CN102516104B - 一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法 - Google Patents

一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102516104B
CN102516104B CN201110327312.XA CN201110327312A CN102516104B CN 102516104 B CN102516104 B CN 102516104B CN 201110327312 A CN201110327312 A CN 201110327312A CN 102516104 B CN102516104 B CN 102516104B
Authority
CN
China
Prior art keywords
raw material
main raw
reaction
organic phase
ether solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110327312.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102516104A (zh
Inventor
洪浩
韦建
陈元东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Liaoning kailaiying Medical Chemical Co. Ltd.
Original Assignee
Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd
Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd
Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd
Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd, Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd, Asymchem Laboratories Jilin Co Ltd, Asymchem Life Science Tianjin Co Ltd, Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Asymchem Laboratories Fuxin Co Ltd
Priority to CN201110327312.XA priority Critical patent/CN102516104B/zh
Publication of CN102516104A publication Critical patent/CN102516104A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102516104B publication Critical patent/CN102516104B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，选用已经在市场上商业化或者容易制备的甘氨酸叔丁酯为初始原料，通过手性辅剂(S)樟脑诱导α位手性烃基取代，并进一步通过化学拆分得到光学纯度大于99％的α-烃基取代甘氨酸酯最后水解得到光学纯的α-烃基取代甘氨酸盐酸盐其中R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基。该方法原料廉价易得，反应收率较高，所得产物光学纯度大于99％，工艺条件稳定，操作简单，对环境无污染，为大规模生产高手性纯度的氨基酸提供了一种新的思路和方法。

Description

一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法
(一)技术领域：
本发明涉及一种手性氨基酸盐酸盐的合成方法，特别是一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法。
(二)背景技术：
手性氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要中间体，被广泛应用于医药合成、农药合成、食品添加剂、新材料合成和精细化学品的开发等领域。然而人工合成的氨基酸大多是外消旋体，外消旋氨基酸的两个对映体往往在活性、代谢过程及毒性方面存在显著差异，如二十世纪50年代中期臭名昭著的“反应停”(Thalidomide，沙利度胺)作为镇静剂用于消除孕妇早期妊娠反应，但不久就发现服用此药物的孕妇生出的婴儿出现畸形，经研究发现具有镇静作用的是(R)-对映体，而致畸作用是由(S)-对映体引起的。因此，如何制备和分离得到光学纯的对映体在药物合成领域意义重大。
α-烃基取代的甘氨酸盐酸盐作为最简单的一类氨基酸衍生物，广泛应用于很多重要的蛋白酶抑制剂和其他手性医药中间体的合成，如杀真菌药2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮的合成(EP-A-0629616)，因此如何得到其光学纯的对映体被广泛研究。目前，制备手性化合物的方法主要包括拆分法和不对称合成法，现阶段报道的制备手性α-烃基取代甘氨酸的方法仍以拆分为主，如：
1.酶水解法(CN2008/10123862.8)：该法使用枯草杆菌蛋白酶交联酶晶体选择性水解消旋的烯丙基甘氨酸酯，分别得到单一构型的烯丙基甘氨酸和烯丙基甘氨酸酯。此方法所得产品光学纯度较高，且催化剂可回收，但是由于酶的特殊性质，必须要求严格控制反应过程的温度和pH值，且酶催化反应时间一般较长，使用该法大规模生产必然造成能源浪费，同时该法通过倒酸碱分离对映体，必然产生大量废水，给环境带来巨大压力。
2.由外消旋乙内酰脲与拆分试剂接触制备手性氨基酸(CN2002/00803007.3)：该法通过将外消旋乙内酰脲、拆分试剂和碱在适当的溶剂中搅拌混合，并于高温加热，冷却后酸化得到手性氨基酸。此方法所用拆分试剂可以回收，且工艺简单，但是高温反应对设备的要求较高，能源消耗较大，且所得产物的光学纯度不稳定，收率较低，故不适合规模化生产。
因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉，工艺简单，收率和光学纯度均较高，且适合规模化生产的切实可行的合成路线。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，该法所需原料廉价易得，工艺稳定，操作简单，反应收率较高，尤其是结合不对称合成和化学拆分法，制备得到光学纯度大于99％的α-烃基取代甘氨酸盐酸盐，为规模化生产光学纯的α-烃基取代甘氨酸盐酸盐提供了一种新的思路和方法。
本发明所述手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐主要是指
Figure BDA0000101983160000031
Figure BDA0000101983160000032
本发明的技术方案：一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)缩合：向反应容器中依次加入烃类溶剂、手性辅剂(S)-樟脑、主原料甘氨酸叔丁酯
Figure BDA0000101983160000033
搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为80～110℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH＝7～8、分液、有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000034
其中，手性辅剂(S)-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，手性辅剂(S)-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0∶0.01～0.02，手性辅剂(S)-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/1～10mL；
(2)取代：向反应容器中加入醚类溶剂和碱，降温至-20～10℃，滴加含有步骤(1)中制得的有机相浓缩的产品，即步骤(2)中的主原料的醚类溶剂，搅拌0.3-1小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-20～10℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000036
de值为50％～65％，其中，R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料
Figure BDA0000101983160000041
与卤代烃X-R的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，主原料
Figure BDA0000101983160000042
与碱的摩尔比为1.0∶1.0～1.8，主原料
Figure BDA0000101983160000043
和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/6～12mL，主原料和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2～6mL，主原料
Figure BDA0000101983160000045
和终止反应用水的用量比为1g/2～6mL；
(3)脱保护：向反应容器中依次加入醇类溶剂、乙酸钠、盐酸羟胺和步骤(2)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(3)中的主原料
Figure BDA0000101983160000046
于20～50℃反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调至pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000047
ee值为50％～65％，其中，主原料
Figure BDA0000101983160000048
与乙酸钠的摩尔比为1.0∶1.2～2.0，主原料
Figure BDA0000101983160000049
与盐酸羟胺的摩尔比为1.0∶1.2～2.0，主原料与醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；
(4)拆分：向反应容器中加入醇类或醚类溶剂和拆分试剂，升温至40～70℃，加入步骤(3)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(4)中的主原料反应4～6小时；反应毕抽滤，滤饼用碱溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得单一构型的甘氨酸酯ee值99％以上，其中，主原料
Figure BDA0000101983160000053
与拆分试剂的用量比为1.0∶1.2～2.0，主原料
Figure BDA0000101983160000054
与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/1～10mL；
(5)水解：向反应容器中加入步骤(4)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(5)中的主原料
Figure BDA0000101983160000055
和酸，体系升温至30～60℃，反应1.5-2小时，反应毕，浓缩体系得最终产物
Figure BDA0000101983160000056
ee值99％以上，其中，主原料
Figure BDA0000101983160000057
Figure BDA0000101983160000058
与酸的摩尔比为1.0∶5.0～10.0。
上述所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)缩合：向反应容器中依次加入烃类溶剂、手性辅剂(S)-樟脑、主原料甘氨酸叔丁酯
Figure BDA0000101983160000059
搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为90～100℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH＝7～8、分液、有机相浓缩得产品
Figure BDA00001019831600000510
其中，手性辅剂(S)-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.4～1.6，手性辅剂(S)-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0∶0.014～0.016，手性辅剂(S)-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/5～8mL；
(2)取代：向反应容器中加入醚类溶剂和碱，降温至-20～10℃，滴加含有步骤(1)中制得的有机相浓缩的产品，即步骤(2)中的主原料
Figure BDA0000101983160000061
的醚类溶剂，搅拌0.5-0.8小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-10～0℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000062
de值为50％～65％，其中，R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料与卤代烃X-R的摩尔比为1.0∶1.3～1.5，主原料
Figure BDA0000101983160000064
与碱的摩尔比为1.0∶1.3～1.5，主原料
Figure BDA0000101983160000065
和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/8～10mL，主原料
Figure BDA0000101983160000066
和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2～4mL，主原料
Figure BDA0000101983160000067
和终止反应用水的用量比为1g/2～4mL；
(3)脱保护：向反应容器中依次加入醇类溶剂、乙酸钠、盐酸羟胺和步骤(2)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(3)中的主原料
Figure BDA0000101983160000071
于30～40℃反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调至pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000072
ee值为50％～65％，其中，主原料
Figure BDA0000101983160000073
与乙酸钠的摩尔比为1.0∶1.5～1.8，主原料
Figure BDA0000101983160000074
与盐酸羟胺的摩尔比为1.0∶1.5～1.8，主原料
Figure BDA0000101983160000075
与醇类溶剂的用量比为1g/7～10mL；
(4)拆分：向反应容器中加入醇类或醚类溶剂和拆分试剂，升温至50～60℃，加入步骤(3)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(4)中的主原料
Figure BDA0000101983160000076
反应4～6小时；反应毕抽滤，滤饼用碱溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得单一构型的甘氨酸酯
Figure BDA0000101983160000077
ee值99％以上，其中，主原料
Figure BDA0000101983160000078
与拆分试剂的用量比为1.0∶1.4～1.6，主原料
Figure BDA0000101983160000079
与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/4～6mL；
(5)水解：向反应容器中加入步骤(4)中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤(5)中的主原料
Figure BDA00001019831600000710
和酸，体系升温至40～50℃，反应1.5-2小时，反应毕，浓缩体系得最终产物
Figure BDA0000101983160000081
ee值99％以上，其中，主原料
Figure BDA0000101983160000082
与酸的摩尔比为1.0∶6.0～8.0。
上述所说的步骤(1)中烃类溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷。
上述所说的步骤(2)中R为C1～C12的饱和或不饱和烷基或者C1～C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸铯。
上述所说的步骤(3)中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇。
上述所说的步骤(4)中醇类或醚类溶剂为乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，拆分试剂为D/L酒石酸、D/L樟脑磺酸、D/L扁桃酸、D/L二苯甲酰酒石酸、D/L苹果酸。
上述所说的步骤(5)中酸为氯化氢气体或其醇溶液。
上述所说的步骤(1)中烃类溶剂为甲苯；所说的步骤(2)卤代烃X-R为3-溴丙烯，醚类溶剂为四氢呋喃，碱为叔丁醇钾；所说的步骤(3)中醇类溶剂为乙醇；所说的步骤(4)中醇类或醚类溶剂为异丙醇，拆分试剂为L酒石酸；所说的步骤(5)中酸为氯化氢乙醇溶液。
一种上述所说的制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法的产物，其特征在于制得的最终产物为
Figure BDA0000101983160000084
ee值为99％以上。
一种上述所说的制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法的产物，其特征在于所说的制得的最终产物为L-烯丙基甘氨酸盐酸盐
Figure BDA0000101983160000091
ee值为99.8％。
本发明的优越性：1、本专利采用已经商业化或容易制备的甘氨酸叔丁酯为起始原料，通过(S)-樟脑诱导不对称合成，得到手性α-烷基取代的甘氨酸酯，并进一步使用价格低廉的拆分剂拆分得到光学纯的α-取代甘氨酸；2、本专利采用的手性辅剂(S)-樟脑和拆分试剂均是商业化原料，廉价易得，具备创造经济利益的前提，使规模化生产成为可能；3、本专利工艺条件稳定，操作简单，完全适合规模化生产的能力；4、本专利整体收率高，总收率稳定在48～58％，所得产品的光学纯度稳定在99％以上。
(四)附图说明：
图1：合成手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐化学反应过程流程图。
结合图1可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
(五)具体实施方式：
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动，其表述是化工合成领域的常规表述。
实施例1：
一种制备L-烯丙基甘氨酸盐酸盐
Figure BDA0000101983160000092
的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)缩合：向1000L反应釜中依次加入甲苯470kg(1g/6mL)，(S)-樟脑90kg(1.0eq)，主原料甘氨酸叔丁酯116kg(1.5eq)，搅拌均匀后，滴加1.26kg三氟化硼乙醚(0.015eq)，滴毕升温至90±5℃反应；反应完毕后降温，体系用碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7～8，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000101
141kg，收率90.0％，气相色谱纯度(GC)：96.8％；
(2)取代：向1000L的反应釜中加入四氢呋喃400kg(1g/10mL)和叔丁醇钾26.6kg(1.4eq)，降温至-10±2℃，滴加含主原料
Figure BDA0000101983160000102
45kg的四氢呋喃(1g/2mL)溶液125kg，搅拌0.5小时后滴加3-溴丙烯28.7kg(1.4eq)，滴毕于-10±2℃反应1小时；反应毕，加90kg水(1g/2mL)终止反应，分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000103
49kg，收率94.6％，气相色谱纯度(GC)96.7％，de值61.8％；
(3)脱保护：向1000L的反应釜中依次加入411kg无水乙醇(1g/8mL)，主原料
Figure BDA0000101983160000104
65kg，乙酸钠26kg(1.5eq)和盐酸羟胺22kg(1.5eq)，于30±2℃温度下反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000111
34.9kg，收率95.8％，气相色谱纯度(GC)98.8％，ee值61.2％；
(4)拆分：向500L反应釜中加入异丙醇196kg(1g/5mL)和L-酒石酸61kg(1.4eq)，升温至50±2℃，加入主原料
Figure BDA0000101983160000112
50kg，反应4小时；反应结束后抽滤，滤饼用碳酸钠水溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000113
37.6kg；收率75.2％，气相色谱纯度(GC)99.8％，ee值99.6％；
(5)水解：向500L反应釜中加入主原料
Figure BDA0000101983160000114
25kg，34％的氯化氢乙醇溶液125kg(8.0eq)，体系升温至40±5℃反应1.5小时；反应毕，浓缩体系得最终产物L-烯丙基甘氨酸盐酸盐
Figure BDA0000101983160000115
20.7kg；收率93.5％，气相色谱纯度(GC)99.5％，ee值99.6％。
L-烯丙基甘氨酸盐酸盐的核磁数据如下：1H-NMR(500MHZ，CDCl3)，δ12.34(-COOH上的H)，δ8.81(-NH2上的H)，δ3.53(-CH上的H)，δ2.58和δ2.33(-CH2上的两个H)，δ5.70(烯丙基2位上的H)，δ4.97和δ5.05(烯基1位上的H)
实施例2：
一种制备D-乙基甘氨酸盐酸盐
Figure BDA0000101983160000116
的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)缩合：向500L反应釜中依次加入正庚烷66kg(1g/1mL)，(S)樟脑100kg(1.0eq)，主原料甘氨酸叔丁酯86kg(1.0eq)，搅拌均匀后，滴加三氟化硼乙醚932g(0.01eq)，滴毕升温至80±2℃反应；反应完毕后降温，体系用碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7～8，有机相浓缩得产品155kg，收率89.0％，气相色谱纯度(GC)96.5％；
(2)取代：向500L的反应釜中加入2-甲基四氢呋喃103kg(1g/6mL)和叔丁醇钠7.2kg(1.0eq)，降温至-20～10℃，滴加含主原料
Figure BDA0000101983160000122
20kg的2-甲基四氢呋喃(1g/4mL)溶液90kg，搅拌0.3小时后滴加溴乙烷8.2kg(1.0eq)，滴毕于-20±2℃反应2小时；反应毕，加80kg水(1g/4mL)终止反应，分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000123
20.5kg，收率92.7％，气相色谱纯度(GC)98.2％，de值50.0％；
(3)脱保护：向500L的反应釜中依次加入196kg异丙醇(1g/5mL)和主原料
Figure BDA0000101983160000124
50kg，乙酸钠16.8kg(1.2eq)和盐酸羟胺14.2kg(1.2eq)，于20±2℃温度下反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000125
25kg；收率92.1％，气相色谱纯度(GC)98.0％，ee值50.0％；
(4)拆分：向500L反应釜中加入乙醇48kg(1g/1mL)和D-樟脑磺酸105kg(1.2eq)，升温至40±2℃，加入主原料
Figure BDA0000101983160000131
60kg，反应6小时；反应结束后抽滤，滤饼用碳酸钠水溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000132
40.8kg，收率68.0％，气相色谱纯度(GC)99.5％，ee值99.3％；
(5)水解：向300L反应釜中加入主原料
Figure BDA0000101983160000133
23kg，25％的氯化氢甲醇溶液105kg(5.0eq)，体系升温至30±2℃反应2小时；反应毕，浓缩体系得最终产物D-乙基甘氨酸盐酸盐
Figure BDA0000101983160000134
19kg；收率94.2％，气相色谱纯度(GC)99.2％，ee值99.3％。
D-乙基甘氨酸盐酸盐的核磁数据如下：1H-NMR(500MHZ，CDCl3)，δ12.34(-COOH的H)，δ8.81(-NH2上的H)，δ3.49(-CH上的H)，δ1.82(-CH2上的H)，δ0.96(-CH3上的H)。
实施例3：
一种制备L-苄基甘氨酸盐酸盐
Figure BDA0000101983160000135
的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)缩合：向2000L反应釜中依次加入二甲苯870kg(1g/10mL)，(S)樟脑100kg(1.0eq)，主原料甘氨酸叔丁酯155kg(1.8eq)，搅拌均匀后，滴加三氟化硼乙醚1.86kg(0.02eq)，滴毕升温至110±2℃反应；反应完毕后降温，体系用碳酸氢钠溶液洗涤至pH＝7～8，有机相浓缩得产品160kg；收率91.8％，气相色谱纯度(GC)96.0％；
(2)取代：向1000L的反应釜中加266kg甲基叔丁基醚(1g/12mL)和28kg碳酸钾(1.8eq)，降温至10±2℃，滴加含主原料
Figure BDA0000101983160000142
30kg的甲基叔丁基醚(1g/6mL)溶液164kg，搅拌1小时后滴加34.8kg的溴苄(1.8eq)，滴毕于10±2℃反应6小时；反应毕，加180kg水(1g/6mL)终止反应，分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000143
38kg，收率94.6％，气相色谱纯度(GC)98.2％，de值65.0％；
(3)脱保护：向2000L的反应釜中依次加入1165kg乙二醇(1g/15mL)和主原料
Figure BDA0000101983160000144
70kg，乙酸钠32.3kg(2.0eq)和的盐酸羟胺27.4kg(2.0eq)，于50±2℃温度下反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调pH＝5～6，萃取、分液，有机相浓缩得产品41.5kg；收率95.2％，气相色谱纯度(GC)98.3％，ee值65.0％；
(4)拆分：向1500L反应釜中加入甲醇664kg(1g/10mL)和L-扁桃酸114kg(2.0eq)，升温至70±2℃，加入主原料
Figure BDA0000101983160000146
84kg，反应6小时；反应结束后抽滤，滤饼用碳酸钠水溶液解离至pH＝8～9，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure BDA0000101983160000151
67.3kg；收率80.1％，气相色谱纯度(GC)99.5％，ee＞99％；
(5)水解：向500L反应釜中加入主原料
Figure BDA0000101983160000152
32kg，22％的氯化氢异丙醇溶液240kg(10.0eq)，体系升温至60±2℃反应1小时；反应毕，浓缩体系得最终产物L-苄基甘氨酸盐酸盐
Figure BDA0000101983160000153
27kg，收率92.6％，气相色谱纯度(GC)99.0％，ee值99.8％。
L-苄基甘氨酸盐酸盐的核磁数据如下：1H-NMR(500MHZ，CDCl3)，δ12.34(-COOH上的H)，δ8.78(-NH2上的H)，δ7.2δ(苯环对位上的H)，δ7.24(苯环间位上的H)，δ7.15(苯环邻位上的H)，δ3.88(-CH上的H)，δ3.1和δ2.9(-CH2上的H)
由此可见，本发明中公开的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，结合不对称合成和手性拆分，可以制备得到光学纯度99％以上的目标产物。该法所用原料廉价易得，工艺稳定，条件温和，产品收率和纯度均较高，尤其是所得对映体的纯度(ee)值很高，为制备高手性纯度的氨基酸及其衍生物提供了一种新的思路和方法。

Claims (8)

1.一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）缩合：向反应容器中依次加入烃类溶剂、手性辅剂（S）-樟脑、主原料甘氨酸叔丁酯
Figure FDA0000436724040000011
搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为80-110℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH=7-8、分液、有机相浓缩得产品
Figure FDA0000436724040000012
其中，手性辅剂（S）-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0:1.0-1.8，手性辅剂（S）-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0:0.01-0.02，手性辅剂（S）-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/1-10mL；
（2）取代：向反应容器中加入醚类溶剂和碱，降温至-20-10℃，滴加含有步骤（1）中制得的有机相浓缩的产品，即步骤（2）中的主原料
Figure FDA0000436724040000013
的醚类溶剂，搅拌0.3-1小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-20-10℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品
Figure FDA0000436724040000014
de值为50%-65%，其中，R为C1-C12的饱和或不饱和烷基或者C1-C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料
Figure FDA0000436724040000015
与卤代烃X-R的摩尔比为1.0:1.0-1.8,主原料
Figure FDA0000436724040000021
与碱的摩尔比为1.0:1.0-1.8，主原料
Figure FDA0000436724040000022
和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/6-12mL，主原料
Figure FDA0000436724040000023
和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2-6mL，主原料
Figure FDA0000436724040000024
和终止反应用水的用量比为1g/2-6mL；
（3）脱保护：向反应容器中依次加入醇类溶剂、乙酸钠、盐酸羟胺和步骤（2）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（3）中的主原料
Figure FDA0000436724040000025
于20-50℃反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调至pH=5-6，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure FDA0000436724040000026
ee值为50%-65%，其中，主原料
Figure FDA0000436724040000027
与乙酸钠的摩尔比为1.0:1.2-2.0，主原料
Figure FDA0000436724040000028
与盐酸羟胺的摩尔比为1.0:1.2-2.0，主原料
Figure FDA0000436724040000029
与醇类溶剂的用量比为1g/5-15mL；
（4）拆分：向反应容器中加入醇类或醚类溶剂和拆分试剂，升温至40-70℃，加入步骤（3）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（4）中的主原料
Figure FDA00004367240400000210
反应4-6小时；反应毕抽滤，滤饼用碱溶液解离至pH=8-9,萃取、分液，有机相浓缩得单一构型的甘氨酸酯
Figure FDA0000436724040000031
或ee值99%以上，其中，主原料
Figure FDA0000436724040000033
与拆分试剂的用量比为1.0:1.2-2.0，主原料与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/1-10mL；
（5）水解：向反应容器中加入步骤（4）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（5）中的主原料
Figure FDA0000436724040000035
或
Figure FDA0000436724040000036
和酸，体系升温至30-60℃，反应1.5-2小时，反应毕，浓缩体系得最终产物
Figure FDA0000436724040000037
或
Figure FDA0000436724040000038
ee值99%以上，其中，主原料
Figure FDA0000436724040000039
或
Figure FDA00004367240400000310
与酸的摩尔比为1.0:5.0-10.0。
2.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）缩合：向反应容器中依次加入烃类溶剂、手性辅剂（S）-樟脑、主原料甘氨酸叔丁酯
Figure FDA00004367240400000311
搅拌均匀后，滴加催化剂三氟化硼乙醚，反应温度为90-100℃；反应完毕后，体系降温、碱洗至pH=7-8、分液、有机相浓缩得产品其中，手性辅剂（S）-樟脑与主原料甘氨酸叔丁酯的摩尔比为1.0:1.4-1.6，手性辅剂（S）-樟脑与三氟化硼乙醚的摩尔比为1.0:0.014-0.016，手性辅剂（S）-樟脑和烃类溶剂的用量比为1g/5-8mL；
（2）取代：向反应容器中加入醚类溶剂和碱，降温至-20-10℃，滴加含有步骤（1）中制得的有机相浓缩的产品，即步骤（2）中的主原料
Figure FDA0000436724040000041
的醚类溶剂，搅拌0.5-0.8小时后，滴加卤代烃X-R，滴毕，于-10-0℃反应1-2小时，反应完毕，加水终止反应，分液、有机相浓缩得产品
Figure FDA0000436724040000042
de值为50%-65%，其中，R为C1-C12的饱和或不饱和烷基或者C1-C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br、I，主原料与卤代烃X-R的摩尔比为1.0:1.3-1.5,主原料与碱的摩尔比为1.0:1.3-1.5，主原料
Figure FDA0000436724040000045
和首先加入的醚类溶剂的用量比为1g/8-10mL，主原料
Figure FDA0000436724040000046
和降温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/2-4mL，主原料
Figure FDA0000436724040000047
和终止反应用水的用量比为1g/2-4mL；
（3）脱保护：向反应容器中依次加入醇类溶剂、乙酸钠、盐酸羟胺和步骤（2）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（3）中的主原料于30-40℃反应；反应结束后压滤，滤液浓缩后调至pH=5-6，萃取、分液，有机相浓缩得产品
Figure FDA0000436724040000051
ee值为50%-65%，其中，主原料
Figure FDA0000436724040000052
与乙酸钠的摩尔比为1.0:1.5-1.8，主原料
Figure FDA0000436724040000053
与盐酸羟胺的摩尔比为1.0:1.5-1.8，主原料
Figure FDA0000436724040000054
与醇类溶剂的用量比为1g/7-10mL；
（4）拆分：向反应容器中加入醇类或醚类溶剂和拆分试剂，升温至50-60℃，加入步骤（3）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（4）中的主原料
Figure FDA0000436724040000055
反应4-6小时；反应毕抽滤，滤饼用碱溶液解离至pH=8-9,萃取、分液，有机相浓缩得单一构型的甘氨酸酯
Figure FDA0000436724040000056
或
Figure FDA0000436724040000057
ee值99%以上，其中，主原料
Figure FDA0000436724040000058
与拆分试剂的用量比为1.0:1.4-1.6，主原料
Figure FDA0000436724040000059
与醇类或醚类溶剂的用量比为1g/4-6mL；
（5）水解：向反应容器中加入步骤（4）中制得的有机相浓缩的产品，即亦是步骤（5）中的主原料
Figure FDA00004367240400000510
或
Figure FDA00004367240400000511
和酸，体系升温至40-50℃，反应1.5-2小时，反应毕，浓缩体系得最终产物
Figure FDA00004367240400000512
或
Figure FDA00004367240400000513
ee值99%以上，其中，主原料
Figure FDA00004367240400000514
或
Figure FDA0000436724040000061
与酸的摩尔比为1.0:6.0-8.0。
3.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(1)中烃类溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷或正己烷。
4.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(2)中R为C1-C12的饱和或不饱和烷基或者C1-C12的饱和或不饱和烷基取代的苯基，X为Cl、Br或I，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚，碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或碳酸铯。
5.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(3)中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇。
6.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(4)中醇类或醚类溶剂为乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，拆分试剂为D/L酒石酸、D/L樟脑磺酸、D/L扁桃酸、D/L二苯甲酰酒石酸或D/L苹果酸。
7.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(5)中酸为氯化氢气体或其醇溶液。
8.根据权利要求1所说的一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(1)中烃类溶剂为甲苯；所说的步骤(2)卤代烃X-R为3-溴丙烯，醚类溶剂为四氢呋喃，碱为叔丁醇钾；所说的步骤(3)中醇类溶剂为乙醇；所说的步骤(4)中醇类或醚类溶剂为异丙醇，拆分试剂为L酒石酸；所说的步骤(5)中酸为氯化氢乙醇溶液。
CN201110327312.XA 2011-10-25 2011-10-25 一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法 Active CN102516104B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110327312.XA CN102516104B (zh) 2011-10-25 2011-10-25 一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110327312.XA CN102516104B (zh) 2011-10-25 2011-10-25 一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102516104A CN102516104A (zh) 2012-06-27
CN102516104B true CN102516104B (zh) 2014-06-25

Family

ID=46287241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110327312.XA Active CN102516104B (zh) 2011-10-25 2011-10-25 一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102516104B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104803962B (zh) * 2014-01-26 2018-02-27 佳木斯大学 黄酮‑甘氨酸席夫碱的制备方法
CN108299216A (zh) * 2018-01-08 2018-07-20 浙江工业大学 一种2，6-二甲基-l-酪氨酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
蒋耀忠.不对称合成III：以天然产物（+）-樟脑为手征性助剂对应选择合成（R）-a-氨基酸.《第三届国际有机化学新领域京都会议报告》.1985,(第11期),1-5. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102516104A (zh) 2012-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Prashad et al. A new, economical, practical and racemization-free method for the reductive removal of 2-oxazolidinones from N-acyloxazolidinones with sodium borohydride
CN103333942B (zh) 左旋吡喹酮的合成方法
WO2006003471A2 (en) Process for the preparation of pramipexole by chiral chromatography
CN102516104B (zh) 一种制备手性α-烃基取代甘氨酸盐酸盐的方法
CN104263797A (zh) R-1-四氢萘胺的制备
CN104230667B (zh) R-3,5-双三氟甲基苯乙醇的制备
CN104276956B (zh) 一种s-1-四氢萘胺的制备方法
Schoonen et al. Chiral amides via copper-catalysed enantioselective conjugate addition
CN105175365A (zh) 一种高效合成具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法
CN104193645A (zh) 一种手性二甲基环丙甲酰胺的制备方法
CN101287692B (zh) 光学活性的含氟苄醇的制备方法
CN103102280B (zh) 光学纯1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法
CN108047257B (zh) 一种手性n-boc-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺
CN101519683B (zh) 一种手性芳香醇类化合物的拆分纯化方法及其部分中间产物和最终产物
CN101851186B (zh) 西司他丁钠的合成方法
CN110845312A (zh) 一种制备甲基庚烯酮的方法
CN104262169A (zh) R-2-四氢萘胺的制备
CN105294479A (zh) 一种3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法
CN105859620B (zh) 一类6-三氯甲基菲啶类化合物及其制备方法和应用
US6509493B1 (en) Method for producing atropic acid ethyl ester
US7816533B2 (en) Asymmetric imine hydrogenation processes
CN112779304B (zh) 一种并环吡啶酮化合物的制备方法
EP0729941B1 (en) Process for producing keto nitrile derivative and hexenone derivative
CN102399162A (zh) 一种由4-氯苯甲醛合成氯霉素的方法
CN104788397B (zh) 4‑亚甲基‑2‑噁唑烷酮的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170511

Address after: 123129 Liaoning province Yima town of Yima Fumeng county map map Village (fluoride Industrial Park)

Patentee after: Liaoning kailaiying Medical Chemical Co. Ltd.

Address before: 300457, No. 6, Dongting street, Seventh Street, Tianjin economic and Technological Development Zone, Tanggu District, Tianjin

Co-patentee before: Asymchem Life Science and Tecnology (Tianjin) Co., Ltd.

Patentee before: Asymchem Medical Group (Tianjin) Inc.

Co-patentee before: Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co., Ltd.

Co-patentee before: Asymchem Medical Chemical (Fuxin) Technology Co., Ltd.

Co-patentee before: Jilin Asymchem Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Co., Ltd.