙酸钠26kg(1.5eq)和盐酸羟胺22kg(1.5eq)，于30±2℃温度下反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品

34.9kg，收率95.8％，气相色谱纯度(GC)98.8％，ee值61.2％；

(4)拆分：向500L反应釜中加入异丙醇196kg(1g/5mL)和L-酒石酸61kg(1.4eq)，升温至50±2℃，加入主原料

50kg，反应4小时；反应结束后抽滤，滤饼用碳酸钠水溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得产品

37.6kg；收率75.2％，气相色谱纯度(GC)99.8％，ee值99.6％；

(5)水解：向500L反应釜中加入主原料

25kg，34％的氯化氢乙醇溶液125kg(8.0eq)，体系升温至40±5℃反应1.5小时；反应毕，浓缩体系得最终产物L-烯丙基甘氨酸盐酸盐

20.7kg；收率93.5％，气相色谱纯度(GC)99.5％，ee值99.6％。

L-烯丙基甘氨酸盐酸盐的核磁数据如下：1H-NMR(500MHZ，CDCl3)，δ12.34(-COOH上的H)，δ8.81(-NH2上的H)，δ3.53(-CH上的H)，δ2.58和δ2.33(-CH2上的两个H)，δ5.70(烯丙基2位上的H)，δ4.97和δ5.05(烯基1位上的H)

实施例2：

一种制备D-乙基甘氨酸盐酸盐

的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

(1)缩合：向500L反应釜中依次加入正庚烷66kg(1g/1mL)，(S)樟脑100kg(1.0eq)，主原料甘氨酸叔丁酯86kg(1.0eq)，搅拌均匀后，滴加三氟化硼乙醚932g(0.01eq)，滴毕升温至80±2℃反应；反应完毕后降温，体系用碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7～8，有机相浓缩得产品155kg，收率89.0％，气相色谱纯度(GC)96.5％；

(2)取代：向500L的反应釜中加入2-甲基四氢呋喃103kg(1g/6mL)和叔丁醇钠7.2kg(1.0eq)，降温至-20～10℃，滴加含主原料

20kg的2-甲基四氢呋喃(1g/4mL)溶液90kg，搅拌0.3小时后滴加溴乙烷8.2kg(1.0eq)，滴毕于-20±2℃反应2小时；反应毕，加80kg水(1g/4mL)终止反应，分液，有机相浓缩得产品

20.5kg，收率92.7％，气相色谱纯度(GC)98.2％，de值50.0％；

(3)脱保护：向500L的反应釜中依次加入196kg异丙醇(1g/5mL)和主原料

50kg，乙酸钠16.8kg(1.2eq)和盐酸羟胺14.2kg(1.2eq)，于20±2℃温度下反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品

25kg；收率92.1％，气相色谱纯度(GC)98.0％，ee值50.0％；

(4)拆分：向500L反应釜中加入乙醇48kg(1g/1mL)和D-樟脑磺酸105kg(1.2eq)，升温至40±2℃，加入主原料

60kg，反应6小时；反应结束后抽滤，滤饼用碳酸钠水溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得产品

40.8kg，收率68.0％，气相色谱纯度(GC)99.5％，ee值99.3％；

(5)水解：向300L反应釜中加入主原料

23kg，25％的氯化氢甲醇溶液105kg(5.0eq)，体系升温至30±2℃反应2小时；反应毕，浓缩体系得最终产物D-乙基甘氨酸盐酸盐

19kg；收率94.2％，气相色谱纯度(GC)99.2％，ee值99.3％。

D-乙基甘氨酸盐酸盐的核磁数据如下：1H-NMR(500MHZ，CDCl3)，δ12.34(-COOH的H)，δ8.81(-NH2上的H)，δ3.49(-CH上的H)，δ1.82(-CH2上的H)，δ0.96(-CH3上的H)。

实施例3：

一种制备L-苄基甘氨酸盐酸盐

的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

(1)缩合：向2000L反应釜中依次加入二甲苯870kg(1g/10mL)，(S)樟脑100kg(1.0eq)，主原料甘氨酸叔丁酯155kg(1.8eq)，搅拌均匀后，滴加三氟化硼乙醚1.86kg(0.02eq)，滴毕升温至110±2℃反应；反应完毕后降温，体系用碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7～8，有机相浓缩得产品160kg；收率91.8％，气相色谱纯度(GC)96.0％；

(2)取代：向1000L的反应釜中加266kg甲基叔丁基醚(1g/12mL)和28kg碳酸钾(1.8eq)，降温至10±2℃，滴加含主原料

30kg的甲基叔丁基醚(1g/6mL)溶液164kg，搅拌1小时后滴加34.8kg的溴苄(1.8eq)，滴毕于10±2℃反应6小时；反应毕，加180kg水(1g/6mL)终止反应，分液，有机相浓缩得产品

38kg，收率94.6％，气相色谱纯度(GC)98.2％，de值65.0％；

(3)脱保护：向2000L的反应釜中依次加入1165kg乙二醇(1g/15mL)和主原料

70kg，乙酸钠32.3kg(2.0eq)和的盐酸羟胺27.4kg(2.0eq)，于50±2℃温度下反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品41.5kg；收率95.2％，气相色谱纯度(GC)98.3％，ee值65.0％；

(4)拆分：向1500L反应釜中加入甲醇664kg(1g/10mL)和L-扁桃酸114kg(2.0eq)，升温至70±2℃，加入主原料

84kg，反应6小时；反应结束后抽滤，滤饼用碳酸钠水溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得产品

67.3kg；收率80.1％，气相色谱纯度(GC)99.5％，ee＞99％；

(5)水解：向500L反应釜中加入主原料

32kg，22％的氯化氢异丙醇溶液240kg(10.0eq)，体系升温至60±2℃反应1小时；反应毕，浓缩体系得最终产物L-苄基甘氨酸盐酸盐

27kg，收率92.6％，气相色谱纯度(GC)99.0％，ee值99.8％。

L-苄基甘氨酸盐酸盐的核磁数据如下：1H-NMR(500MHZ，CDCl3)，δ12.34(-COOH上的H)，δ8.78(-NH2上的H)，δ7.2δ(苯环对位上的H)，δ7.24(苯环间位上的H)，δ7.15(苯环邻位上的H)，δ3.88(-CH上的H)，δ3.1和δ2.9(-CH2上的H)

由此可见，本发明中公开的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，结合不对称合成和手性拆分，可以制备得到光学纯度99％以上的目标产物。该法所用原料廉价易得，工艺稳定，条件温和，产品收率和纯度均较高，尤其是所得对映体的纯度(ee)值很高，为制备高手性纯度的氨基酸及其衍生物提供了一种新的思路和方法。

Claims

1.一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：

（1）缩合：向反应容器中依次加入烃类溶剂、手性辅剂（S）-樟脑、主原料甘氨酸叔丁酯

搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为80-110℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH=7-8、分液、有机相浓缩得产品

其中，手性辅剂（S）-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0:1.0-1.8，手性辅剂（S）-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0:0.01-0.02，手性辅剂（S）-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/1-10mL；

（2）取代：向反应容器中加入醚类溶剂和碱，降温至-20-10℃，滴加含有步骤（1）中制得的有机相浓缩的产品，即步骤（2）中的主原料

的醚类溶剂，搅拌0.3-1小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-20-10℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品

de值为50%-65%，其中，R为C1-C12的饱和或不饱和烷基或者C1-C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料

与卤代烃X-R的摩尔比为1.0:1.0-1.8,主原料

与碱的摩尔比为1.0:1.0-1.8，主原料

和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/6-12mL，主原料

和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2-6mL，主原料

和终止反应用水的用量比为1g/2-6mL；

（3）脱保护：向反应容器中依次加入醇类溶剂、乙酸钠、盐酸羟胺和步骤（2）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（3）中的主原料

于20-50℃反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调至pH=5-6，萃取、分液，有机相浓缩得产品

ee值为50%-65%，其中，主原料

与乙酸钠的摩尔比为1.0:1.2-2.0，主原料

与盐酸羟胺的摩尔比为1.0:1.2-2.0，主原料

与醇类溶剂的用量比为1g/5-15mL；

（4）拆分：向反应容器中加入醇类或醚类溶剂和拆分试剂，升温至40-70℃，加入步骤（3）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（4）中的主原料

反应4-6小时；反应毕抽滤，滤饼用碱溶液解离至pH=8-9,萃取、分液，有机相浓缩得单一构型的甘氨酸酯

或ee值99%以上，其中，主原料

与拆分试剂的用量比为1.0:1.2-2.0，主原料与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/1-10mL；

（5）水解：向反应容器中加入步骤（4）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（5）中的主原料

或

和酸，体系升温至30-60℃，反应1.5-2小时，反应毕，浓缩体系得最终产物

或

ee值99%以上，其中，主原料

或

与酸的摩尔比为1.0:5.0-10.0。

2.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：

搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为90-100℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH=7-8、分液、有机相浓缩得产品其中，手性辅剂（S）-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0:1.4-1.6，手性辅剂（S）-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0:0.014-0.016，手性辅剂（S）-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/5-8mL；

的醚类溶剂，搅拌0.5-0.8小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-10-0℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品

de值为50%-65%，其中，R为C1-C12的饱和或不饱和烷基或者C1-C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料与卤代烃X-R的摩尔比为1.0:1.3-1.5,主原料与碱的摩尔比为1.0:1.3-1.5，主原料

和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/8-10mL，主原料

和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2-4mL，主原料

和终止反应用水的用量比为1g/2-4mL；

（3）脱保护：向反应容器中依次加入醇类溶剂、乙酸钠、盐酸羟胺和步骤（2）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（3）中的主原料于30-40℃反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调至pH=5-6，萃取、分液，有机相浓缩得产品

ee值为50%-65%，其中，主原料

与乙酸钠的摩尔比为1.0:1.5-1.8，主原料

与盐酸羟胺的摩尔比为1.0:1.5-1.8，主原料

与醇类溶剂的用量比为1g/7-10mL；

（4）拆分：向反应容器中加入醇类或醚类溶剂和拆分试剂，升温至50-60℃，加入步骤（3）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（4）中的主原料

或

ee值99%以上，其中，主原料

与拆分试剂的用量比为1.0:1.4-1.6，主原料

与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/4-6mL；

或

和酸，体系升温至40-50℃，反应1.5-2小时，反应毕，浓缩体系得最终产物

或

ee值99%以上，其中，主原料

或

与酸的摩尔比为1.0:6.0-8.0。

3.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(1)中烃类溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷或正己烷。

4.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(2)中R为C1-C12的饱和或不饱和烷基或者C1-C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br或I，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。

5.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(3)中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇。

6.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(4)中醇类或醚类溶剂为乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，拆分试剂为D/L酒石酸、D/L樟脑磺酸、D/L扁桃酸、D/L二苯甲酰酒石酸或D/L苹果酸。

7.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(5)中酸为氯化氢气体或其醇溶液。

8.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(1)中烃类溶剂为甲苯；所说的步骤(2)卤代烃X-R为3-溴丙烯，醚类溶剂为四氢呋喃，碱为叔丁醇钾；所说的步骤(3)中醇类溶剂为乙醇；所说的步骤(4)中醇类或醚类溶剂为异丙醇，拆分试剂为L酒石酸；所说的步骤(5)中酸为氯化氢乙醇溶液。