CN114716447B - 一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法和应用，制备方法包括：在手性硫脲催化剂的作用下，将化合物1和2溶于有机溶剂中，在合适的温度得到手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)‑3；进一步将手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)‑3溶于有机溶剂中，加入碱，得到其手性非对映异构体(S,S,S)‑3。本发明所述的制备方法简单，条件温和，收率高，仅通过简单的碱就可以实现非对映异构体的转化且反应的非对映选择性和对映选择性好。本发明制得的稠合苯并呋喃类化合物对MCF‑7细胞具有较好的抑制活性，具有成为抗肿瘤药物的潜质。

Description

一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法及应用
技术领域
本发明属于化工和医药技术领域，具体涉及一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法及应用。
背景技术
在天然产物和其他具有生物活性的合成化合物中，存在多个立体中心是一个非常常见的现象。这些化合物的绝对和相对构型通常以各种方式影响着生理过程，并且不同立体异构体的药理活性是有差别的。例如二十世纪70年代的抗疟疾药物甲氟喹，同时具有严重的神经毒性副作用。在后续的药理研究过程中，科学家发现具有两个手性中心的甲氟喹，会有四种不同的异构体，所对应的药理活性也不同。(+)-erythro/threo甲氟喹有着相似的抗疟疾性能，并且是(－)-erythro/threo甲氟喹抗疟疾性能的1.7-2.0倍；更重要的是(－)-erythro甲氟喹可以与中枢神经系统中的腺苷受体结合，导致严重的精神药物作用。
所以开发所有光学活性异构体的有效途径对医药领域和药物的发现是非常重要和有价值的。而立体发散工艺是一种允许从同一组起始原料中获得具有多个立体中心的产品的任何给定立体异构体的工艺，但通常是催化剂结构或反应条件特别调整的结果，不能轻易地应用于其他立体发散变换的设计。因此，开发更为广泛的立体发散策略和反应类型是一项具有深远意义的研究。
发明内容
本发明的目的是克服现有制备手性稠合苯并呋喃的技术中，反应对映异构体和非对映异构体选择性低、反应收率低，只能得到一对构型的难题，提供一种手性稠合苯并呋喃的制备方法及其手性非对映异构体转化方法和应用。
本发明首先提供了一种手性稠合苯并呋喃的制备方法，其包括以下步骤：
在手性硫脲催化剂的作用下，将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，得到手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3；
可选的，进一步将化合物(S,R,R)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(S,S,S)-3；或进一步将化合物(R,S,S)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(R,R,R)-3；
其合成路线如下：
其中，R1为F、Cl、Br、NO2、CH3或OCH3；
R2为F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3或萘；
R3为甲酯或乙酯。
进一步的，所述硫脲骨架催化剂根据所需产物的构型选择，可选自如下结构：
进一步的，在化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3的合成过程中，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或多种。
进一步的，在化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3的合成过程中，反应温度为-30℃-25℃，反应时间为8h-72h；化合物1和化合物2的摩尔比为1:1-1:1.2。
进一步的，在化合物(S,S,S)-3或化合物(R,R,R)-3的合成过程中，所述碱包括碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种；碱与手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3的摩尔比为0.2-1。。
进一步的，在化合物(S,S,S)-3或化合物(R,R,R)-3的合成过程中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
进一步的，在化合物(S,S,S)-3或化合物(R,R,R)-3的合成过程中，反应温度为-20℃-25℃。
本发明还提供了一种手性稠合苯并呋喃的手性对映体转化方法，其是将手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(S,S,S)-3；
或者将手性稠合苯并呋喃化合物(R,S,S)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(R,R,R)-3；
反应路线如下：
其中，R1为F、Cl、Br、NO2、CH3或OCH3；
R2为F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3或萘；
R3为甲酯或乙酯。
本发明还公开了手性稠合苯并呋喃化合物，其具有结构通式(S,R,R)-3、(R,S,S)-3、(R,R,R)-3或(S,S,S)-3所示的结构：
其中，
R1为F、Cl、Br、NO2、CH3和OCH3。
R2为F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3和萘。
R3为甲酯和乙酯。
进一步地，其结构式为如下但不限于如下结构：
本发明还公开了手性稠合苯并呋喃类化合物和其非对映异构体在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。优选的，所述手性稠合苯并呋喃类化合物或其非对映异构体选自如下结构：
进一步地，将制备的上述稠合苯并呋喃类化合物应用于MCF-7细胞，进行抗癌活性测试；用MTT法测定上述肿瘤细胞的抑制情况，实验结果表明其对MCF-7细胞具有较好的抑制作用。
发明有益效果：本发明通过简单的不对称催化反应，一步构建了[3+2]环化手性稠合苯并呋喃，其合成方法简单，操作方便，不需要无水无氧条件，反应不涉及到过渡金属，没有金属残留问题，绿色环保。为合成手性稠合苯并呋喃类化合物提供了一种简便、廉价、高收率、高对映选择性和高非对映选择性的方法。
本发明为稠合苯并呋喃类化合物提供了一种非对映异构体转化的方法，通过加入简单的碱，得到另一对高对映选择性和非对映选择性的非对映异构体。
本发明所述的稠合苯并呋喃类化合物可应用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1为化合物(S,R,R)-3a的消旋体产物的HPLC谱图。
图2为化合物(S,R,R)-3a的手性产物的HPLC谱图。
图3为化合物(S,S,S)-3a的消旋体产物的HPLC谱图。
图4为化合物(S,S,S)-3a的手性产物的HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1
在5毫升的样品瓶中加入29.3毫克2-((2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯，16.3毫克2-硝基苯并呋喃，5.1毫克手性催化剂和磁子，加入0.5毫升1,2-二氯乙烷，放入低温反应器中，设置反应器温度为-20℃，800转/分钟，反应24小时，将样品瓶取出，升温到室温，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aR,8bR)-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
white solid.92％yield,>20:1dr,98％ee.m.p.:138.3-138.5℃.[α]D 25＝-25.20(c0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝7.43–7.38(m,1H),7.35–7.29(m,1H),7.22–7.16(m,1H),7.12(dd,J＝8.1,1.7,1H),7.09–7.03(m,2H),6.85–6.78(m,2H),5.59(s,1H),5.46(s,1H),4.45–4.38(m,2H),3.93–3.85(m,1H),3.74–3.66(m,1H),1.38(t,J＝7.1,3H),0.92(t,J＝7.1,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝167.51,166.28,157.32,156.43,129.81,129.64,128.18,125.90,123.49,122.01,120.56,118.69,116.89,115.26,109.90,74.37,70.70,62.13,61.71,57.17,13.02,12.46.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H22N2O8[M+H]+443.1449,实测值:443.1453.HPLC Chiralcel IC,n-hexane/2-propanol＝80/20,flowrate＝1.0mL/min,temperature＝28.4℃,λ＝254nm,tr:7.9min(minor),6.5min(major).
图1为化合物(S,R,R)-3a的消旋体产物的HPLC谱图。图2为化合物(S,R,R)-3a的手性产物的HPLC谱图。
在5毫升的样品瓶中加入22.1毫克(3S,3aR,8bR)-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯，7.5μL 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和磁子，加入0.5mL二氯甲烷，室温下放入磁力搅拌器中，设置转速800转/分钟，反应3小时，停止反应，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aS,8bS)-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
Light yellow solid.88％yield,>20:1dr,97％ee.m.p.:108.9-111.2℃.[α]D 25＝10.87(c 0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.44(s,1H),7.34–7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.5,1H),7.08–6.98(m,2H),6.97–6.87(m,2H),6.86–6.79(m,1H),5.35(s,1H),5.25(d,J＝5.1,1H),4.61–4.36(m,2H),4.02(q,J＝7.1,2H),3.74(d,J＝5.7,1H),1.45–1.39(m,3H),1.13–1.06(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝168.64,165.54,159.11,158.60,130.97,130.88,129.04,125.45,123.25,121.73,121.25,119.56,117.79,115.50,111.07,75.84,68.10,63.94,62.91,57.56,14.11,13.70.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H22N2O8[M+H]+443.1449,实测值:443.1451.HPLC Chiralcel IB,n-hexane/2-propanol＝85/15,flow rate＝1.0mL/min,temperature＝18.3℃,λ＝254nm,tr:9.6min(minor),7.8min(major).
图3为化合物(S,S,S)-3a的消旋体产物的HPLC谱图。图4为化合物(S,S,S)-3a的手性产物的HPLC谱图。
实施例2
在5毫升的样品瓶中加入29.3毫克2-((2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯，16.3毫克2-硝基苯并呋喃，5.1毫克手性催化剂和磁子，加入0.5毫升1,2-二氯乙烷，放入低温反应器中，设置反应器温度为-20℃，800转/分钟，反应24小时，将样品瓶取出，升温到室温，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3R,3aS,8bS)-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
white oil.90％yield,>20:1dr,96％ee.[α]D 25＝23.60(c 0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.58(s,1H),7.41(d,J＝7.4,1H),7.32(t,J＝7.8,1H),7.24–7.16(m,1H),7.16–7.10(m,1H),7.10–7.00(m,2H),6.90–6.74(m,2H),5.60(d,J＝4.9,1H),5.47(s,1H),4.42(q,J＝7.1,2H),3.96–3.84(m,1H),3.77–3.60(m,2H),1.42–1.35(m,3H),0.98–0.90(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝167.51,166.28,157.32,156.43,129.81,129.64,128.18,125.90,123.49,122.01,120.56,118.69,116.89,115.26,109.90,74.37,70.70,62.13,61.71,57.17,13.02,12.46.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H22N2O8[M+H]+443.1449,实测值:443.1453.HPLC Chiralcel IC,n-hexane/2-propanol＝80/20,flowrate＝1.0mL/min,temperature＝21.6℃,λ＝254nm,tr:7.2min(minor),9.2min(major).
在5毫升的样品瓶中加入22.1毫克(3R,3aS,8bS)-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯，7.5μL 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和磁子，加入0.5mL二氯甲烷，室温下放入磁力搅拌器中，设置转速800转/分钟，反应3小时，停止反应，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3R,3aR,8bR)-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
White oil.86％yield,>20:1dr,95％ee.[α]D 25＝-8.53(c 0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.44(s,1H),7.34–7.22(m,2H),7.17(d,J＝7.5,1H),7.08–6.98(m,2H),6.97–6.87(m,2H),6.86–6.79(m,1H),5.35(s,1H),5.25(d,J＝5.1,1H),4.61–4.36(m,2H),4.02(q,J＝7.1,2H),3.74(d,J＝5.7,1H),1.45–1.39(m,3H),1.13–1.06(m,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝168.64,165.54,159.11,158.60,130.97,130.88,129.04,125.45,123.25,121.73,121.25,119.56,117.79,115.50,111.07,75.84,68.10,63.94,62.91,57.56,14.11,13.70.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H22N2O8[M+H]+443.1449,实测值:443.1451.HPLC Chiralcel IB,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝1.0mL/min,temperature＝21.6℃,λ＝254nm,tr:6.2min(minor),7.1min(major).
实施例3
在5毫升的样品瓶中加入29.3毫克2-((2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯，18.1毫克5-氟-2-硝基苯并呋喃，5.1毫克手性催化剂和磁子，加入0.5毫升1,2-二氯乙烷，放入低温反应器中，设置反应器温度为-20℃，800转/分钟，反应24小时，将样品瓶取出，升温到室温，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aR,8bR)-7-氟-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
white solid.88％yield,>20:1dr,98％ee.m.p.:158.1-160.4℃.[α]D 25＝-24.87(c0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.41(s,1H),7.23–7.18(m,1H),7.15–7.09(m,2H),7.06–6.98(m,2H),6.83(t,J＝7.1,2H),5.58(d,J＝5.4,1H),5.44(s,1H),4.48–4.37(m,2H),4.00–3.91(m,1H),3.87–3.78(m,1H),3.69(d,J＝5.5,1H),1.39(t,J＝7.1,3H),0.99(t,J＝7.1,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝168.30,167.09,158.65(d,J＝242.1Hz),157.35,154.27(d,J＝1.8Hz),130.75,129.18,124.99,123.02(d,J＝9.5Hz),119.78,117.93,117.54(d,J＝24.7Hz),116.12,114.04(d,J＝25.9Hz),111.61(d,J＝8.6Hz),75.21,71.62,63.32,62.93,58.17(d,J＝2.0Hz),14.04,13.51.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ＝-120.02.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H21FN2O8[M+H]+461.1355,实测值:461.1356.HPLC Chiralcel IC,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝1.0mL/min,temperature＝19.5℃,λ＝254nm,tr:7.6min(minor),5.8min(major).
在5毫升的样品瓶中加入23毫克(3S,3aR,8bR)-7-氟-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯，7.5μL 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和磁子，加入0.5mL二氯甲烷，室温下放入磁力搅拌器中，设置转速800转/分钟，反应3小时，停止反应，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aS,8bS)-7-氟-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
white solid.88％yield,>20:1dr,91％ee.m.p.:127.4-128.6℃.[α]D 25＝-11.33(c0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.34(s,1H),7.30–7.25(m,1H),7.04–6.95(m,2H),6.95–6.87(m,3H),6.86–6.79(m,1H),5.33(s,1H),5.22(d,J＝5.3,1H),4.56–4.39(m,2H),4.18–4.04(m,2H),3.76(d,J＝5.6,1H),1.42(t,J＝7.1,3H),1.17(t,J＝7.2,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝168.37,165.37,158.72(d,J＝242.1Hz),158.49,155.08(d,J＝2.0Hz),130.94,129.06,123.09(d,J＝9.2Hz),121.78,119.63,117.77,117.57(d,J＝24.6Hz),115.35,112.75(d,J＝26.2Hz),111.68(d,J＝8.6Hz),75.68,68.00,64.07,63.14,57.48(d,J＝2.0Hz),14.09,13.78.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ＝-119.87.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H21FN2O8[M+H]+461.1355,实测值:461.1359.HPLC Chiralcel IC,n-hexane/2-propanol＝85/15,flow rate＝1.0mL/min,temperature＝18.8℃,λ＝254nm,tr:10.4min(minor),7.3min(major).
实施例4
在5毫升的样品瓶中加入29.3毫克2-((2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯，19.7毫克5-氯-2-硝基苯并呋喃，5.1毫克手性催化剂和磁子，加入0.5毫升1,2-二氯乙烷，放入低温反应器中，设置反应器温度为-20℃，800转/分钟，反应24小时，将样品瓶取出，升温到室温，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3：1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aR,8bR)-7-氯-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
white solid.90％yield,>20:1dr,98％ee.m.p.:139.3-140.3℃.[α]D 25＝-30.73(c0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.38(s,1H),7.39(dd,J＝2.3,0.9,1H),7.33–7.27(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.15–7.09(m,1H),7.00(d,J＝8.7,1H),6.87–6.78(m,2H),5.58(d,J＝5.4,1H),5.45(s,1H),4.48–4.37(m,2H),4.00–3.91(m,1H),3.87–3.78(m,1H),3.68(d,J＝5.5,1H),1.39(t,J＝7.2,3H),1.01(t,J＝7.1,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝167.31,166.02,156.31,155.81,129.79,129.77,128.15,127.24,126.06,123.62,122.37,118.78,116.93,114.99,110.99,74.20,70.66,62.32,62.00,56.90,13.02,12.47.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H21ClN2O8[M+H]+477.1059,实测值:477.1062.HPLC Chiralcel OD-H,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝1.0mL/min,temperature＝28.4℃,λ＝254nm,tr:6.6min(minor),8.0min(major).
在5毫升的样品瓶中加入23.8毫克(3S,3aR,8bR)-7-氯-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯，7.5μL 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和磁子，加入0.5mL二氯甲烷，室温下放入磁力搅拌器中，设置转速800转/分钟，反应3小时，停止反应，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aS,8bS)-7-氯-3-(2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
white oil.88％yield,>20:1dr,91％ee.[α]D 25＝-47.40(c 0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.24(s,1H),7.23–7.17(m,2H),7.09(d,J＝2.2,1H),6.90(d,J＝8.7,1H),6.85(dd,J＝7.6,1.7,1H),6.82(dd,J＝8.2,1.2,1H),6.78–6.71(m,1H),5.24(s,1H),5.15(d,J＝5.4,1H),4.48–4.31(m,2H),4.13–3.97(m,2H),3.68(d,J＝5.6,1H),1.34(t,J＝7.1,3H),1.11(t,J＝7.1,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝167.29,164.32,157.43,156.64,129.92,129.89,128.01,127.33,124.65,122.55,120.47,118.62,116.75,114.25,111.03,74.63,66.91,63.04,62.19,56.23,13.06,12.77.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H21ClN2O8[M+H]+477.1059,实测值:477.1060.HPLC Chiralcel IC,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝1.0mL/min,temperature＝20.4℃,λ＝254nm,tr:8.9min(minor),6.5min(major).
实施例5
在5毫升的样品瓶中加入32.5毫克2-((2-羟基-4-甲氧基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯，16.3毫克2-硝基苯并呋喃，5.1毫克手性催化剂和磁子，加入0.5毫升1,2-二氯乙烷，放入低温反应器中，设置反应器温度为-20℃，800转/分钟，反应24小时，将样品瓶取出，升温到室温，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aR,8bR)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
Light yellow solid.82％yield,>20:1dr,99％ee.m.p.:134.6-137.5℃.[α]D 25＝-9.74(c 0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.72(s,1H),7.42–7.37(m,1H),7.34–7.28(m,1H),7.09–7.02(m,2H),7.00(d,J＝8.5,1H),6.42–6.31(m,2H),5.54(d,J＝4.0,1H),5.46(s,1H),4.41(q,J＝7.1,2H),3.93–3.85(m,1H),3.78–3.64(m,5H),1.38(t,J＝7.1,3H),0.92(t,J＝7.1,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝168.52,167.35,161.55,158.86,158.32,130.81,130.18,126.90,124.47,123.00,121.64,110.88,108.36,106.53,102.56,75.22,71.69,63.13,62.72,58.03,55.20,14.04,13.48.HR-MS(ESI):m/z计算值:C23H24N2O9[M+H]+473.1555,实测值:473.1558.HPLC Chiralcel IC,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝1.0mL/min,temperature＝25.4℃,λ＝254nm,tr:29.8min(minor),24.7min(major).
在5毫升的样品瓶中加入23.6毫克(3S,3aR,8bR)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯，7.5μL 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和磁子，加入0.5mL二氯甲烷，室温下放入磁力搅拌器中，设置转速800转/分钟，反应3小时，停止反应，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aS,8bS)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
white solid.88％yield,>20:1dr,97％ee.m.p.:138.8-139.6℃.[α]D 25＝-39.80(c0.50,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.55(s,1H),7.33–7.28(m,1H),7.16(d,J＝7.6,1H),7.05(d,J＝8.2,1H),7.04–6.99(m,1H),6.82(d,J＝8.5,1H),6.46(d,J＝2.5,1H),6.39(dd,J＝8.5,2.6,1H),5.34(s,1H),5.18(d,J＝5.0,1H),4.56–4.40(m,2H),4.01(q,J＝7.1,2H),3.78(s,3H),3.68(d,J＝5.4,1H),1.42(t,J＝7.1,3H),1.09(t,J＝7.2,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝168.68,165.61,161.87,159.99,159.08,130.94,129.85,125.44,123.21,121.83,121.23,111.04,107.74,106.00,102.88,75.66,68.00,63.91,62.86,57.30,55.26,14.11,13.69.HR-MS(ESI):m/z计算值:C23H24N2O9[M+H]+473.1555,实测值:473.1561.HPLC Chiralcel IC,n-hexane/2-propanol＝80/20,flowrate＝1.0mL/min,temperature＝19.6℃,λ＝254nm,tr:7.2min(minor),8.3min(major).
实施例6
在5毫升的样品瓶中加入31.2毫克2-((5-氟-2-羟基亚苄基)氨基)丙二酸二乙酯，16.3毫克2-硝基苯并呋喃，5.1毫克手性催化剂和磁子，加入0.5毫升1,2-二氯乙烷，放入低温反应器中，设置反应器温度为-20℃，800转/分钟，反应24小时，将样品瓶取出，升温到室温，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aR,8bR)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
Light yellow oil.86％yield,>20:1dr,93％ee.[α]D 25＝-38.73(c 0.50,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.18(s,1H),7.42–7.39(m,1H),7.33(t,J＝7.8,1H),7.09–7.04(m,2H),6.90(t,J＝8.2,2H),6.76(dd,J＝8.4,4.7,1H),5.55(s,1H),5.44(s,1H),4.42(q,J＝7.1,2H),3.94–3.85(m,1H),3.75–3.61(m,2H),1.38(t,J＝7.1,3H),0.93(t,J＝7.1,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝168.56,167.29,158.31,155.99(d,J＝238.9Hz),153.28(d,J＝2.1Hz),130.90,126.90,124.42,123.12,121.46,118.71(d,J＝7.7Hz),117.51,117.32(d,J＝22.8Hz),115.17(d,J＝24.0Hz),110.95,75.39,70.74,63.19,62.79,58.21,14.03,13.47.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ＝-124.32.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H21FN2O8[M+H]+461.1355,实测值:461.1359.HPLC Chiralcel IC,n-hexane/2-propanol＝85/15,flow rate＝1.0mL/min,temperature＝20.8℃,λ＝254nm,tr:6.9min(minor),6.0min(major).
在5毫升的样品瓶中加入23毫克(3S,3aR,8bR)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯，7.5μL 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和磁子，加入0.5mL二氯甲烷，室温下放入磁力搅拌器中，设置转速800转/分钟，反应3小时，停止反应，通过硅胶柱层析法，石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱，减压蒸馏得到(3S,3aS,8bS)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-3a-硝基-2,3,3a,8b-四氢-1H-苯并呋喃并[2,3-c]吡咯-1,1-二羧酸二乙酯。
Light yellow oil.83％yield,>20:1dr,90％ee.[α]D 25＝30.15(c 0.45,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝9.21(s,1H),7.34–7.28(m,1H),7.19–7.15(m,1H),7.07–7.00(m,2H),7.00–6.94(m,1H),6.83(dd,J＝9.0,4.7,1H),6.70(dd,J＝8.7,3.0,1H),5.33(s,1H),5.20(d,J＝5.6,1H),4.56–4.39(m,2H),4.08–3.97(m,2H),3.73(d,J＝5.6,1H),1.42(t,J＝7.1,3H),1.11(t,J＝7.2,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ＝168.55,165.44,159.05,155.90(d,J＝238.6Hz),154.56(d,J＝2.2Hz),131.03,125.48,123.35,121.60,121.03,118.57(d,J＝7.7Hz),117.38(d,J＝22.7Hz),116.26(d,J＝7.0Hz),115.24(d,J＝24.1Hz),111.02,75.79,67.35(d,J＝1.8Hz),64.01,62.97,57.61,14.09,13.70.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ＝-124.87.HR-MS(ESI):m/z计算值:C22H21FN2O8[M+H]+461.1355,实测值:461.1361.HPLC Chiralcel OD-H,n-hexane/2-propanol＝80/20,flowrate＝1.0mL/min,temperature＝19.7℃,λ＝254nm,tr:5.9min(minor),6.6min(major).
本发明化合物对肿瘤细胞的抑制实验
1、实验方法
MTT法：
筛选出的化合物和阳性对照药物以DMSO为助溶剂，培养基为溶剂(控制最终加入药液中DMSO浓度小于0.5％)，配制成0.78、1.56、3.125、6.25、12.5、25、50、100μM的8种不同浓度的药液。然后将细胞悬浮液(每孔100μL)接种到96孔板中间部分的60孔中(每个浓度设有6个副孔，约1*104个/孔)，在周围36孔中加入150μL PBS缓冲液。随后，将细胞培养板放至5％ CO2、37℃的恒温培养箱中培养12h。吸除每孔上清液，加入新鲜培养基之后，加入配好浓度的筛选化合物药液及阳性对照药物，再次放入培养箱中培养24h。取出细胞培养板，加入PBS缓冲液配置的5mg/mL MTT溶液，孵育4-6h。接着，吸出实验孔中液体，每孔加入150μLDMSO并混合均匀。最后用酶标仪测定490nm处的吸光度。计算筛选化合物的IC50值。(细胞抑制率＝{1-[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)}*100％，其中A(加药)为包含MCF-7细胞、MTT试剂和待测药物溶液的孔的吸光度；A(空白)为没有MCF-7细胞但有培养基和MTT试剂的孔的吸光度；A(0加药)为有MCF-7细胞、MTT试剂但没有待测药物溶液的孔的吸光度)。
2、实验结果
本发明的部分化合物在100μM下对MCF-7细胞的抑制效果如表1所示。由表1可以看出，筛选的化合物大多数对MCF-7细胞有不错的抑制作用，特别是(S,R,R)-3m、(S,S,S)-3h和(S,R,R)-3r，并用graphpad程序拟合分析得IC50值(见表2)。
表1不同化合物对MCF-7细胞的抑制率-MCF-7
表2在不同浓度下的细胞抑制率-MCF-7
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种手性稠合苯并呋喃的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在手性硫脲催化剂的作用下，将化合物1和化合物2溶于有机溶剂中，得到手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3；
可选的，进一步将化合物(S,R,R)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(S,S,S)-3；
或者进一步将化合物(R,S,S)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(R,R,R)-3；
其合成路线如下：
其中，(R,R)-Cat为手性硫脲催化剂(S,S)-Cat为手性硫脲催化剂/>
R1为F、Cl、Br、NO2、CH3或OCH3；
R2为F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3或萘基；
R3为-COOEt。
2.根据权利要求1所述的手性稠合苯并呋喃的制备方法，其特征在于，在化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3的合成过程中，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或多种。
3.根据权利要1所述的手性稠合苯并呋喃的制备方法，其特征在于，在化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3的合成过程中，反应温度为-30℃-25℃，反应时间为8h-72h；化合物1和化合物2的摩尔比为1:1-1:1.2。
4.根据权利要求1所述的手性稠合苯并呋喃的制备方法，其特征在于，在化合物(S,S,S)-3或化合物(R,R,R)-3的合成过程中，所述碱包括碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种；碱与手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)-3或(R,S,S)-3的摩尔比为0.2-1。
5.根据权利要求1所述的手性稠合苯并呋喃的制备方法，其特征在于，在化合物(S,S,S)-3或化合物(R,R,R)-3的合成过程中，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的手性稠合苯并呋喃的制备方法，其特征在于，在化合物(S,S,S)-3或化合物(R,R,R)-3的合成过程中，反应温度为-20℃-25℃。
7.一种手性稠合苯并呋喃的手性对映体转化方法，其特征在于，
将手性稠合苯并呋喃化合物(S,R,R)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(S,S,S)-3；
或者将手性稠合苯并呋喃化合物(R,S,S)-3溶于有机溶剂，加入碱，得到其非对映异构体，即手性稠合苯并呋喃化合物(R,R,R)-3；
反应路线如下：
其中，R1为F、Cl、Br、NO2、CH3或OCH3；
R2为F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3或萘基；
R3为-COOEt。
8.手性稠合苯并呋喃化合物，其特征在于具有结构通式(S,R,R)-3、(R,S,S)-3、(R,R,R)-3或(S,S,S)-3所示的结构：
其中，
R1为F、Cl、Br、NO2、CH3或OCH3；
R2为F、Cl、Br、CH3、OCH3、CF3或萘基；
R3为-COOEt。
9.手性稠合苯并呋喃类化合物或其非对映异构体在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用；
所述手性稠合苯并呋喃类化合物或其非对映异构体选自如下结构：
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