CN101851186B - 西司他丁钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西司他丁钠的合成方法，将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与碘化钠反应制得(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯，再与半胱氨酸烷基酯盐酸盐、碱和溶剂反应，得到西司他丁二烷基酯，然后与氢氧化钠反应得到西司他丁钠；以K2HPO4、CsCO3、K3PO4中的一种或多种作为碱，避免了使用强碱和无水的反应体系，反应条件温和，反应操作简便。该方法经济性好，反应条件较温和，产品分离容易且纯度高、收率高，三废少，污染小，利于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种西司他丁钠的合成方法。
背景技术
西司他丁钠，又名(Z)-7-[(2R)-2-氨基-2-羧基乙基]硫-2-[[(1S)-2，2-二甲基环丙甲酰]氨基]庚-2-烯酸钠，西司他丁；分子式为：C16H25N2O5SNa，分子量为：380.44，结构式如下：
目前，西司他丁钠的合成多是以西司他丁与钠盐为原料。西司他丁与亚胺培南的复方药-泰能，是临床上广为应用的碳青霉烯抗菌药(Thienanycin：development of imipenem-cilastatin；Frederick，M.K.；JAnitimicrob Agents Chemother 1983，12，Suppl.D，1.)。西司他丁本身不具有杀菌作用，但是它可以抑制亚胺培南在肾脏被脱氢二肽酶分解，从而提高亚胺培南的活性，因而西司他丁的合成方法引起了人们的重视。
西司他丁分子可以由三部分(即三个片段)组成：(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺、庚酮酸衍生物和L-半胱氨酸，目前现有的文献都是从这三个片段着手来合成西司他丁，Donald报道了一条全合成西司他丁的路线，将消旋的2，2-二甲基环丙烷甲酸用奎宁拆分，拆分收率9.6％，进一步反应得到(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，其和7-溴-2-氧代庚酸在甲苯中反应后，再在Na-NH3中与L-胱氨酸反应生成西司他丁，总收率为19.7％(Inhibitionof the mammalian β-lactamase renal dipeptidase(dehydropeptidase-I)by(Z)-2-(acylamino)-3-substituted-propenoic acid.J.Med.Chem.1987，30，1074)，其合成路线如下：
徐晓莉等人对Donald的合成路线进行了重复实验，使硫醚化的产率由63％提高到79％，但报道的论文中，只是引用了Donald的文献，没有谈到具体的实验操作、改进和后处理说明，仅仅给出79％的产率(西司他丁的合成，中国医药工业杂志，1994，25，51)。石晓华等人用L-肉碱草酸盐拆分2，2-二甲基环丙烷甲酸，得到(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，收率16.7％；7-氯-2-氧代庚酸和(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺反应后，在NaH的DMF溶液中再与L-半胱氨酸盐酸盐反应生成西司他丁，总收率为18.3％(西司他丁合成新工艺，河北化工，2007，30，44；2，2-二甲基环丙烷甲酸的合成与拆分，高等学校工程学报，2005，3，384。)，其合成路线如下：
到目前为止，在硫醚合成步骤中，所有的文献都采用酸与半胱氨酸或者胱氨酸在强碱(如Na-NH3或NaH)的作用下进行合成，由于反应原料半胱氨酸或胱氨酸以及7-氯-2-氧代庚酸，产品西司他丁钠都是水溶性的，反应体系不但要求严格，且反应过程难于检测，产率低，产物复杂，对后续的提纯造成了很大的困难。
公开号为CN101307015A的中国专利申请中公开了一种西司他丁钠的制备方法，其关键是通过结晶方法从(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸和(E)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸的混合物中提纯得到(Z)-7-氯-2((S)-2，2-二甲基环丙基甲酰胺基)-2-庚烯酸。然后再用现有方法得到西司他丁钠粗品，最后通过中性大孔树脂纯化得到西司他丁钠。该方法中西司他丁钠的后处理过程相对较复杂，需要大量的溶剂，成本高且污染环境。
公开号为CN101386588的中国专利申请中公开了一种西司他丁酸的制备方法，通过异构化反式的西司他丁酸为顺式的西司他丁酸，为提高西司他丁钠纯度提供了有效地方法。
鉴于西司他丁钠现有合成方法中存在的问题，有必要开发一种新的西司他丁的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种反应条件温和且收率高的西司他丁钠的合成方法，制得的西司他丁钠光学纯度高。
一种西司他丁钠的合成方法，包括步骤：
(1)将(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与碘化钠在酮中于10℃～130℃反应2小时～24小时，制得(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯；
(2)在氮气氛围中，将(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与半胱氨酸烷基酯盐酸盐、碱和溶剂在超声波中反应5分钟～60分钟，再于30℃～130℃的油浴中回流反应2小时～15小时，冷却，产物经过纯化，得到西司他丁二烷基酯；
(3)将西司他丁二烷基酯溶于醇中，加入氢氧化钠和水，室温搅拌反应0.2小时～15小时后，加入0.1mol/L～5mol/L的盐酸水溶液中和pH值至6～9，经过纯化得到西司他丁钠；
步骤(2)中，所述的碱选自K2HPO4、CsCO3、K3PO4中的一种或者多种；
所述的溶剂选自C4～C10的开链醚(如乙醚)、C4～C10的环醚、C3～C10的酯(如乙酸乙酯)、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)中的一种或者多种。
本发明所用的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯可按文献(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯合成方法(J.Med.Chem.1987，30，1074)中的方法来合成。其合成方法包括：以式6所示化合物7-氯-2-氧代庚酸烷基酯与式5所示化合物(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺为原料，在对甲苯磺酸与甲苯存在下加热回流并分水，经常规后处理后，即得到(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯。化学反应方程式如下：
其中，式6所示化合物为：7-氯-2-氧代庚酸烷基酯；式5所示化合物为：(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺；式4所示化合物为：(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯；式6中的R1与式4中的R1的含义相同，选自C1～C5的烷基。
作为优选：
步骤(1)中，所述的(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯中的烷基与(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯中的烷基相同，选自C1～C5的烷基。
步骤(1)中，原料(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与碘化钠按摩尔比1∶1反应即可，碘化钠也可过量。
步骤(1)中，所述的酮选自C3～C6的酮，进一步优选C3～C6的烷基酮，最优选丙酮。
步骤(2)中，所述的半胱氨酸烷基酯盐酸盐中的烷基与(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯中的烷基相同或者不同，选自C1～C5的烷基。
步骤(2)中，(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯、半胱氨酸烷基酯盐酸盐和碱的摩尔比优选为1∶1～3∶1.5～8，进一步优选1∶1～3∶1.5～5。
步骤(2)中，所述的西司他丁二烷基酯中的二个烷基相同或者不同，选自C1～C5的烷基，其具体根据反应原料(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯和半胱氨酸烷基酯盐酸盐中引入的烷基而定。
步骤(3)中，所述的醇选自C1～C5的醇，进一步优选C1～C5的烷基醇，如可选用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇中的一种。
步骤(3)中，所述的纯化采用本领域现有的纯化技术，可将产物蒸除溶剂，得到粗产品，再视所需的产品的纯度要求对粗产品进行提纯，提纯可采用重结晶、硅胶柱层析纯化等通用技术。
步骤(3)中，西司他丁二烷基酯与氢氧化钠按摩尔比1∶1反应即可，氢氧化钠也可过量。
本发明反应的化学反应方程式如下：
其中，式4所示化合物为：(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯；式7所示化合物为：(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯；式3所示化合物为：半胱氨酸烷基酯盐酸盐；式2所示化合物为：西司他丁二烷基酯；式1所示化合物为：西司他丁钠。
式4中的R1与式7中的R1的含义相同，式2中的R与式3中的R的含义相同，式2中的R1与式7中的R1的含义相同，R1、R和R3可以相同也可以不同，R1、R和R3各自独立的选自C1～C5的烷基。
本发明具有如下优点：
1)以无机的NaI和(Z)-7-氯-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯为原料反应得到(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯，反应温和，产率高。
2)本发明方法合成硫醚的步骤(2)，使用了K2HPO4、CsCO3、Na3PO4等碱，使合成硫醚的反应体系既可以在无水的条件下进行又可以在有水的条件下进行，对于反应并没有太大的影响，避免了使用强碱和无水的反应体系，反应条件温和，产率高，反应操作简便、安全、同时降低反应的成本。
3)合成西司他丁钠的步骤通过简单的皂化、酸化反应完成，产物的纯化过程简单，只需要除去无机物NaCl，再进行重结晶就可以得到高纯度的产品，整个操作过程简单且易于控制，制得的产品质量好、收率高，利于产业化生产。
具体实施方式
以下实例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本专利的限制。
实施例1(Z)-7-氯-2-((1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯的制备
将1.1g(S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺、2g 7-氯-2-氧代庚酸乙酯和0.01g对甲苯磺酸溶于50mL甲苯中，加热回流，同时分水，反应完毕，蒸除甲苯，水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干得粗产品，粗产物经过纯化，得到淡黄色油状物(Z)-7-氯-2-((1S)-2，2-二甲基环丙甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，产率67％。
实施例2西司他丁二烷基酯的制备
在100mL圆底烧瓶中加入0.5g实施例1中制得的(Z)-7-氯-2-((1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(1.66mmol)，0.25gNaI(1.66mmol)和45mL丙酮，加热回流12h，反应完后，过滤，滤液旋干，得到(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，直接用于下一步反应。
在氮气氛围下，在10mL圆底烧瓶中加入0.22g上述(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(0.56mmol)和0.1g(0.56mmol)半胱氨酸甲酯盐酸盐，0.36g K3PO4(1.7mmol)和40mL四氢呋喃(THF)，在超声波中反应15min，将反应装置置于已加热到80℃的油浴中反应回流12h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2SO4干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到淡黄色油状物，产率71.0％。
将上述淡黄色油状物进行鉴别，其1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.77～0.80(m，1H)，1.13～1.17(m，7H)，1.27～1.30(m，3H)，1.41～1.42(m，1H)，1.54～1.59(m，4H)，1.78(s，2H)，2.12～2.14(m，2H)，2.50～2.53(t，J＝8Hz，2H)，2.73～2.76(m，1H)，2.86～2.91(m，1H)，3.61～3.64(m，1H)，3.72(s，3H)，4.18～4.23(m，2H)，6.58～6.61(t，J＝8Hz，1H)，7.08(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：14.21，18.72，20.64，22.54，27.06，27.27，28.66，29.28，32.25，37.23，52.24，54.12，61.42，125.35，136.73，164.86，169.73，174.54。表明，制得的淡黄色油状物为西司他丁二烷基酯，其结构式如下：
本实施例中所用的碱为K3PO4，溶剂为THF，反应温度为80℃，(Z)-7-碘-2-((1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和K3PO4的摩尔比例为1∶1∶3。
实施例3～4西司他丁二烷基酯的制备
除了用CsCO3或K2HPO4替换K3PO4之外，其余操作同实施例2，制备西司他丁二烷基酯。
考察同样条件下不同碱对西司他丁二烷基酯产率的影响见表1：
表1碱的种类对西司他丁二烷基酯产率的影响
| 实施例 | 碱 | 西司他丁二烷基酯产率/％ |
| 2 | K3PO4 | 71.0 |
| 3 | CsCO3 | 31.7 |
| 4 | K2HPO4 | 26.3 |
实施例5西司他丁二烷基酯的制备
在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(0.22g，0.56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐(0.14g，0.84mmol)，K3PO4(0.47g，2.23mmol)和40mL THF，在超声波中反应15min，将反应装置置于已加热到80℃的油浴中反应回流11h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2SO4干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率74.1％。
本实施例中所用的碱为K3PO4，溶剂为THF，反应温度为80℃，(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(A)、半胱氨酸甲酯盐酸盐(B)和K3PO4的摩尔比例为1∶1.5∶4。
实施例6～10西司他丁二烷基酯的制备
除了(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(A)、半胱氨酸甲酯盐酸盐(B)和K3PO4的摩尔比按表2中进行配比之外，其余操作同实施例5，制备西司他丁二烷基酯。
考察(Z)-7-碘-2-((1S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(A)、半胱氨酸甲酯盐酸盐(B)和K3PO4的摩尔比例对西司他丁二烷基酯产率的影响，结果见表2。
表2碱的用量对西司他丁二烷基酯产率的影响
| 实施例 | A∶B∶碱的摩尔比 | 产率/％ |
| 5 | 1∶1.5∶4 | 74.1 |
| 6 | 1∶1.5∶1.5 | 40.7 |
| 7 | 1∶1.5∶3 | 55.3 |
| 8 | 1∶1.5∶3.5 | 71.0 |
| 9 | 1∶1.5∶4.5 | 57.7 |
| 10 | 1∶1.5∶5 | 53.8 |
实施例11西司他丁二烷基酯的制备
在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(0.22g，0.56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐(0.1g，0.56mmol)，K3PO4(0.47g，2.23mmol)和40mL THF，在超声波中反应15min，将反应装置置于已加热到80℃的油浴中反应回流10h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2SO4干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率70.9％。
本实施例中所用的碱为K3PO4，溶剂为THF，反应温度为80℃，(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和K3PO4的摩尔比例为1∶1∶4。
实施例12～15西司他丁二烷基酯的制备
除了溶剂THF分别替换成AcOEt、CHCl3、(C2H5)2O或CH2Cl2之外，其余操作同实施例11，制备西司他丁二烷基酯。
考察不同的溶剂对西司他丁二烷基酯产率的影响，见表3：
表3溶剂对西司他丁二烷基酯产率的影响
| 实施例 | 溶剂 | 产率/％ |
| 11 | THF | 70.9 |
| 12 | AcOEt | 68.3 |
| 13 | CHCl3 | 47.6 |
| 14 | (C2H5)2O | 43.8 |
| 15 | CH2Cl2 | 35.0 |
实施例16西司他丁二烷基酯的制备
在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(0.22g，0.56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐(0.2g，1.1mmol)，K3PO4(0.71g，3.36mmol)和40mLTHF，在超声波中反应15min，将反应装置置于已加热到80℃的油浴中反应回流10h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2SO4干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率60.9％。
本实施例中所用的碱为K3PO4，溶剂为THF，反应温度为80℃，(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和K3PO4的摩尔比例为1∶2∶6。
实施例17～20西司他丁二烷基酯的制备
除了(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(A)、半胱氨酸甲酯盐酸盐(B)和K3PO4的摩尔比按表4中进行配比之外，其余操作同实施例16，制备西司他丁二烷基酯。
考察不同摩尔比例的(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯和半胱氨酸甲酯盐酸盐对西司他丁二烷基酯产率的影响，见表4：
表4原料A和B摩尔比对西司他丁酯产率的影响
| 项目 | A∶B/摩尔比 | 产率/％ |
| 16 | 1∶2 | 60.9 |
| 17 | 1∶1 | 44.7 |
| 18 | 1∶1.5 | 74.1 |
| 19 | 1∶3 | 47.2 |
| 20 | 1∶4 | 17.5 |
实施例21西司他丁二烷基酯的制备
在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(0.22g，0.56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐(0.14g，0.84mmol)，K3PO4(0.71g，3.36mmol)和40mL THF，在超声波中反应15min，将反应装置置于已加热到70℃的油浴中反应回流10h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2SO4干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率73.7％。
本实施例中所用的碱为K3PO4，溶剂为THF，反应温度为70℃，(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和K3PO4的摩尔比例为1∶1.5∶6。
实施例22～25西司他丁二烷基酯的制备
除了油浴温度按表5中温度之外，其余操作同实施例21，制备西司他丁二烷基酯。
考察不同温度对西司他丁二烷基酯产率的影响，见表5：
表5温度对西司他丁酯产率的影响
| 实施例 | 温度/℃ | 产率/％ |
| 21 | 70 | 73.7 |
| 22 | 50 | 68.2 |
| 23 | 60 | 71.9 |
| 24 | 80 | 74.1 |
| 25 | 90 | 68.9 |
实施例26西司他丁二烷基酯的制备
在氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入实施例1中制得的(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯(0.22g，0.56mmol)和半胱氨酸甲酯盐酸盐(0.14g，0.84mmol)，K3PO4(0.71g，3.36mmol)和40mL THF，在超声波中反应15min，将反应装置置于已加热到70℃的油浴中反应回流5h，反应完后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将其溶于乙酸乙酯，有机相经水洗、饱和食盐水洗和无水Na2SO4干燥得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化得到西司他丁二烷基酯，产率58.3％。
本实施例中所用的碱为K3PO4，溶剂为THF，反应温度为70℃，反应时间为5小时，(Z)-7-碘-2-((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯、半胱氨酸甲酯盐酸盐和K3PO4的摩尔比例为1∶1.5∶6。
实施例27西司他丁钠的制备
将0.37g实施例2制得的西司他丁二烷基酯(0.92mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.15g氢氧化钠(3.7mmol)和5mL水，25℃搅拌反应3h，反应完后，加入1mol/L的盐酸水溶液中和至pH值为7，真空旋干，溶于甲醇，快速过滤，旋干得到产物。
将上述淡黄色油状物进行鉴别，其1H NMR(D2O，400MHz)δ：0.75～0.77(m，1H)，0.88～0.90(m，1H)，0.95～1.00(s，6H)，1.41～1.48(m，4H)，1.55～1.57(m，1H)，2.08～2.10(m，2H)，2.46～2.49(m，2H)，2.88～2.90(m，1H)，2.96～2.97(m，1H)，3.76～3.79(m，1H)，6.72(t，J＝8Hz，1H)。其红外光谱、质谱与标准品一致。表明制得的产物为西司他丁钠。
本实施例中所用的碱为NaOH，溶剂为甲醇，反应温度为25℃，反应时间为3小时。
Claims (7)
1.一种西司他丁钠的合成方法，包括步骤：
（1）将(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与碘化钠在酮中于10℃～130℃反应2小时～24小时，制得(Z)-7-碘-2-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯；所述的(Z)-7-氯-2-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯中的烷基选自C1～C5的烷基；
（2）在氮气氛围中，将(Z)-7-碘-2-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯与半胱氨酸烷基酯盐酸盐、碱和溶剂在超声波中反应5分钟～60分钟，再于30℃～130℃的油浴中回流反应2小时～15小时，冷却，产物经过纯化，得到西司他丁二烷基酯；(Z)-7-碘-2-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯、半胱氨酸烷基酯盐酸盐和碱的摩尔比为1:1～3:1.5～8；所述的半胱氨酸烷基酯盐酸盐中的烷基与(Z)-7-碘-2-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯中的烷基相同或者不同，选自C1～C5的烷基；
（3）将西司他丁二烷基酯溶于醇中，加入氢氧化钠和水，室温搅拌反应0.2小时～15小时后，加入0.1mol/L～5mol/L的盐酸水溶液中和pH值至6～9，经过纯化得到西司他丁钠；
步骤（2）中，所述的碱选自K2HPO4、K3PO4中的一种或者多种；
所述的溶剂选自C4～C10的开链醚、C4～C10的环醚、C3～C10的酯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种。
2.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的酮选自C3～C6的酮。
3.根据权利要求2所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的酮选自丙酮。
4.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，(Z)-7-碘-2-((S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸烷基酯、半胱氨酸烷基酯盐酸盐和碱的摩尔比为1∶1～3:1.5～5。
5.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的C4～C10的开链醚选自乙醚；所述的C3～C10的酯选自乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的醇选自C1～C5的醇。
7.根据权利要求6所述的西司他丁钠的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的醇选自C1～C5的烷基醇。
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