CN101137615A - 6-二甲基氨基甲基-1-（3-甲氧基苯基）-1，3-二羟基-环己烷化合物的磷酸盐 - Google Patents

6-二甲基氨基甲基-1-（3-甲氧基苯基）-1，3-二羟基-环己烷化合物的磷酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及磷酸盐形式的6－二甲基氨基甲基－1－(3－甲氧基苯基)－1，3－二羟基环己烷化合物，涉及它们的制备方法和这些化合物在药物中的用途。

Description

6-二甲基氨基甲基-1-（3-甲氧基苯基）-1，3-二羟基-环己烷化合物的磷酸盐
技术领域
本发明涉及磷酸盐形式的6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷化合物(I)，其制备方法和这些化合物在药物中的应用。
背景技术
在医学中，慢性和非慢性疼痛状态的治疗非常重要。当前，全世界普遍需要不仅仅是阿片样物质但是具有良好作用的其它疼痛疗法。急需慢性和非慢性疼痛状态的患者定向和靶向治疗，籍此可以认为患者得到了成功和满意的疼痛治疗，这引证在大量最近公开的应用镇痛药领域或疼痛感受基础研究领域的科学研究中。
阿片样物质(opioide)已经用于疼痛治疗多年时间，不过它们会导致一系列的副作用，例如依赖症、呼吸性压抑、胃肠道抑制作用和便秘。因此，仅仅在具体的安全措施下，它们才可以相对长期或者以相对较高的剂量给药，例如具体处方说明(Goodman，Gilman″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，Pergamon Press，New York，1990)。
曲马多盐酸盐-(IRS，2RS)-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇盐酸盐-在中心起作用的镇痛药中占据着特殊位置，因为这种活性化合物产生强烈的疼痛抑制作用，并且不具有阿片样物质的已知的副作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.267，331(1993))。曲马多是一种外消旋物，由等量的(+)-和(-)-对映异构体组成。该活性化合物在体内形成代谢产物O-去甲基-曲马多，该化合物同样为对映异构体混合物的形式。研究已经表明，曲马多的对映异构体以及曲马多代谢产物的对映异构体都参与止痛作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992))。
在EP-B 0753506中发现了具有止痛作用的物质，其适用于治疗严重疼痛，不会产生阿片样物质的典型的副作用。
EP-B0753506的主题是式X的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物
Figure A20068000596400091
其中
R1为H、OH、Cl或者F，
R2和R3相同或者不同，表示H、C1-4-烷基、苄基、CF3、OH、OCH2-C6H5、OC1-4-烷基、Cl或者F，条件是基团R2或者R3中至少一个表示H，R4表示H、CH3、PO(OC1-4-烷基)2、CO(OC1-5-烷基)、CO-NH-C6H4-C1-3-烷基、CO-C6H4-R5、CO-C1-5-烷基、CO-CHR6-NHR7或者未被取代或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或者苯基，R5表示邻位上的OC(O)C1-3-烷基或者间位或对位上的CH2-N(R8)2，其中R8表示C1-4-烷基，或者两个基团R8与N合起来表示4-吗啉代基团，和R6和R7相同或者不同，表示H或者C1-6-烷基，条件是，如果两个基团R2和R3都表示H，那么R4不是CH3，如果R1表示H、OH或者Cl，或者如果R1表示OH，则R4不是H，以它们的碱形式或者生理学上可接受的酸的盐形式。
专利EP-B 0753506的发明主题进一步提供了制备式X的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物的方法，其中R1表示OH，R2和R3相同或者不同并且表示H、C1-4-烷基、苄基、CF3、Cl或者F，条件是，基团R2或者R3中至少一个是H，和R4表示H、CH3或者未被取代或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或者苯基，条件是，如果两个基团R2和R3都表示H，那么R4既不是CH3也不是H，其中所述方法的特征在于，使式II的β-二甲基氨基酮
Figure A20068000596400101
与式III的金属有机化合物反应
Figure A20068000596400102
其中Z表示MgCl、MgBr、MgI或者Li，从而得到式X化合物。
专利EP-B 0753506的发明主题另外提供了制备式X的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-环己烷化合物的方法，其中R1为OH，基团R2或者R3中之一表示H和另一个表示OH、O-C1-4-烷基或者OCH2C6H5，和R4表示H、CH3或者未被取代或者取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或者苯基，其特征在于，使式V的具有螺环缩醛结构的β-二甲基氨基酮
Figure A20068000596400103
与式III的金属有机化合物反应
Figure A20068000596400104
其中Z表示MgCl、MgBr、MgI或者Li，从而形成式VI化合物，
Figure A20068000596400111
通过质子-催化的去缩醛化作用(Deacetalisierung)，将所得的式VI化合物转化为相应的式VIII酮衍生物
Figure A20068000596400112
然后，用络合碱金属氢化物还原所得的酮衍生物，从而得到其中基团R2或者R3表示OH的式I化合物，和理想地情况下在用C1-4-烷基卤化物或者苄基卤化物将其转化为碱金属盐之后，任选通过还原将所得式I化合物转化为其中基团R2或者R3中之一表示O-C1-4-烷基或者OCH2C6H5的式I化合物。
EP-B 0753506的化合物具有显著的止痛作用，并且是毒理学上可接受的。因此，它们适宜作为药物活性化合物。该发明主题还提供了式X的6-二甲基氨基甲基-1-苯基-1-环己烷化合物在药物中作为活性化合物的用途，优选在止痛药中作为活性化合物。
在EP-B 0753506中，用生理学上可接受的酸将化合物转化成它们的盐，其中所述酸为：
盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。
在EP-B 0753506的实施方案实施例中的所有化合物，例如实施例18和19，都以HCl加合物的形式公开，即EP-B 0753506中要求保护的化合物与盐酸反应的盐加合物的形式。
然而，在具有良好作用的化合物6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷(EP 0753506 B1中实施例18和19)的情形中，多种可以彼此转化的多晶型物和溶剂化物(拟多晶型物)都可以根据合成说明，从而形成HCl加合物(参见内部参考GRA 3110的平行申请；申请号EP 05004183.9，25.02.2005提交至European Patent Office，München)。这可能代表着一种严重缺点，特别是用作药物时。因为由于这种多晶型现象和拟多晶型现象，某些HCl加合物的多晶型和溶剂化物(拟多晶型物)形式仅仅根据EP-B 0753506中公开的制备方法难于重复生产。EP0753506(6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷)中实施例18和19的化合物的HCl盐的其它性能是这些盐和它们的溶剂化物易于吸收和释放水的明显趋势，这会在制备和存储期间引起问题。
发明内容
由此，本发明的目的是发现具有良好活性的化合物6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷的形式，其是生理学上可接受的并且不具有上述缺点，即以主要的多晶型形式结晶和以最优的方式，在适度环境条件下表现出低吸湿性和较低的解离水趋向，并且由此还可以易于重复制备和无显著变化的贮存。
惊人地，通过提供未在EP-B 0753506中公开的磷酸盐，上述目的得到了实现，即，化合物6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷I与磷酸的反应产物，以相应磷酸盐加合物的形式。
由此，本申请的主题提供了以其磷酸的盐形式的式I的6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷化合物
Figure A20068000596400131
其中
R1表示OH和
R2表示OH和R3表示H，或者
R3表示OH和R2表示H，和
R4表示CH3。
在下文中，将这种方式限定的磷酸盐叫作根据本发明的磷酸盐I-P。
本领域熟练技术人员应当理解，由于它们的立体中心，上述通式(I)化合物在各种情形中可以以一种它们的纯立体异构体(特别是对映异构体或者非对映异构体)、它们的外消旋物的形式，或者以任何混合比例的立体异构体混合物(特别是对映异构体和/或非对映异构体混合物)的形式存在于根据本发明的盐中。
根据本发明使用的磷酸应当理解为是指磷的含氧酸。根据本发明同样包括在内的是二-(还称为焦-)磷酸和缩合的偏磷酸或多磷酸，其可以由正磷酸(相对摩尔质量98.0g/摩尔)衍生得到。
根据本发明同样包括在内的是一代磷酸盐、二代磷酸盐和三代磷酸盐，其可以通过逐步取代正磷酸的H原子得到形成。
根据本发明的磷酸盐I-P应当理解为是指由I特别是与缩合磷酸(比如偏磷酸和二磷酸)反应得到的盐以及正磷酸的盐。
优选二磷酸和正磷酸盐。
更特别优选的是正磷酸盐。
本发明的主题还提供了根据本发明的磷酸盐I-P，其特征在于在所述盐中化合物具有式Ia的构型
Figure A20068000596400141
其中优选在各种情形中R1和R2表示OH，R3表示H和R4表示CH3。
优选的是化合物(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基-苯基)环己烷-1，3-二醇的磷酸盐。
特别优选以下结构的外消旋化合物(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐：
Figure A20068000596400142
或者，另一种写法为：
在另一实施方案中，根据本发明的磷酸盐(特别是正磷酸盐)可以包括对映异构体(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇和(-)-(1S，3S，6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的一种或者为非外消旋混合比例的这两种对映异构体。
本发明的主题另外提供了制备根据本发明的磷酸盐I-P的方法，其中通式(I)化合物的反应优选在适宜的反应介质(转化介质)中进行，优选与磷酸进行反应。
本发明的主题另外提供了制备根据本发明的磷酸盐的方法，其特征在于，使通式(I)化合物的另一种盐(即，不同于磷酸盐的盐)，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸或者碱的盐，特别优选盐酸盐或者游离碱I，与磷酸反应，优选I与磷酸的摩尔比为2∶1～1∶2，特别优选1∶1.5，并且最特别优选1.1∶1～1∶1.1。
就此而言，相应的通式(I)化合物可以以游离碱的形式以常规的、本领域熟练技术人员熟知的方式从使用的盐中释放出来，有利地提前释放出来。
本发明的主题还提供了制备根据本发明的I的磷酸盐的方法，其中在10-40℃(优选20-30℃，非常优选25℃)下，将碱I悬浮在醇(优选异丙醇或者乙醇，非常优选乙醇)中，将稀磷酸加入其中，并且在0-10℃(优选5-7℃)下对上述混合物进行搅拌，和任选在0-10℃(优选5-7℃)下用I的磷酸盐进行种晶。然后，在2-5小时(优选3-4小时)之后，通过抽吸将产品滤出并且对其进行干燥。
可以优选使用以下制备根据本发明的I的磷酸盐的本发明方法，其中在20-30℃下，将稀磷酸加入到碱I的异丙醇和/或乙醇溶液中，任选与水混合，在0-10℃下对上述混合物进行搅拌，并且任选在0-10℃下用I的磷酸盐进行种晶。然后，在2-5小时之后，通过抽吸将产品滤出并且对其进行干燥。
本发明的主题还提供了一种药物，其包括至少一种根据本发明的磷酸盐I-P和任选一种或者多种药学上可接受的辅助剂，在各种情况下，优选所述磷酸盐I-P为其纯立体异构体(特别是对映异构体或者非对映异构体)、其外消旋物的形式，或者为其任何混合比例的立体异构体混合物(特别是对映异构体和/或非对映异构体混合物)的形式，或者在各种情况下为相应的溶剂化物的形式。
根据本发明的药物优选适于预防和/或治疗疼痛，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，优选选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和多发性硬化；认知疾病，优选认知缺失状态，特别优选注意力缺乏综合征(ADS)；恐慌性攻击；癫痫症；咳嗽；尿失禁；腹泻；瘙痒；精神分裂症；脑局部缺血；肌肉痉挛；痉挛；饮食疾病，优选选自贪食症、恶病质、食欲不振和肥胖病；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)和/或药品成瘾；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)和/或药品依赖症，优选用于预防和/或降低酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)和/或药品依赖症的戒断症状；药物耐受症状的发展，特别是对阿片样物质的耐受症状的发展；胃-食管回流综合征；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；适用于影响心血管系统；用于焦虑症；用于加重的失眠症；适用于性欲过高；用于调节运动活性和用于局部麻醉。
特别优选根据本发明的药物用于预防和/或治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或者内脏疼痛；抑郁症；癫痫症；帕金森氏症；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)和/或药品成瘾；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)和/或药品依赖症；优选用于预防和/或降低酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)和/或药品依赖症的戒断症状；药物耐受症状的发展，特别是对于阿片样物质的耐受症状的发展；或者用于焦虑症。
更特别优选根据本发明的药物用于预防和/或治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或者内脏疼痛。
更特别优选根据本发明的药物还用于预防和/或治疗由于炎症引起的疼痛。
特别优选至少一种根据本发明的磷酸盐和任选一种或者多种药学上可接受的辅助剂在制备药物方面的用途，在各种情况下，任选所述磷酸盐为其纯立体异构体(特别是对映异构体或者非对映异构体)、其外消旋物的形式，或者为其任何混合比例的立体异构体混合物(特别是对映异构体和/或非对映异构体混合物)的形式，或者在各种情况下为相应的溶剂化物的形式，用于制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物，疼痛(优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛)、偏头痛、抑郁症、神经变性疾病(优选选自帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和多发性硬化)、认知疾病(优选认知缺陷状态，特别优选注意力缺失综合征(ADS))、恐慌性进攻、癫痫症、咳嗽、尿失禁、腹泻、瘙痒、精神分裂症、脑局部缺血、肌肉痉挛、痉挛、饮食疾病(优选选自贪食症、恶病质、食欲不振和肥胖病)、酒精和/或药物(特别是尼占丁和/或可卡因)和/或药品成瘾、酒精和/或药物(特别是用于预防和/或降低酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)戒断症状的药物)和/或药品依赖症、对药物和/或药品(特别是对阿片样物质)的耐受症状的发展、胃-食管回流综合征、用于多尿症、用于尿钠排泄抑制、用于影响心血管系统、用于焦虑症、用于加重的失眠症、用于性欲过高、用于调节运动活性和用于局部麻醉。
根据本发明的药物可以为液体、半固体或者固体药物剂型，例如注射液剂、滴剂、浆汁、糖浆剂、喷雾剂、混悬剂、片剂、贴片、胶囊、石膏、栓剂、膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、乳剂、气雾剂或者多颗粒的形式，例如任选压制成片剂、填充在胶囊中或者悬浮在液体中的丸剂或者粒剂的形式，并且还可以就这样进行给药。
除了至少一种根据本发明的磷酸盐之外，所述磷酸盐任选为其纯立体异构体(特别是对映异构体或者非对映异构体)、其外消旋物的形式，或者为任何混合比例的立体异构体混合物(特别是对映异构体或者非对映异构体混合物)形式，或者在各种情形中为其相应的溶剂化物的形式，根据本发明的药物通常还包括其它生理学上可接受的药物辅助剂，优选其可以选自载体物质、填料、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、崩解剂、滑爽剂、润滑剂、芳香剂和粘合剂。
生理学上可接受的辅助剂的选择及其使用量取决于是否意欲将药物口服、皮下、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊、直肠或者局部给药至，例如皮肤、粘膜和眼睛上的感染。优选片剂、包衣片剂、胶囊、粒剂、丸剂、滴剂、浆汁和糖浆剂制剂适用于口服给药，和液剂、混悬剂、易于重构的无水制剂和喷雾剂适用于胃肠外、局部和吸入给药。
任选加入皮肤渗透促进剂的溶解形式或者药膏中的存储制剂也是适用于经皮给药的制剂。
可以口服或者经皮使用的制剂形式可以以延迟的方式释放根据本发明的具体磷酸盐。
根据本发明的药物根据现有技术熟知的常规装置、设备、方法和工艺进行制备，比如，描述于例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，editor A.R.Gennaro，17th edition，Mack Publishing Company，Easton，Pa，1985，特别是第8部分，76～93章中所述的工艺。其对应的说明在此引入作为参考并且其构成本发明公开内容的一部分。
意欲给药至患者的根据本发明的具体磷酸盐的量可以变化，这取决于例如患者的体重或者年龄和给药模式、疾病征象和严重程度。通常给药0.005～5,000mg/kg患者体重，优选0.05～500mg/kg患者体重，特别优选0.1～50mg/kg患者体重的至少一种所述化合物。
表明根据本发明的磷酸盐I-P相对于EP-B0753506中公开的HCl盐(下文中称为I-H)的优点的实验证据提供于下文中。对根据EP-B 0753506制备的HCl盐I-H和根据本发明制备的磷酸盐I-P相互进行比较。
将根据EP-B 0753506制备的HCl盐I-H首先暴露于确定的空气湿度一段时间，然后对其进行干燥(表1-4；化合物的合成部分参见以下实验部分；多晶型物的定义参见提交于2005年2月25日的同时提交的申请EP 05004183.9，内标GRA3110)。
对比实施例I-H：
室温下在饱和氯化钠溶液上进行的非本发明盐酸盐的存储(在以下实施例化合物中鉴定H1-H3；合成参见随后的实验部分)，导致相对空气湿度约为75％(±5％)。室温下在饱和硫酸钾溶液上进行的样品存储导致相对空气湿度约为95％(±5％)。
室温下在干燥珠粒(blau+，Engelhardt公司，Nienburg)上进行的样品存储导致相对空气湿度约为4％(±5％)。
表1(对比实施例HCl盐I-H)
在约75％的相对空气湿度下将样品贮存大约8.5天。然后，在约4％的相对空气湿度下将样品进一步贮存约6小时。
通过热重分析对样品的质量损失进行分析(样品的量大约为5-20mg，加热速率大约为10K/min，加热范围为约25℃～约240℃)。
对存储之后与存储之前的近似湿度差(百分比，％Pt)进行计算。
此外，通过称重对相应存储步骤期间发生的样品总质量的变化百分数进行测定(“实验室”)。
通过X射线粉末衍射法对结晶形态进行测定。
样品 存储之前形态 存储之后形态 ％Pt 实验室/％
H1 形态A，形态D 形态B，其它峰 -1.22 +1.14
H2 形态A，形态C，形态D 形态B，其它峰 -2.85 +2.61
表2(对比实施例HCl盐I-H)
在约95％的相对空气湿度下将样品贮存大约8.5天。然后，在约4％的相对空气湿度下将样品进一步贮存约6小时。
通过热重分析对样品的质量损失进行分析(样品的量大约为5-20mg，加热速率大约为10K/min，加热范围为约25℃～约240℃)。
对存储之后与存储之前的近似湿度差(百分比，％Pt)进行计算。
此外，通过称重对相应存储步骤期间发生的样品总质量的百分数变化进行测定(“实验室”)。
通过X射线粉末衍射法对结晶形态进行测定。
样品 存储之前形态 存储之后形态 ％Pt 实验室/％
H1 形态A，形态D 形态B，其它峰 -4.89 +4.99
H2 形态A，形态C，形态D 形态B，其它峰 -4.95 +4.88
表3(对比实施例HCl盐I-H)
在约75％的相对空气湿度下将样品贮存大约7天。然后，在约4％的相对空气湿度下将样品进一步贮存约2.5天。
通过热重分析对样品的质量损失进行分析(样品的量大约为5-20mg，加热速率大约为10K/min，加热范围为约25℃～约240℃)。
对存储步骤之后与存储之前的近似湿度差(百分比，％Pt)进行计算。
此外，通过称重对相应存储步骤期间发生的样品总质量的百分数变化进行测定(″实验室″)。
通过X射线粉末衍射法对结晶形态进行测定。
样品 存储之前形态 存储中形态 ％Pt 实验室/％ 存储之后形态 ％Pt 实验室/％
H1 形态A，形态D 形态A、形态B、形态C、形态D -2.73 2.89％ 形态B，形态A -2.20 -1.24
H3 形态B 形态B +0.20 +0.02 形态B +0.66 +3.68
表4(对比实施例HCl盐I-H)
在约95％的相对空气湿度下将样品贮存大约7天。然后，在约4％的相对空气湿度下将样品进一步贮存约2.5天。
通过热重分析对样品的质量损失进行分析(样品的量大约为5-20mg，加热速率大约为10K/min，加热范围为约25℃～约240℃)。
对存储步骤之后与存储之前的近似湿度差(百分比，％Pt)进行计算。
此外，通过称重对相应存储步骤期间发生的样品总质量的百分数变化进行测定(″实验室″)。
通过X射线粉末衍射法对结晶形态进行测定。
样品 存储之前形态 存储中形态 ％Pt 实验室/％ 存储之后形态 ％Pt 实验室％
H1 形态A，形态D 形态B -4.88 +13.72 形态B -3.84 -22.76
H3 形态B 形态B -2.37 +4.34 形态B +0.49 -9.19
从表1-4中可以看出，HCl加合物(对比实施例I-H)以各种多晶型形态结晶，首先吸收水，并且取决于空气湿度和使用的多晶型物/多晶型物混合物，该吸收以不同程度进行。取决于使用的多晶型形态A、B、C或者D，在干燥之后不能再获得一致的多晶型物，而是获得各种多晶型物的混合物，在干燥之后，该混合物还具有各种和有时不可重现的含水量。
与此相比，在根据本发明的化合物6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷的磷酸盐I-P的情形中，在暴露于75％或95％的空气湿度一定时间之后，发现形态A以相同的方式存在，没有吸收水，并且通过在室温下暴露于约为4％的相对空气湿度进行干燥后，具有恒定和可重现含水量的相同形态A再次得到形成。这可以通过以下综述部分得到证实(表5-8；样品P1、P2、P3的合成参见实验部分)：
室温下在饱和氯化钠溶液上存储根据本发明的磷酸盐I-P(在下文中称为样品)导致大约75(±5)％的相对空气湿度。室温下在饱和硫酸钾溶液上存储样品导致相对空气湿度约为95％(±5％)。
室温下在干燥珠粒(blau+，Engelhardt公司，Nienburg)上存储样品导致相对空气湿度约为4(±5)％。
表5(根据本发明)
在约75(±5)％的相对空气湿度下将样品贮存大约8.5天。然后，在约4(±5)％的相对空气湿度下将样品进一步贮存约6小时。
通过热重分析对样品的质量损失进行分析(样品的量大约为5-20mg，加热速率大约为10K/min，加热范围为约25℃～约240℃)。
对存储之后与存储之前的近似湿度差(百分比，％Pt)进行计算。
此外，通过称重对相应存储步骤期间发生的样品总质量的百分数变化进行测定(″实验室″)。
通过X射线粉末衍射法对结晶形态进行测定。
样品 存储之前形态 存储之后形态 ％Pt 实验室
P1 形态A 形态A -0.05 -0.01％
P2 形态A 形态A -0.17 +0.06％
P3 形态A 形态A -0.24 -0.47％
表6(根据本发明)
在约95(±5)％的相对空气湿度下将样品贮存大约8.5天。然后，在约4(±5)％的相对空气湿度下将样品进一步贮存约6小时。
通过热重分析对样品的质量损失进行分析(样品的量大约为5-20mg，加热速率大约为10K/min，加热范围为约25℃～约240℃)。
对存储之后与存储之前的近似湿度差(百分比，％Pt)进行计算。
此外，通过称重对相应存储步骤期间发生的样品总质量的百分数变化进行测定(″实验室″)。
通过X射线粉末衍射法对结晶形态进行测定。
样品 存储之前形态 存储之后形态 ％Pt 实验室
P1 形态A 形态A -0.22 +0.12％
P2 形态A 形态A -0.25 +0.02％
P3 形态A 形态A -0.25 -0.39％
表7(根据本发明)
在约75(±5)％的相对空气湿度下将样品贮存大约7天。然后，在约4(±5)％的相对空气湿度下将样品进一步贮存约20小时。
通过热重分析对样品的质量损失进行分析(样品的量大约为5-20mg，加热速率大约为10K/min，加热范围为约25℃～约240℃)。
对存储步骤之后与存储之前的近似湿度差(百分比，％Pt)进行计算。
此外，通过称重对相应存储步骤期间发生的样品总质量的百分数变化进行测定(″实验室″)。
通过X射线粉末衍射法对结晶形态进行测定。
样品 存储之前形态 存储期间形态 ％Pt期间 实验室期间 存储之后形态 ％Pt之后 实验室之后
P1 形态A 形态A -0.21 -0.08％ 形态A -0.04 +0.07％
P2 形态A 形态A -0.42 +0.02％ 形态A -0.44 +0.08％
P3 形态A 形态A -0.25 +0.23％ 形态A -0.33 -0.75％
表8(根据本发明)
在约95(±5)％的相对空气湿度下将样品贮存大约7天。然后，在约4(±5)％的相对空气湿度下将样品进一步贮存约20小时。
通过热重分析对样品的质量损失进行分析(样品的量大约为5-20mg，加热速率大约为10K/min，加热范围为约25℃～约240℃)。
对存储步骤之后与存储之前的近似湿度差(百分比，％Pt)进行计算。
此外，通过称重对相应存储步骤期间发生的样品总质量的百分数变化进行测定(″实验室″)。
通过X射线粉末衍射法对结晶形态进行测定。
样品 存储之前形态 存储期间形态 ％Pt期间 实验室期间 存储之后形态 ％Pt之后 实验室之后
P1 形态A 形态A -0.19 +2.16％ 形态A -0.02 -0.04％
P2 形态A 形态A -0.24 +0.52％ 形态A -0.21 -0.60％
P3 形态A 形态A +0.21 +5.33％ 形态A +0.27 -0.04％
在第二存储步骤之前，在环境条件下，将样品P3保持在实验室中约55分钟。
通过先前表8中给出的P1数据的实施例，再次更为详尽地解释具体数据：
P1的存储：
第一存储步骤：95％空气湿度
第二存储步骤：4％空气湿度
样品：样品的鉴定
先前形态：通过X射线粉末衍射法对存储之前物质的某种多晶型形态进行确定。
实验室：
在95％空气湿度下存储之前的样品质量＝119.58mg
在95％空气湿度下存储之后的样品质量＝122.16mg
＝>质量变化＝((122.16mg-119.58mg)*100)/119.58mg＝+2.16％
然后，对取自样品的物质进行仪器分析。
期间形态：通过X射线粉末衍射法对高空气湿度下存储步骤之后的物质的某种多晶型形态进行测定
％Pt：通过热重分析法确定质量损失的差值。
质量损失TG(先前)＝-4.36％
质量损失TG(期间)＝-4.55％
＝>％Pt＝(TG(期间)-TG(先前))＊100-0.19％Pt＝(-4.55％--4.36％)＊100
第二存储步骤在大约4％的空气湿度下进行。
实验室：
在4％空气湿度下存储之前的样品质量＝73.40mg
在4％空气湿度下存储之后的样品质量＝73.37mg
＝>质量变化＝((73.37mg-73.40mg)*100)/73.40mg＝-0.04％
然后，对样品物质进行仪器分析。
存储之后形态：通过X射线粉末衍射法对低空气湿度下该存储步骤之后的物质的某种多晶型形态进行确定。
％Pt：通过热重分析法确定质量损失的差值。
质量损失TG(先前)＝-4.36％(与上述TG(先前)相等的值)
质量损失TG(之后)＝-4.38％
＝>％Pt＝(TG(之后)-TG(先前))*100-0.02％Pt＝(-4.38％-4.36％)＊100
在各种情形中，还对表1-8中给出的其它数据进行了适当说明。
对比表明，与HCl加合物I-H相比，根据本发明的磷酸盐I-P可以以确定的化学计量使用并且可以贮存。此外，与不根据本发明情况的6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷的HCl加合物相比，在宽泛的环境条件下(通过特定条件，可能可以获得无定形形态或者乙腈悬浮物、其它溶剂化物)不会再转化为其它多晶型物的多晶型A的稳定形态优选在根据本发明的制备工艺条件下形成。根据EP-B 0753506制备的、不可再现地发生变化的、HCl盐混合物，例如形态A和C转化为形态B，或者形态A、C和D转化为形态B，或者形态A、C和D转化为形态B和A或者仅仅转化为形态B，在升高的空气湿度(从下限约60％r.H.直至上限约100％r.H.，特别为约70-约100％rH，非常特别为约75-约100％r.H.)的条件下吸收非重现量的水。
根据本发明的磷酸盐的“主多晶型物A”和其它多晶型物B、C以及“无定形”形态的制备：
通过用根据本发明所用的磷酸(优选正磷酸)沉积游离碱I或者使I的HCl加合物与磷酸反应，主要的多晶型形态A(其数据如实施例7中所述)得到正式形成，优选上述沉积或者反应在根据本发明的条件下进行，即碱I与磷酸的摩尔比为2∶1～1∶2，特别优选1∶1.5，非常特别优选11∶1～1∶1.1。此外，相对于反应条件的变体的多晶型物A合成稳定性示于实施例5、6、8和9中。
此外，通过控制反应条件的具体操作，使其背离根据本发明的反应条件，有时还可以形成不稳定的多晶型：实施例10、11、12(形态B；乙腈-溶剂化物)，实施例16(形态C；亚稳态)，实施例15、18、19(无定形)。为了进行表征，在实施例21中，显示了形态A、B、C和无定形形态的X射线衍射图样，并且在实施例22或23中分别显示了对比IR-或拉曼分析的结果。
用于形成I-P多晶型物A、B、C和无定形形态的优选溶剂描述于下文中：
形态A：由碱I在有机溶剂或者水或者其混合物中的溶液或者悬浮液进行制备。所述溶剂可以优选选自水；甲醇；乙醇；1-丙醇；2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；己烷；2-丁酮；甲苯；四氢呋喃；异丙醚；1，4-二氧六环；1-丙醇；1-丁醇；2-甲基-1-丙醇；1-戊醇；3-甲基-1-丁醇；乙醚；(叔丁基)甲基醚；四氢呋喃；甲氧基苯；4-甲基2.戊酮；异丁基甲基酮；甲酸；乙酸；甲酸乙酯；乙酸甲酯：乙酸乙酯；乙酸正丙酯：乙酸正丁酯；二氯甲烷：二甲亚砜；(E)1，2-二氯乙烯；(Z)-1，2-二氯乙烯；三氯乙烯：甲苯：氯苯；吡啶；2-甲氧基乙醇；1，2-乙二醇；二元醇；1，2-二甲氧基乙烷：1，4-二氧六环；3，3.二甲基-2-丁酮；叔丁基甲基酮：甲酰胺；N，N-二甲基甲酰胺；N’N-二甲基乙醐安：1-甲基吡咯烷-2-酮；或者其混合物，
优选：水：甲醇；乙醇：1-丙醇；2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯：己烷；2-丁酮；甲苯；四氢呋喃；异丙醚：1，4-二氧六环；1-丙醇；1-丁醇；2-甲基1-丙醇；1-戊醇；3-甲錾1-丁醇：乙醚；(叔丁基)甲基醚：四氢呋喃；甲氧基苯；4-甲基-2-戊酮；异丁基甲基酮：甲酸；乙酸；甲酸乙酯；乙酸甲酯；乙酸乙酯；乙酸正丙酯：乙酸正丁酯；二氯甲烷；二甲亚砜；或者其混合物，
极端优选：水；甲醇；乙醇；1-丙醇；2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；己烷；2-丁酮或者其混合物。
形态B：优选由乙腈，或者乙腈与有机溶剂或水的混合物进行制备。
“无定形”多晶型物：
优选：水；甲醇；乙醇：1-丙醇；2-丙醇；丙酮；乙酸乙酯；己烷；2-丁酮；甲苯；四氢呋喃：异丙醚：1，4-二氧六环：1-丙醇；1-丁醇：2-甲基，1-丙醇；1-戊醇：3-甲基，1-丁醇；乙醚；(叔丁基)甲基醚；四氢呋喃；甲氧基苯；4-甲基-2-戊酮；甲酸；乙酸；甲酸乙酯；乙酸甲酯：乙酸乙酯；乙酸正丙酯；乙酸正丁酯；二氯甲烷；二甲亚砜或者其混合物，
极端优选：乙腈：水：甲醇；乙醇；2-丙醇或者其混合物。
本申请的主题进一步提供了I-P的所有多晶型物，特别是多晶型物A、B、C、“无定形”形态及其混合物，其中特别优选多晶型物A。
本发明的主题进一步提供了制备I-P的多晶型物的方法。
此外，本发明的主题提供了包含一种或者多种选自A、B、C和“无定形”形态的多晶型物的药物组合物，优选形态A。此外，本发明的主题提供了一种或者多种I-P多晶型物在制备用于治疗疼痛、失禁、抑郁症和焦虑状态的药物的用途，优选疼痛，特别优选急性和慢阻电嚆。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的多晶型物A，其特征是具有图1所示的利用Cu KMpha辐射测定的粉末衍射图样。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的多晶型物A，其特征是具有在利用Cu Kalpha辐射测定的粉末衍射图样中测量的对应于表1的峰。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的多晶型物A，其特征是具有在1064nm下测量的拉曼光谱，如图9所示。
此外，本申请的主题提供了(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物A，其特征是具有包含以下一个或者两个反射的粉末衍射图样：30.0和33.7(在各种情形中±0.22θ)。此外，可以优选所述粉末衍射图样包含以下一个或者多个反射：4.6，13.8，15.6，15.9，18.0，18.4，19.1，19.6，21.6，24.9和32.0(在所有情况下，±0.22θ)。
此外，本申请的主题提供了(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物A，其特征是具有包含一个或者多个以下信号的拉曼光谱：2912，3020和3060(在所有情况下，单位为cm-1，±4cm-1)。优选拉曼光谱还可以包括一个或者多个以下信号：2843，2922，2966和3089(在所有情况下，单位为cm-1，±4cm-1)。
此外，本申请的主题还提供了制备多晶型物A的方法，根据该方法，使(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇与正磷酸在反应介质中反应，和任选对由此获得的多晶型物A进行纯化和分离。
在所述方法的优选实施方案中，(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇与正磷酸可以以2∶1～1∶2的摩尔比使用，优选1.5∶1～1∶1.5，特别优选11∶1～1∶1.1。
在所述方法的类似优选实施方案中，反应可以在10-40℃温度下进行，优选20-30℃，最优选约25℃。
在所述方法的类似优选实施方案中，可以将醇用作反应介质，任选与水混合，优选任选与水混合的异丙醇和/或乙醇，最特别优选任选与水混合的乙醇。
在所述方法的类似优选实施方案中，可以在0-10℃，优选5-7℃下对(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇和正磷酸的混合物进行搅拌，和任选在0-10℃，优选5-7℃下用多晶型物A进行种晶。
本申请的主题还提供了可以根据以上所述任何一种方法获得的多晶型物A。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的多晶型物B，其特征是具有图2所示的利用Cu Kalpha辐射测定的粉末衍射图样。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的多晶型物B，其特征是具有在利用Cu Kalpha辐射测定的粉末衍射图样中测量的对应于表2的峰。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的多晶型物B，其特征是具有在1064nm下测量的拉曼光谱，如图9所示。
此外，本申请的主题提供了(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物B，其特征在于，粉末衍射图样包含一个或者多个以下反射：17.0，17.4和20.2(在所有情况下，2θ±0.2)。此外，可以优选所述粉末衍射图样包含以下一个或者多个反射：4.3，14.6，15.2，15.6，18.0和31.6(在所有情况下，2θ±0.2)。
此外，本申请的主题提供了(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物B，其特征在于拉曼光谱包含一个或者两个以下信号：2940和3070(在所有情况下，单位为cm-1，±4cm-1)。优选所述拉曼光谱还可以包括一个或者多个以下信号：2839，2926，2964和3084(在所有情况下，单位为cm-1，±4cm-1)。
此外，本申请的主题还提供了制备多晶型物B的方法，根据该方法，在乙腈或者基于乙腈的介质中，任选在高温下对多晶型物A进行搅拌，和对由此获得的多晶型物B进行分离。
在所述方法的一种优选实施方案中，基于乙腈的介质可以含有>50vol.％的乙腈，优选≥75vol.％。
在所述方法的类似优选实施方案中，除了乙腈之外，所述介质还可以含有醇，优选乙醇。
在所述方法的类似优选实施方案中，形成多晶型物B的反应可以在10°～60℃的温度下进行，优选20°～50℃。
在所述方法的类似优选实施方案中，在分离之后，可以在≤60℃的温度下对多晶型物B进行干燥，优选≤40℃，任选在减压下。
此外，本申请的主题还提供了可以根据上述方法获得的多晶型物B。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的多晶型物C，其特征是具有图3所示的利用Cu Kalpha辐射测定的粉末衍射图样。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的多晶型物C，其特征是具有在利用Cu Kalpha辐射测定的粉末衍射图样中测量的对应于表3的峰。
此外，本申请的主题提供了(1RS，3RS，6RS)6-二甲基氨基甲基，1-(3-甲氧基苯基)-环己烷尸1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物C，其特征在于，粉末衍射图样包含一个或者两个以下反射：10.7和11.4(在所有情况下，2θ±0.2)。此外，可以优选所述粉末衍射图样包含以下一个或者两个反射：16.7和18.8(在所有情况下，2θ±0.2)。
此外，本申请的主题还提供了制备多晶型物C的方法，根据该方法，在50℃下，将少于10mg的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3二醇的正磷酸盐悬浮在乙腈中2天，将上清液滤出，将乙腈缓慢蒸发，并且在室温下，将由此获得的固体在真空中干燥1天。
此外，本申请的主题还提供了可以根据上述方法获得的多晶型物C。
此外，本申请的主题提供了正磷酸盐I-P的“无定形”多晶型物，其特征在于，其具有图4所示的利用Cu Kayha辐射测定的粉末衍射图样。
此外，本申请的主题还提供了制备“无定形”多晶型物的方法，根据该方法，在>50℃的温度下对多晶型物B进行干燥，优选在减压下进行干燥。
在所述方法的优选实施方案中，在>60℃的温度下，优选大约68℃的温度下，可以将多晶型物B在真空中干燥≥24小时，优选≥48小时，特别优选≥72小时。
此外，本申请的主题还提供了可以根据上述方法获得的“无定形”多晶型物。
I-H和I-P的合成实施例和表征
工艺和方法
RT是指室温，m.p.是指熔点。
除非另有说明，否则方法如下：在根据本发明的磷酸盐的合成实施例中，在试验中缓慢和迅速蒸发溶剂。
用大约100μl溶剂对大约30-50mg的I的磷酸盐进行处理。为了加速溶液样品，在加入步骤之问对样品进行超声波浴处理。
将特定量的溶剂加入其中，直至通过视觉观察，样品得到完全溶解为止。此后，将所得溶液滤过0.2μm的连接在注射器上的过滤器。
然后，在随后的过程中，实施两种不同方法。
为了迅速除去溶剂，将样品贮存到室温的未封盖的试管中，以实现溶剂的迅速蒸发。为了缓慢除去溶剂，在室温下用膜覆盖试管中的样品，所述膜上具有一些针孔。由此，同敞开的样品相比，可以使溶剂蒸发更为缓慢。
除非另有说明，在下文中，应当将真空理解为是指大约10～150mbar的真空度。
装置
粉末衍射图样通过STOE Stadi P、Shimadzu XRD-6000或者Inel XRG-3000进行记录。
Stoe Stadi P
衍射仪：透射
单色器：弯曲，锗(III)
波长：Cu Kα辐射
检测器：线性PSD
扫描模式：透射/移动PSD/固定ω
扫描类型：2θ：ω(2θ：2°-50°，每步0.5°；
ω1°-25°，每步0.25°，时间/步骤30s
Shimadzu XRD-6000
Cu Kα辐射
NaI闪烁检测器。θ-2θ连续扫描，3°/min(0.4sec/0.02°步骤)，从2.5～40°2θ。
Inel XRG-3000衍射仪
检测器：CPS(曲线位置灵敏)，2θ至120°
波长：Cu K辐射
拆分：0.03°(2θ)
记录：2.5-40°(2θ)
差示扫描量热法
除非另有说明，DSC分析在TA Instruments 2920差示扫描量热计或者用于差示热分析的Mettler-Toledo DSC 821上进行。
将样品称重加入到铝坩埚中，用穿孔盖覆盖该坩埚。
一般，在氮气流中，在25℃～250℃或者350℃下对样品进行分析。加热速率为10℃/rain。
在装配有冷却系统的TA Instruments 2920上对调节DSC数据进行记录。
将样品称重加入到铝坩埚中，用盖覆盖该坩埚，而非将其卷曲。
调节幅度为+/-0.8°(2，和在0-150℃下加热速率为1℃/min时，时间为60s。
热重分析
TGA分析通过TA Instruments 2950热重分析仪或者Mettler-ToledOTGA/SDTA851进行。等温TG在TA Instmments 2050中进行。
将样品称重加入铝坩埚中，并且在氮气下，在25-约200℃或者350℃的温度范围内对其进行加热，加热速率为10℃/min。
拉曼光谱测定法
用FT-Raman 960光谱仪(Thermo Nicolet)记录FT-Raman光谱。激光器的激发波长为1064nm。在辐照样品期间，Nd:YVO4激光器的输出功率大约为0.5 W。将锗(Ge)检测器用作检测器。为了进行分析，将样品置于玻璃管或者镀金的夹持器中的0.8mm玻璃毛细管中。总共进行128或者256次扫描，波长范围为98-360cm-1，光谱分辨率为4cm-1，使用Happ-Genzel衍射控像法。
红外(IR)光谱法
红外光谱利用Magna-IR 860 Fourier-Transform红外(FT-IR)光谱仪(ThennoNicolet)进％孔己录。所述仪器包括Ever-Glo中/远IR-辐射源、“延伸范围”溴化钾分色器和DTGS(氘化硫酸三甘肽)检测器。还使用Thermo Spectra-Tech收集器。为了获得光谱，总共进行128或者256次扫描，分辨率大约为1-4cm-1。
将样品与干燥的KBr以99∶1～97∶3的质量比(KBr∶样品)进行混合。为了进行测定，将样品加入到大小大约为1.3cm的样品室中。为了绘制Log l/R光谱，对KBr样品的背景光谱进行测定。
核磁共振谱
1H-NMR光谱在溶液中，在室温下用Bruker Insmm]ents AM-250光谱仪进行记录。通常将大约5mg样品物质溶于大约0.5ml DMSO-d6(NMR等级)中，向该溶液中加入大约0.03％(v/v)四甲基硅烷。
对比实施例1
盐酸盐I-H的制备根据EP-B 0753 506的实施例18中的指导进行：
样品H1～H3的合成
对比实施例样品H2
碱I的制备如专利EP0753506实施例18所述进行。在25±5℃下，在搅拌的同时，首先将13.83kg碱I的丙酮溶液(对应于6.09kg纯碱I，251丙酮和3.181水)引入到具有电力锚式搅拌器、PT100测温设备和油基冷却/加热系统的1001双壁反应设备中。将上述混合物加热至50±5℃，并且在此温度下将其搅拌30±15分钟。然后，将其冷却至3±2℃，并且将1.81 1 37％浓度的盐酸缓慢计量加入其中，使得温度不超过+10℃。在5±2℃下，使产品结晶22小时。
然后，将沉淀出的固体离心析出，首先在50℃真空(压力低于150mbar)下干燥21小时，最后在130℃真空(压力低于150mbar)中干燥18小时。
产量：4.34kg(63％)。
X射线粉末衍射图样的测定表明存在盐酸盐I-H的形态A、C和D。
差示热分析表明存在三次吸热，峰值温度为大约110℃，大约133℃，大约200℃和207℃。
热重分析表明，直至分解为止，其中不存在重量减少。
对比实施例样品H1
在真空干燥箱中，在140℃下，在皮式培养皿中将1.3g盐酸盐H2干燥46小时。
X射线粉末衍射图样的测定表明存在盐酸盐的形态A和D。
差示热分析表明存在三次吸热，峰值温度为大约133℃，大约200℃和206℃。
热重分析表明，直至分解为止，其中不存在重量减少。
对比实施例样品H3
将501.3mg H2称重加入到皮式培养皿中，并且在室温下，在大约95％(±5)的相对空气湿度中将其贮存180小时。然后，在干燥珠粒存在下，在大约5％(±5)的相对空气湿度下，进一步将样品贮存大约6小时。
根据热重分析，样品的含水量大约为5％。
根据本发明的实施例
实施例1(样品P3)
盐酸盐I-H中碱的释放如下所述进行：
在500ml三颈烧瓶中，将27.69g碱I的盐酸盐溶于大约140ml蒸馏水中，将上述溶液冷却至大约15℃，并且在25℃以下的温度将氢氧化钠溶液(浓度32％)加入其中，直至pH值达到11为止。在上述工艺期间，用具有PTFE叶片搅拌棒的压缩空气搅拌器对混合物进行持续搅拌。在加入10ml氢氧化钠溶液之后，白色油状固体沉淀析出，在进一步加入碱之前，通所述沉淀可以过加入大约10ml乙酸乙酯得到部分溶解，从而促进搅拌。在进一步加入20ml氢氧化钠溶液之后，pH值达到11。pH值通过pH试纸进行测量。
为了进行后处理，用乙酸乙酯对碱I进行提取、用硫酸镁进行干燥并且在真空中在旋转蒸发器上对其进行蒸发。
在旋转蒸发器上将溶液蒸发至一半，将其放置在室温下大约5天。
此时，尺寸最高达1cm的无色晶体在烧瓶底部得到形成，将其滤出并且用少量冷乙酸乙酯进行冲洗(固体1)。将溶液浓缩至干燥。米黄色固体(固体2)剩余在烧瓶中。
分析：
固体1：M.p.：134.1°
固体2：M.p.：118.0℃
产量：
固体1：6.07g，理论值的24.8％
固体2：16.49g，理论值的67.3％
总收率：理论值的92.1％
根据以下教导，将其转化为磷酸盐P3。
在250ml三颈烧瓶中，将11.58g粗碱I悬浮在大约58ml乙醇中，将上述悬浮液冷却至大约0-10℃，并且通过滴液漏斗将大约4.84ml磷酸(浓度＝大约85wt.％)的大约29ml蒸馏水溶液缓慢加入其中，使得其中温度不超过10℃。在该工艺期间，用具有PTFE叶片搅拌棒的压缩空气搅拌器对混合物进行搅拌。加入大约5ml稀磷酸之后，上述悬浮液几乎完全透明，并且在大约加入8ml之后，白色固体沉淀析出。加入完成之后，在冰浴中将所得反应混合物搅拌过夜。在搅拌期间，冰浴的冰会熔化，和反应温度将缓慢升高至室温。通过G3玻璃过滤漏斗将沉淀析出的固体滤出并且在真空中对其进行干燥。
产量：
9.85g(理论值的63％)，白色固体P3
X射线粉末衍射图表明是形态A。
实施例2(磷酸盐样品P1)
在250ml圆底烧瓶中，将17.5g碱I悬浮在55ml乙醇中，并且将稀磷酸(7.33g 89％浓度的磷酸45ml水溶液)加入其中。为了进行结晶，用I的磷酸盐对所述物料进行种晶，并且在5-7℃下将其搅拌3.5小时。然后，通过用G3玻璃过滤器抽吸，将沉淀析出的晶体滤出，并且在60-80mbar的干燥箱中，在40～45℃的温度下将其干燥大约16小时。
产量：10.92g(46％)。
为了在乙醇中进行重结晶，在250ml单颈烧瓶中，将10.9g所述磷酸盐悬浮在大约50ml乙醇中，并且用连接在烧瓶上的回流冷凝器进行冷凝下，在沸点温度下将其溶于总共约100ml乙醇中。将上述混合物冷却至室温，同时用磁力搅拌棒缓慢进行搅拌。在大约60℃下白色固体沉淀析出，因此再次将悬浮液加热至沸点温度并且进一步将70ml乙醇加入其中。使上述溶液冷却，同时进行缓慢搅拌(在大约40℃时白色固体沉淀析出)。达到室温之后，在冰浴中对混合物进行缓慢冷却，然后将其温度保持在大约4℃。
大约16小时之后，通过用玻璃过滤漏斗抽吸将沉淀析出的固体滤出，并且在真空干燥箱中，在大约60℃和大约70-120mbar的真空下，将其干燥大约2小时，至恒重。
所得物质为晶体。在样品中可以看到长度最高达约0.2mm的杆状晶体。
产量：
9.47g P1(理论值的87％)
分析：
通过HPLC，其含量(基于碱计)确定为69.3％。
通过HPLC，其纯度确定为大约95.1％。
X射线粉末衍射图表明存在形态A。
实施例3(磷酸盐样品P2)
在250ml圆底烧瓶中，将17.5g碱I悬浮在55ml乙醇中，并且将稀磷酸(7.33g 89％浓度的浓磷酸，在45ml水溶液中)加入其中。为了进行结晶，用I的磷酸盐对所述物料进行种晶，并且在5-7℃下将其搅拌3.5小时。然后，通过用G3玻璃过滤器抽吸，将沉淀析出的晶体滤出，并且在60-80mbar的干燥箱中，在40～45℃的温度下将其干燥大约16小时(参见实施例2)。
为了进一步进行纯化，在25ml单颈烧瓶中，首先将1.5g上述磷酸盐引入到大约8ml乙醇/水混合物(9∶1 vol./vol)中，然后将上述混合物加热至沸点温度，利用连接在烧瓶上的回流冷凝器进行冷凝，同时用磁力搅拌棒进行搅拌。将溶剂混合物加入其中，直至产生透明溶液为止(总体积大约为11.5ml)。将所得溶液冷却至室温，同时进行缓慢搅拌。大约5分钟之后，白色固体结晶析出。然后，在冰浴中对所得悬浮液进行搅拌。
4小时之后，通过G4玻璃过滤漏斗将沉淀析出的白色固体滤出并且对其进行抽吸干燥。然后，在25℃下，在真空干燥箱中将所得固体干燥过夜。
产量：1,438mg(理论值的95.8％)
白色结晶固体。
拉曼光谱和X射线粉末衍射图样表明存在形态A。
实施例4
为了进行纯化，在25ml单颈烧瓶中，首先将0.5g P1引入到3ml乙醇/水(9∶1 vol./vol.)中，然后将上述混合物加热至沸点温度，利用连接在烧瓶上的空气冷凝器进行冷凝。将上述溶液冷却至室温，同时用磁力搅拌棒进行搅拌。大约5分钟之后，细小的白色固体沉淀析出。将1ml溶剂加入其中，使得悬浮液可以进行搅拌。然后，在大约4℃下将其搅拌过夜。
16小时之后，通过G4玻璃滤器将沉淀析出的白色结晶固体滤出，用2ml冷乙醇/水混合物洗涤一次并且对其进行抽吸干燥。在空气中完全干燥之后，确定产量。
产量：431mg(86.2％)
根据HPLC纯度分析，样品包含100％的I的磷酸盐。
通过差示热分析进行分析，表明在大约125℃时存在吸热，在大约139℃时存在吸热和随后在大约200℃时产生分解。X射线粉末衍射图样表明存在形态A。
实施例5
合成的稳定性通过可能的变化碱与酸的化学计量比可以得到清晰表明。在该实施例中，碱∶酸的比例＝大约1∶1。在25ml二颈烧瓶中，首先将1.4g碱I加入到7ml乙醇中。实验开始时的pH值大约为pH＝9.2。将2.4ml磷酸溶液(浓度＝2mol/l)以200μl/次加入到最初加入的溶液中，同时用磁力搅拌棒进行搅拌，并且对pH值进行测量。
在加入600μl磷酸溶液之后，悬浮液变为澄清。在加入14ml(pH值：7.3)之后，将溶液搅拌大约40分钟，不进一步加入磷酸溶液。此时，白色固体沉淀析出，和悬浮液的pH值大约为8.7。再次以200μl/次的量加入上述酸。加入完成之后，随后将所得混合物搅拌大约1小时，然后通过配衡G4玻璃滤器将所得固体滤出，用大约4ml乙醇洗涤一次并且通过施加真空对其进行干燥。大约30分钟之后，将所得固体引入到试管中。
产量：1,886g(理论值的99.7％)，白色固体。
在差示热分析中表明，在大约134℃时其自身存在吸热。X射线粉末衍射图样表明存在形态A。在30-150℃的范围内，通过热重分析法确定质量损失为421％。
磷酸体积 pH-值
0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4 9.228.708.067.677.387.477.437.38.688.558.48.045.8
表
用磷酸滴定的过程
实施例6
合成的稳定性通过可能的变化碱与酸的化学计量比可以得到表明。在该实施例中，碱∶酸的比例＝大约1∶2。在25ml二颈烧瓶中，首先将1.4g碱I加入到7ml乙醇中。滴定开始时的pH值为pH＝大约9.1。将5ml磷酸溶液(浓度＝2mol/l)以200μl/次加入到最初加入的溶液中，并且对pH值和温度进行测量。
在加入2.4ml(pH值＝7.0)之后，将溶液搅拌大约40分钟，不进一步加入。沉淀出白色固体，并且在此之后，悬浮液的pH值大约为8.7。以200μl/次的量继续加入酸溶液。加入完成之后，随后将所得混合物搅拌1小时，然后通过G4玻璃滤器将所得固体滤出，用大约4ml乙醇洗涤一次并且通过施加真空对其进行抽吸干燥。对滤液除去。大约30分钟之后，将所得固体引入到试管中。
产量：0.735g(理论值的38.9％)，白色固体。
在差示热分析中，在大约134℃时其自身存在明显吸热。X射线粉末衍射图样表明存在形态A。在30-170℃的范围内，通过热重分析法确定质量损失为412wt％。
磷酸体积 pH-值 温度
0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.83.03.23.43.6 9.099.159.329.359.299.189.088.938.748.568.317.987.014.544.234.043.903.803.50 21.324.324.625.225.726.326.827.227.527.727.727.426.826.526.326.2
3.84.04.24.44.64.85.0 3.383.353.313.2B3.253.213.20 25.925.725.625.425.325.125
表
用磷酸滴定的过程
实施例7
I的磷酸盐P3的X射线粉末衍射图样
参照图6
峰列于表5中
I的磷酸盐P3的拉曼光谱
光谱具有基线校正，
参照图5
实施例8
合成的稳定性通过可能的变化碱与酸的化学计量比和使用各种溶剂可以得到表明。
在该实施例中，碱∶酸的比例＝大约2∶1。
将14.5ml乙醚加入到1514mg碱I中。为了溶解固体，在超身波浴中对上述悬浮液进行处理。然后，用磁力搅拌棒对所得溶液进行搅拌。用2ml乙醚对磷酸(30.6mg，浓度＝85.7％)进行稀释，并且将其滴加加入到碱I的醚溶液中。将所得悬浮液搅拌30分钟，随后通过过滤将固体分离，然后在真空中对其进行干燥。产量为72.1mg。
所得沉淀通过X射线粉末衍射法确定为形态A。
实施例9
合成的稳定性通过可能的变化碱与酸的化学计量比和使用各种溶剂可以得到表明。
在该实施例中，碱∶酸的比例＝大约2∶1。
将603.9mg碱I称重加入到50ml圆底烧瓶中。将50ml乙醚加入其中，然后，用磁力搅拌棒对所得悬浮液进行搅拌。用0.5ml甲醇对磷酸(123.6mg，浓度＝85％)进行稀释，并且将其滴加加入到碱I的醚溶液中。通过加入少量乙醚，将剩余的磷酸溶液冲洗入圆底烧瓶中。将上述磷酸溶液加入到碱的溶液中，观察到固体形成。将上述悬浮液搅拌15分钟并且通过过滤对其进行分离。干燥(3小时，真空离心机)，得到322.7mg固体。X射线粉末衍射图样表明为形态A。热重分析法表明重量损失为5.2wt.％。
实施例10
为了形成多晶型物形态B，用大约100μl溶剂对大约30-50mg I的磷酸盐进行处理。为了加速样品溶解，在加入步骤之间对样品进行超声波浴处理。将上述量的溶剂加入其中，直至通过视觉观察，样品得到完全溶解为止。然后，将所得溶液滤过0.2μm的连接在注射器上的过滤器，并且在室温下将其贮存在试管中，不进行覆盖，为了实现溶剂的快速蒸发。
在溶剂蒸发完毕之后，收集形成的固体。
为了使样品完全干燥，可以任选在室温下在真空中另外对其进行干燥。
所述合成在乙腈/乙醇混合物中进行，乙腈/乙醇的体积比为75∶25(vol-vol.％)。由于通过快速蒸发获得的样品的衍射图样显示了所谓的优选定向(缩写为：PO)(参照图1)，为了获得所述物质的代表性衍射图样，对样品进行小心地研磨(参照图2)。
X射线粉末衍射图样表明为形态B。差示热分析表明在大约117℃时存在吸热，在大约145℃时存在吸热和在大约150℃时存在吸热。
在高达约160℃时，根据热重分析的质量损失大约为8.5％。
费歇尔滴定表明含水量大约为5.9wt.％。
H-NMR光谱表明，对于每摩尔(MolRül)碱，乙腈的含量大约为0.2摩尔。
X射线粉末衍射图样形态B
参照附图2
根据上述热力学数据、X射线粉末衍射图样、1H-NMR光谱和拉曼光谱，I的磷酸盐的形态B不同于形态A。
形态B的热力学分析表明，在大约117℃和大约145℃时存在两个相对较大的吸热作用，在大约150℃时存在相对较小的吸热作用。
在高达约132℃时，热重分析法表明重量损失为7.75％。通过费歇尔滴定，发现形态B的含水量为5.9wt.％。由此，可以推断出这两个值之间的乙腈含量存在差异。
形态A的红外和拉曼光谱都不同于形态B的光谱。
形态B的拉曼光谱表明，在大约2249cm-1处的峰表明存在乙腈。
形态B的红外光谱表明，在大约～2247cm-1处的峰表明存在乙腈。
形态B的红外光谱显示了一些在形态A中不存在的其他峰。
在干燥实验之后，通过NMR光谱评价发现的乙腈的不同量表明，形态B可能是可变的溶剂化物。
样品的制备只有在使用溶剂乙腈或者在溶剂混合物中乙腈以较高含量存在时，形态B才能够由样品制备得到。
实施例11
在室温下，通过将形态A悬浮在乙腈中6天，形态B可以得到再次形成。
实施例12
在50℃下，通过将形态A悬浮在乙腈中2天，形态B可以得到再次形成。
实施例13
在40℃下，在真空中将形态B干燥13小时。根据X射线粉末衍射法、热力学分析和1H NMR光谱，形态B的物质形态没有观察到产生变化。
在处理之后，乙腈含量大约为2.5％，正如在1H NMR光谱评价中同样得到表明。
实施例14
在40℃下，在真空中将形态B干燥24小时。根据X射线粉末衍射法、热力学分析和1H NMR光谱，形态B的物理形态没有观察到产生变化。
在处理之后，乙腈含量大约为2.5％，正如在1H NMR光谱评价中同样得到表明。
实施例15
在干燥箱中，在68℃下将形态B真空干燥3天。该样品转变为无定形物质。
在处理之后，样品中没有残留乙腈。
实施例16
在50℃下，将几毫克(小于10mg)I的磷酸盐悬浮在乙腈中2天。
将上清液滤出并且将溶剂缓慢蒸发。
在分析之前，在室温下将所得固体真空干燥一天。
通过与形态A和B的X射线衍射图样对比，发现一些峰位置相一致，但是还存在其它峰，这表明形成了不是形态A和形态B的混合物的新形态，称为形态C。
形态C的X射线粉末衍射图样示于附图3中。
实施例17
在50℃下，将10mgI的磷酸盐悬浮在乙腈中2天。
将上清液滤出并且将溶剂缓慢蒸发。
在室温下，在真空中将所得固体样品干燥1天。
由此获得的固体的X射线衍射图样对应于形态A的X射线衍射图样。拉曼光谱表明样品中还含有乙腈。
实施例18
在68℃下，通过真空干燥形态B大约3天，可以制备I的磷酸盐的无定形形态。
实施例19
在相对湿度为45％r.H.下，在DVS(动态蒸气吸附作用)实验期间，I的无定形磷酸盐得到结晶。在去吸附作用期间，以这种方式形成的水合物(形态A)保持稳定。
实施例20
在相对湿度为75％r.H.下，贮存8天之后，无定形磷酸盐进行结晶，形成形态A。
差示热分析表明在大约57℃时存在吸热，和在热重分析法中，在高达100℃下的重量损失大约为1.82％。
实施例32
在加热室中，无定形磷酸盐的显微分析表明它在大约105.6℃时开始熔化，和在大约106.2℃时完全熔化。
在加热室中进行显微分析时进行的加热或冷却期间，根本未发生重结晶。
通过调制差示热分析，发现其玻璃化转变温度为约86.7℃。
实施例21
多晶型物形态的衍射图的综述
在粉末衍射图样的帮助下，结晶形态和无定形形态可以得到区分。
参照附图1～4。
参照表1～3。
实施例22
多晶型物形态A和B的红外光谱的对比比较。
在红外光谱的帮助下，形态A和B可以得到区分。
参照附图7和8。
实施例23
多晶型物形态A和B的拉曼光谱的对比比较。
在拉曼光谱的帮助下，形态A和B可以得到区分。
参照附图9和10。
图/表
图1   形态A的粉末衍射图样
图2   形态B的粉末衍射图样
图3   形态C的粉末衍射图样
图4   无定形形态的粉末衍射图样
图5   P3的拉曼光谱
图6   P3的粉末衍射图样
图7   形态A和形态B的红外光谱(范围4000-1800cm-1)
图8   形态A和形态B的红外光谱(范围1800-400cm-1)
图9   形态A和形态B的拉曼光谱(范围3500-400cm-1)
图10  形态A和形态B的拉曼光谱(范围3150-2750cm-1)
表1   形态A的粉末衍射图样的峰列表
表2   形态B的粉末衍射图样的峰列表
表3   形态C的粉末衍射图样的峰列表
表4   P3的拉曼光谱的峰列表
表5   P3的粉末衍射图样的峰列表

Claims (50)

1.6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二羟基-环己烷化合物(I)
Figure A2006800059640002C1
其中
R1表示OH和
R2表示OH和R3表示H，或者
R3表示OH和R2表示H，和
R4表示CH3，
以其磷酸盐形式，优选二磷酸和/或正磷酸的盐的形式。
2.如权利要求1所述的磷酸盐，其中所述磷酸为正磷酸。
3.如权利要求1或者2所述的磷酸盐，其中盐中的化合物(I)具有式Ia的构型
Figure A2006800059640002C2
4.如权利要求1～3中一项或者多项所述的磷酸盐，其中在各种情况下，R1和R2表示OH，R3表示氢和R4表示CH3。
5.如权利要求4所述的磷酸盐，其为外消旋混合物形式，即(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇。
6.如权利要求1～3一项或者多项所述的磷酸盐，其中(+)-(1R，3R，6R)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇或者(-)-(1S，3S，6S)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇作为式(I)化合物存在。
7.一种制备如权利要求1～6一项或者多项所述的磷酸盐的方法，其中使通式(I)化合物，任选为盐形式，与磷酸在反应介质中反应。
8.如权利要求7所述的方法，其中使式(I)的盐酸盐或者游离碱(I)与磷酸反应，优选(I)与磷酸的摩尔比为2∶1～1∶2，特别优选1.5∶1～1∶1.5，和更特别优选1.1∶1～1∶1.1。
9.如权利要求7或者8所述的方法，其中在10-40℃下，优选在20-30℃下，并且最特别优选在大约25℃下，将碱(I)悬浮在醇中，优选异丙醇和/或乙醇，最优选乙醇，将稀磷酸加入其中，在0-10℃下，优选在5-7℃下对上述所得混合物进行搅拌，并且任选在0-10℃下，优选在5-7℃下用I的磷酸盐进行种晶。
10.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物A，其特征在于，其粉末衍射图样包含一个或者两个以下反射：30.0和33.7(在所有情况下2θ±0.2)。
11.如权利要求10所述的多晶型物A，其特征在于，另外包含一个或者多个以下反射：4.6，13.8，15.6，15.9，18.0，18.4，19.1，19.6，21.6，24.9和32.0(在所有情况下，2θ±0.2)。
12.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物A，其特征在于，其具有如图1所示的利用Cu Kalpha辐射测量的粉末衍射图样。
13.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物A，其特征在于，其具有包含一个或者多个以下信号的拉曼光谱：2912，3020和3060(在所有情况下，单位为cm-1，±4cm-1)。
14.如权利要求13所述的多晶型物A，其特征在于，还另外包含一个或者多个以下信号：2843，2922，2966和3089(在所有情况下，单位为cm-1，±4cm-1)。
15.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物A，其特征在于，其具有如图9所示的在激发波长为1064nm下测量的拉曼光谱。
16.一种用于制备如权利要求10～15中的一项或者多项所述的多晶型物A的方法，其中使(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇与正磷酸在反应介质中反应，和任选对由此获得的多晶型物A进行纯化和分离。
17.如权利要求16所述的方法，其中(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇与正磷酸以2∶1～1∶2的摩尔比使用，优选1.5∶1～1∶1.5，特别优选1.1∶1～1∶1.1。
18.如权利要求16或者17所述的方法，其中反应在10-40℃的温度下进行，优选20-30℃，并且最特别优选大约25℃。
19.如权利要求16～18中一项或者多项所述的方法，其中醇作为反应介质存在，其任选与水混合，优选任选与水混合的异丙醇和/或乙醇，最特别优选任选与水混合的乙醇。
20.如权利要求16～19中一项或者多项所述的方法，其中在0-10℃下，优选在5-7℃下，对(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇和正磷酸的混合物进行搅拌，并且任选在0-10℃下，优选在5-7℃下，用多晶型物A进行种晶。
21.多晶型物A，其通过如权利要求16～20中一项或者多项所述的方法获得。
22.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物B，其特征在于，其粉末衍射图样包含一个或者多个以下反射：17.0，17.4和20.2(在所有情况下，2θ±0.2)。
23.如权利要求22所述的多晶型物B，其特征在于，另外包含一个或者多个以下反射：4.3，14.6，15.2，15.6，18.0和31.6(在所有情况下，2θ±0.2)。
24.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型B，其特征在于，其具有如图2所示的利用Cu Kalpha辐射测量的粉末衍射图样。
25.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物B，其特征在于，其具有包含一个或者两个以下信号的拉曼光谱：2940和3070(在所有情况下，单位为cm-1，±4cm-1)。
26.如权利要求25所述的多晶型物B，其特征在于，还另外包含一个或者多个以下信号：2839，2926，2964和3084(在所有情况下，单位为cm-1，±4cm-1)。
27.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物B，其特征在于，其具有如图9所示的在激发波长为1064nm下测量的拉曼光谱。
28.一种制备如权利要求22～27中一项或者多项所述的多晶型物B的方法，其中在乙腈或者基于乙腈的介质中，任选在高温下对多晶型物A进行搅拌，和对由此获得的多晶型物B进行分离。
29.如权利要求28所述的方法，其中基于乙腈的介质含有＞50vol.％的乙腈，优选≥75vol.％。
30.如权利要求28或者29所述的方法，其中所述介质除了乙腈之外，还含有醇，优选乙醇。
31.如权利要求28～30中一项或者多项所述的方法，其中形成多晶型物B的反应在10～60℃的温度下进行，优选20～50℃。
32.如权利要求28～31中一项或者多项所述的方法，其中在分离之后，在≤60℃的温度下，优选在≤40℃的温度下对多晶型物B任选进行减压干燥。
33.多晶型物B，其通过如权利要求28～32中一项或者多项所述的方法获得。
34.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型物C，其特征在于，其粉末衍射图样包含一个或者两个以下反射：10.7和11.4(在所有情况下2θ±0.2)。
35.如权利要求34所述的多晶型物C，其特征在于，另外包含一个或者两个以下反射：16.7和18.8(在所有情况下，2θ±0.2)。
36.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型C，其特征在于，其具有如图3所示的利用Cu Kalpha辐射测量的粉末衍射图样。
37.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的多晶型C，其特征在于，在利用Cu Kalpha辐射测量的粉末衍射图样中，具有对应于表3的一个或者多个测量峰。
38.一种制备如权利要求34～37中一项或者多项所述的多晶型物C的方法，其中在50℃，将小于10mg的(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐悬浮在乙腈中2天，将上清液滤出，将乙腈缓慢蒸发，并且在室温下，将由此获得的固体在真空中干燥1天。
39.多晶型物C，其根据权利要求38中所述的方法获得。
40.(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1，3-二醇的正磷酸盐的正磷酸盐多晶型物C的“无定形”多晶型物，其特征在于，其具有如图4所示的利用Cu Kalpha辐射测量的粉末衍射图样。
41.一种制备如权利要求40所述的“无定形”多晶型物的方法，其中在＞50℃的温度下对多晶型物B进行干燥，优选在减压下进行。
42.如权利要求41所述的方法，其中在＞60℃的温度下，优选在大约68℃的温度下，将多晶型物B在真空中干燥≥24小时，优选≥48小时，特别优选≥72小时的时间。
43.“无定形”多晶型物，其根据权利要求41或者42的方法获得。
44.一种药物，其含有至少一种如权利要求1-6、10-15、21-27、33-37、39-40和43中一项或者多项所述的盐以及任选一种或者多种生理学上可接受的辅助剂。
45.如权利要求44所述的药物，其中所述药物含有一种或者多种，优选一种选自如先前一项或者多项权利要求所述的形态A、B、C和“无定形”的多晶型物，优选形态A。
46.如权利要求44或者45所述的药物，其用于治疗和/或预防疼痛，优选所述疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和炎症引起的疼痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，优选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和亨廷顿氏病；认知疾病，优选认知缺失状态，特别优选注意力缺陷综合征(ADS)；焦虑状态；恐慌性破坏；癫痫症；咳嗽；尿失禁；腹泻；瘙痒；精神分裂症；脑局部缺血；肌肉痉挛；痉挛；饮食疾病，优选选自贪食症、恶病质、食欲不振和肥胖病；酒精依赖症；药品依赖症；药物依赖症，优选尼古丁和/或可卡因依赖症；酒精成瘾；药品成瘾；药物成瘾，优选尼古丁和/或可卡因成瘾；酒精、药品和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症的戒断症状；药物耐受性的发展，优选对天然或者合成阿片样物质耐受性的发展；胃-食管回流综合征；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于影响心血管系统；用于加重的失眠症；用于性欲过高；用于调节运动活性或者用于局部麻醉。
47.如权利要求1-6、10-15、21-27、33-37、39-40和43中一项或者多项所述的至少一种盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物方面的用途：疼痛，优选所述疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，优选选自多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和亨廷顿氏病；认知疾病，优选认知缺失状态，特别优选注意力缺乏综合征(ADS)；焦虑状态；恐慌性破坏；癫痫症；咳嗽；尿失禁；腹泻；瘙痒；精神分裂症；脑局部缺血；肌肉痉挛；痉挛；饮食疾病，优选选自贪食症、恶病质、食欲不振和肥胖病；酒精依赖症；药品依赖症；药物依赖症，优选尼古丁和/或可卡因依赖症；酒精成瘾；药品成瘾；药物成瘾，优选尼古丁和/或可卡因成瘾；酒精、药品和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症的戒断症状；药物耐受性的发展，特别是对天然或者合成阿片样物质的耐受性的发展；胃-食管回流综合征；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于影响心血管系统；用于加重的失眠症；用于性欲过高；用于调节运动活性或者用于局部麻醉。
48.如权利要求47所述的用途，其用于制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物：疼痛，所述疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛；抑郁症；帕金森氏症；焦虑状态；恐慌性破坏；癫痫症；酒精依赖症；药品依赖症；药物依赖症，优选尼古丁和/或可卡因依赖症；酒精成瘾；药品成瘾；药物成瘾，优选尼古丁和/或可卡因成瘾；酒精、药品和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症的戒断症状；对药品和/或药物耐受性的发展，特别是对天然或者合成阿片样物质的耐受性的发展或者用于局部麻醉。
49.如权利要求47或者48所述的用途，其用于制备用于治疗疼痛的药物，优选所述疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛。
50.如权利要求1-6、10-15、21-27、33-37、39-40和43中一项或者多项所述的至少一种盐的用途，其用于制备用于治疗由炎症引起的疼痛的药物。
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