EP1851191A1 - Phosphatsalze der 6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy- cyclohexanverbindungen - Google Patents

Phosphatsalze der 6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy- cyclohexanverbindungen

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EP1851191A1
EP1851191A1 EP06707123A EP06707123A EP1851191A1 EP 1851191 A1 EP1851191 A1 EP 1851191A1 EP 06707123 A EP06707123 A EP 06707123A EP 06707123 A EP06707123 A EP 06707123A EP 1851191 A1 EP1851191 A1 EP 1851191A1
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EP
European Patent Office
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polymorph
pain
dimethylaminomethyl
methoxyphenyl
cyclohexane
Prior art date
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Withdrawn
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EP06707123A
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Michael Gruss
Andreas Fischer
Wolfgang Hell
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Gruenenthal GmbH
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Gruenenthal GmbH
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Publication date
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the invention relates to 6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexane compounds (I) in the form of phosphate salts, processes for their preparation and the use of these compounds in medicaments.
  • Tramadol hydrochloride - (IRS, 2RS) -2 [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride - occupies a special position among the centrally active analgesics, since this drug is a strong pain inhibitor without the side effects known for opioids (Pharmacol J. Exp. Ther., 267, 331 (1993)).
  • Tramadol is a racemate and consists of equal amounts of (+) and (-) enantiomers. In vivo, the drug forms the metabolite O-desmethyl-tramadol, which is also present as a mixture of enantiomers.
  • EP-B 0753506 has found analgesic substances which are suitable for the treatment of severe pain without producing the side effects typical of opioids.
  • the subject of EP-B 0753506 are 6-dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexane compounds of the formula X.
  • R 1 is H, OH, Cl or F
  • R 2 and R 3 are identical or different and are H, Ci- 4 alkyl, benzyl zyl, CF 3, OH, OCH 2 -C 6 H 5, O-Ci 4 alkyl, Cl or F, with the proviso in that at least one of the radicals R 2 or R 3 denotes H,
  • R 4 is H, CH 3, PO (OCi-4-alkyl) 2, CO (OCi_ 5 alkyl), CO-NH-C 6 H 4 -C1-3- alkyl, CO-C 6 H 4 -R 5, C 1 -C 5 -alkyl, C 1 -C 6 -NHR 7 or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazoyl or phenyl group,
  • R 5 is OC (O) C ⁇ - 3 -alkyl in the ortho position or CH 2 -N (R 8 ) 2 in the meta-o-para position, where R 8 is Ci_ 4 -alkyl or both radicals R 8 together with N represent the 4-morpholino radical, and R 6 and R 7 are identical or different and are H or CI_ 6 alkyl,
  • EP-B 0753506 is a process for the preparation of 6-dimethylaminomethyl-l-phenyl-cyclohexane compounds of the formula X in which R 1 is OH and R 2 and R 3 are the same or different and H, Ci_ 4 alkyl , Benzyl, CF 3 , Cl or F, with the proviso that at least one of R 2 or R 3 is H and R 4 is H, CH 3 or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazoyl or phenyl group, with the proviso that R 4 is neither CH 3 nor H when both R 2 and R 3 are H, the
  • EP-B 0753506 is a process for the preparation of 6-dimethylaminomethyl-l-phenyl-cyclohexane compounds of the formula X, in which R ⁇ is OH, one of the radicals R 2 or R 3 H and the other OH, OC ] __4 Alkyl or
  • OCH 2 C 5 H 5 and R 4 is H, CH 3 or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazoyl or phenyl group, which is characterized in that a ß-dimethylaminoketone having spiro-cyclic acetal structure of the formula V
  • OCH2C5H5 means convicted.
  • the compounds of EP-B 0753506 have a pronounced analgesic effect and are toxicologically harmless. They are therefore suitable as pharmaceutical active ingredients. Accordingly, subject of the invention is also the use of a 6-dimethylaminomethyl-l-phenyl-l-cyclohexane compound of the formula X as an active ingredient in medicaments, preferably as an active ingredient in analgesics.
  • An object of the present invention was now to find a form of the highly effective compound 6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexane, which is physiologically compatible and does not have the disadvantages mentioned above, namely crystallizes in a dominant, polymorphic form and optimally exhibits low hygroscopicity and low tendency to release water under moderate environmental conditions, and therefore can be easily reproduced and stored without major changes.
  • R 2 is OH and R 3 is H or R 3 is OH and R 2 is H and
  • R 4 is CH 3 in the form of their salts of phosphoric acids.
  • the phosphate salts thus defined are referred to below as phosphate salts IP according to the invention.
  • the compounds of the above general formula (I) due to their stereocenters in the form of one of their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, may be present in any desired mixing ratio in the salts according to the invention.
  • the phosphoric acids used according to the invention are understood to be the oxo acids of phosphorus.
  • the orthophosphoric acid relative molecular weight 98.0 g / mol
  • the di- also pyro-
  • the condensed meta- u Derive polyphosphoric acids, which are included in the invention.
  • stepwise replacement of the H atoms of orthophosphoric primary, secondary and tertiary phosphates can be formed, which are also included according to the invention.
  • the phosphate salts I-P according to the invention are salts of the reaction of I, in particular with condensed phosphoric acids, such as meta- and diphosphoric acid, and salts of orthophosphoric acid.
  • Salts of diphosphoric acid and orthophosphoric Phos ⁇ phoric acid are preferred. Very particular preference is given to salts of ortho-phosphoric acid.
  • Another object is phosphate salts I-P according to the invention, characterized in that the compounds in the salts of the configuration of the formula Ia
  • R 1 and R 2 are each OH, R 3 is H and R 4 is CH 3 .
  • orthophosphate salt of the racemic compound (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol of the following structure:
  • the phosphates according to the invention in particular ortho-phosphates, can be one of the enantiomers (+) - (IR, 3R, 6R) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3 -diol and (-) - (IS, 3S, 6S) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexan-1, 3-diol or both of these enantiomers in a non-racemic mixing ratio.
  • a further subject matter is processes for the preparation of the phosphate salts IP according to the invention, in which the reaction of a compound of the general formula (I) is preferably carried out in a suitable reaction medium (reaction medium), preferably with phosphoric acid.
  • a suitable reaction medium preferably with phosphoric acid.
  • Another object is a process for preparing a phosphate salt according to the invention characterized in that another (ie different from phosphate) salt of a compound of general formula (I), in particular a salt of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, Succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic and / or aspartic acid or the base, most preferably the hydrochloride or free base I is reacted with phosphoric acid, preferably in molar ratio I to phosphoric acid of 2: 1 to 1: 2 , more preferably 1
  • the particular compound of the general formula (I) can advantageously be liberated from the salt used beforehand in the usual manner known to the person skilled in the art in the form of the free base.
  • Another object is a process for preparing the phosphate salts of I according to the invention wherein base I at 10-40 0 C, preferably 20-30 0 C, very preferably 25 0 C in alcohol, preferably isopropanol, ethanol, very preferably ethanol and suspended with dilute phosphoric acid is added is stirred at 0 -10 0 C, preferably 5-7 ° C and optionally with Phoshatsalz of I at 0-10 0 C, preferably 5-7 0 C is seeded.
  • the product can then be filtered off and dried after 2-5 hours, preferably 3-4 hours.
  • an inventive method for the preparation of the phosphate salts of the invention come from I used can, wherein Base is added to I at 20-30 0 C in isopropanol and / or ethanolamine nol optionally in admixture with water with diluted phosphoric acid, at 0 -10 0 C is stirred and optionally inoculated with phosphate salt of I at 0-10 0 C. Afterwards, the product can be sucked off and dried after 2-5 hours (hrs.).
  • Another object of the present invention is a medicament containing at least one inventive phosphate salt IP, in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • inventive phosphate salt IP in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the medicament according to the invention is preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; of migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease and multiple sclerosis; cognitive disorders, preferably cognitive Deficiency states, especially preferred Attention Deficit Disorder (ADD): panic attacks; Epilepsy; To cough; urinary incontinence; diarrhea; pruritus; Schizophrenia; cerebral ischemia; Muske1Spasmen; convulsions; Disorders of ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; alcohol and / or drug (especially nicotine and / or cocaine) and / or drug abuse; Alcohol and / or drug (in particular nicotine and / or cocaine) and / or drug dependence preferably for the prophylaxis and / or reduction of withdrawal symptoms in
  • the medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably of acute pain, chronic pain, neuropathic pain or visceral pain; Depressions; Epilepsy; Parkinson's disease; Alcohol and / or drug (especially nicotine and / or cocaine) and / or drug abuse; Alcohol and / or drug (in particular nicotine and / or cocaine) and / or drug dependence, preferably for the prophylaxis and / or reduction of Withdrawal symptoms in alcohol and / or drug (in particular nicotine and / or cocaine) and / or drug dependence; the development of tolerance to drugs, especially opioids, or anxiolysis.
  • the medicament according to the invention is suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably of acute pain, chronic pain, neuropathic pain or visceral pain.
  • the medicament according to the invention is likewise suitable for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory pain.
  • At least one phosphate salt according to the invention in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any desired Mixing ratio, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain , from migraine, depression, neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease and multiple sclerosis, cognitive disorders, preferably cognitive deficiencies, most preferably attention deficit syndrome (ADD), panic attacks, epilepsy, cough, urinary incontinence, diarrhea, pruritus, schizophrenia, cerebral I
  • ADD attention deficit syndrome
  • the medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, Aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled in capsules or in a Suspended liquid, be present and administered as such.
  • composition according to the invention usually contains further physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which can preferably be selected from the group consisting of carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, aromatics and binders.
  • physiologically acceptable excipients depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example , to infections on the skin which Mucous membranes and on the eyes, should be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Suitable percutaneous administration preparations are also depot preparations in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents.
  • Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the particular phosphate salts according to the invention with a delay.
  • the amount of the respective phosphate salt according to the invention to be administered to the patient can vary and depends, for example, on the weight or age of the patient and on the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.005 to 5000 mg / kg, preferably 0.05 to 500 mg / kg, more preferably 0.1-50 mg / kg body weight of the patient of at least one such compound is applied.
  • experimental evidence is given, which prove the advantageousness of the phosphate salt IP according to the invention over the HCl salt disclosed in EP-B 0753506, hereinafter referred to as IH.
  • the HCl salt IH prepared according to EP-B 0753506 and the phosphate salt IP produced according to the invention are compared with one another.
  • thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 0 C to about 240 0 C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in
  • thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 0 C to about 240 0 C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in
  • thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 0 C to about 240 0 C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in
  • thermogravimetric investigations sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 0 C to about 240 0 C
  • the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in
  • Table 5 (according to the invention) The storage of the samples was carried out at about 75 ( ⁇ 5)% relative humidity for about 8.5 days. Subsequently, the samples were stored for a further approx. 6 h at a relative humidity of approx. 4 ( ⁇ 5)%.
  • thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 0 C to about 240 0 C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in
  • the storage of the samples was carried out at about 75 ( ⁇ 5)% relative humidity for about 7 days. Subsequently, the samples were stored for about 20 h at a relative humidity of about 4 (+5)%.
  • thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 0 C to about 240 0 C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in
  • the storage of the samples was carried out at about 95 ( ⁇ 5)% relative humidity for about 7 days. Subsequently, the samples were stored for a further approx. 20 h at a relative humidity of approx. 4 ( ⁇ 5)%.
  • thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 0 C to about 240 0 C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in
  • Sample P3 was stored in the laboratory for approximately 55 minutes under ambient conditions before the second storage step.
  • first storage step 95% humidity
  • second storage step 4% humidity
  • Shape middle determined by X-ray powder diffraction certain polymorphic form of the material after the storage step at high humidity
  • the phosphate salt I-P according to the invention as defined in contrast to the HCl adduct I-H, can be used stoichiometrically and storable. Furthermore, the stable form polymorph A, which is obtained in a wide range of environmental conditions (potentially the amorphous form or in suspension in acetonitrile another solvate can be obtained in a wide range of environmental conditions) no longer forms in others regularly preferred under conditions of the preparation process according to the invention Polymorphs, in contrast to the non-inventive case of the HCl adduct of 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexane.
  • the HCl-salt mixtures prepared according to EP-B 0753506, which do not vary reproducibly, are e.g. Forms A and C converts to Form B or Forms A, C and D converts to Form B, or Forms A, C and D, respectively, to Forms B and A or even Form B; take non-reproducible amounts of water under conditions with increased air humidity (from a lower limit of approx. 60% RH up to an upper limit of approx. 100% RH, especially in the range approx. 70 - approx. 100% RH, especially in the range approx 75 - approx. 100% RH).
  • Example 10 By targeted special manipulations of the reaction conditions deviating from the reaction conditions according to the invention can be further z.T. producing unstable polymorphs: Example 10, 11, 12 (Form B, acetonitrile solvate), Example 16 (Form C, metastable), Example 15, 18, 19 (amorphous form).
  • Example 21 X-ray diffractograms of the shapes A, B, C, and amorphous are shown for characterization, and in Examples 22 and 23, respectively, the result of a comparative IR or RAMAN study.
  • Form A Preparation from a solution or suspension of the base of I in organic solvents or water or mixtures thereof.
  • the solvents may preferably be selected from water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; Acetone; Ethyl acetate; hexane; 2-butanone; Toluene; Tetrahydrofuran, - isopropyl ether; 1,4-dioxane; 1-propanol; 1-butanol; 2-methyl-1-propanol; 1-pentanol; 3-methyl-1-butanol; diethyl ether; (tert ButyDmethylether; tetrahydrofuran; methoxybenzene; 4-methyl-2-pentanone, iso-butyl methyl ketone; formic acid; Acetic acid; Ethyl formate, - methyl acetate; Ethyl acetate, - n-propyl acetate; N-butyl a
  • Form B Preference is given to acetonitrile or mixtures of acetonitrile and organic solvents or water.
  • Polymorphic "amorphous" preferred: water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; acetone; ethyl acetate; hexane, - 2-butanone; toluene; tetrahydrofuran; isopropyl ether; 1,4-dioxane; 1-propanol; 1-butanol; 2-methyl-1-propanol; 1-pentanol; 3-methyl-1-butanol; diethyl ether; (tert-butyl) methyl ether; tetrahydrofuran; methoxybenzene; 4-methyl-2-pentanone; formic acid Acetic acid, ethyl acetate, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, dichloromethane, dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, most preferably acetonitrile, water, most
  • the application furthermore relates to all polymorphs of I-P, in particular polymorphs A, B, C, "amorphous" and mixtures thereof, particular preference being given to polymorph A. Further subject matter are processes for preparing the polymorphs of I-P.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more polymorphs from the group A, B, C, "amorphous", preferably A.
  • a further object is the use of one or more polymorphs of IP for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, incontinence, degeneration. pressure, anxiety, preferably pain, especially preferred acute and chronic pain.
  • the application further polymorph A of orthophosphate I-P is characterized by a powder diagram as shown in Fig.l, measured with CuKalpha radiation.
  • the application further polymorph A of orthophosphate I-P characterized by measured peaks corresponding to Table 1 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.
  • the application further polymorph A of the orthophosphate I-P characterized by a measured RAMAN spectrum at 1064 ran as shown in Fig.9.
  • the application further polymorph A of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol characterized by a powder diffractogram comprising one or both of following reflections: 30.0 and 33.7 (each ⁇ 0.2 2 ⁇ ).
  • a powder diffractogram comprising one or both of following reflections: 30.0 and 33.7 (each ⁇ 0.2 2 ⁇ ).
  • the powder diffractogram additionally one or more of
  • the application further polymorph A of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol characterized by a Raman spectrum comprising one or more of following signals: 2912, 3020 and 3060 (each in cm '1 ⁇ 4 cm "1 )
  • the Raman spectrum can still one or more of following signals: 2843, 2922, 2966 and 3089 (each in cm '1 +
  • the application further relates to a process for the preparation of polymorph A, according to which (lRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol reacted with orthophosphoric acid in a reaction medium and the resulting polymorph A is optionally purified and isolated.
  • the reaction may be at a temperature of 10-40 0 C, preferably 20-30 0 C, very preferably carried out at about 25 0 C.
  • an alcohol optionally in admixture with water, preferably isopropanol and / or ethanol optionally in admixture with water, very preferably ethanol optionally in admixture with water.
  • the mixture of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol and orthophosphoric acid may be included 0 -10 0 C, preferably 5-7 ° C, stirred and optionally inoculated with polymorph A at 0-10 0 C, preferably 5-7 ° C.
  • the application further polymorph A obtainable by one of the methods described above.
  • the application further polymorph B of orthophosphate I-P is characterized by a powder diagram as shown in Fig.2, measured with CuKalpha radiation.
  • the application further polymorph B of orthophosphate I-P is characterized by measured peaks according to Table 2 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.
  • the application further polymorph B of orthophosphate I-P characterized by a measured RAMAN spectrum at 1064 nm as shown in Fig.9.
  • the application further polymorph B of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol characterized by a powder diffractogram comprising one or more of following reflections: 17.0, 17.4 and 20.2 (each ⁇ 0.2 2 ⁇ ). Vorzugs ⁇
  • the powder diffractogram additionally one or more
  • the Raman spectrum additionally has one or more of the following signals: 2839, 2926, 2964 and 3084 (each in cm -1 +
  • the application further relates to a process for the preparation of polymorph B, according to the polymorph A in acetonitrile or a medium based on acetonitrile, optionally at elevated temperature, stirred and the resulting polymorph B is isolated.
  • the medium can contain, in addition to acetonitrile, an alcohol, preferably ethanol.
  • the application further polymorph B is obtainable according to one of the preceding methods.
  • polymorph C of orthophosphate I-P is characterized by a powder diagram as shown in Figure 3, measured with CuKalpha radiation.
  • the application further polymorph C of orthophosphate I-P is characterized by measured peaks according to Table 3 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.
  • the powder diffractogram additionally one or both of fol ⁇
  • the application further relates to a process for the preparation of polymorph C, according to which less than 10 milligrams of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol are suspended in acetonitrile at 50 ° C. for 2 days, the supernatant solution is filtered off, the acetonitrile is slowly evaporated off and the resulting solid is vacuum-dried for one day at room temperature ,
  • the application further polymorph "amorphous" of the orthophosphate I-P characterized by a powder diagram as shown in Fig.4, measured with CuKalpha radiation.
  • the application further relates to a process for the preparation of polymorph "amorphous", according to the polymorph B at a temperature of> 50 0 C, preferably dried under reduced pressure.
  • Hours more preferably> 72 hours, at a temperature of> 60 0 C, preferably dried at about 68 0 C in a vacuum.
  • RT means room temperature, m.p. melting point.
  • Approximately 30-50 mg of the phosphate salt of I are treated with about 100 ⁇ L of the solvent. For faster dissolution of the samples, the sample was treated between the addition steps in the ultrasonic bath.
  • the sample was stored in a sample vial at room temperature without a cover to achieve rapid evaporation of the solvent.
  • the sample was covered in a sample vial at room temperature with a foil into which a few holes were made by means of a needle.
  • the evaporation of the solvent could be slower compared to the open sample.
  • the vacuum below is to be understood as meaning a vacuum in the range of approximately 10 to 150 mbar. apparative
  • the powder diffractograms were recorded using STOE Stadi P, Shimad to XRD-6000 or Inel XRG-3000.
  • the samples were weighed into an aluminum crucible which was closed with a perforated lid.
  • the samples were usually examined in the range of 25 ° C to 25O 0 C 'and 350 0 C in a nitrogen flow.
  • the heating rate was 10 ° C / min.
  • Modulated DSC data was recorded on a TA Instruments 2920 equipped with a cooling system. The samples were weighed into an aluminum crucible which was capped but not crimped. The modulation amplitude was +/- 0.8 0 C and a 60 s period with a reduced heating rate of 1 ° C / min from 0-150 0 C.
  • TGA assays were performed using TA Instruments 2950 thermogravimetric analyzer or Mettler-Toledo TGA / SDTA851
  • FT-Raman spectra were recorded on a FT-Raman 960 spectrometer (Thermo Nicolet).
  • the excitation wavelength of the laser was 1064 nm.
  • the power of the Nd: YVO 4 laser Radiation of the samples was about 0.5 W.
  • the detector used was a germanium (Ge) detector.
  • the samples were placed in a glass tube or in a 0.8 mm glass capillary in a gold-coated holder. 128 or 256 scans were summed, the wavelength range was 98-3600 cm -1 at a spectral resolution of 4 cm -1 , using Happ-Genzel apodization.
  • Infrared spectra were recorded with a Magna-IR 860 Fourier-Transform Infrared (FT-IR) spectrometer (Thermo Nicolet).
  • the device contains an Ever-Glo mid / far IR IR radiation source, an 'extended rank' potassium bromide beam splitter and a DTGS (deuterated triglycine sulfate) detector. Further, a Thermo Spectra Tech Collector was used. For a spectrum, 128 or 256 scans were summed, the resolution was about 1 - 4 cm "1 .
  • the samples were mixed with dry KBr in a mass ratio of 99: 1 to 97: 3 (KBr to sample).
  • the sample was placed in a 1.3 cm sample carrier.
  • the background spectrum was measured on a KBr sample to produce a log I / R spectrum.
  • hydrochloride salts I-H were prepared according to the procedure in EP-B 0753506 in Example 18:
  • Base I was prepared as described in patent EP0753506 under example 18. 13.83 kg of a solution of base I in acetone, corresponding to 6.09 kg of pure base I, 25 l of acetone and 3.18 l of water were added to a 100 l double-jacket reaction system with electric anchor stirrer, PT100 temperature measuring device and oil-based cooling / heating system 25 + 5 ° C un ⁇
  • the differential thermal analysis shows three endotherms, Peaktempe- temperatures at about HO 0 C, about 133 0 C, about 200 0 C and 207 0 C.
  • Thermogravimetric analysis shows no weight loss until ' decomposition.
  • hydrochloride salt H2 1.3 g of the hydrochloride salt H2 are dried in a Petri dish in a vacuum drying oven at 140 ° C. for 46 hours.
  • the evaluation of the X-ray powder diffractogram shows the presence of forms A and D of the hydrochloride salt.
  • the differential thermal analysis shows three endotherms, Peaktempe- temperatures at about 133 ° C, about 200 0 C and 206 0 C.
  • Thermogravimetric analysis shows no weight loss until decomposition.
  • H2 501.3 mg H2 are weighed into a Petri dish and stored at approximately 95% ( ⁇ 5) relative humidity at room temperature for 180 hours. Subsequently, the sample for another approx. Stored for 6 hours in the presence of dry beads at about 5% ( ⁇ 5) relative humidity.
  • the water content of the sample is about 5% by thermogravimetric analysis.
  • the base I is extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The half-concentrated solution is allowed to stand at room temperature for about 5 days.
  • the X-ray powder diffractogram shows the shape A.
  • the precipitated solid was filtered off with suction through a glass filter funnel and placed in a vacuum pot cabinet dried at about 6O 0 C and a vacuum of about 70-120 mbar for about 2 hours to constant mass.
  • the material was crystalline. In the sample up to about 0.2 mm long rod-shaped crystals were seen.
  • the purity is determined to be about 95.1% by HPLC.
  • the X-ray powder diffractogram shows the presence of the mold
  • the precipitated white solid is filtered through a G4 glass filter funnel and sucked dry. The solid is then dried in a vacuum oven at 25 0 C overnight.
  • PI PI
  • 3 ml of ethanol / water 9: 1 by volume / v / v
  • the solution is cooled to room temperature while stirring with a magnetic stir bar. After about 5 minutes, fine white solid precipitates out. 1 mL of solvent is added to stir the suspension. This is then stirred at about 4 0 C overnight.
  • the precipitated white crystalline solid is filtered off by means of a G4 glass filter, once with 2 mL cold ethanol-water mixture washed and sucked dry. After complete drying in air, the yield is determined.
  • the sample contains 100% of the phosphate salt of I.
  • the analysis by differential thermal analysis showed endothermy at about 125 0 C, endothermia at about 139 0 C and then decomposition from about 200 0 C.
  • the X-ray powder diffractogram shows form A.
  • the robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric ratios of base to acid.
  • the ratio Base: Acid about 1: 1.
  • 1.4 g of the base I are placed in a 25 ml two-necked flask in 7 ml of ethanol.
  • the suspension cleared. After 1.4 mL (pH 7.3), the solution was stirred for about 40 minutes without further addition. There is a white solid precipitated and the suspension has a pH of about 8.7. The acid is added again in 2OO ⁇ L increments. After completion of the addition, the mixture is stirred for about 1 hour, the solid is then filtered through a tared G4 glass filter, washed once with about 4 mL of ethanol and dried by means of an applied vacuum. After about 30 minutes, the solid is filled into a sample jar.
  • thermoanalysis showed endothermicity at approx. 134 ° C.
  • the X-ray powder diffractogram shows the form A.
  • the loss of mass has been determined by thermogravimetry to 4.21% in the range 30-150 0 C.
  • the robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric ratios of base to acid.
  • the ratio Base: Acid about 1: 2.
  • 1.4 g of the base I are placed in a 25 ml two-necked flask in 7 ml of ethanol.
  • the pH at the beginning of the titration was around pH 9.1.
  • Example 8 The robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric ratios of base to acid and the use of different solvents.
  • the ratio Base: Acid about 2: 1.
  • the robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric ratios of base to acid and the use of different solvents.
  • the ratio Base: Acid about 2: 1.
  • 603.9 mg of Base I were weighed into a 50 ml round bottom flask. To this was added 50 ml of ethyl ether and the suspension was then stirred with a magnetic stir bar.
  • the polymorph Form B about 30-50 mg of the phosphate salt of I were treated with about 100 ⁇ L of the solvent. For faster dissolution of the samples, the sample was treated between the addition steps in the ultrasonic bath. Solvent was added until the samples were completely dissolved by visual inspection. Thereafter, the solution was filtered through a 0.2 ⁇ m filter attached to a hypodermic syringe and stored in a sample vial at room temperature without capping to achieve rapid evaporation of the solvent.
  • the formed solid was collected after complete evaporation of the solvent.
  • the sample may optionally be additionally dried at room temperature in vacuo.
  • the X-ray powder shows the shape as differential thermal analysis shows endotherm at approximately 117 0 C, endotherm at about 145 0 C and endotherm at about 150 0 C
  • Form B of the phosphate salt of I is different from Form A due to the thermal data, X-ray powder diffraction pattern, 1 H NMR spectrum and Raman spectrum.
  • the thermal analysis of the form B shows at about 117 0 C and about 145 ° C, two major endothermies, at about 150 0 C, a smaller endothermicity.
  • Thermogravimetry showed a weight loss of 7.75% to about 132 0 C.
  • Karl Fischer titration was found for the form B, a water content of 5.9 wt.%. From the Diffrenz between these two values was then closed on the acetonitrile content.
  • the Raman spectrum of Form B shows the presence of acetonitrile through a peak at approximately 2249 cm -1 .
  • the infrared spectrum of Form B indicates the presence of acetonitrile through a peak at approximately -2247 cm -1 .
  • the infrared spectrum of Form B has some 'other peaks that do not occur in the form of A.
  • Form B was contained exclusively from samples which were produced only with the solvent acetonitrile or in which this had the greater proportion in the solvent mixture.
  • Example 11 Form B could be prepared reproducibly by suspending Form A in acetonitrile at room temperature for 6 days.
  • Form B could be prepared reproducibly by suspending Form A in acetonitrile at 50 ° C. for two days.
  • Form B was dried in vacuo at 40 ° C. for 13 hours. Based on X-ray powder diffractometry, thermal analysis and 1 H NMR spectroscopy, no changes in the physical form were observed.
  • the acetonitrile content after treatment was about 2.5% as an evaluation of the 1 H NMR spectrum showed.
  • Form B was dried in vacuo at 40 ° C. for 24 hours.
  • the acetonitrile content after treatment was about 2.5% as an evaluation of the 1 H NMR spectrum showed.
  • Form B was dried for 3 days at 68 ° C. in a drying oven in vacuo. The sample turned to amorphous material. After this treatment, no acetonitrile remained in the sample.
  • Example 16
  • the resulting solid was vacuum dried for one day at room temperature prior to analysis.
  • the X-ray powder diffractogram Form C is shown in Figure 3 in the Appendix.
  • the supernatant solution is filtered off and the solvent is evaporated slowly.
  • the resulting solid sample was dried in vacuo at room temperature for 1 day.
  • the amorphous form of the phosphate salt of I could be prepared by drying the form B for about 3 days at 68 0 C in vacuo.
  • the amorphous phosphate salt crystallized on storage at a relative humidity of 75% RH after 8 days and formed Form A.
  • the glass transition temperature was rence thermal analysis using modulated differential found in about 86.7 0 C.
  • the crystalline forms and the amorphous form can be distinguished by powder diffractograms.
  • the forms A and B can be distinguished by the infrared spectra. See Figs. 7 and 8 in the appendix.
  • the forms A and B can be distinguished on the basis of the Raman spectra. See Figs. 9 and 10 in the appendix.

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Abstract

Die Erfindung betrifft 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen in Form von Phosphat-Salzen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen in Arzneimitteln.

Description

Phosphatsalze der
6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy- cyclohexanverbindungen
Die Erfindung betrifft 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen (I) in Form von Phosphat-Salzen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen in Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzu- stände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Zur Zeit besteht ein weltweiter Bedarf an zusätzlicher, nicht ausschließlich opioider, aber gut wirksamer Schmerztherapie. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerz- zustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für die Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind. Opioide werden seit vielen Jahren zur Schmerzbehandlung eingesetzt, obwohl sie eine Reihe von Nebenwirkungen, beispielsweise Abhängigkeit, Atemdepression, gastrointestinale Hemmwirkung und Obstipation, hervorrufen. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen, beispielsweise speziellen Verordnungsvorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman "The Pharma- cological Basis of Therapeutics" Pergamon Press, New York, 1990) .
Tramadolhydrochlorid - (IRS, 2RS) -2 [ (Dirnethylamino)methyl] -1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexanol, Hydrochlorid - nimmt unter den zentral wirksamen Analgetika eine Sonderstellung ein, da dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol . Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol ist ein Racemat und besteht aus gleichen Mengen an (+) - und (-) -Enantiomer . In vivo bildet der Wirkstoff den Metaboliten O-Desmethyl-tramadol, der ebenfalls als Enantiomerengemisch vorliegt. Untersuchungen haben ergeben, daß sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die E- nantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992) ) .
In EP-B 0753506 wurden analgetisch wirksame Substanzen, die sich zur Behandlung starker Schmerzen eignen, ohne die für O- pioide typischen Nebenwirkungen hervorzurufen, gefunden. Gegenstand von EP-B 0753506 sind 6-Dimethylaminomethyl-l- phenyl-cyclohexanverbindungen der Formel X
(X)
in der
R1 H, OH, Cl oder F ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und H, Ci-4-Alkyl, Ben- zyl, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-Ci-4-Alkyl, Cl oder F bedeuten mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R2 oder R3 H bedeutet,
R4 H, CH3, PO(OCi-4-Alkyl)2, CO (OCi_5-Alkyl) , CO-NH-C6H4-C1-3- Alkyl, CO-C6H4-R5, CO-Ci-5-Alkyl, C0-CHR6-NHR7 oder eine unsub- stituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
R5 OC(O)Cχ-3-Alkyl in ortho-Stellung oder CH2-N (R8) 2 in meta- o- der para-Stellung, wobei R8 Ci_4-Alkyl oder beide Reste R8 zusammen mit N den 4-Morpholino-Rest darstellen, bedeutet, und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und H oder Ci_6-Alkyl bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenn beide Reste R2 und R3 H bedeuten, R4 nicht CH3 ist, wenn R1 H, OH oder Cl bedeutet oder R4 nicht H ist, wenn R1 OH bedeutet,
in Form ihrer Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren.
Weiterer Erfindungsgegenstand des Patents EP-B 0753506 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-l-phenyl- cyclohexanverbindungen der Formel X, in der R1 OH bedeutet und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und H, Ci_4-Alkyl, Ben- zyl, CF3, Cl oder F bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 oder R3 H ist und R4 H, CH3 oder eine un- substituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R4 weder CH3 noch H ist, wenn beide Reste R2 und R3 H bedeuten, wobei das
Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß ein ß-Dimethyl- aminoketon der Formel II
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
in der Z MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird.
Weiterer Erfindungsgegenstand des Patents EP-B 0753506 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-l-phenyl- cyclohexanverbindungen der Formel X, in der RΛ OH ist, einer der Reste R2 oder R3 H und der andere OH, O-C]__4-Alkyl oder
OCH2C5H5 bedeuten und R4 H, CH3 oder eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ß- Dimethylaminoketon mit spirocyclischer Acetalstruktur der Formel V
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
in der Z MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, zu einer Verbindung der Formel VI
umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel VI durch proto- nen-katalysierte Deacetalisierung in das entsprechende Ke- tonderivat der Formel VIII
überführt und das erhaltene Ketonderivat anschließend mit einem komplexen Alkalimetallhydrid zu einer Verbindung der For¬
mel I, in der einer der Reste R2 oder R3 OH bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls die durch Reduktion erhaltene Verbindung der Formel I nach Überführung in ein Alkalisalz mit einem Ci_4-Alkyl- oder Benzylhalogenid in eine Verbindung der
Formel I, in der einer der Reste R2 oder R3 O-Ci_4-Alkyl oder
OCH2C5H5 bedeutet, überführt. Die Verbindungen der EP-B 0753506 haben eine ausgeprägte analgetische Wirkung und sind toxikologisch unbedenklich. Sie eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe. Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand auch die Verwendung einer 6-Dimethylaminomethyl-l-phenyl-l-cyclohexanverbindung der Formel X als Wirkstoff in Arzneimitteln, vorzugsweise als Wirkstoff in Schmerzmitteln.
In EP-B 0753506 wurden die Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt, wobei in der Beschreibung aufgeführt sind:
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure .
Alle Verbindungen in den Ausführungsbeispielen in EP-B 0753506 z.B.- Beispiel 18 und 19 sind in Form des HCl-Adukts offenbart, also in Form des Salzadukts aus der Umsetzung der in EP-B 0753506 beanspruchten Verbindungen mit Salzsäure.
Im Fall der gut wirksamen Verbindungen 6-Dimethylaminomethyl- 1- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexan (Beispiel 18 und 19 aus EP 0753506 Bl) entstehen bei der Umsetzung zu dem HCL- Addukt nach der Synthesevorschrift jedoch eine Vielzahl von Polymorphen und Solvaten (Pseudopolymorphen) , die sich ineinander umwandeln können (siehe Parallelanmeldung internes Aktenzeichen GRA 3110; Aktenzeichen EP 05004183.9 eingereicht beim Europäischen Patentamt München am 25.02.2005). Dies kann einen schwerwiegenden Nachteil darstellen, insbesondere bei der Verwendung als Arzneimittel . Denn aufgrund dieses Polymorphismus und Pseudopolymorphismus lassen sich nach dem in EP-B 0753506 offenbarten Herstellverfahren nur schwierig bestimmte polymorphe und solvatisierte (pseudopolymorphe) Formen des HCl-Adukts reproduzierbar herstellen. Ein weitere Eigenschaft der HCl-Salze der Verbindungen der Beispiele 18 und 19 aus EP0753506 (6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -I73- dihydroxy-cyclohexan) ist die starke Tendenz zur Wasseraufnahme und -abgäbe dieser Salze und ihrer Solvate, was zu Problemen bei Herstellung und Lagerung führen kann.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun eine Form der gut wirksamen Verbindung 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexan zu finden, die physiologisch verträglich ist und die oben genannten Nachteile nicht aufweist, nämlich die in einer dominierenden, polymorphen Form kristallisiert und optimalerweise eine geringe Hygroskopie und geringe Tendenz zur Wasserabgabe bei moderaten Umgebungsverhältnissen zeigt und sich daher auch leicht reproduzierbar herstellen und ohne große Veränderungen lagern lässt.
Überraschenderweise gelöst wurde diese Aufgabe durch zur Verfügungstellung des in EP-B 0753506 nicht offenbarten Phospat- salzes, d.h. das Umsetzungsprodukt der Verbindungen 6- Dirnethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclo- hexan I mit Phosphorsäuren in das entsprechende Phosphat- Adukt .
Gegenstand der Anmeldung sind daher 6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen der Formel I
(D
in der
R1 OH und
R2 OH und R3 H bedeutet oder R3 OH und R2 H bedeutet und
R4 CH3 bedeutet in Form ihrer Salze von Phosphorsäuren. Im folgenden werden die so definierten Phosphatsalze als erfindungsgemäße Phosphatsalze I-P bezeichnet.
Der Fachmann versteht, daß die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) aufgrund ihrer Stereozentren jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantio- meren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis in den erfindungsgemäßen Salzen vorliegen können.
Unter erfindungsgemäß eingesetzten Phosphorsäuren versteht man die Oxosäuren des Phosphors. Von der Orthophosphorsäure (relative Molmasse 98,0 g/mol) lassen sich die Di- (auch Pyro-) und die kondensierten Meta- u. Polyphosphorsäuren ableiten, die erfindungsgemäß mitumfasst sind.
Bei stufenweisem Ersatz der H-Atome der Orthophosphorsäure können primäre, sekundäre und tertiäre Phosphate gebildet werden, die erfindungsgemäß ebenfalls mitumfasst sind.
Unter erfindungsgemäßen Phosphatsalzen I-P werden Salze aus der Umsetzung von I insbesondere mit kondensierten Phosphorsäuren wie Meta- und Diphosphorsäure sowie Salze der Orthophosphorsäure verstanden.
Bevorzugt sind Salze der Diphosphorsäure und der Ortho Phos¬ phorsäure . Ganz besonders bevorzugt sind Salze der Ortho-Phosphorsäure.
Weiterer Gegenstand sind erfindungsgemäße Phosphatsalze I-P, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in den Salzen die Konfiguration der Formel Ia
aufweisen, worin vorzugsweise R1 und R2 jeweils für OH, R3 für H und R4 für CH3 stehen.
Bevorzugt sind Phosphatsalze der Verbindungen (IRS, 3RS, 6RS) -6-
Dimethylaminomethyl-1- (3 -methoxy-phenyl) cyclohexan-1,3-
diol.
Besonders bevorzugt ist das Orthophosphatsalz der racemischen Verbindung (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dirnethylaminomethyl-1- (3 -methoxy- phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol der nachfolgenden Struktur:
oder in anderer Schreibweise :
In einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Phosphate, insbesondere ortho-Phosphate, eines der Enantio- mere (+) - (IR, 3R, 6R) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy- phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol und (-) - (IS, 3S, 6S) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol oder beide dieser Enantiomere in einem nicht- racemischen Mischungsverhältnis aufweisen.
Weiterer Gegenstand sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatsalze I-P, in denen die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise in einem geeigneten Reaktionsmedium (Umsetzungsmedium) , vorzugsweise mit Phosphorsäure erfolgt. Weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Phosphatsalzes dadurch gekennzeichnet, daß ein anderes (d.h. von Phosphat verschiedenes) Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) , insbesondere ein Salz der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure oder die Base, besonders bevorzugt das Hydrochlorid oder die freie Base I mit Phosphorsäure umgesetzt wird, bevorzugt im molaren Verhältnis I zu Phosphorsäure von 2 : 1 bis 1:2, besonders bevorzugt 1: 1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1 :1 bis 1: 1,1.
Hierbei kann die jeweilige Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem eingesetzten Salz vorteilhafterweise zuvor auf übliche, dem Fachmann bekannte Weise in Form der freien Base freigesetzt werden.
Weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatsalze von I wobei Base I bei 10- 400C, bevorzugt 20-300C, sehr bevorzugt 25 0C in Alkohol, bevorzugt Isopropanol, Ethanol, sehr bevorzugt Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure versetzt wird, bei 0 -10 0C, vorzugsweise 5-7°C gerührt wird und gegebenenfalls mit Phoshatsalz von I bei 0-100C, bevorzugt 5-70C angeimpft wird. Anschließend kann das Produkt nach 2-5 Std., bevorzugt 3-4 Std. abgesaugt und getrocknet werden. Bevorzugt kann ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatsalze von I zum Einsatz kommen, wobei Base I bei 20-300C in Isopropanol und/oder Etha- nol ggf. im Gemisch mit Wasser mit verdünnter Phosphorsäure versetzt wird, bei 0 -10 0C gerührt wird und gegebenenfalls mit Phoshatsalz von I bei 0-100C angeimpft wird. Anschließend kann das Produkt nach 2-5 Stunden (Std.) abgesaugt und getrocknet werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes Phosphatsalz I-P, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; von Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Multipler Sklerose; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit- Defizit-Syndroms (ADS) : Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muske1Spasmen; Krämpfen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit;Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenmißbrauch; Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- dnsbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit; Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Medikamenten; insbesondere gegenüber Opioiden; des Magen- Ösaphagus-Reflux-Syndroms; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Anxiolyse,- zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung, zur Modulation der Bewegungsaktivität und zur Lokalanästhesie.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise von akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neuro- pathischen Schmerzen oder visceralen Schmerzen; Depressionen; Epilepsie; Morbus Parkinson; Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamenten- mißbrauch; Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit ;vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit; der Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Medikamenten, insbesondere gegenüber Opioiden, oder zur Anxioly- se.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise von akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neu- ropathischen Schmerzen oder visceralen Schmerzen.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel ebenfalls zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungsschmerz .
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen Phosphatsalzes, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diaste- reomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereo- meren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, von Migräne, Depressionen, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Multipler Sklerose, kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS) , Panikattacken, Epilepsie, Husten, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Schizophrenie, cerebralen Ischämien, Muskelspasmen, Krämpfen, Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit, Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenmißbrauch, Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit, Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Drogen-- und/oder Medikamenten, insbesondere gegenüber Opioiden, des Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndroms, zur Diurese, zur Antinatriurese, zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems, zur Anxiolyse, zur Vigilanzsteigerung, zur Libido- steigerung, zur Modulation der Bewegungsaktivität und zur Lokalanästhesie .
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektions- lösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einem erfindungsgemäßen Phosphatsalz, ggf. in Form seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seines Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren o- der Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, A- romen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel, auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht re- konstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Geeignete perkutane Applikationszubereitungen sind auch Depotzubereitungen in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln.
Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweiligen erfindungsgemäßen Phosphatsalze verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mittels üblichen, aus dem Stande der Technik wohl bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A. R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Eas- ton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Die an den Patienten zu verabreichende Menge des jeweiligen erfindungsgemäßen Phosphatsalzes kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schwere- grad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 500 mg/kg, besonders bevorzugt 0,1-50 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen Verbindung appliziert. Im Folgenden werden experimentelle Belege angeführt, die die Vorteilhaftigkeit des erfindungsgemäßen Phosphatsalzes I-P gegenüber des in EP-B 0753506 offenbarten HCl-Salzes , im folgenden I-H bezeichnet, belegen. Das nach EP-B 0753506 hergestellte HCl-SaIz I-H und das erfindungsgemäß hergestellte Phosphatsalz I-P werden miteinander verglichen.
Zunächst wird das nach EP-B 0753506 hergestellte HCl-SaIz I-H in bestimmten Zeitspannen definierten Luftfeuchtigkeiten ausgesetzt und anschließend getrocknet (Tabelle 1-4; Synthese der Verbindungen siehe nachfolgender experimenteller Teil; Definition der Polymorphen siehe zeitgleich eingereichte Anmeldung EP 05004183.9; eingereicht am 25.02.2005, internes Zeichen GRA 3110) .
Vergleichsbeispiele I-H:
Lagerung der nicht-erfindungsgemässen Hydrochloridsalze (im folgenden Beispielverbindungen mit Hl bis H3 bezeichnet; Synthese siehe anschließenden Experimentalteil) bei Raumtemperatur über gesättigter Kochsalzlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 75% (± 5%) . Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über gesättigter Kaliumsulfatlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 95% (+ 5%)
Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über Trockenperlen (blau+, Fa. Engelhardt, Nienburg) ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 4% (± 5%) . Tabelle 1 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)
Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75% relativer
Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weite¬
re ca. 6h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gelagert.
Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 0C bis ca. 240 0C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in
Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor der Lage¬
rung.
Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetretene
prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬
stimmt ("Labor") .
Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-
pulverdiffraktometrie .
Tabelle 2 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H) Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95% relativer
Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weite¬
re ca. 6h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gelagert.
Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 0C bis ca. 240 0C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in
Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung ' zu vor der Lage¬
rung.
Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetretene
prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬
stimmt ("Labor") .
Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-
pulverdiffraktometrie .
Tabelle 3 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)
Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75% relativer
Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 2,5 Tage bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gela¬
gert.
Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 0C bis ca. 240 0C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in
Prozentpunkten; %Pt) von nach dem Lagerungsschritt zu vor der
Lagerung.
Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetretene
prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬
stimmt ("Labor") .
Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-
pulverdiffraktometrie .
Tabelle 4 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)
Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95% relativer
Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere
ca. 2,5 Tage bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gela¬
gert. Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 0C bis ca. 240 0C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in
Prozentpunkten; %Pt) von nach dem Lagerungsschritt zu vor der
Lagerung .
Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetretene
prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬
stimmt ("Labor").
Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-
pulverdiffraktometrie .
Aus den Tabellen 1 - 4 erkennt man, daß das HCl-Adukt (Vergleichsbeispiele I-H) , das in verschiedenen polymorphen Formen kristallisiert, Wasser zunächst aufnimmt, diese Aufnahme erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß, je nach Luftfeuchtigkeit und eingesetztem Polymorph/Polymorphengemisch. Je nach eingesetzter polymorpher Form A, B, C oder D wird am Ende nach der Trocknung nicht mehr ein einheitliches Polymorph erhalten, sondern unterschiedliche Polymorphengemische, die auch nach Trocknung unterschiedliche und zum Teil nicht reproduzierbare Wassergehalte aufweisen.
Im Gegensatz dazu findet sich im Falle der erfindungsgemäßen Phosphatsalze I-P der Verbindung 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexan sowohl nach Aussetzung an Luftfeuchtigkeit mit 75% beziehungsweise 95% für eine definierte Zeitspanne die Form A identisch wieder, ohne daß Wasser aufgenommen wurde als auch nach Trocknung durch Aussetzung einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% bei Raumtemperatur dieselbe Form A wieder vorliegt, die einen konstanten und reprod- zierbaren Wassergehalt hat. Dies wird durch folgende Übersicht (Tabelle 5-8; Synthese der Proben Pl, P2, P3 siehe Experimen- talteil) belegt:
Eine Lagerung der erfindungsgemässen Phosphatsalze I-P, im folgenden Proben genannt, bei Raumtemperatur über gesättigter Kochsalzlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 75 (+5)%. Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über gesättigter Kaliumsulfatlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 95(±5) %
Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über Trockenperlen (blau+, Fa. Engelhardt, Nienburg) ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 4 (±5)%.
Tabelle 5 (erfindungsgemäß) Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75 (±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 6 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4 (±5)% gelagert .
Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 0C bis ca. 240 0C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in
Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor der Lage¬
rung.
Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetretene
prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬
stimmt ("Labor") .
Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-
pulverdiffraktometrie .
Tabelle 6 (erfindungsgemäß)
Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95 (±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 6h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4 (+5)% gelagert. Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 0C bis ca. 240 0C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in
Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor der Lage¬
rung.
Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetretene
prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬
stimmt ("Labor") .
Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-
pulverdiffraktometrie .
Tabelle 7 (erfindungsgemäß)
Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75 (±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 20 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4 (+5)% gelagert.
Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 0C bis ca. 240 0C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht. Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in
Prozentpunkten; %Pt) von nach dem Lagerungsschritt zu vor der
Lagerung .
Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetretene
prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬
stimmt ("Labor") .
Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-
pulverdiffraktometrie .
Tabelle 8 (erfindungsgemäß)
Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95 (±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 20 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4 (±5)% gelagert.
Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 0C bis ca. 240 0C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht. Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in
Prozentpunkten; %Pt) von nach dem Lagerungsschritt zu vor der
Lagerung .
Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetretene
prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬
stimmt ("Labor") .
Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-
pulverdiffraktometrie .
Probe P3 wurde vor dem 2. Lagerungsschritt ca. 55 Minuten unter Umgebungsbedingungen im Labor aufbewahrt .
Die Interpretation der angegebenen Daten wird am Beispiel der in der vorstehenden Tabelle 8 angegebenen Daten zu Pl noch einmal näher erläutert :
Lagerung von Pl : erster Lagerungsschrittschritt: 95% Luftfeuchte zweiter Lagerungsschrittschritt: 4% Luftfeuchte
Probe : Bezeichnung der Probe
Form vorher: mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmte polymorphe Form des Materials vor der Einlagerung Labor :
Masse der Probe vor Einlagerung bei 95% = 119,58 mg
Masse der Probe nach Einlagerung bei 95% = 122,16 rag
=> Masseänderung = ((122,16 mg - 119,58 mg) *100) /119, 58 mg =
+2,16%
Dann wurde für die instrumenteile Analytik Material der Probe entnommen.
Form mitte: mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmte polymorphe Form des Materials nach dem Lagerungsschritt bei hoher Luftfeuchte
%Pt : Differenz der mittels Thermogravimetrie ermittelten Masseverluste. Masseverlust TG (vorher) = -4,36 % Masseverlust TG (mitte) = -4,55 % => %Pt = (TG (mitte) - TG (vorher) ) *100 -0,19 %Pt = (-4,55% - -4,36%) * 100
Es folgt der zweite Lagerungsschritt bei ca. 4% Luftfeuchte.
Labor :
Masse der Probe vor Einlagerung bei 4% = 73,40mg
Masse der Probe nach Einlagerung bei 4% = 73,37 mg
=> Masseänderung = ((73,37 mg - 73,40 mg) *100) /73 , 40 mg = -
0,04%
Dann wurde für die instrumenteile Analytik Material der Probe entnommen .
Form nachher: mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmte polymorphe Form des Materials nach diesem Lagerungsschritt bei niedriger Luftfeuchte.
%Pt : Differenz der mittels Thermogravimetrie ermittelten Masseverluste. Masseverlust TG (vorher) = -4,36 % (derselbe Wert wie oben TG (vorher) )
Masseverlust TG (nachher) = -4,38 % => %Pt = (TG (nachher) - TG (vorher) ) *100 -0,02 %Pt = (-4,38% - -4,36%) * 100
Entsprechend sind auch jeweils die anderen, in den Tabellen 1- 8 angegebenen Daten angegeben.
Der Vergleich zeigt, daß das erfindungsgemäße Phospatsalz I-P im Gegensatz zum HCl-Addukt I-H definiert stöchometrisch einsetzbar und lagerbar ist. Weiterhin bildet sich regelmäßig bevorzugt unter Bedingungen des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens die stabile Form Polymorph A, die sich in einem weiten Bereich von Umgebungsbedingungen (potentiell kann durch spezielle Bedingungen die amorphe Form oder in Suspension in Ace- tonitril ein anderes Solvat erhalten werden) nicht mehr in andere Polymorphe umwandelt, im Gegensatz zum nicht erfindungsgemäßen Fall des HCl-Addukts von 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexan. Die nach EP-B 0753506 hergestellten HCl-Salz-Gemische , die nicht reproduzierbar variieren, sich z.B. Form A und C in Form B umwandelt beziehungsweise Form A, C und D sich in Form B umwandelt, beziehungsweise die Form A, C und D sich in Form B und A oder auch nur in Form B umwandelt; nehmen nicht reproduzierbare Wassermengen unter Bedingungen mit erhöhten Luftfeuchten (ab einer unteren Grenze von ca. 60 % r.H. bis zu einer oberen Grenze von ca. 100% r.H., besonders im Bereich ca. 70 - ca. 100% r.H., ganz besonders im Bereich ca. 75 - ca. 100% r.H.) auf.
Herstellung des „Hauptpolymorphs A" und weiterer Polymorphe B, C und „amorph" der erfindungsgemäßen Phosphatsalze:
Durch Fällen der freien Base I mit erfindungsgemäßen einzusetzenden Phosphorsäuren, bevorzugt Ortho-Phosphorsäure oder Umsetzungen des HCl-Addukts von I mit Phosphorsäuren entsteht regelmässig, bevorzugt unter erfindungsgemässen Bedingungen, also im molaren Verhältnis Base I zu Phosphorsäure im Bereich von 2:1 bis 1:2, besonders bevorzugt 1 : 1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1 : 1 bis 1 : 1,1 die dominierende polymorphe Form A, deren Daten in Beispiel 7 angeführt werden. Zudem wird in den Beispielen 5, 6, 8 und 9 die Robustheit der Synthese des Polymorphs A bezgl. Variationen der Reaktionsbedingungen gezeigt.
Durch gezielte spezielle Manipulationen der Reaktionsbedingungen abweichend von den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen lassen sich noch weitere z.T. instabile Polymorphe erzeugen: Beispiel 10, 11, 12 (Form B; Acetonitril-Solvat) , Beispiel 16 (Form C; metastabil), Beispiel 15, 18, 19 (amorphe Form). In Beispiel 21 sind zur Charakterisierung Röntgendiffraktogramme der Formen A, B, C, und amorph gezeigt und in Beispiel 22 bzw. 23 das Ergebnis einer vergleichenden IR- bzw. RAMAN- Untersuchung .
Im folgenden sind die bevorzugten Lösungsmittel zur Erzeugung der I-P Polymorphen A, B, C und amorph angegeben:
Form A: Herstellung aus einer Lösung oder Suspension der Base von I in organischen Lösungsmitteln oder Wasser oder Mischungen daraus . Die Lösungsmittel können bevorzugt ausgewählt aus Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Es- sigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon; Toluol; Tetrahydrofuran,- Isopropylether; 1,4-Dioxan; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-l- propanol; 1-Pentanol; 3 -Methyl-1-butanol; Diethylether; (tert- ButyDmethylether; Tetrahydrofuran; Methoxybenzol; 4-Methyl-2- pentanon, iso-Butylmethylketon; Ameisensäure; Essigsäure; A- meisensäureethylester,- Essigsäuremethylester; Essigsäureethyl- ester,- Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n butylester,- Dichlormethan; Dimethylsulfoxid; (E) -1, 2-Dichlorethen; (Z) -1,2- Dichlorethen; Trichlorethen; Toluol; Chlorbenzol; Pyridin; 2- Methoxyethanol; 1, 2-Ethandiol, Glycol; 1, 2-Dimethoxyethan; 1,4-Dioxan; 3 , 3-Dimethyl-2-butanon, tert-Butylmethylketon; Formamid;N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; 1- Methylpyrrolidin-2-on; oder Gemischen daraus, bevorzugt :
Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Es- sigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon; Toluol; Tetrahydrofuran; Isopropylether; 1,4-Dioxan; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-1- propanol; 1-Pentanol; 3 -Methyl-1-butanol; Diethylether; (tert- ButyDmethylether,- Tetrahydrofuran; Methoxybenzol; 4 -Methyl-2- pentanon, iso-Butylmethylketon; Ameisensäure; Essigsäure; A- meisensäureethylester; Essigsäuremethylester; Essigsäureethyl- ester; Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n-butylester; Dichlormethan; Dimethylsulfoxid; oder Gemischen daraus äußerst bevorzugt:
Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Es- sigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon oder Gemischen daraus. Form B: Bevorzugt aus Acetonitril oder Mischungen aus Aceto- nitril und organischen Lösungsmitteln oder Wasser.
Polymorph „Amorph" : bevorzugt: Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Essigsäureethylester; Hexan,- 2-Butanon; Toluol; Tetra- hydrofuran; Isopropylether; 1,4-Dioxan; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-1-propanol; 1-Pentanol; 3 -Methyl-1-butanol; Diethy- lether; (tert-Butyl)methylether; Tetrahydrofuran; Methoxyben- zol; 4-Methyl-2-pentanon; Ameisensäure; Essigsäure; Ameisen- säureethylester; Essigsäuremethylester; Essigsäureethylester; Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n-butylester; Dichlor- methan; Dimethylsulfoxid oder Gemischen daraus äußerst bevorzugt: Acetonitril, Wasser; Methanol; Ethanol; 2- Propanol oder Gemischen daraus .
Gegenstand der Anmeldung sind weiterhin alle Polymorphen von I-P, insbesondere Polymorph A, B, C, „amorph" und Mischungen daraus, wobei Polymorph A besonders bevorzugt ist. Weiterer Gegenstand sind Verfahren zur Herstellung der Polymorphen von I-P.
Weiterer Gegenstand sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend ein oder mehrerere Polymorphe aus der Gruppe A, B, C, „amorph", bevorzugt A. Weiterer Gegenstand ist die Verwendung eines oder mehrerer Polymorphe von I-P zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Inkontinenz, De- pression, Angsstzuständen, bevorzugt Schmerz, insbesondere bevorzugt akuter und chronischer Schmerz .
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in Abb.l gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 1 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN- Spektrum bei 1064 ran wie in Abb.9 gezeigt.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des Ortho- Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder beide der folgenden Reflexe: 30,0 und 33,7 (jeweils ± 0,2 2θ) . Vorzugsweise kann
das Pulverdiffraktogramm zusätzlich einen oder mehrere der
folgenden Reflexe aufweisen: 4,6, 13,8, 15,6, 15,9, 18,0,
18,4, 19,1, 19,6, 21,6, 24,9 und 32,0 (jeweils ± 0,2 2θ) .
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho- Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Ramanspektrum umfassend eines oder mehrere der folgenden Signale: 2912, 3020 und 3060 (jeweils in cm'1 ± 4 cm"1) . Vorzugs¬
weise kann das Ramanspektrum weiterhin eines oder mehrere der folgenden Signale: 2843, 2922, 2966 und 3089 (jeweils in cm'1 +
4 cm'1) .
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Polymorph A, gemäß dem(lRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol mit Orthophosphorsäure in einem Reaktionsmedium umgesetzt und das so erhaltene Polymorph A ggf. gereinigt und isoliert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens können (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol und Orthophosphorsäure im molaren Verhältnis von 2:1 bis 1:2, bevorzugt von 1,5:1 bis 1:1,5; besonders bevorzugt von 1,1 :1 bis 1: 1,1 eingesetzt werden.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann die Umsetzung bei einer Temperatur von 10-400C, bevorzugt 20-300C, sehr bevorzugt bei circa 25 0C erfolgen.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann als Reaktionsmedium ein Alkohol ggf. im Gemisch mit Wasser, vorzugsweise Isopropanol und/oder Ethanol ggf. im Gemisch mit Wasser, sehr bevorzugt Ethanol ggf. im Gemisch mit Wasser vorliegen.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Gemisch aus (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol und Orthophosphorsäure bei 0 -10 0C, vorzugsweise 5-7°C, gerührt und gegebenenfalls mit Polymorph A bei 0-100C, bevorzugt 5-7°C angeimpft werden.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A erhältlich nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in Abb.2 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 2 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN- Spektrum bei 1064 nm wie in Abb.9 gezeigt.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 17,0, 17,4 und 20,2 (jeweils ± 0,2 2θ) . Vorzugs¬
weise kann das Pulverdiffraktogramm zusätzlich einen oder meh¬
rere der folgenden Reflexe aufweisen: 4,3, 14,6, 15,2, 15,6,
18,0, und 31,6 (jeweils + 0,2 2θ) .
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Ramanspektrum umfassend eines oder beide der folgenden Signale: 2940 und 3070 (jeweils in cm"1 ± 4 cm"1) . Vorzugsweise kann
das Ramanspektrum zusätzlich eines oder mehrere der folgenden Signale aufweisen: 2839, 2926, 2964 und 3084 (jeweils in cm"1 +
4 cm"1) .
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Polymorph B, gemäß dem Polymorph A in Acetonitril oder einem Medium auf Basis von Acetonitril, ggf. bei erhöhter Temperatur, gerührt und das so erhaltene Polymorph B isoliert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das
Medium auf Basis von Acetonitril > 50 Volumen-%, vorzugsweise > 75 Volumen-%, Acetonitril aufweisen.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Medium neben Acetonitril einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol, aufweisen.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens
kann die Umsetzung zu Polymorph B bei einer Temperatur von 10
bis 60 0C, vorzugsweise 20 bis 50 0C, erfolgen. In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens
kann Polymorph B nach der Isolierung bei einer Temperatur von <
60 0C, vorzugsweise < 40 0C, ggf unter vermindertem Druck getrocknet werden.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B erhältlich nach einem der vorstehenden Verfahren.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in Abb.3 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 3 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C des ortho- Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder beide der folgenden
Reflexe: 10,7 und 11,4 (jeweils + 0,2 2θ) . Vorzugsweise kann
das Pulverdiffraktogramm zusätzlich einen oder beide der fol¬
genden Reflexe aufweisen: 16,7 und 18,8 (jeweils ± 0,2 2θ
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Polymorph C, gemäß dem weniger als 10 Milligramm des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol 2 Tage bei 50 0C in Acetonitril suspendiert werden, die überstehende Lösung abfiltriert, das Acetonitril langsam verdampft und der so erhaltene Feststoff einen Tag bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet werden.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C erhältlich' nach dem vorstehenden Verfahren.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph „amorph" des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch ein Pulverdiagramm wie in Abb.4 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Polymorph „amorph", gemäß dem Polymorph B bei einer Temperatur von > 50 0C, vorzugsweise unter vermindertem Druck getrocknet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann Poly¬
morph B für einen Zeitraum von > 24 Stunden, vorzugsweise > 48
Stunden, besonders bevorzugt > 72 Stunden, bei einer Temperatur von > 60 0C, vorzugsweise bei circa 680C im Vakuum getrocknet werden.
Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph „amorph" erhältlich nach einem der vorstehenden Verfahren.
Synthesebeispiele und Charakterisierung von I-H und I-P Verfahren und Methoden
RT bedeutet Raumtemperatur, Schmp. Schmelzpunkt.
Wenn nicht anders beschrieben, wurde bei den Versuchen mit langsamer und schneller Verdampfung des Lösungsmittels bei den Beispielen zur Synthese der erfindungsgemässen Phosphatsalze wie folgt vorgegangen.
Ca. 30-50 mg des Phosphatsalzes von I werden mit ca. 100 μL des Lösungsmittels behandelt. Zur schnelleren Auflösung der Proben wurde die Probe zwischen den Zugabeschritten im Ultraschallbad behandelt .
Es wurde soviel des jeweilig angegebenen Lösemittels zugegeben, bis die Proben, nach Sichtprüfung, vollständig gelöst waren. Danach wurden die Lösung durch einen 0,2 μm-Filter filtriert, der an einer Injektionsspritze angebracht war. Im weiteren Vorgehen wurde dann zwischen zwei Vorgehensweisen unterschieden .
Um das Lösungsmittel schnell zu entfernen, wurde die Probe in einem Probegläschen bei Raumtemperatur ohne Abdeckung gelagert, um eine rasche Verdampfung des Lösemittels zu erzielen. Um das Lösungsmittel langsam zu entfernen, wurde die Probe in einem Probegläschen bei Raumtemperatur mit einer Folie abgedeckt in die mit Hilfe einer Nadel einige Löcher gebracht wurden. Somit konnte die Verdampfung des Lösemittels im Vergleich zur offenen Probe langsamer erfolgen.
Wenn nicht anders angegeben, ist im folgenden unter Vakuum ein Vakuum im Bereich von ca. 10 bis 150 mBar zu verstehen. Apparatives
Die Pulverdiffraktogramme wurden mittels STOE Stadi P, Shimad- zu XRD-6000 oder Inel XRG-3000 aufgenommen.
Stoe Stadi P Diffraktometer Transmission Monochromator Gebogen, Germanium (111) Wellenlänge Cu Ka Strahlung Detektor Linear PSD Scan Modus Transmission / Moving PSD / Fixed omega Scan Typ 2Theta: Omega (2Theta: 2° -50°, Step 0.5°; omega l°-25°, step 0.25°, time/step 30 s
Shimadzu XRD-6000
Cu Ka Strahlung
NaI Szintillations Detektor. Theta-2Theta kontinuierlicher
Scan mit 3 °/min (0,4 sec/0.02° step) von 2.5 bis 40 °2θ.
Inel XRG-3000 Diffraktometer
Detektor: CPS (Curved Position Sensitive) ,
2Theta bis 120° Wellenlänge: Cu K radiation
Auflösung: 0,03° (2Theta) Aufzeichnung: 2.5 - 40° (2Theta)
Differential Scanning Calorimetry Sofern nicht anders angegeben wurden die DSC Untersuchungen in einem TA Instruments 2920 differential scanning calorimeter oder einer Mettler-Toledo DSC 821 Differenzthermoanalyse durchgeführt .
Die Proben wurden in einen Aluminium Tiegel eingewogen, der mit einem perforierten Deckel verschlossen wurde. Die Proben wurden in der Regel im Bereich von 25°C bis 25O0C ' bzw. 3500C in einem Stickstoffström untersucht. Die Heizrate betrug 10 °C/min.
Modulierte DSC Daten wurden auf einem TA Instruments 2920 aufgenommen, daß mit einem Kühlsystem ausgestattet ist. Die Proben wurden in einen Aluminium Tiegel eingewogen, der mit einem Deckel verschlossen, aber nicht gecrimped, wurde. Die Modulationsamplitude betrug +/- 0.8 0C und einer 60 s Periode mit unterlegter Heizrate von 1 °C/min von 0-150 0C.
Thermogravimetrische Analyse
Die TGA Untersuchungen wurden mittels TA Instruments 2950 thermogravimetric analyzer oder Mettler-Toledo TGA/SDTA851
durchgeführt. Isotherme TG in einem TA Instruments 2050. Die Proben wurden in einem Aluminum Tiegel eingewogen und unter Stickstoff in einem Temperaturbereich von 25 - ca. 2000C bzw. 350 0C mit einer Heizrate von 10 °C/min aufgeheizt.
Raman Spektrometrie
FT-Raman Spektren wurden mit einem FT-Raman 960 Spektrometer (Thermo Nicolet) aufgezeichnet. Die Anregungswellenlänge des Lasers lag bei 1064 nm. Die Leistung des Nd: YVO4 Lasers bei Be- Strahlung der Proben lag bei ca. 0,5 W. Als Detektor diente ein Germanium (Ge) Detektor. Zur Untersuchung wurden die Proben in einem Glasröhrchen oder in einer 0,8 mm Glaskapillare in einem mit Gold beschichtetem Halter platziert. Es wurden 128 oder 256 Scans summiert, der Wellenlängenbereich betrug 98 - 3600 cm"1 bei einer spektralen Auflösung von 4 cm"1, unter Verwendung einer Happ-Genzel Apodisierung.
Infrarot (IR) Spektroskopie
Infrarotspektren wurden mit einem Magna-IR 860 Fourier- Transform Infrarot (FT-IR) Spektrometer (Thermo Nicolet) aufgezeichnet. Das Gerät enthält eine Ever-Glo mid/far IR IR- Strahlenquelle, einen ' extended ränge' Kaliumbromid Strahlteiler und einen DTGS (deuterated triglycine sulfate) Detektor. Weiter wurde ein Thermo Spectra-Tech Collector verwendet. Für ein Spektrum wurden 128 oder 256 Scans summiert, die Auflösung betrug ca. 1 - 4 cm"1.
Die Proben wurden mit trockenem KBr in einem Massenverhältnis von 99:1 bis 97:3 (KBr zu Probe) gemischt. Zur Messung wurde die Probe in einen ca. 1,3 cm großem Probenträger verbracht. Das Hintergrundspektrum wurde an einer KBr-Probe gemessen um ein Log l/R Spektrum zu erstellen.
NMR Spektroskopie
1H-NMR Spektren in Lösung wurden bei Raumtemperatur mit einem Bruker Instruments AM-250 Spektrometer aufgezeichnet. Üblicherweise wurden ca. 5 mg des Probenmaterials in ca. 0,5 ml DMSO-dό" (NMR-grade) gelöst, das mit ca. 0,03% (v/v) Tetra- methylsilan versetzt war.
Vergleichsbeispiel 1
Die Herstellung der Hydrochloridsalze I-H erfolgte entsprechend der Vorschrift in EP-B 0753506 in Beispiel 18:
Synthese der Proben Hl bis H3
Vergleichsbeispiel Probe H2
Die Herstellung der Base I erfolgte wie in Patent EP0753506 unter Beispiel 18 beschrieben. In einer 100 L Doppelmantelre- aktionsanlage mit elektrischem Ankerrührer, PT100 Temperaturmeßeinrichtung und ölbasierendem Kühl/Heizsystem wurden 13,83 kg einer Lösung von Base I in Aceton, entsprechend 6,09 kg reiner Base I, 25 L Aceton und 3,18 L Wasser bei 25 + 5° C un¬
ter Rühren vorgelegt. Die Mischung wurde auf 50 + 5° C erwärmt
und 30 + 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschlies-
send wurde auf 3 + 2° C abgekühlt und 1,81 L 37%ige Salzsäure langsam zudosiert, sodaß die Temperatur +10° C nicht über¬
stieg. Das Produkt wurde bei 5 ± 2° C innerhalb 22 Stunden kristallisiert .
Anschliessend wurde der ausgefallene Feststoff abzentrifugiert und zunächst bei 50° C im Vakuum (Druck kleiner 150 mbar) für 21 Stunden getrocknet und schliesslich bei 1300C im Vakuum (Druck kleiner 150 mbar) für 18 Stunden getrocknet. Ausbeute: 4,34 kg (63 %) . Die Auswertung des Röntgenpulverdiffraktograrams zeigt das Vorliegen der Formen A, C und D des Hydrochloridsalzes I-H.
Die Differenzthermoanalyse zeigt drei Endothermien, Peaktempe- raturen bei ca. HO0C, ca. 1330C, ca. 2000C und 2070C.
Thermogravimetrische Analyse zeigt keine Gewichtsabnahme bis ' zur Zersetzung.
Vergleichsbeispiel Probe Hl
1,3 g des Hydrochloridsalzes H2 werden in einer Petrischale im Vakuumtrockenschrank bei 1400C 46 Std lang getrocknet. Die Auswertung des Röntgenpulverdiffraktogramms zeigt das Vorliegen der Formen A und D des Hydrochloridsalzes. Die Differenzthermoanalyse zeigt drei Endothermien, Peaktempe- raturen bei ca. 133°C, ca. 2000C und 2060C.
Thermogravimetrische Analyse zeigt keine Gewichtsabnahme bis zur Zersetzung.
Vergleichsbeispiel Probe H3
501,3 mg H2 werden in eine Petrischale eingewogen und bei ca. 95% (±5) relativer Luftfeuchtigkeit bei Raumtemperatur für 180 Stunden gelagert. Anschliessend wird die Probe für weitere ca. 6 Stunden in Gegenwart von Trockenperlen bei ca. 5% (± 5) relativer Luftfeuchte gelagert.
Der Wassergehalt der Probe beträgt nach thermogravimetrischer Analyse ca. 5%.
Erfindungsgemäße Beispiele
Beispiel 1 (Probe P3)
Die Freisetzung der Base aus dem Hydrochloridsalz I-H wurde wie folgt durchgeführt .
27,69 g des Hydrochloridsalzes der Base I werden in einem 500 ml Dreihalskolben in ca. 140 mL destilliertem Wasser gelöst, auf ca. 150C gekühlt und bei einer Temperatur unterhalb von 250C so lange mit Natronlauge (32%ig) versetzt bis ein pH-Wert von 11 erreicht ist. Dabei wird mit einem Druckluftrührer mit PTFE-Flügelrührstab kontinuierlich gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Natronlauge fällt ein weisser schmieriger Feststoff aus, der vor der weiteren Zugabe von Lauge zur Verbesserung der Rührung durch Zugabe von ca. 10 ml Essigester angelöst wird. Nach Zugabe von 20 ml ist ein pH-Wert von 11 erreicht. Die Prüfung des pH-Wertes erfolgte mittels pH-Papier.
Zur Aufarbeitung wird die Base I mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Die zur Hälfte einrotierte Lösung wird ca. 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.
In dieser Zeit haben sich bis zu 1 cm große farblose Kristalle am Kolbenboden gebildet, die abfiltriert und mit wenig kaltem Essigester abgespült werden (Feststoff 1) . Die Lösung wird bis zur Trockene eingeengt. Im Kolben bleibt ein beiger Feststoff (Feststoff 2) zurück.
Analytik: Feststoff 1: Smp.: 134,10C Feststoff 2: Smp.: 118,00C
Ausbeute :
Feststoff 1: 6,07 g, 24,8% der Theorie Feststoff 2: 16,49 g, 67,3% der Theorie
Gesamtausbeute: 92,1% der Theorie.
Die Umsetzung zum Phosphatsalz P3 erfolgte gemäß der folgenden Vorschrift.
11,58 g der Rohbase I werden in einem 250 ml Dreihalskolben in ca. 58 mL Ethanol aufgeschlämmt , auf etwa 0 - 1O0C gekühlt und mittels Tropftrichter so langsam mit einer Lösung von ca. 4,84 mL Phosphorsäure (c = ca. 85 Gew.%) in ca. 29 mL destilliertem Wasser versetzt, daß die Temperatur 100C nicht übersteigt. Dabei wird mit einem Druckluftrührer mit PTFE-Flügelrührstab gerührt . Nach Zugabe von ca . 5 mL der verdünnten Phosphorsäure klart die Suspension zum Großteil auf, nach Zugabe von ca. 8 mL fällt ein weißer Feststoff aus. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht im Eisbad gerührt. Während des Rührens schmilzt das Eis des Eisbades und die Reaktionstemperatur steigt langsam auf Raumtemperatur an. Der ausgefallene Feststoff wird über einen G3- Glasfiltertrichter abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute : 9,85g (63% d.Th.), weißer Feststoff P3
Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A.
Beispiel 2 (Phosphatsalz Probe Pl)
In einem 250 mL Rundkolben wurde 17,5 g Base I in 55 mL Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure (7,33 g 89%ige Phosphorsäure in 45 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde zur Kristallisation mit Phosphatsalz von I angeimpft und bei 5-7° C für 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend wurden die ausgefallenen Kristalle über eine Glasfritte G3 abgesaugt und im Trockenschrank bei 60-80 mbar und einer Temperatur im Bereich von 40 bis 450C ca. 16 Stunden getrocknet. Ausbeute: 10,92 g (46 %) .
Zur Umkristallisation aus Ethanol wurden 10,9 g dieses Phosphatsalzes in einem 250 mL Einhalskolben in ca. 50 mL Ethanol suspendiert und in der Siedehitze mit aufgesetztem Rückfluss- rührer in insgesamt etwa 100 mL Ethanol gelöst. Unter langsamen Rühren mit einem Magnetrührstäbchen wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei ca. 600C fiel ein weißer Feststoff aus, deshalb wurde die Suspension erneut zum Sieden erhitzt und mit weiteren 70 mL Ethanol versetzt. Die Lösung wurde unter langsamen Rühren abkühlen gelassen (bei ca. 400C fiel ein weißer Feststoff aus) . Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde im Eisbad langsam heruntergekühlt und anschließend die Temperatur bei ca. 40C gehalten.
Nach ca. 16 Stunden wurde der ausgefallene Feststoff über einen Glasfiltertrichter abgesaugt und im Vakuumtrodkenschrank bei ca. 6O0C und einem Vakuum von ca. 70-120 mbar ca. 2 Stunden bis zur Massenkonstanz getrocknet.
Das Material war kristallin. In der Probe waren bis zu ca. 0,2 mm lange stäbchenförmige Kristalle zu sehen.
Ausbeute :
9,47 g Pl (87% d. Theorie)
Analytik:
Mittels HPLC wird der Gehalt (bezogen auf die Base) mit 69,3% festgestellt.
Mittels HPLC wird die Reinheit mit ca. 95,1% festgestellt.
Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt das Vorliegen der Form
A.
Beispiel 3 (Phosphatsalz Probe P2 )
In einem 250 mL Rundkolben wurde 17,5 g Base I in 55 mL Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure (7,33 g 89%ige Phosphorsäure in 45 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde zur Kristallisation mit Phosphatsalz von I angeimpft und bei 5-7° C für 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend wurden die ausgefallenen Kristalle über eine Glasfritte G3 abgesaugt und im Trockenschrank bei 60-80 mbar und einer Temperatur im Bereich von 40 bis 45°C ca. 16 Stunden getrocknet (vgl. Beispiel 2) .
Zur weiteren Reinigung werden 1,5 g dieses Phosphatsalzes in einem 25 mL Einhalskolben in ca. 8 mL eines Ethanol-Wasser Ge¬ misches (9:1 Vol. /Vol. ) vorgelegt und mit aufgesetztem Rück- flusskühler unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen bis zum Sieden erhitzt. Es wird so lange Lösemittel-Gemisch zugegeben, bis eine klare Lösung vorliegt (Gesamtvolumen ca. 11,5 mL) . Die Lösung wird unter langsamen Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach ca. 5 Minuten kristallisiert ein weißer Feststoff aus. Die Suspension wird anschließend im Eisbad nachgerührt .
Nach 4 Stunden wird der ausgefallene weiße Feststoff über einem G4-Glasfiltertrichter abfiltriert und trockengesaugt Anschließend wird der Feststoff im Vakuumtrockenschrank bei 250C über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 1,438 mg (95,8% d.Th.) Weißer kristalliner Feststoff.
Ramanspektrum und Röntgenpulverdiffraktogramm zeigen das Vorliegen der Form A.
Beispiel 4
Zur Aufreinigung werden 0,5 g Pl in einem 25 ml Einhalskolben in 3 mL Ethanol/Wasser (9:1 VoI . /VoI . ) vorgelegt und mit aufgesetztem Luftkühler bis zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach ca. 5 Minuten fällt feiner weißer Feststoff aus. Es wird 1 mL Lösemittel zugegeben, damit die Suspension rührbar wird. Diese wird anschließend über Nacht bei ca. 40C nachgerührt .
Nach 16 Stunden wird der ausgefallene weiße kristalline Feststoff mittels eines G4 -Glasfilters abfiltriert, einmal mit 2 mL kalten Ethanol-Wasser-Gemisch gewaschen und trockengesaugt. Nach dem vollständigen Trocknen an der Luft wird die Ausbeute bestimmt.
Ausbeute: 431 mg (86,2%)
Laut HPLC-Reinheitsanalytik enthält die Probe 100% des Phosphatsalzes von I.
Die Analytik mittels Differenzthermoanalyse zeigte Endothermie bei ca. 1250C, Endothermie bei ca. 1390C und anschliessend Zersetzung ab ca. 2000C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt Form A.
Beispiel 5
Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure. In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base : Säure = ca. 1:1. 1,4 g der Base I werden in einem 25 mL Zweihalskolben in 7 mL Ethanol vorgelegt . Der pH-Wert zu Beginn des Experiments lag bei ca. pH = 9,2. In 200μl-Schritten wurde die vorgelegte Lösung unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen mit 2,4 ml einer Phosphorsäure-Lösung (c = 2 mol/L) versetzt und der pH- Wert gemessen.
Nach Zugabe von 600 μL der Phosphorsäure-Lösung klarte die Suspension auf. Nach 1,4 mL (pH-Wert: 7,3) wurde die Lösung ca. 40 Minuten ohne weitere Zugabe gerührt. Es ist ein weißer Feststoff ausgefallen und die Suspension hat einen pH-Wert von ca. 8,7. Die Säure wird erneut in 2OOμL-Schritten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird ca. 1 Stunde nachgerührt, der Feststoff anschließend über einem tarierten G4 -Glasfilter abfiltriert, einmal mit ca. 4 mL Ethanol gewaschen und mittels eines angelegten Vakuums getrocknet. Nach ca. 30 Minuten wird der Feststoff in ein Probenglas gefüllt.
Ausbeute: 1,886 g (99,7% d.Th.), weißer Feststoff
In der Differenzthermoanaylse zeigte sich eine Endothermie bei ca. 134°C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A. Der Masseverlust ist mittels Thermogravimetrie auf 4,21% im Bereich 30-1500C bestimmt worden.
Volumen Phosphorsäure pH-Wert
0,0 9,22
0,2 8,70
0,4 8,06
0,6 7,67
0,8 7,38
1,0 7,47
1,2 7,43
1,4 7,3
1,6 8,68
1,8 8,55
2,0 8,4
2,2 8,04
2,4 5,8
Tabelle
Verlauf der Titration mit Phosphorsäure Beispiel 6
Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure. In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base : Säure = ca. 1:2. 1,4 g der Base I werden in einem 25 mL Zweihalskolben in 7 mL Ethanol vorgelegt. Der pH-Wert zu Beginn der Titration lag bei pH = ca. 9,1. In 2OOμl-Schritten wurden 5 ml einer Phosphorsäure-Lösung (c = 2 mol/1) zugegeben und der pH-Wert sowie die Temperatur gemessen.
Nach Zugabe von 2,4 mL (pH-Wert = 7,0) wurde die Lösung ca. 40 Minuten ohne weitere Zugabe gerührt. Es ist weißer Feststoff ausgefallen und die Suspension hatte nach dieser Zeit einen pH-Wert von ca. 8,7. Die Zugabe der Säure in 200μL-Schritten wurde fortgesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 1 Stunde nachgerührt, der Feststoff anschließend durch einen G4 -Glasfilter abfiltriert, einmal mit ca. 4 mL Ethanol gewaschen und mittels angelegtem Vakuum trocken gezogen. Das Filtrat wird verworfen. Nach ca. 30 Minuten wird der Feststoff in ein Probeglas gefüllt.
Ausbeute: 0,735 g (38,9% d.Th.), weißer Feststoff
In der Differenzthermoanaylse zeigte sich eine Endothermie bei ca. 1340C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A. Der Masseverlust ist mittels Thermogravimetrie auf 4,12 Gew.% im Bereich 30-1700C bestimmt worden.
Volumen Phosphorsäure pH-Wert Temperatur
0,0 9,09 21,3
0,2 9,15
0,4 9,32
0,6 9,35
0,8 9,29 24,3
1,0 9,18 24,6 1,2 9,08 25,2
1,4 8,93 25,7
1,6 8,74 26,3
1,8 8,56 26,8
2,0 8,31 27,2
2,2 7,98 27,5
2,4 7,01 27,7
2,6 4,54 27,7
2,8 4,23 27,4
3,0 4,04 26,8
3,2 3,90 26,5
3,4 3,80 26,3
3,6 3,50 26,2
3,8 3,38 25,9
" 4,0 3,35 25,7
4,2 3,31 25,6
4,4 3,28 25,4
4,6 3,25 25,3
4,8 3,21 25,1
5,0 3,20 25
Tabelle
Verlauf der Titration mit Phosphorsäure
Beispiel 7
Röntgenpulverdiffraktogramm Phosphatsalz von I P3
Vgl. Abbildung 6
Peakliste in Tabelle 5
Raman Spektrum Phsophatsalz von I P3 Spektrum mit Basislinienkorrektur Vgl. Abbildung 5
Beispiel 8 Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure und der Verwendung verschiedener Lösungsmittel. In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base : Säure = ca. 2:1.
14,5 ml Ethylether wurden zu 151,4 mg der Base I gegeben. Die Suspension wurde im Ultraschallbad behandelt um die Feststoffe in Lösung zu bringen. Anschliessend wurde die Lösung mit einem MagnetrührStab gerührt. Phosphorsäure (30,6 mg, c = 85,7%) wurde mit 2 ml Ethylether verdünnt und tropfenweise zur Lösung der Base I in Ether gegeben. Die Suspension wurde 30 min gerührt und anschliessend der Feststoff mittels Filtration isoliert und dann im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 72,1 mg.
Mittels Röntgenpulverdiffraktometrie wurde der Niederschlag als Form A identifiziert.
Beispiel 9
Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure und der Verwendung verschiedener Lösungsmittel . In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base : Säure = ca. 2:1. 603,9 mg der Base I wurden in einen 50 ml Rundkolben eingewogen. Dazu wurden 50 ml Ethylether gegeben und die Suspension dann mit einem Magnetrührstäbchen gerührt . Phosphorsäure (123,6 mg, c = 85%) wurde mit 0,5 ml Methanol verdünnt und tropfenweise zur Lösung der Base I in Ether gegeben. Der Rest der phosphorsauren Lösung wurde durch Zugabe von wenig Ethyl- ether in den Rundkolben gespült. Bei Zugabe der phosphorsauren Lösung zur Lösung der Base wurde die Bildung eines Feststoffes beobachtet. Die Suspension wurde 15 min gerührt und durch Filtration isoliert. Trocknung (3 h, Vakuumzentrifuge) ergab 322.7 mg eines Feststoffes. Röntgenpulverdiffraktometrie ergab Form A. Thermogravimetrie zeigte einen Gewichtsverlust von 5,2 Gew.%.
Beispiel 10
Zur Bildung des Polymorphs Form B wurden ca. 30-50 mg des Phosphatsalzes von I mit ca. 100 μL des Lösungsmittels behandelt. Zur schnelleren Auflösung der Proben wurde die Probe zwischen den Zugabeschritten im Ultraschallbad behandelt. Es wurde soviel Lösemittel zugegeben, bis die Proben, nach Sichtprüfung, vollständig gelöst waren. Danach wurden die Lösung durch einen 0,2 μm-Filter filtriert, der an einer Injektionsspritze angebracht war, und in einem Probegläschen bei Raumtemperatur ohne Abdeckung gelagert, um eine rasche Verdampfung des Lösemittels zu erzielen.
Der gebildete Feststoff wurden nach vollständiger Verdampfung des Lösemittels gesammelt.
Zur vollständigen Trocknung der Probe kann diese gegebenenfalls zusätzlich bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet werden.
Die Synthese wurde in einer Mischung aus Acetonitril/Ethanol im Verhältnis der Volumina von 75:25 (Vol-Vol%) durchgeführt. Da das Diffraktogramm der aus der schnellen Verdampfung erhaltenen Probe sogenannte Vorzugsorientierung (Abk. : PO) zeigte (vgl. Abbildung 1), wurde die Probe vorsichtig zerrieben um ein repräsentatives Diffraktogramm des Materials zu bekommen (vgl. Abbildung 2) .
Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form B. Differenz- thermoanalyse zeigt Endothermie bei ca. 117 0C, Endothermie bei ca. 145 0C und Endothermie bei ca.150 0C
Masseverlust gemäß thermogravimetrischer Untersuchung ca. 8,5
% bis ca. 16O0C,
Die Karl-Fischer-Titration ergab einen Wassergehalt von ca.
5.9 Gew.%.
H-NMR Spektroskopie zeigte einen Anteil von ca. 0,2 mol Aceto- nitril pro Molkül Base.
Röntgenpulverdiffraktogramm Form B Vgl. Abbildung 2 im Anhang
Die Form B des Phosphatsalzes von I unterscheidet sich von Form A aufgrund der thermischen Daten, Röntgenpulverdiffraktogramm, 1H NMR-Spektrum und Raman-Spektrum.
Die thermische Analyse der Form B zeigt bei ca. 1170C und ca. 145°C zwei größere Endothermien, bei ca. 150 0C eine kleinere Endothermie auf . Thermogravimetrie zeigte einen Gewichtsverlust von 7,75 % bis ca. 132 0C. Mittels Karl Fischer Titration wurde für die Form B ein Wassergehalt von 5,9 Gew.% festgestellt. Aus der Diffrenz zwischen diesen beiden Werten wurde dann auf den Ace- tonitrilgehalt geschlossen.
Sowohl Infrarot- als auch Ramanspektrum der Form A unterscheiden sich von den Spektren der Form B.
Das Ramanspektrum der Form B zeigt das Vorhandensein von Ace- tonitril durch einen Peak bei ca. 2249 cm"1.
Das Infrarotspektrum der Form B zeigt das Vorhandensein von Acetonitril durch einen Peak bei ca. -2247 cm"1 auf.
Das Infrarotspektrum der Form B weist einige' andere Peaks auf, die bei der Form A nicht auftreten.
Die unterschiedlichen Menge Acetonitril, die nach Trocknungs- experimenten mittels Auswertung der NMR-Spektren gefunden wor den, sind ein Hinweis darauf, daß Form B möglicherweise ein variables Solvat ist.
Form B wurde ausschließlich aus Proben enthalten, die nur mit dem Lösungsmittel Acetonitril hergestellt waren bzw. in dem dieses den größeren Anteil in der Lösungsmittelmischung hatte.
Beispiel 11 Form B konnte reproduzierbar hergestellt werden, indem Form A bei Raumtemperatur 6 Tage in Acetonitril suspendiert wurde.
Beispiel 12
Form B konnte reproduzierbar hergestellt werden, indem Form A bei 500C zwei Tage in Acetonitril suspendiert wurde.
Beispiel 13
Die Form B wurde 13 Stunden bei 40 0C im Vakuum getrocknet. Basierend auf Röntgenpulverdiffraktometrie, Thermischer Analyse und 1H NMR-Spektroskopie wurden keine Veränderungen bei der physikalischen Form beobachtet.
Der Acetonitrilgehalt betrug nach der Behandlung ca. 2,5% wie eine Auswertung des 1H NMR-Spektrums ergab.
Beispiel 14
Die Form B wurde 24 Stunden bei 40 0C im Vakuum getrocknet.
Basierend auf Röntgenpulverdiffraktometrie, Thermischer Analy se und 1H NMR-Spektroskopie wurden keine Veränderungen bei der physikalischen Form beobachtet.
Der Acetonitrilgehalt betrug nach der Behandlung ca. 2,5% wie eine Auswertung des 1H NMR-Spektrums ergab.
Beispiel 15
Form B wurde 3 Tage bei 68 0C in einem Trockenschrank im Vakuum getrocknet. Die Probe wandelte sich in amorphes Material um. Nach dieser Behandlung verblieb kein Acetonitril in der Probe. Beispiel 16
Einige Milligramm (weniger als 10 mg) des Phosphatsalzes von I werden 2 Tage bei 500C in Acetonitril suspendiert. Die überstehende Lösung wird abfiltriert und das Lösungsmittel langsam verdampft.
Der so erhaltene Feststoff wurde vor der Analyse einen Tag bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet .
Aus dem Vergleich des Röntgendiffraktogramms mit dem der Formen A und B zeigt sich, daß einige Peakpositionen zwar übereinstimmen, jedoch treten weitere Peaks auf, die darauf hinweisen, daß es eher eine neue Form, genannt Form C, als eine Mischung ist aus Form A und Form B ist.
Das Röntgenpulverdiffraktogramm Form C ist Abbildung 3 im Anhang.
Beispiel 17
10 mg des Phosphatsalzes von I werden 2 Tage bei 500C in Acetonitril suspendiert.
Die überstehende Lösung wird abfiltriert und das Lösungsmittel 1angsam verdampft .
Die erhaltene feste Probe wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Das Röntgendiffraktogramm des so erhaltenen Feststoffs entsprach dem der Form A. Das Ramanspektrum zeigte, daß die Probe auch Acetonitril enthielt. Beispiel 18
Die amorphe Form des Phosphatsalzes von I konnte durch Trocknen der Form B für ca. 3 Tage bei 680C im Vakuum hergestellt werden.
Beispiel 19
Das amorphe Phosphatsalz von I kristallisierte während einer DVS (dynamic vapour Sorption) Experimentes bei einer relativen Luftfeuchte von 45 % r.H.. Das so gebildete Hydrat (Form A) blieb während der Desorption stabil.
Beispiel 20
Das amorphe Phosphatsalz kristallisierte bei Lagerung bei einer relativen Luftfeuchte von 75 % r.H nach 8 Tagen und bildete Form A.
Die Differenzthermoanalyse zeigt eine Endothermie bei ca. 57 0C auf, der Gewichtsverlust in der Thermogravimetrie beträgt ; ca. 1,82 % bis 100 0C. Beispiel 32
Mikroskopische Untersuchung des amorphen Phosphatsalzes in einer Heizkammer zeigen, daß es bei ca. 105,6 0C zu schmelzen beginnt, und bei ca. 106,2 0C vollständig geschmolzen ist. Während des Erwärmens bzw. Abkühlens für die mikroskopische Untersuchung in der Heizkammer kam es zu keinerlei Rekristal- lisierung
Die Glasübergangstemperatur wurde mittels modulierter Diffe- renzthermoanalyse bei ca. 86,7 0C gefunden. Beispiel 21
Zusammenfassende Übersicht der Diffraktogramme der polymorphen
Formen
Die kristallinen Formen und die amorphe Form können anhand der Pulverdiffraktogramme unterschieden werden.
Vgl Abb. 1 bis 4 im Anhang. Vgl. Tabelle 1 bis 3 im Anhang.
Beispiel 22
Vergleichende Gegenüberstellung der Infrarot-Spektren der polymorphen Formen A und B.
Die Formen A und B können anhand der Infrarot-Spektren unterschieden werden. Vgl Abb. 7 und 8 im Anhang.
Beispiel 23
Vergleichende Gegenüberstellung der Raman-Spektren der polymorphen Formen A und B .
Die Formen A und B können anhand der Raman-Sektren unterschieden werden. Vgl Abb. 9 und 10 im Anhang.

Claims

Patentansprüche
1. ) 6-Dimethylaminoraethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy- cyclohexanverbindungen (I)
(I)
in der
R1 OH und
R2 OH und R3 H bedeutet oder R3 OH und R2 H bedeutet und
R4 CH3 bedeutet
in Form ihrer Salze von Phosphorsäuren, bevorzugt Diphosphorsäuren und/oder ortho-Phosphorsäuren.
2.) Phosphatsalze gemäß Anspruch 1, wobei Phosphorsäure Orthophosphorsäure ist.
3.) Phosphatsalze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (I) in den Salzen die Konfiguration der Formel Ia
(Ia)
haben.
4.) Phosphatsalze gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 jeweils für OH, R3 für Wasserstoff und R4 für CH3 stehen.
5.) Phosphatsalze gemäß Anspruch 4 in Form des racemischen Gemisches, nämlich von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol .
6.) Phosphatsalze gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel (I) (+) - (IR, 3R, 6R) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-l,3-diol oder (-) - (IS, 3S, 6S) -6- Dirnethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol vorliegt .
7.) Verfahren zur Herstellung eines Phosphatsalzes gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ggf. in Form eines Salzes, mit Phosphorsäure in einem Reaktionsmedium erfolgt .
8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrochlorid von (I) oder die freie Base (I) mit Phosphorsäure umgesetzt wird, bevorzugt im molaren Verhältnis (I) zu Phosphorsäure von 2 : 1 bis 1:2, besonders bevorzugt von 1,5:1 bis 1:1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1 :1 bis 1: 1,1.
9.) Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei Base (I) bei 10- 4O0C, bevorzugt 20-300C, sehr bevorzugt circa 25 0C in Al-> kohol, bevorzugt Isopropanol und/oder Ethanol, sehr bevorzugt Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure versetzt wird, bei 0 -10 0C, vorzugsweise 5-70C gerührt wird und gegebenenfalls mit Phoshatsalz von I bei 0-100C, bevorzugt 5-7°C angeimpft wird.
10.) Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfas- send einen oder beide der folgenden Reflexe: 30,0 und 33,7
(jeweils ± 0,2 2θ) .
11.) Polymorph A gemäß Anspruch 10 zusätzlich gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 4,6, 13,8, 15,6, 15,9, 18,0, 18,4, 19,1, 19,6, 21,6, 24,9 und 32,0
(jeweils ± 0,2 2θ) .
12.) Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in Abb.l gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
13.) Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Ramanspektrum umfassend eines oder mehrere der folgenden Signale: 2912, 3020 und 3060 (jeweils in cm"1 ± 4 cm"1) .
14. ) Polymorph A gemäß Anspruch 13 zusätzlich gekennzeichnet durch eines oder mehrere der folgenden Signale: 2843, 2922, 2966 und 3089 (jeweils in cm"1 ± 4 cm"1) .
15.) Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN-Spektrum mit Anregungswellenlänge 1064 nm wie in Abb.9 gezeigt.
16.) Verfahren zur Herstellung von Polymorph A gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 10-15, dadurch gekennzeichnet, daß (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol mit Orthophosphorsäure in einem Reaktionsmedium umgesetzt und das so erhaltene Polymorph A ggf. gereinigt und isoliert wird.
17.) Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol und Orthophosphorsäure im molaren Verhältnis von 2:1 bis 1:2, bevorzugt von 1,5:1 bis 1:1,5; besonders bevorzugt von 1,1 :1 bis 1: 1,1 eingesetzt werden.
18.) Verfahren gemäß Anspruch 16 oder 17, dadurchgekennzeich- net, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 10-400C, bevorzugt 20-300C, sehr bevorzugt circa 25 0C erfolgt.
19.) Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 16 bis
18, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium ein Alkohol ggf. im Gemisch mit Wasser, vorzugsweise Isopropanol und/oder Ethanol ggf. im Gemisch mit Wasser, sehr bevorzugt Ethanol ggf. im Gemisch mit Wasser vorliegt.
20.) Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 16 bis
19, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus
(IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol und Orthophosphorsäure bei 0 -10 0C, vorzugsweise 5-70C, gerührt und gegebenenfalls mit Polymorph A bei 0-100C, bevorzugt 5-7°C angeimpft wird.
21.) Polymorph A erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem o- der mehreren der Ansprüche 16 bis 20.
22.) Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 17,0, 17,4
und 20,2 (jeweils + 0,2 2θ) .
23. ) Polymorph B gemäß Anspruch 22 zusätzlich charakterisiert durch einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 4,3, 14,6,
15,2, 15,6, 18,0, und 31,6 (jeweils ± 0,2 2θ) .
24.) Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in Abb.2 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
25.) Polymorph B des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Ramanspektrum umfassend eines oder beide der folgenden Signale: 2940 und 3070 (jeweils in cm"1 + 4 cm"1) .
26.) Polymorph B gemäß Anspruch 25 zusätzlich gekennzeichnet durch eines oder mehrere der folgenden Signale: 2839, 2926, 2964 und 3084 (jeweils in cm"1 + 4 cm"1) .
27.) Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN-Spektrum mit Anregungswellenlänge 1064 nm wie in Abb.9 gezeigt.
28.) Verfahren zur Herstellung von Polymorph B gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß Polymorph A in Acetonitril oder einem Medium auf Basis von Acetonitril, ggf. bei erhöhter Temperatur, gerührt und das so erhaltene Polymorph B isoliert wird.
29.) Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium auf Basis von Acetonitril > 50 Volumen-%, vor¬
zugsweise > 75 Volumen-%, Acetonitril aufweist.
30.) Verfahren gemäß Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium neben Acetonitril einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol, aufweist.
31.) Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 28-30, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zu Polymorph B bei einer Temperatur von 10 bis 60 0C, vorzugsweise 20 bis 50 0C, erfolgt.
32.) Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 28-31, dadurch gekennzeichnet, daß Polymorph B nach der Isolierung bei einer Temperatur von < 60 0C, vorzugsweise < 40 0C, ggf unter vermindertem Druck getrocknet wird.
33.) Polymorph B erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 28-32.
34.) Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder beide der folgenden Reflexe: 10,7 und 11,4 (jeweils ± 0,2 2θ) .
35.) Polymorph C gemäß Anspruch 34 zusätzlich charakterisiert durch einen oder beide der folgenden Reflexe: 16,7 und
18,8 (jeweils ± 0,2 2θ) .
36.) Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in Abb.3 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
37.) Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch einen oder mehrere gemessene Peaks entsprechend Tabelle 3 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
38.) Verfahren zur Herstellung von Polymorph C gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 34-37, dadurch gekennzeichnet, daß weniger als 10 Milligramm des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol 2 Tage bei 50 0C in Acetonitril suspendiert werden, die überstehende Lösung abfiltriert, das Acetonitril langsam verdampft und der so erhaltene Feststoff einen Tag bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet wird.
39.) Polymorph C erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 38.
40.) Polymorph „amorph" des ortho-Phosphatsalzes Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in Abb.4 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.
41.) Verfahren zur Herstellung von Polymorph „amorph" gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß Polymorph B bei einer Temperatur von > 50 0C, vorzugsweise unter vermindertem Druck getrocknet wurde .
42.) Verfahren gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß
Polymorph B für einen Zeitraum von > 24 Stunden, vorzugs¬
weise > 48 Stunden, besonders bevorzugt > 72 Stunden, bei einer Temperatur von > 60 0C, vorzugsweise bei circa 680C im Vakuum getrocknet wurde.
43.) Polymorph „amorph" erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 41 oder 42.
44. ) Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Salz gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39- 40 und 43 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
45.) Arzneimittel gemäß Anspruch 44, wobei das Arzneimittel ein oder mehrere, bevorzugt ein Polymorph ausgewählt aus der Gruppe der Formen A, B, C und „amorph" gemäß einem oder mehrerer der vorangegangen Ansprüche enthält, bevorzugt Form A.
46.) Arzneimittel gemäß Anspruch 44 oder 45 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, visceralem Schmerz und Entzündungsschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit- Syndroms (ADS) ; Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; StO-" rungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogen-abhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamenten- mißbrauch; Drogen-mißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen-- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux- Syndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese,- zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.
47.) Verwendung wenigstens eines Salzes gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39-40 und 43 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS) ; Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängig- keit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom; zur Diurese; zur Anti- natriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.
48.) Verwendung gemäß Anspruch 47 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathi- schem Schmerz und visceralem Schmerz; Depressionen; Morbus Parkinson; Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch;" vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten und/oder Drogen- , insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden oder zur Lokalanästhesie.
49.) Verwendung gemäß Anspruch 47 oder 48 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz .
50.) Verwendung wenigstens eines Salzes gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39-40 und 43 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungsschmerz .
Abbildungen / Tabellen
Abbildung 1 Pulverdiffraktogramm Form A Abbildung 2 Pulverdiffraktogramm Form B Abbildung 3 Pulverdiffraktogramm Form C Abbildung 4 Pulverdiffraktogramme der amorphen Fomen Abbildung 5 Ramanspektrum P3 Abbildung 6 Pulverdiffraktogramm P3 Abbildung 7 Infrarotspektren Form A und Form B (Bereich 4000 - 1800 cm'1) Abbildung 8 Infrarotspektren Form A und Form B (Bereich 1800 - 400 cm"1) Abbildung 9 Ramanspektren Form A und Form B (Bereich 3500 - 400 cm"1) Abbildung 10 Ramanspektren Form A und Form B (Bereich 3150 - 2750 cm"1)
Tabelle 1 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form A
Tabelle 2 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form B
Tabelle 3 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form C
Tabelle 4 Peakliste Ramanspektrum P3
Tabelle 5 Peakliste Pulverdiffraktogramm P3
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