CN111704576A - 一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种轴手性9‑芳基四氢吖啶类化合物的合成方法，包括：根据反应式Ⅰ，以手性螺环磷酸为催化剂，于70‑90℃温度下，使2‑氨基二芳基甲酮化合物与环己酮或其衍生物在有机溶剂中进行反应，即得9‑芳基四氢吖啶类化合物；其中，R1选自氢、卤素或烷基中的任一种，R2选自烷基或卤素中任一种，R3选自氢、烷基或芳基中的一种。本发明还提供了通过上述方法合成的轴手性9‑芳基四氢吖啶类化合物及其应用。采用本发明的方法，反应对映异构体过量值达到95％，分离产率都在60％以上，为具有类似骨架的手性药物分子合成提供一种有效途径。

Description

一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用
技术领域：
本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其涉及一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法。
背景技术：
吖啶类化合物因具有广泛的药理活性和生物活性被认为是药物合成领域的重要骨架。以四氢吖啶为骨架治疗阿兹海默症的新药塔克宁(Tacrine)，是目前获得批准用于治疗这种极具破坏性疾病的唯一药物。近年，在药物分子筛选过程中，许多具有这种优势结构的生物活性化合物被设计、合成。另外，很多研究都表明非消旋体具有比相应消旋体具有更好的药物活性。
基于喹啉骨架合成的方法学实例非常丰富，也发展了很多的人名反应，早在130多年前
Figure BDA0002544049590000011
就报道了羰基化合物和邻氨基苯甲醛的环化反应，迄今仍然是构建多取代喹啉最直接的手段之一。
在申请号为201510813903.6的中国专利申请中公开了一种吖啶类化合物的制备方法。所制备的吖啶化合物结构式如图，其中R1，R2，R3为氢原子，烷基，芳基，卤素，烷氧基，芳氧基，三氟甲基等。脱氢方法：邻氨基二苯甲酮和环己酮为反应原料，甲苯作溶剂，酸的催化下，150℃反应8小时，反应结束后，浓缩，柱层析分离得到喹啉化合物。喹啉化合物在三氟乙酸钯，1,10-菲啰啉催化下，NMP做溶剂，O2氛围，在100℃温度条件下反应6小时后，萃取，浓缩，柱层析提纯，得到吖啶化合物，产率在60％-80％。但是，通过该方法合成的是消旋的四氢吖啶，由于芳基邻位没有基团，导致9位芳基和吖啶之间的C-C键旋转能垒偏小，不能形成阻转手性。
因而，现有技术中还没有利用阻转选择性催化不对称
Figure BDA0002544049590000012
反应制备轴手性喹啉-芳基骨架的方案，一定程度上导致药物开发领域失去了许多机会。因此，迫切需要开发高效的有机合成方法学实现结构多样的轴手性喹啉分子的精准构筑。
发明内容：
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法，采用本发明的合成方法得到的对映异构体过量值达到95％，分离产率达到60％以上，为具有类似骨架的手性药物分子合成提供一种有效途径。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括：
根据反应式Ⅰ，以手性螺环磷酸为催化剂，于70-90℃温度下，使2-氨基二芳基甲酮化合物与环己酮或其衍生物在有机溶剂中进行反应，即得9-芳基四氢吖啶类化合物；
其中，R1选自氢、卤素或烷基中的任一种，R2选自烷基或卤素中任一种，R3选自氢、烷基或芳基中的一种；优选地，R1选自氯或甲基；R2为氯或甲基；R3为甲基、乙基或芳基中的任一种；
Figure BDA0002544049590000021
在根据本发明的一个实施方案中，还包括：以乙酸乙酯：石油醚作流动相，通过硅胶层析柱将得到的9-芳基四氢吖啶类化合物分离纯化；其中，流动相的浓度梯度为30:1-5:1。
在根据本发明的一个实施方案中，反应前，加入到所述有机溶剂中2-氨基二芳基甲酮的浓度为0.1mol/L。
在根据本发明的一个实施方案中，所述2-氨基二芳基甲酮与脂环烃或其衍生物的摩尔比为1:1.2-1:3，优选为1:3。
在根据本发明的一个实施方案中，还包括：反应前加入添加剂2-萘胺；2-萘胺的加入可以和环己酮形成亚胺，可以加快反应速率和提高反应的对映选择性。
优选地，反应前还加入了活化的分子筛粉末，分子筛主要作用是吸收反应过程中产生的副产物水，加快反应速率。
在根据本发明的一个实施方案中，所述2-萘胺与2-氨基二芳基甲酮的摩尔比为1：2-3。
在根据本发明的一个实施方案中，所述有机溶剂由任意比例混合的三氯甲烷和四氯化碳组成；优选地，有机溶剂中三氯甲烷和四氯化碳的体积比为4：1。
在根据本发明的一个实施方案中，所述手性螺环磷酸在3位和3’位分别连接9-菲基团；
优选地，手性磷酸的用量为2-氨基二芳基甲酮化合物的摩尔量的15％。
本发明的另一方面还提供了根据上述的合成方法制备的轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物。
本发明的再一方面提供了上述轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物在制备药物或药物中间体中的应用。
本发明的有益效果是：
1)本发明的制备工艺简单，工艺流程短，无需特殊设备与实验操作，反应对水、空气不敏感；
2)本发明首次合成了轴手性的9-芳基四氢吖啶；
3)本发明由于首次实现了合成轴手性9-芳基四氢吖啶，从而为类似结构制备提供方法上的选择，为轴手性杂环的构建提供新的思路和方法，从而推动轴手性构筑技术的发展和轴手性药物的研发，还将为新产物的发现，新反应的设计开发和有机小分子催化的拓展提供新的源泉，对不对称催化和药物化学等领域有重要的启示意义。
附图说明：
图1为可选择的脂环酮底物的分子结构示意图，其中还记载有对应底物反应后产物中对映体过量(ee值)和非对映体比例(dr)值；
图2为可选择的2-氨基芳基酮的底物的分子结构示意图，其中还记载有对应底物反应后产物中对映体过量(ee值)和非对映体比例(dr)值。
具体实施方式：
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物的制备
向15mL干燥带磁子的厚壁耐压瓶内依次加入活化的
Figure BDA0002544049590000031
分子筛粉末(100mg)，手性磷酸催化剂(10.0mg,0.015mmol)，2-萘胺(5.7mg,0.040mmol)，(2-氨基-4-氯苯基)(1-萘基)甲酮(2-amino-4-chlorophenyl)(naphthalen-1-yl)methanone(0.10mmol)，四氯化碳(0.2mL)，氯仿(0.8mL)和环己酮(0.30mmol)，旋紧四氟螺纹密封帽。将反应混合物置于预先加热的80℃油浴中反应4天，薄层色谱显示原料已消失。反应过程如反应式Ⅱ所示，催化剂结构如式1所示。
直接将反应混合物用硅胶层析柱分离，使用乙酸乙酯：石油醚(30:1至10:1)作流动相，薄层色谱跟踪，收集产物。得到26.4毫克白色固体(产率77％)，产物的对映体过量值(ee)为92％.ee值是通过手性HPLC分析得出。
Figure BDA0002544049590000041
[分析条件：Daicel Chiralpak IC,isopropanol/hexane(03:97),1.0mL/min,λ＝254nm,tr(minor)＝7.63min,tr(major)＝8.06min].m.p.133-134℃；[α]D 25＝+27.74(c＝1.0,EtOAc)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.17-7.09(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),3.23(t,J＝6.8Hz,2H),2.62-2.47(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.78-1.65(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.5,146.7,145.0,134.3,134.2,133.7,131.3.130.0,128.6,128.5,127.4,127.3,126.9,126.7,126.5,126.3,125.7,125.6,125.2,34.3,27.5,22.8,22.8；HRMS(ESI)calcd for C23H19ClN(M+H)+344.1201,found 344.1200。
实施例2反应条件的优化与选择
在与实施例1相同的反应条件下，加入的添加剂不同对于产物和反应速率均有显著影响，表1所示即是对使用不同反应溶剂、添加剂时对于反应和产物的影响，
表1反应中添加剂的选择及产出效果
Figure BDA0002544049590000051
如表1所示的：
Figure BDA0002544049590000052
分子筛的加入可以提高对映选择性和反应速率，2-萘胺可以加快反应，也能稍微提高对映选择性。溶剂为CCl4反应速率较快，但是对映选择性变差，而采用CHCl3和CCl4的混合溶剂可以降低反应温度，也加快了反应速率，同时也提高了化合反应的对映选择性。
实施例3底物的选择及相应产物
1、以如图1所示的脂环酮类化合物作为反应底物，按照反应式Ⅲ进行反应，(2-氨基-4-氯苯基)(1-萘基)甲酮1a(28.1mg,0.10mmol)，脂环酮2a-l(0.30mmol)，手性磷酸(15mol％)，2-萘胺(40mol％)，
Figure BDA0002544049590000054
分子筛(100mg)加入CHCl3(0.8mL)和CCl4(0.2mL)的混合溶剂中在80℃油浴下封管反应。其中3aa-3ah反应时间是4天，3ai-3al反应时间为5天。上述产率均为分离产率。产物的对映体过量(ee值)和非对映体比例(dr)值是通过高效液相手性固定相法分离分析得到。
Figure BDA0002544049590000053
2、以如图2所示的2-氨基芳基酮类化合物作为反应底物，按照反应式Ⅳ进行反应
Figure BDA0002544049590000061
反应条件：2-氨基芳基酮1b-p(0.10mmol)，环己酮2a(0.30mmol)，手性磷酸(15mol％)，2-萘胺(40mol％)，
Figure BDA0002544049590000062
分子筛(100mg)加入CHCl3(0.8mL)和CCl4(0.2mL)的混合溶剂中在80℃油浴下封管反应。其中3ba-3ka反应时间是4天，3la-3pa反应时间为5天。上述产率均为分离产率。产物的对映体过量(ee值)和非对映体比例(dr)值是通过高效液相手性固定相法分离分析得到。
本发明设计合成新的底物，在芳基邻位引入取代基，增加芳基和吖啶的C-C键旋转能垒，阻止产物消旋化。同时，本发明采用手性磷酸作为催化剂，控制反应立体选择性，得到轴手性9-芳基四氢吖啶。另外，本发明中改变环己酮的结构，还可在四氢吖啶3-位引入中心手性，实现中心手性和轴手性的双重控制。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括：
根据反应式Ⅰ，以手性螺环磷酸为催化剂，于70-90℃温度下，使2-氨基二芳基甲酮化合物与环己酮或其衍生物在有机溶剂中进行反应，即得9-芳基四氢吖啶类化合物；
其中，R1选自氢、卤素或烷基中的任一种，R2选自烷基或卤素中任一种，R3选自氢、烷基或芳基中的一种；
Figure FDA0002544049580000011
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括：以乙酸乙酯：石油醚作流动相，通过硅胶层析柱将得到的9-芳基四氢吖啶类化合物分离纯化；其中，流动相的浓度梯度为30:1-5:1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应前，加入到所述混合溶剂中2-氨基二芳基甲酮的浓度为0.1mol/L。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-氨基二芳基甲酮与脂环烃或其衍生物的摩尔比为1:1.2-1:3，优选为1:3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于，还包括：反应前加入添加剂2-萘胺。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述2-萘胺与2-氨基二芳基甲酮的摩尔比为1：2-3。
7.如权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂由任意比例混合的三氯甲烷和四氯化碳组成。
8.如权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述手性螺环磷酸在3位和3’位分别连接9-菲基团；
优选地，手性磷酸的用量为2-氨基二芳基甲酮化合物的摩尔量的15％。
9.如权利要求1-8中任一项所述的合成方法制备的轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物。
10.如权利要求9所述的轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物在制备药物或药物中间体中的应用。
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CN114751866A (zh) * 2022-04-28 2022-07-15 南昌航空大学 一种含n-n手性轴的3,3’-联喹唑啉酮类的化合物

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