CN104710429A - 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法。它以α-酮酰胺和2-(1-吡咯基)-苯胺类化合物为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在分子筛存在下，在有机溶剂中，在25－80 oC反应24～72小时，经纯化分离获得光学活性喹喔啉衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得光学活性喹喔啉衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为药物合成的中间体使用。

Description

手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法。
背景技术
喹喔啉及其衍生物是一类重要的含氮苯并批嗪类杂环化合物,具有广泛的生物活性。可用于抗癌抗肿瘤剂、HIV-1逆转录酶抑制剂,此外喹喔琳衍生物对许多病原性微生物也具有抑制作用。喹喔啉衍生物还具有很好的除草活性,其中最具代表的是精喹禾灵,其具有安全性高、耐雨性好等特点。另外喹喔琳衍生物还广泛应用于植物生长调节剂、抗炎、杀菌、杀虫以及光电材料等方面。参见【(a)Marzaro G,Guiotto A,Chilin A,Expert Opin Ther Pat,2012,22(3):223-252.(b)Junbo He,Xiaoguo Wang,Xiaoqin Zhao,Eur J Med Chem,2012,54:925-930.(c)SoniaKhier,Carine Deleuze-Masquéfa,Georges Moarbess,Eur J Pharm Sci,2010,39(1-3):23-29.(d)SamirD.Undevia,Federico Innocenti,Jacqueline Ramirez,Eur J Cancer,2008,44(12):1684-1692.(e)GaoH,Yamasaki EF,Chan KK,Mol Pharmacol,2003,63(06):1382-1388.(f)Michael J.Waring,TaibiBen-Hadda,Ann T.Kothchevar,Mol,2002,7:641-656.】本发明拟利用不对称催化Pictet–Spengler方法合成光学活性喹喔啉衍生物，这将对新药筛选有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法。
本发明的手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法，其特征是以α-酮酰胺和2-(1-吡咯基)-苯胺类化合物为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在分子筛存在下，在有机溶剂中，在25－80℃反应24～72小时，经纯化分离获得光学活性喹喔啉衍生物；所述的α-酮酰胺和2-(1-吡咯基)-苯胺类化合物的摩尔比为1～1.2：1；所述的手性螺环磷酸催化剂和2-(1-吡咯基)-苯胺类化合物的摩尔比为1～10：100；
反应式为：
式中：X，Y，Z分别选自氢、C1～C4的烷基、烷氧基或卤素；
所述的手性螺环磷酸催化剂具有结构式(1)的左旋或右旋的光学活性化合物：
本发明中，所述的有机溶剂是甲苯、苯或二甲苯。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1)反应条件温和；
2)反应通用性强，产物结构含有活性酰胺键，具有良好的用途；
3)对映选择性高。
所得光学活性喹喔啉衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为药物合成的中间体使用。
具体实施方法
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
在氮气保护下，向一反应瓶中加入式(1)的(S)-O,O’-{7,7’-[6,6’-二-(9-菲基)-1,1’-螺双二氢茚]}磷酸催化剂(0.01mmol)和2-(1-吡咯基)苯胺(0.1mmol),2-氧代苯乙酰苯胺(0.12mmol)以及0.5毫升甲苯，控制反应温度在40度。在TLC下检测反应过程。反应结束后直接用硅胶柱层析，得到光学活性(R)-N,4-二苯基-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4-甲酰胺，产率94％。产物光学纯度用HPLC测定是91％ee。HPLC analysis:Chiralpak OD-H(hexane/i-PrOH＝5/95,0.8mL/min),tR(minor)24.4min,tR(major)46.8min；[α]D 20＝-6.9(c＝0.7,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.45–7.31(m,7H),7.30–7.24(m,2H),7.12–7.06(m,1H),7.05–6.98(m,1H),6.96–6.84(m,2H),6.36(t,J＝3.2Hz,1H),5.90(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),5.27(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.53,140.93,136.92,134.84,128.95,128.48,128.12,127.47,125.45,124.75,124.69,120.25,119.60,116.94,115.83,114.69,110.65,108.66,66.80；IR(film):γ＝3345,2920,2854,1816,1649,1596,1509,1482,1435,1331,1301,1120,751,718cm-1；HRMS(ESI):calcd for C24H19N3O 366.1607([M+H]+),found 366.1609.
产物结构是：
实施例2～3
如实施例1投料过程，其中改变有机溶剂的种类，可以得到以下实验结果：
苯溶剂中反应，得到产物的产率95％，产物光学纯度94％；
二甲苯溶剂中反应，得到产物的产率85％，产物光学纯度83％；
实施例4～14
如实施例1投料过程，其中改变α-酮酰胺的种类，可以得到以下的实验结果：
实施例15～16
如实施例1投料过程，其中改变胺的种类，可以得到以下的实验结果：

Claims (2)

1.一种手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法，其特征是以α-酮酰胺和2-(1-吡咯基)-苯胺类化合物为原料，以手性螺环磷酸为催化剂，在分子筛存在下，在有机溶剂中，在25－80℃反应24～72小时，经纯化分离获得光学活性喹喔啉衍生物；所述的α-酮酰胺和2-(1-吡咯基)-苯胺类化合物的摩尔比为1～1.2：1；所述的手性螺环磷酸催化剂和2-(1-吡咯基)-苯胺类化合物的摩尔比为1～10：100；
反应式为：
式中：X，Y，Z分别选自氢、C1～C4的烷基、烷氧基或卤素；
所述的手性螺环磷酸催化剂具有结构式(1)的左旋或右旋的光学活性化合物：
2.根据权利要求1所述的手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法，其特征是所述的有机溶剂是甲苯、苯或二甲苯。
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