KR20070107162A - 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시사이클로헥산 화합물의 인산염 - Google Patents

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안드레아스 피셔
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Abstract

본 발명은 인산염으로서의 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산 화합물, 이의 제조방법 및 약제에서의 이의 용도에 관한 것이다.
6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산, 인산염, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 오르토인산염, 다형체, 분말 회절 무늬, 아세토니트릴, 무정형 다형체.

Description

6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시사이클로헥산 화합물의 인산염{Phosphate salts of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxycyclohexane compounds}
본 발명은 인산염으로서의 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산 화합물, 이의 제조방법 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
만성 통증 및 비-만성 통증의 치료는 약제에 있어 매우 중요하다. 독보적으로 오피오이드가 아니며 양호한 효과를 나타내는 추가적인 통증 치료방법에 대한 전세계적인 요구가 존재한다. 환자에 대한 성공적이고 만족스러운 통증 치료로 이해되는 환자 지향이며 환자 대상의 만성 통증 및 비-만성 통증의 치료에 대한 긴급한 요구는 진통제 및 통증에 대한 기본적 연구에 적용된 분야에서 최근에 간행된 다수의 과학 논문에 기재되어 있다.
오피오이드는 이들이 일련의 부작용, 예를 들면 중독증, 호흡억제, 위장의 억제반응 및 변비를 유발함에도 불구하고, 다년간 통증 치료에 사용되어 왔다. 따라서, 이들은 특정 처방 지침(Goodman, Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Pergamon Press, New York, 1990)과 같은 특별한 안전 예방조치 하에서만, 상대적으로 장시간의 투여 및 다량의 투여가 가능하다.
트라마돌하이드로클로라이드-(IRS, 2RS)-2[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올, 하이드로클로라이드는 이들 반응성 화합물이 오피오이드에 공지된 부작용 없이 강력한 통증을 억제하기 때문에, 중심적으로 활성 진통제 중에서도 특정 위치를 점한다(J. Pharmacol . Exp. Ther. 267, 331 (1993)). 트라마돌은 라세미산염이며 등량의 (+)- 및 (-)- 이성질체로 이루어져 있다. 생체 내에서, 활성 화합물은 신진대사물질인 O-데스메틸-트라마돌을 형성하며 이 역시 이성질체 혼합물의 형태이다. 트라마돌의 이성질체 신진대사 물질 뿐만 아니라 트라마돌의 이성질체가 진통작용에 관여함이 연구에 의해 밝혀졌다(J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275(1992)).
유럽 특허공보 제0753506호에서, 오피오이드의 통상적인 부작용을 유발하지 않는 격심한 통증의 적합한 치료인 진통작용을 지니는 물질을 찾아볼 수 있다. 유럽 특허공보 제0753506호는 화학식 X의 6-디메틸아미노메틸-l페닐-사이클로헥산 화합물을 제공한다.
Figure 112007069033383-PCT00001
위의 화학식 X에서,
R1은 H, OH, Cl 또는 F이며,
R2 및 R3은 동일하거나 상이하게 H, C1-4-알킬, 벤질, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-알킬, Cl 또는 F이며, 하나 이상의 R2 또는 R3은 H이고,
R4는 H, CH3, PO(OC1 -4-알킬)2, CO (OC1 -5-알킬) , CO-NH-C6H4-C1 -3-알킬, CO-C6H4-R5, CO-C1 -5-알킬, C0-CHR6-NHR7 또는 치환되지 않거나 치환된 피리딜-, 티에닐-, 티아조일 또는 페닐그룹이며,
R5는 오르토 위치의 OC(O)C1-3-알킬 또는 메타 또는 파라 위치의 CH2-N(R8)2을 나타내며, 여기서 R8은 C1 -4-알킬이거나, N과 함께 2개의 라디칼 R8은 4-모르폴리노 라디칼이고,
R6 및 R7은 동일하거나 상이하게 H 또는 C1 -6-알킬이며,
2개의 라디칼 R2 및 R3이 H라면, R4는 CH3이 아니며 R1이 H, OH 또는 Cl을 나타내며, R1이 OH을 나타내면 R4는 H가 아니며,
이들은 염기 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염의 형태이다.
유럽 특허공보 제0753506호의 발명은 화학식 II의 β-디메틸아미노케톤과 화 학식 III의 유기금속성 화합물을 반응시켜 화학식 X의 화합물을 생성함을 포함하는, R1이 OH를 나타내고, R2 및 R3이 동일하거나 상이하게 H, C1 -4-알킬, 벤질, CF3, Cl 또는 F이며, 하나 이상의 R2 또는 R3은 H이고, R4가 H, CH3 또는 치환되지 않거나 치환된 피리딜-, 티에닐-, 티아조일 또는 페닐그룹이며, R4가 2개의 라디칼 R2 및 R3이 H를 나타내는 경우 CH3나 H가 아닌, 화학식 X의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물의 제조방법 또한 제공한다.
Figure 112007069033383-PCT00002
Figure 112007069033383-PCT00003
위의 화학식 II 및 III에서,
Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li을 나타낸다.
유럽 특허공보 제0753506호의 발명은 화학식 V의 순환호흡계 아세탈 구조를 지닌 β-디메틸아미노케톤과 화학식 III의 유기금속성 화합물을 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성하고, 수득된 화학식 VI의 화합물을 양자-촉매된 탈아세탈화에 의해 화학식 VIII에 상응하는 케톤 유도체로 변환시키며, 수득된 케톤 유도체를 복합 알칼리 금속 수소화물로 환원시켜 R2 또는 R3이 OH인 화학식 I의 화합물을 형성하며, 임의로 C1 -4-알킬할라이드 또는 벤질 할라이드과 함께 알칼리 염으로 변환시킨 후 환원된 화학식 I의 화합물을 변환시켜 R2 또는 R3이 O-C1 -4-알킬 또는 OCH2C6H5인 화학식 I의 화합물을 생성함을 포함하며, R1이 OH를 나타내고, R2 또는 R3 중의 하나가 H를 나타내며, 다른 것은 O-C1 -4-알킬 또는 OCH2C6H5를 나타내며, R4가 H, CH3 또는 치환되지 않거나 치환된 피리딜-, 티에닐-, 티아조일 또는 페닐그룹인, 화학식 X의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
Figure 112007069033383-PCT00004
Figure 112007069033383-PCT00005
Figure 112007069033383-PCT00006
위의 화학식 V 내지 VI 및 VIII에서,
Z는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li을 나타낸다.
유럽 특허공보 제0753506호의 화합물은 상기한 진통작용을 지니며 독물학적으로 허용된다. 따라서 이들은 약제학적 활성 화합물로서 적합하다. 따라서, 본 발명은 화학식 X의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-1-사이클로헥산 화합물의 약제에서의 활성 화합물, 바람직하게는 진통제의 활성 화합물로서의 용도 또한 제공한다.
유럽 특허공보 제0753506호에서는, 생리학적으로 허용되는 산에 의해 화합물을 하기한 이들의 염으로 변환시킨다:
염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트 산.
유럽 특허공보 제0753506호의 모든 실시예, 예를 들면 실시예 18 및 19의 모든 화합물은 HCl-부산물, 즉 유럽 특허공보 제0753506호에서 청구된 화합물과 염산의 반응으로부터 생성된 부산물의 형태로 기재되어 있다.
화합물 양호한 활성을 지니는 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산(EP 0753506 B1의 실시예 18 및 19)의 경우, 다양한 동질이상 및 용매 화합물이 함성지침에 따라 반응에서 형성되어 HCl 부산물을 형성한다[참고: 내부 참조 3110의 유사출원; EP 05004183.9 유럽 특허청 뮌헨(2005. 2. 25)]. 이러한 다형체 및 슈도다형체 때문에 이는 심각한 불리함(특히, 제약적으로 사용하는 경우)을 나타낼 수 있으며, HCl 부산물의 특정 동질이상 및 용매 화합물(슈도다형체) 형태는 유럽 특허공보 제0753506호에 기재된 방법에 의해 어렵게 재상가능하게 생성될 수 있다. 유럽 특허 공보 제0753506호의 실시예 18 및 19의 화합물의 HCl 염(6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산) 의 추가적 특성은 제조시 및 보관시 문제를 발생시키는 이러한 염 및 이들의 용매 화합물의 수분을 받고 방출하는 경향이다.
본 발명의 하나의 목적은, 양호한 효능을 지니며 생리학적으로 허용되고 상기한 문제점을 지니지 않고, 주요 동질이상 형태 및 최적의 방식에서 결정화되며 검습기 및 적당한 환경조건하에서 수분을 방출하는 경향이 낮아 재생가능하게 예비형성되고 주요 변화 없이 보관가능한, 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산 화합물의 형태를 찾는 것이다.
놀랍게도, 이러한 목적이 유럽 특허공보 제0753506호에 기재되지 않은, 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산과 인산을 반응시켜 상응하는 인산염 부산물을 생성하는 반응의 생성물인 인산염을 제공하여 성취되었다.
따라서 본 발명은 인산염 형태의 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산 화합물을 제공한다.
Figure 112007069033383-PCT00007
위의 화학식 I에서,
R1은 OH를 나타내며,
R2는 H를 나타내고 R3은 OH를 나타내거나,
R2는 OH를 나타내고 R3은 H를 나타내며,
R4는 CH3를 나타낸다.
이후 이러한 방식으로 기재된 인산염을 본 발명에 따르는 인산염 I-P라 정의한다.
당업자는 상기 화학식 I의 화합물이 이들의 다중 중심 때문에 각각 이들의 순수 입체 이성체, 특히 본 발명에 따르는 임의의 혼합비의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있음을 인지한다.
본 발명에 따라 사용된 인산은 인의 옥소산의 의미로서 인지된다. 본 발명에 역시 포함된 디(또한 파이로-) 및 축합된 메타- 및 폴리인산은 오르토인산에 의해 유도될 수 있다(상대 몰질량 98.0g/몰).
본 발명에 역시 포함된 1급, 2급 및 3급 인산염은 오르토인산의 H 원자의 단계적 교환에 의해 생성될 수 있다.
본 발명에 따르는 인산염 I-P은 오르토인산염 뿐만 아니라, I와 특히 메타- 및 이인산과 같은 축합된 인산과의 반응에 의한 염을 의미한다.
인산염 및 오르토인산염이 바람직하다.
오르토인산염이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 염 내의 화합물이 화학식 Ia의 구조를 지니는 본 발명에 따르는 인산염 I-P를 제공한다.
Figure 112007069033383-PCT00008
위의 화학식 Ia에서,
R1은 OH를 나타내며,
R2는 H를 나타내고 R3은 OH를 나타내거나,
R2는 OH를 나타내고 R3은 H를 나타내며,
R4는 CH3를 나타낸다.
화합물 (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3 -메톡시페닐) 사이클로헥산-1,3-디올 화합물의 인산염이 바람직하다.
화학식 Iaa 또는 화학식 Iab의 구조의 라세미 화합물인 (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염이 가장 바람직하다.
Figure 112007069033383-PCT00009
Figure 112007069033383-PCT00010
본 발명에 따르는 인산염의 추가적 양태로는, 특히 오르토인산염은 거울상 이성질체 (+)-(IR, 3R, 6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 및 (-)-(IS, 3S, 6S)-6- 디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 중의 하나를 포함하거나 이 둘을 모두 비-라세미체성 혼합비로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 인산염 I-P의 제조방법을 제공한다(여기서, 화학식 I의 화합물의 반응은 바람직하게는 적합한 반응 매질 내에서 바람직하게는 인산과 함께 일어난다).
본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 인산염의 제조방법을 제공하는데, 여기서 화학식 I의 또 다른 염(즉, 인산 이외의), 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산 또는 염기의 염, 특히 바람직하게는 염산 또는 자유 염기 I를 바람직하게는 인산에 대한 I의 몰 비 2:1 내지 1:2, 특히 바람직하게는 1:1.5, 가장 특히 바람직하게는 1.1:1 내지 1:1.1로 인산과 반응시킨다. 이러한 결합에서 화학식 I의 각각의 화합물은 사전에 유리하게 사용되는 염으로부터 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 자유 염기의 형태로 방출될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화학식 I의 염기가 10 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃, 매우 바람직하게는 약 25℃에서, 알코올, 바람직하게는 이소프로판올 및/또는 에탄올, 가장 바람직하게는 에탄올에 현탁되고, 희석된 인산이 첨가되고, 혼합물이 0 내지 10 ℃, 바람직하게는 5 내지 7℃에서 교반되고, 임의로 0 내지 10 ℃, 바람직하게는 5 내지 7℃에서 화학식 I의 화합물의 인산염이 임의로 씨딩(seeding)되는, 인산염의 제조방법을 제공한다. 생성물은 2 내지 5시간, 바람직하게는 3 내지 4 시간 후 여과되어 제거되며, 건조된다.
본 발명에 따르는 인산염(I)의 제조방법으로 바람직하게는, 희석된 인산을 이소프로판올 및/또는 에탄올 내의 20 내지 30℃에서 화학식 I의 염기에 가하고 임의로 물과 혼합시키고 혼합물을 0 내지 10℃에서 교반하고 임의로 0 내지 10 ℃에서 화학식 I의 화합물의 인산염을 살포한다. 생성물은 2 내지 5시간 후 여과되어 제거되며, 건조된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 하나 이상의 인산염 I-P를 포함하는 약제를 제공하며, 각각 임의로 순수 입체 이성체, 특히 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태이며 이의 목적하는 모든 혼합비의 라세미체 또는 입체 이성질체와의 혼합, 특히 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 형태이거나, 각각 상응하는 용매 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질이다.
본 발명에 따르는 의약은, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 내장성 통증 및 염증에 의한 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 신경변성 질환; 인지 질환, 바람직하게는 인지 결핍상태, 특히 바람직하게는 주의력결핍증(ADS); 공황 발작; 간질; 기침; 요실금; 설사; 소양증; 정신분열증; 대뇌 빈혈; 근육 경련; 경련; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭식 장애; 알코 올 남용; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 남용; 약물 남용; 알코올 중독; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 중독; 약물 중독; 알코올, 마약(특히, 니코틴및/또는 코카인) 및/또는 약물 금단증세; 약제, 특히 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성강화; 위-식도 역류 증세; 이뇨; 항나트륨뇨 배설항진; 심혈관계영향; 불안증; 불면증 개선; 성욕 개선; 운동근육 활동 조절 및 국소마취 조절을 위한 예방 및/또는 치료를 위해 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는, 특히 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 내장성 통증; 편두통; 우울증; 간질; 파킨슨병; 알코올 남용; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 남용; 약물 남용; 알코올 중독; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 중독; 약물 중독, 알코올, 마약(특히, 니코틴및/또는 코카인) 및/또는 약물 금단증세; 약제, 특히 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성강화로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 통증의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는, 매우 특히 바람직하게는 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 내장성 통증의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 약제는, 가장 특히 바람직하게는 염증에 의한 통증의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따르는 인산을 하나 이상 사용하는 것이 특히 바람직하며, 각각 임의로 순수 입체 이성체, 특히 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태이며 이의 목적하는 모든 혼합비의 라세미체 또는 입체 이성질체와의 혼합, 특히 거 울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 형태이거나, 각각 상응하는 용매 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질이며, 바람직하게는 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 복합경화증으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 신경질환; 인식성 질환, 바람직하게는 인식성 결핍상태, 특히 바람직하게는 주의력결핍증 (ADS):공황 발작; 간질; 기침; 요실금; 설사; 소양증; 정신분열증; 대뇌 빈혈; 근육 경련; 경련; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭식장애; 알코올 및/또는 마약(특히 니코틴 및/또는 코카인) 및/또는 약물 남용; 알코올 및/또는 마약(특히 니코틴및/또는 코카인) 및/또는 약물 중독, 바람직하게는 예방 및/또는 알코올, 마약(특히, 니코틴및/또는 코카인) 및/또는 약물 중독의 감소; 약제, 특히 오피오이드에 대한 내성강화; 위식도 역류병; 이뇨; 항나트륨뇨 배설항진; 심혈관계; 불안증, 불면증 개선; 성욕 개선, 근육 활성 및 국소마취 조절에 의한 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 내장성 통증; 편두통; 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 바람직하게 선택된 통증의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한 것이다.
본 발명에 따르는 약제는, 액체, 반-고체 또는 고체 약제 형태, 예를 들면 주사용액, 점액제, 주스, 시럽, 스프레이, 현탁액, 정제, 패치, 캡슐, 고약, 좌제, 연고, 크림, 로션, 젤, 에멀젼, 에어로졸 또는, 예를 들면 환약 또는 미립, 임의로 정제으로 압축, 캡슐에 충전되거나 액체에 현탁되는 다중미립자군의 형태이거나 또한 이렇게 관리된다.
임의로 순수 입체 이성체, 특히 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태이며 이의 목적하는 모든 혼합비의 라세미체 또는 입체 이성질체와의 혼합, 특히 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 형태이거나, 각각 상응하는 용매 화합물인 본 발명에 따르는 하나 이상의 인산 이외에, 본 발명에 따르는 약제는 담체 물질, 충전제, 용매, 희석액, 표면 활성물질, 염료, 방부제, 분해제, 분산제, 윤활제, 방향물질 및 결합제로부터 바람직하게 선택될 수 있는 생리학적으로 허용되는 약제학적 보조 물질을 통상적으로 포함한다.
생리학적으로 허용되는 약제학적 보조 물질 및 사용되는 이들의 양의 선택은 약제가 구강, 피하, 비경구, 정맥주사, 복막내, 진피내, 근육내, 비강내, 구강내의, 직장내 또는 예를 들면 피부, 점액질 맴브레인 및 안구로의 투여와 같이 부분적으로 투여되는지에 의존한다. 정제, 피복된 정제, 캡슐, 미립, 환약, 점액제, 주스 및 시럽은 경구투여에 적합하며, 용액, 현탁액, 용이하게 재구성되는 건조제형 및 스프레이는 비경구, 국부 및 흡입기 투여에 적합하다.
임의로 피부를 통한 침투를 촉진하는 제제와 함께 용해된 형태 또는 고약 형태의 저장 제형 또한 경피적 투여에 적합하다.
경구 또는 경피적으로 사용가능한 공식적인 형태는 본 발명에 따르는 특정 인산염을 지연된 방식으로 방출할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제는, 문헌[참고: "Remington's Pharmaceutical Sciences", editor A. R. Gennaro, 17th eddition, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in part 8, chapters 76 to 93]에 기재된 것과 같은, 선행기술에 공지된 통상적인 방식, 장치, 방법 및 공정에 의해 제조된다. 상 응하는 설명은 본원에 참조로서 도입되며, 명세서의 일부를 형성하고 있다.
본 발명에 따르는 특정 인산염의 양은, 환자에 따라 다양할 수 있으며, 예를 들면 환자의 체중 및 연령 및 투여 방식 및 질환의 증세 및 통증도에 의존한다. 환자의 체중에 대해 0.005 내지 5000mg/kg, 바람직하게는 0,05 내지 500mg/kg, 특히 바람직하게는 0,1 내지 50mg/kg의 하나 이상의 이러한 약제를 통상적으로 투여한다. 유럽 특허공보 제0753506호에 기재된 HCl 염에 비해 본 발명에 따르는 인산염 I-P이 유용하다고 주장하는 실험적 증거들을 하기하였다(이하 확인된 I-H). 유럽 특허공보 제0753506호에 따라 제조된 HCl 염 및 본 발명에 따라 제조된 인산염 I-P를 서로 비교하였다.
유럽 특허공보 제0753506호에 따라 제조된 HCl 염 I-H은 특정 시간 동안 1차적으로 정의된 습도 환경하에 노출되고 건조된다(참고: 표 A 내지 D; 화합물의 합성을 위한 하기 실시예 부분; EP 05004183.9(2005. 2. 25)에 기재된 다형체의 정의, 내부 참조 GRA 3110).
비교 실시예 I-H
상온에서 포화된 염화나트륨 용액 내에서 염산염을 보관하면 상대습도 약 75%(±5%)(다음 화합물의 예에서 증명된 Hl 내지 H3; 합성을 위해 연속된 실시예 부분을 참고)이다. 상온에서 포화된 황산칼륨 용액 내에서 염산염을 보관하면 상대습도 약 95%(±5%)이다.
상온에서 건조 비이드(bead)(blau+, Engelhardt, Nienburg) 내에서 표본을 보관하면 상대습도 약 4%(±5%)이다.
실시예 A (비교 실시예 HCl 염 I-H)
표본은 약 8.5일 동안 상대습도 약 75%에서 보관하였다. 표본을 이후 약 6일 동안 상대습도 약 4%에서 보관하였다.
열중량 측정방법에 의해 이들의 중량을 측정하였다(표본의 양 약 5 내지 20mg, 가열률 10K/분, 가열범위 약 25℃ 내지 약 240℃).
보관 전과 후의 함수율의 대략적인 차이(%)를 기록하였다.
추가로, 각각의 보관 단계에서 발생하는 표본의 총중량 변화(%)를 무게측정("실험실")에 의해 특정하였다.
결정형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정하였다.
표본 형성 전 형성 후 % 실험실/%
H1 형태A, 형태D 형태B, 추가의 피이크 -1.22 +1.14
H2 형태A, 형태C, 형태D 형태B, 추가의 피이크 -2.85 +2.61
실시예 B (비교 실시예 HCl 염 I-H)
표본은 약 8.5일 동안 상대습도 약 95%에서 보관하였다. 표본을 이후 약 6일 동안 상대습도 약 4%에서 보관하였다.
열중량 측정방법에 의해 이들의 중량을 측정하였다(표본의 양 약 5 내지 20mg, 가열률 10K/분, 가열범위 약 25℃ 내지 약 240℃).
보관 전과 후의 함수율의 대략적인 차이(%)를 기록하였다.
추가로, 각각의 보관 단계에서 발생하는 표본의 총중량 변화(%)를 무게측정("실험실")에 의해 특정하였다.
결정형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정하였다.
표본 형성 전 형성 후 % 실험실/%
H1 형태A, 형태D 형태B, 추가의 피이크 -4.89 +4.99
H2 형태A, 형태C, 형태D 형태B, 추가의 피이크 -4.95 +4.88
실시예 C (비교 실시예 HCl 염 I-H)
표본은 약 7일 동안 상대습도 약 75%에서 보관하였다. 표본을 이후 약 2.5일 동안 상대습도 약 4%에서 보관하였다.
열중량 측정방법에 의해 이들의 중량을 측정하였다(표본의 양 약 5 내지 20mg, 가열률 10K/분, 가열범위 약 25℃ 내지 약 240℃).
보관 전과 후의 함수율의 대략적인 차이(%)를 기록하였다.
추가로, 각각의 보관 단계에서 발생하는 표본의 총중량 변화(%)를 무게측정("실험실")에 의해 특정하였다.
결정형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정하였다.
표본 형성 전 형성 중간 % 실험실/% 형성 후 % 실험실/%
H1 형태A, 형태D 형태A, 형태B, 형태C, 형태D -2.73 2.89% 형태B, 형태A 0.53
H3 형태B 형태B -4.75 +0.02 형태B 0.46 +3.68
실시예 D (비교 실시예 HCl 염 I-H)
표본은 약 7일 동안 상대습도 약 95%에서 보관하였다. 표본을 이후 약 7일 동안 상대습도 약 4%에서 보관하였다.
열중량 측정방법에 의해 이들의 중량을 측정하였다(표본의 양 약 5 내지 20mg, 가열률 10K/분, 가열범위 약 25℃ 내지 약 240℃).
보관 전과 후의 함수율의 대략적인 차이(%)를 기록하였다.
추가로, 각각의 보관 단계에서 발생하는 표본의 총중량 변화(%)를 무게측정("실험실")에 의해 특정하였다.
결정형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정하였다.
표본 형성 전 형성 중간 % 실험실/% 형성 후 % 실험실/%
H1 형태A, 형태D 형태B, -4.88 +13.72 형태B -3.84 -22.76
H3 형태B 형태B -2.37 +4.43 형태B -0.49 -9.19
표 A 내지 표 D에서 본 바와 같이 다양한 다형체의 형태로 결정화되는 HCl 부산물(비교 실시예 HCl 염 I-H)은 초기에 수분을 흡수하며, 이러한 흡수 정도는 주변 습도 및 사용된 다형체/다형체 혼합물에 따라 상이하다.
사용된 다형체 형태 A, B, C 또는 D에 따라 단일 다형체는 건조 종료 후 더이상 수득되지 않으나, 대신 몇몇의 경우 건조후 재생가능하지 않은 함수량을 지니는 다양한 다형체 혼합물이 수득된다.
반대로, 본 발명에 따르는 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산 화합물의 인산염 I-P의 경우, 지정된 시간 동안 대기습도 75% 및 95% 모두에 노출시킨 후, 함수하지 않은 형태 A가 동일한 방식에서 발견되며, 건조 후 상온에서 상대 대기습도 약 4%에 노출시킨 후에는 일정하고 재생가능한 함수의 형태 A가 또한 존재한다. 이는 다음의 개요에서 증명하였다(표 E 내지 H; 표본 P1, P2, P3의 합성을 위한 실시예를 참고).
상온에서 포화된 염화나트륨 용액 내에서 본 발명의 인산염 I-P(다음 실시예에서 인용된)를 보관하면 상대습도 약 75%(±5%)이다. 상온에서 포화된 황산칼륨 용액 내에서 표본을 보관하면 상대습도 약 95%(±5%)이다.
상온에서 건조 비이드(bead)(blau+, Engelhardt, Nienburg) 내에서 표본을 보관하면 상대습도 약 4%(±5%)이다.
실시예 E (본 발명에 따르는)
표본은 약 8.5일 동안 상대습도 약 75%(±5%)에서 보관하였다. 표본을 이후 약 6시간 동안 상대습도 약 4%(±5%)에서 보관하였다.
열중량 측정방법에 의해 이들의 중량을 측정하였다(표본의 양 약 5 내지 20mg, 가열률 10K/분, 가열범위 약 25℃ 내지 약 240℃).
보관 전과 후의 함수율의 대략적인 차이(%)를 기록하였다.
추가로, 각각의 보관 단계에서 발생하는 표본의 총중량 변화(%)를 무게측정("실험실")에 의해 특정하였다.
결정형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정하였다.
표본 형성 전 형성 후 % 실험실
P1 형태A 형태A -0.22 +0.12%
P2 형태A 형태A -0.25 +0.02%
P3 형태A 형태A -0.25 -0.39%
실시예 F (본 발명에 따르는)
표본은 약 8.5일 동안 상대습도 약 95%(±5%)에서 보관하였다. 표본을 이후 약 6시간 동안 상대습도 약 4%(±5%)에서 보관하였다.
열중량 측정방법에 의해 이들의 중량을 측정하였다(표본의 양 약 5 내지 20mg, 가열률 10K/분, 가열범위 약 25℃ 내지 약 240℃).
보관 전과 후의 함수율의 대략적인 차이(%)를 기록하였다.
추가로, 각각의 보관 단계에서 발생하는 표본의 총중량 변화(%)를 무게측정("실험실")에 의해 특정하였다.
결정형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정하였다.
표본 형성 전 형성 후 % 실험실
P1 형태A 형태A -0.05 -0.01%
P2 형태A 형태A -0.17 +0.06%
P3 형태A 형태A -0.24 -0.47%
실시예 G (본 발명에 따르는)
표본은 약 7일 동안 상대습도 약 75%(±5%)에서 보관하였다. 표본을 이후 약 20시간 동안 상대습도 약 4%(±5%)에서 보관하였다.
열중량 측정방법에 의해 이들의 중량을 측정하였다(표본의 양 약 5 내지 20mg, 가열률 10K/분, 가열범위 약 25℃ 내지 약 240℃).
보관 전과 후의 함수율의 대략적인 차이(%)를 기록하였다.
추가로, 각각의 보관 단계에서 발생하는 표본의 총중량 변화(%)를 무게측
결정형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정하였다.
표본 형성 전 형성 중간 % 중간 실험실 중간% 형성 후 % 이후 실험실-이후
P1 형태A 형태A -0.21 -0.08% 형태A -0.04 +0.07%
P2 형태A 형태A -0.42 +0.02% 형태A -0.44 +0.08%
P3 형태A 형태A -0.25 +0.23% 형태A -0.33 -0.75%
실시예 H (본 발명에 따르는)
표본은 약 7일 동안 상대습도 약 95%(±5%)에서 보관하였다. 표본을 이후 약 20시간 동안 상대습도 약 4%(±5%)에서 보관하였다.
열중량 측정방법에 의해 이들의 중량을 측정하였다(표본의 양 약 5 내지 20mg, 가열률 10K/분, 가열범위 약 25℃ 내지 약 240℃).
보관 전과 후의 함수율의 대략적인 차이(%)를 기록하였다.
추가로, 각각의 보관 단계에서 발생하는 표본의 총중량 변화(%)를 무게측
결정형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정하였다.
표본 형성 전 형성 중간 % 중간 실험실 중간% 형성 후 % 이후 실험실-이후
P1 형태A 형태A -0.19 +2.16% 형태A -0.02 -0.04%
P2 형태A 형태A -0.24 +0.52% 형태A -0.21 -0.60%
P3 형태A 형태A +0.21 5.33% 형태A +0.27 -0.04%
표본 P3을 제2 보관 단계 이전에 실험실에서 약 55분 동안 대기 조건 하에서 보관하였다. 특정 데이터의 해석은 상기한 표 8에 주어진 P1에 대한 실시예 데이터에 의해 더욱 상세하게 다시 설명하였다.
P1의 보관:
제1 보관 단계: 대기 습도 95%
제2 보관 단계: 대기 습도 4%
표본: 표본과 동일
사전의 형태: 보관 이전의 물질의 X선 분말 회절법에 의해 측정된 다형체 형태.
실험실:
대기 습도 95%에서 보관 이전의 표본의 중량 = 119.58mg
대기 습도 9%에서 보관 이gn의 표본의 중량 = 122.16mg
=> 중량 변화 = ((122.16mg - 119.58mg) ×100)/119.58mg = +2.16%
물질은 기구 분석용 표본으로부터 수득된다.
중간 형태: 높은 대기 습도에서 보관후의 물질의 다형체 형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정
%pt: 열중량 측정방법에 의해 측정된 중량 손실의 차이
중량 손실 TG(사전의) = -4.36%
중량 손실 TG(중간의) = -4.55%
=> %pt = (TG(중간의) - TG(사전의))×100 - 0.19%pt = (-4.55% - -4.36%)×100
제2 보관 단계는 약 대기 습도 4%에서 수행된다.
실험실:
대기 습도 4%에서 보관 이전의 표본의 중량 = 73.40mg
대기 습도 4%에서 보관 이gn의 표본의 중량 = 73.37mg
=> 중량 변화 = ((73.37mg - 73.40mg) ×100)/73.40mg = -0.04%
물질은 기구 분석용 표본으로부터 수득된다.
중간 형태: 높은 대기 습도에서 보관후의 물질의 다형체 형태를 X선 분말 회절법에 의해 측정
%pt: 열중량 측정방법에 의해 측정된 중량 손실의 차이
중량 손실 TG(사전의) = -4.36%
중량 손실 TG(중간의) = -4.38%
=> %pt = (TG(중간의) - TG(사전의))×100 - 0.02%pt = (-4.38% - -4.36%)×100
표 A 내지 H에서 주어진 다른 데이터들 또한 각각의 경우에서 내략적으로 특정된다.
상기 비교는, 유럽 특허공보 제0753506호에 기재된 HCl 염에 비해 본 발명에 따르는 인산염 I-P이 사용되고 정의된 화학양론으로 보관될 수 있음을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따르지 않는 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산의 HCl 부산물에 반하여, 광범위한 대지 조건 하에서 다른 다형체 형태로 변화되지 않을 수 있는 다형체 A의 안정된 형태를 본 발명에 따르는 제조방법의 조건(무정형 또는 아세토니트릴 및 또 다른 용매 화합물 내의 현탁액 내의 특정 조건에 의해 잠재적으로 수득이 가능하다)하에서 일반적으로 바람직하게 형성한다. 재생가능성이 탁월하게 부족한 유럽 특허공보 제0753506호에 따라 제조된 HCl 염 혼합물은 예를 들면, 형태 A 및 C가 형태 B로 변하거나, 형태 A, C 및 D가 형태 B로 변하거나, 형태 A, C 및 D가 형태 B 및 형태 A 또는 오직 형태 B로 변하며, 증가된 대기 습도의 조건 하에서 재생불가능한 양의 수분을 흡수한다(상대습도 하한 약 60%, 상한 약 100%, 특히 약 70 내지 약 100%의 범위, 매우 특히 약 75 내지 약 100%).
"주요 다형체 A" 및 추가로 다형체 B, C 및 본 발명에 따르는 인산염의 "무정형" 형태의 제조방법
자유 염기 I를 본 발명의 인산, 바람직하게는 오르토인산으로 침전시키거나 I의 HCl 부산물과 인산을 반응시켜, 주요 다형체 형태 A(이의 데이터는 실시예 7에 기재되어 있다)를 바람직하게는 본 발명의 조건(즉, 인산에 대한 I의 몰 비 2:1 내지 1:2, 특히 바람직하게는 1:1.5, 가장 특히 바람직하게는 1.1:1 내지 1:1.1) 하에서 일반적으로 형성한다.
또한, 각각의 반응 조건 하에서의 다형체 형태 A의 합성의 강건함을 실시예 5, 6, 8 및 9에 나타내었다.
또한, 본 반응에 따르는 조건과 편차가 있는 반응 조건의 조절된 특정 처리에 의해 몇몇의 경우 불안정한 다형체가 생성될 수 있다: 실시예 10, 11, 12 (형태 B; 아세토니트릴-용매 화합물), 실시예 16(형태 C; 준안정의), 실시예 15, 18, 19(무정형). 실시예 21에서는 형태 A, B, C 및 무정형의 X선 회절법을 특징화를 위해 나타내었고 실시예 22 및 23에서는 상대적인 IR 및 각각의 라만(RAMAN) 분석의 결과를 나타내었다.
I-P 동질이상 A, B, C 및 무정형을 생성하기 위한 바람직한 용매를 하기하였다:
형태 A: 유기 용매 또는 물 또는 이들의 혼합물 내에서 용액 또는 현탁액으로부터 화학식 I의 염기의 제조.
용매는 바람직하게는 물; 메탄올; 에탄올; 1-프로판올; 2-프로판올; 아세톤; 아세트산에틸에스테르; 헥산; 2-부탄온; 톨루엔; 테트라하이드로푸란,- 이소프로필에테르; 1,4-디옥산; 1-프로판올; 1-부탄올; 2-메틸-1-프로판올; 1-펜탄올; 3 -메틸-1-부탄올; 디에틸에테르; (3급 부틸)메틸에테르; 테트라하이드로푸란; 메톡시벤젠; 4-메틸-2-펜탄온, 이소-부틸메틸케톤; 포름산; 아세트산; 포름산에틸; 아세트산메틸; 아세트산에틸; 아세트산-n-프로필; 아세트산-n-부틸, 염화메틸렌; 디메틸설폭사이드; (E)-1,2-디클로로에텐; (Z)-1,2-디클로로에텐; 트리클로로에텐; 톨루엔; 클로로벤젠; 피리딘; 2- 메톡시에탄올; 1, 2-에탄디올, 글리콜; 1, 2-디메톡시에탄; 1,4-디옥산; 3,3-디메틸-2-부탄온, 3급부틸메틸케톤; 포름아미드;N,N-디메틸포름아미드; N,N-디메틸아세트아미드; 1-메틸피롤리딘-2-온; 또는 이들의 혼합물,
바람직하게는:
물; 메탄올; 에탄올; 1-프로판올; 2-프로판올; 아세톤; 아세트산에틸에스테르; 헥산; 2-부탄온; 톨루엔; 테트라하이드로푸란; 이소프로필에테르; 1,4-디옥산; 1-프로판올; 1-부탄올; 2-메틸-1- 프로판올; 1-펜탄올; 3 -메틸-1-부탄올; 디에틸에테르; (3급 부틸)메틸에테르, 테트라하이드로푸란; 메톡시벤젠; 4-메틸-2-펜탄온, 이소-부틸메틸케톤; 포름산; 아세트산; 포름산에틸; 아세트산메틸; 아세트산에틸; 아세트산-n-프로필; 아세트산-n-부틸; 염화메틸렌; 디메틸설폭사이드; 또는 이들의 혼합물,
가장 바람직하게는:
물; 메탄올; 에탄올; 1-프로판올; 2-프로판올; 아세톤; 아세트산에틸; 헥산; 2-부탄온 또는 이들의 혼합물.
형태 B: 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 및 유기 용매 또는 물로부터 제조.
"무정형" 다형체:
바람직하게는: 물; 메탄올; 에탄올; 1-프로판올; 2-프로판올; 아세톤; 아세트산에틸에스테르; 헥산,- 2-부탄온; 톨루엔; 테트라하이드로푸란; 이소프로필에테르; 1,4-디옥산; 1-프로판올; 1-부탄올; 2-메틸-1-프로판올; 1-펜탄올; 3 -메틸-1-부탄올; 디에틸에테르; (3급부틸)메틸에테르; 테트라하이드로푸란; 메톡시벤젠; 4-메틸-2-펜탄온; 포름산; 아세트산; 포름산에틸에스테르; 아세트산메틸; 아세트산에틸; 아세트산-n-프로필; 아세트산-n-부틸; 염화메틸렌; 디메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물,
극히 바람직하게는: 아세토니트릴, 물; 메탄올; 에탄올; 2- 프로판올 또는 이들의 혼합물.
본 발명은 또한 I-P의 모든 다형체, 특히 다형체 A, B, C, 무정형 및 이들의 혼합물을 제공하며, 다형체 A가 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 I-P의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 그룹 A, B, C 및 무정형, 바람직하게는 그룹 A로부터 하나 이상의 다형체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 통증, 요실금, 우울증 및 불안증, 바람직하게는 통증, 특히 바람직하게는 급성 통증 및 만성 통증의 치료용 약제의 제조를 위한 I-P의 하나 이상의 다형체의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 A를 제공하며, 이는 도 1에 나타낸, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 분말 도식을 지닌다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 A를 제공하며, 이는 Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 분말 회절 무늬 내에서 도 11에 상응하는 피이크를 지닌다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 A를 제공하며, 이는 도 9에 나타낸 바와 같은 1064nm에서 측정한 라만 스펙트럼을 지닌다.
본 발명은 또한 (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 A를 제공하며, 하나 이상의 다음의 시그널을 함유하는 라만 스펙트럼을 지닌다: 30.0 및 33.7(각각 ±0.2 2θ). 분말 회절 무늬는 바람직하게는 다음의 시그널 또한 포함한다: 4.6, 13.8, 15.6, 15.9, 18.0, 18.4, 19.1, 19.6, 21.6, 24.9 및 32.0(각각 ±0.2 2θ).
본 발명은 또한 (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 A를 제공하며, 하나 이상의 다음의 시그널을 함유하는 라만 스펙트럼을 지닌다: 2912, 3020 및 3060(각각 cm-1 ± 4cm-1). 분말 회절 무늬는 바람직하게는 다음의 시그널 또한 포함한다: 2843, 2922, 2966 및 3089(각각 cm-1 ± 4cm-1).
본 발명은 또한 (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올을 반응 매질 내에서 오르토인산과 반응시켜 수득된 다형체 A를 임의로 정제하고 분리시키는 다형체 A의 제조방법을 제공한다.
공정의 바람직한 양태에서, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 및 오르토인산을 몰 비 2:1 내지 1:2, 특히 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 가장 특히 바람직하게는 1.1:1 내지 1:1.1로 사용할 수 있다.
공정의 바람직한 유사한 양태에서, 반응은 10 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃, 매우 바람직하게는 약 25℃에서 수행한다.
공정의 바람직한 유사한 양태에서, 알코올은 반응 매질, 임의로 물, 바람직하게는 이소프로판올 및/또는 임의로 물과의 혼합된 에탄올, 매우 바람직하게는 임의로 물과의 혼합된 에탄올로서 사용될 수 있다.
공정의 바람직한 유사한 양태에서, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 및 오르토인산을 0 내지 10℃, 바람직하게는 5 내지 7℃에서 교반할 수 있으며, 임의로 0 내지 10℃, 바람직하게는 5 내지 7℃에서 다형체 A와 임의로 도입될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 하나의 공정에 따라 수득 가능한 다형체 A를 제공한다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 B를 제공하며, 이는 도 2에 나타낸, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 분말 도식을 지닌다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 B를 제공하며, 이는 Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 분말 회절 무늬 내에서 도 12에 상응하는 피이크를 지닌다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 B를 제공하며, 이는 도 9에 나타낸 바와 같은 1064nm에서 측정한 라만 스펙트럼을 지닌다.
본 발명은 또한 (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 B를 제공하며, 하나 이상의 다음의 시그널을 함유하는 라만 스펙트럼을 지닌다: 17.0, 17.4 및 20.2(각각 ±0.2 2θ). 분말 회절 무늬는 바람직하게는 다음의 시그널 또한 포함한다: 4.3, 14.6, 15.2, 15.6, 18.0 및 31.6(각각 ±0.2 2θ).
본 발명은 또한 (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 B를 제공하며, 하나 이상의 다음의 시그널을 함유하는 라만 스펙트럼을 지닌다: 2940 및 3070(각각 cm-1 ± 4cm-1). 분말 회절 무늬는 바람직하게는 다음의 시그널 또한 포함한다: 2839, 2926 및 3084(각각 cm-1 ± 4cm-1).
본 발명은 임의로 승온에서, 또한 다형체 A를 아세토니트릴 또는 아세토니트릴 기반의 매질 내에서 교반시켜 수득된 다형체 B를 분리시키는 다형체 B의 제조방법을 제공한다.
공정의 바람직한 양태에서, 아세토니트릴 기반의 매질은 아세토니트릴을 50용적% 초과, 바람직하게는 75용적% 이상 함유할 수 있다.
공정의 바람직한 유사한 양태에서, 매질은 아세토니트릴 이외에 알코올, 바람직하게는 에탄올을 함유할 수 있다.
공정의 바람직한 유사한 양태에서, 다형체 B을 형성하는 반응은 10 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 50℃에서 수행할 수 있다.
공정의 바람직한 유사한 양태에서, 다형체 B는 분리 후 60℃ 이하, 바람직하게는 40℃ 이하의 온도에서 건조된다.
본 발명은 또한 상기한 하나의 공정에 따라 수득 가능한 다형체 B를 제공한다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 C를 제공하며, 이는 도 3에 나타낸, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 분말 도식을 지닌다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 C를 제공하며, 이는 Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 분말 회절 무늬 내에서 도 13에 상응하는 피이크를 지닌다.
본 발명은 또한 (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 C를 제공하며, 하나 이상의 다음의 시그널을 함유하는 라만 스펙트럼을 지닌다: 10.7 및 11.4(각각 ±0.2 2θ). 분말 회절 무늬는 바람직하게는 다음의 시그널 또한 포함한다: 16.7 및 18.8(각각 ±0.2 2θ).
본 발명은 또한, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염 10mg 미만을 50℃에서 2일 동안 아세토니트릴에 현탁시키고 상청액을 여과시켜 제거하고 아세토니트릴을 천천히 증발시키고 이렇게 수득한 고체를 진공에서 상온에서 하루동안 건조시켜 다형체 C를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기한 하나의 공정에 따라 수득 가능한 다형체 C를 제공한다.
본 발명은 또한 오르토인산염 I-P의 다형체 D를 제공하며, 이는 도 4에 나타낸, Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 분말 도식을 지닌다.
본 발명은 또한, 다형체 B를 50℃ 초과의 온도에서 바람직하게는 감압하에서 건조시켜 무정형 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.
공정의 바람직한 유사한 양태에서, 다형체 B는 진공에서 24시간 이상, 바람직하게는 48시간 이상, 특히 바람직하게는 72시간 이상 60℃ 초과, 바람직하게는 약 68℃의 온도에서 건조시킬 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 하나의 공정에 따라 수득 가능한 무정형 다형체를 제공한다.
I-H 및 I-P의 합성 실시예 및 특징
공정 및 제조방법
RT는 상온을 의미하며, m.p.는 융점을 의미한다.
달리 기술하지 않는 한 공정은 본 발명에 따르는 인산염의 합성을 위한 실시예에서 용매의 완만한 및 급격한 증발과 함께 실험이 진행된다.
인산염(I) 약 30 내지 50mg을 용매 약 100㎕로 처리하였다. 표본의 신속한 용해를 위하여 표본을 첨가단계 사이에 초음파욕에서 처리하였다.
특정 상태의 용매의 일정량을 시각적 관찰시 표본이 완전히 용해될 때까지 가하였다. 그 이후 용액을 주사기에 부착된 0.2㎛ 여과기를 통해 여과시켰다.
이때 연속적 단계의 2 단계 사이의 차이점이 발생하였다.
용매를 신속하게 제거하기 위하여, 상온에서 시험관내에서 표본을 바늘의 부착에 의해 생성된 몇몇 공극이 있는 필름으로 덮어주었다. 따라서 개방된 표본에 비해 용매의 완만한 증발이 가능해졌다.
달리 언급하지 않는 한, 하기 진공은 약 10 내지 약 150mbar 범위의 진공을 의미한다.
기구
분말 회절 무늬를 STOE 스타디(Stadi) P, 쉬마츄(Shimadzu) XRD-6000 또는 이넬(Inel) XRG-3000에 의해 기록하였다.
STOE 스타디 P
회절계 : 투과
단색화장치 : 곡선의, 게르마늄(III)
파장 : Cu Kα 복사
검출기 : 선형 PSD
스캔 모드 : 투과/이동 PSD/고정된 오메가
스캔 형태 : 2쎄타:오메가(2쎄타: 2 내지 50°, 스탭 0.5°; 오메가 1 내지 25°, 스탭 0.25°,시간/스탭 30초
쉬마츄 XRD-6000
Cu Kα 복사
NaI 섬광 검출기. 3°/분(0.4초/0.02° 스탭) 2.5 내지 40°2θ의 연속적 스캔
이넬 XRG-3000 회절계
검출기 : CPD(곡선의 위치 감응성), 2쎄타 내지 120°
파장 : Cu Kα 복사
분해능 : 0.03°(2쎄타)
기록 : 2.5 내지 40°(2쎄타)
회절성 스캐닝 열량측정계
달리 언급하지 않는 한, 회절성 열량분석을 위하여 DSC 분석을 TA 기구 2920 회절성 스캐닝 열량측정계 또는 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) DSC 821 내에서 수행하였다.
표본을 공극이 존재하는 덮게와 함께 알루미늄 도가니에서 무게를 측정하였다.
표본을 질소 흐름 내에서 25 내지 250℃ 또는 350℃의 범위에서 분석하였다. 가열률은 10℃/분이었다.
조절된 DSC 데이터를 냉각기가 장착된 TA 기구 2920에서 기록하였다.
표본을 덮게로 덮고 주름지지 않게하여 알루미늄 도가니에서 무게를 측정하였다.
조절된 크기는 0 내지 150℃로부터 ±0.8℃ 및 60초이며 근원적인 가열률 1℃/분이다.
열중량측정 분석
TGA 분석을 TA 기구 2950 열중량분석계 또는 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) TGA/SDTA 851에 의해 수행하였다. TA 기구 2050 내에서 등온성 TG.
표본을 알루미늄 도가니에서 무게를 측정하고 질소하에서 가열률 10℃/분의 25 내지 약 200℃ 또는 350℃ 범위 내에서 가열하였다.
라만 분광계
FT-라만 스펙트럼을 FT-라만 960 분광계(Thermo Nicolet)로 기록하였다. 레이저의 여기 파장은 1064nm였다. 표본을 방사시키는 동안 Nd:YVO4 레이저의 출력은 약 0.5w였다. 게르마늄(Ge) 검출기를 검출기로서 사용하였다. 분석을 위하여 표본을 금도금된 고정장치 내의 유리관 또는 0.8mm 유리 모세관에 위치시켰다. 햅-겐젤 무족화방법을 사용하여 4cm-1의 스펙트럼의 분해능에서 스캔은 총 128 또는 256, 파장은 98 내지 3600cm-1 범위였다.
적외선(IR) 분광법
적외선 스펙트럼은 마그나(Magna)-IR 860 푸리에 변환(Fourier Transform) 적외선(FT-IR) 분광계(Thermo Nicolet)를사용하여 기록하였다. 기구는 에버-글로(Ever-Glo) 미드/파(mid/far) IR 방사원, 확장된 범위의 브롬화 칼륨 분광계 및 DTGS(deuterated triglycine sulfate) 검출기를 포함한다. 열 스펙트라-테크 콜렉터 또한 사용하였다. 스펙트럼에서, 스캔은 총 128 또는 256, 분해능은 약 1 내지 4cm-1였다.
표본을 99:1 내지97:3의 중량비로 건조 KBr과 혼합하였다. 특정을 위하여 표본을 약 1.3cm 크기의 표본 담체 내에 도입하였다. 배경 스펙트럼을 log 1/R 스펙트럼을 플롯하기 위하여 KBr 표본위에서 측정하였다.
NMR 분광계
용액 내의 1H-NMR 스펙트럼을 상온에서 브러커(Bruker) 기구 AM-250 분관계로 기록하였다. 약 5mg의 표본 물질을 통상적으로 DMSO-d6(NMR 급) 약 0.5㎖에 용해시켰고 이에 테트라메틸실란 0.03%(v/v)을 가하였다.
비교 실시예 1
염산염 I-H의 제조는 실시예 18에서 유럽 특허공보 제0753506호의 교시에 따라 수행하였다.
표본 H1 내지 H3 의 합성
비교 실시예 표본 H2
유럽 특허공보 제0753506호의 실시예 18하에 기재된 바에 따라 염기 I의 제조를 수행하였다. 25±5℃에서 아세톤 내의 염기 I의 용액 13.83kg(순수 염기 6.09kg에 상응하는), 아세톤 25ℓ 및 물 3.18ℓ를 교반하면서 전기 앵커 교반기, PT100 온도측정기 및 오일계 냉각/가열 시스템과 함께 이중벽부벽 반응 단위 100ℓ에 초기에 도입하였다. 혼합물을 50±5℃로 가열시키고 상기 온도에서 30±15분 동안 교반하였다. 이후 3±2℃로 냉각시키고 37% 강도의 염산 1.81ℓ를 +10℃를 넘지 않는 범위에서 천천히 계량하였다. 생성물을 5±2℃에서 22시간 동안의 과정으로 결정화시켰다. 침전되어 나온 고체물질을 원심분리하고 50℃의 진공(압력 150mbar 이하)에서 21시간 동안 1차 건조시키고 130℃의 진공(압력 150mbar 이하)에서 18시간 동안 최종적으로 건조시켰다.
수율 : 4.34kg(63%)
X선 분말 회절 무늬의 평가는 염산염 I-H의 형태 A, B, C 및 D의 존재를 보인다.
미분 열분석은, 피이크 온도가 약 110℃, 약 133℃, 약 200℃ 및 207℃인 3개의 흡열을 나타낸다.
열중량 분석은 해체시까지 중량의 감소가 없음을 보인다.
비교 실시예 표본 H1
염산염 H2 1.3g을 140℃의 진공 건조 캐비넷에서 46시간 동안 페트리접시에서 건조시켰다. X선 분말 회절 무늬의 평가는 염산염의 형태 A 및 D의 존재를 보인다. 미분 열분석은, 피이크 온도가 약 133℃, 약 200℃ 및 206℃인 3개의 흡열을 나타낸다. 열중량 분석은 해체시까지 중량의 감소가 없음을 보인다.
비교 실시예 표본 H3
염산염 H2 501.3mg을 페트리접시에서 중량을 측정하고 상온의 상대 대기 습도 약 95%(±5)에서 180시간 동안 보관시켰다. 이후 표본을 건조 비이드의 존재하에 상대 대기 습도 약 5%(±5)에서 추가로 약 6시간 동안 보관시켰다. 열중량 분석에 따르면 표본은 함수율 약 5%이다.
본 발명에 따른 실시예
실시예 1 (표본 P3 )
염산염 I-H로부터의 염기의 유리를 다음과 같이 수행하였다:
500㎖ 용량의 3목 플라스크에서 염기 I의 염산염 27.69g을 증류수 약 140㎖에 용해시키고 용액을 약 15℃로 냉각시키고 수산화나트륨 용액(강도 32%)을 미만의 온도에서 pH가 11이 될 때까지 가하였다. 상기 과정 동안, 혼합물을 PTFE 블레이드 교반 로드와 함께 압축공기 교반기로 지속적으로 교반하였다. 수산화나트륨 용액 10㎖를 가한 후, 알칼리를 추가로 가하기 전에 교반을 개선시키기 위하여 아세트산 에틸 약 10㎖를 가하여 부분적으로 용해시킨 백색 오일성 고체를 침전시켰다. 20㎖를 가한 후 pH가 11에 도달한다. pH는 pH 용지에 의해 측정하였다.
촉진을 위하여, 염기 I를 아세트산 에틸로 추출하고 황산마그네슘으로 건조시키고 진공의 회전 증발기에서 증발시킨다.
회전 증발기에서 증발된 용액을 상온에서 약 5일 동안 남겨둔다. 상기 시간 동안 무색의 결정이 1cm 까지 플라스크 바닥에서 형성되고 이는 여과되며 소량의 냉 아세트산 에틸로 세척시킨다(고체(1)). 용액을 건조시켜 농축시킨다. 베이지색 고체가 플라스크에 남는다(고체(2)).
분석
고체(1): M.P.: 134.1℃
고체(2): M.P.: 118.0℃
수율 :
고체(1): 6.07g, 이론상 24.8%
고체(2): 16.49g, 이론상 67.3%
총 수율 : 이론상 92.1%
인산염 P3으로의 변환은 다음 교시에 따라 수행하였다.
염기 I 17.5g을 250㎖ 용량의 둥근바닥 플라스크에서 에탄올 약 55㎖에 현탁시키고 희석된 인산(물 45㎖ 내에 89% 강도의 인산 7.33g)을 가하였다. 결정화를 위해 배치를 I의 인산염과 함께 도입하고 5 내지 7℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후 침전되어 나온 결정을 G3 유리 프릿 위의 흡입관으로 여과시키고 건조 케비넷에서 60 내지 80mbar의 압력 및 40 내지 45℃의 온도에서 약 16시간 동안 건조시켰다(참고 :실시예 2).
추가의 정제를 위하여, 상기 인산염 1.5g을 초기에 25㎖ 용량의 단일목 플라스크내의 에탄올/물 혼합물(v/v) 약 8㎖에 도입하고 혼합물을 용매 혼합물이 가해져 투명 용액이 존재할 때까지 플라스크에 부착된 환류 콘덴서로 비등점까지 가열하였다(총 용적은 약 11.5㎖).
용액을 완만하게 교반하면서 상온까지 냉각시켰다. 약 5분 후, 백색 고체가 결정화되어 수득되었다. 현탁액을 냉욕에서 지속적으로 교반한다.
4시간 후, 침전된 백색 고체를 G4 유리 여과관으로 여과하고 흡입하여 건조시켰다. 상기 고체를 25℃의 진공 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다.
수율 : 1.438mg(이론상 95.8%)
백색 고체결정
라만 그펙트럼 및 X선 분말 회절 무늬는 형태 A의 존재를 나타낸다.
실시예 4
정제를 위하여, 25㎖ 용량의 단일목 플라스크에서 P1 0.5g을 초기에 에탄올/물(9:1 v/v) 3㎖로 도입하고 혼합물을 플라스크에 부착된 환류 콘덴서로 비등점까지 가열하였다. 용액을 자석 교반 로드로 교반하며 상온까지 냉각시켰다. 약 5분 후, 백색 고체 미분이 침전되어 나온다. 용매 1㎖를 가하여 현탁액을 교반가능하게 한다. 이후 4℃에서 밤새 교반시킨다.
16시간 후, 침전된 백색 고체를 G4 유리 여과관으로 여과하고 냉 에탄올/물 혼합물 2㎖로 세정하고 흡입하여 건조시킨다. 공기에서 완전히 건조시킨 후, 수율을 측정한다.
수율 : 431mg(86.2%)
HPLC 정제분석에 따라, 표본은 인산염(I)을 100% 포함한다.
미분 열분석에 의해, 약 125℃ 및 약 139℃에서 흡열을 나타내며, 약 200℃에서 해체를 나타낸다. X선 분말 회절 무늬는 형태 A를 보인다.
열중량 분석은 해체시까지 중량의 감소가 없음을 보인다.
실시예 5
합성의 강건함은 산에 대한 염기의 화학양론상 비율의 가능한 다양성을 분명하게 한다. 본 실시예에서, 염기:산의 비율은 약 1:1이다. 염기 I 1.4g을 2목 플라스크 25㎖ 내에서 초기에 에탄올 7㎖로 도입한다. 실험 시작시 pH는 약 pH 9.2이다. 인산 용액(농도 2몰/ℓ) 2.4㎖를 자기 교반 로드로 교반하며 초기에 도입된 용액 200㎕에 단계적으로 가하고 pH를 측정한다.
인산 용액 600㎕를 가한 후, 현탁액은 투명해진다. 1.4㎖(pH: 7.3) 후, 추가의 첨가 업시, 용액을 약 40분 동안 교반한다. 침전된 백색 고체 및 현탁액의 pH는 약 8.7이다. 산을 다시 용액 200㎕에 단계적으로 가한다. 첨가가 종료된 경우, 혼합물을 약 1시간 동안 지속적으로 교반하고 고체를 G4 유리 필터로 여과하고 에탄올 약 4㎖로 세정하고 적용된 진공에 의해 건조시킨다. 약 30분 후, 고체를 시험관으로 도입한다.
수율: 1,886g (이론상 99.7%), 백색 고체
미분 열분석에 의해, 약 134℃에서 흡열을 나타낸다. X선 분말 회절 무늬는 형태 A를 나타낸다. 열중량 분석에 의해 4.21%에서의 중량 손실은 30 내지 150℃ 범위이다.
인산으로 적정하는 과정
인산의 용적 pH
0.0 9.22
0.2 8.70
0.4 8.06
0.6 7.67
0.8 7.38
1.0 7.47
1.2 7.43
1.4 7.3
1.6 8.68
1.8 8.55
2.0 8.4
2.2 8.04
2.4 5.8
실시예 6
합성의 강건함은 산에 대한 염기의 화학양론상 비율의 가능한 다양성을 분명하게 한다. 본 실시예에서, 염기:산의 비율은 약 1:2이다. 염기 I 1.4g을 2목 플라스크 25㎖ 내에서 초기에 에탄올 7㎖로 도입한다. 실험 시작시 pH는 약 pH 9.1이다. 인산 용액(농도 2몰/ℓ) 5㎖를 자기 교반 로드로 교반하며 초기에 도입된 용액 200㎕에 단계적으로 가하고 pH를 측정한다.
인산 용액 600㎕를 가한 후, 현탁액은 투명해진다. 2.4㎖(pH: 7.0) 후, 추가의 첨가 업시, 용액을 약 40분 동안 교반한다. 침전된 백색 고체 및 현탁액의 pH는 약 8.7이다. 산을 다시 용액 200㎕에 단계적으로 가한다. 첨가가 종료된 경우, 혼합물을 약 1시간 동안 지속적으로 교반하고 고체를 G4 유리 필터로 여과하고 에탄올 약 4㎖로 세정하고 적용된 진공에 의해 건조시킨다. 약 30분 후, 고체를 시험관으로 도입한다.
수율: 0.735g (이론상 38.9%), 백색 고체
미분 열분석에 의해, 약 134℃에서 흡열을 나타낸다. X선 분말 회절 무늬는 형태 A를 나타낸다. 열중량 분석에 의해 4.12%에서의 중량 손실은 30 내지 170℃ 범위이다.
인산으로 적정하는 과정
인산의 용적 pH 온도
0.0 9.09 21.3
0.2 9.15
0.4 9.32
0.6 9.35
0.8 9.29 24.3
1.0 9.18 24.6
1.2 8.08 25.2
1.4 8.93 25.7
1.6 8.74 26.3
1.8 8.54 26.8
2.0 8.31 27.2
2.2 7.98 27.5
2.4 7.01 27.7
2.6 4.54 27.7
2.8 4.23 27.4
3.0 4.04 26.8
3.2 3.90 26.5
3.4 3.80 26.3
3.6 3.50 26.2
3.8 3.38 25.9
4.0 3.35 25.7
4.2 3.31 25.6
4.4 3.25 25.4
4.6 3.25 25.3
4.8 3.21 25.1
5.0 3.20 25
실시예 7
인산염(I)의 X선 분말 회절 무늬
참조: 도 6
도 15의 피이크 리스트
인산염(I)의 라만 스펙트럼
참조: 도 5
실시예 8
합성의 강건함은 산에 대한 염기의 화학양론상 비율의 가능한 다양성을 분명하게 한다. 본 실시예에서, 염기:산의 비율은 약 2:1이다.
에틸 에테르 14.5㎖을 염기 I 151.4mg에 가하였다. 현탁액을 고체를 용해시키기 위하여 초음파욕에서 처리하였다. 인산(30.6mg, 농도 85.7%)을 에틸 에테르 2㎖로 희석시키고 에테르 내에서 염기 I 용액을 적가한다. 현탁액을 30분 동안 교반하고 고체를 여과에 의해 지속적으로 분리시키고 진공에서 건조한다. 수율은 72.1mg였다.
침전물을 X선 분말 회절 무늬에 의해 형태 A로 판명하였다.
실시예 9
합성의 강건함은 산에 대한 염기의 화학양론상 비율의 가능한 다양성을 분명하게 한다. 본 실시예에서, 염기:산의 비율은 약 2:1이다.
염기 I 603.9mg을 50㎖ 용량의 둥근바닥 플라스크에서 중량을 측정하였다. 여기에 에틸 에테르 50㎖를 가하고 현탁액을 자기 교반 로드로 교반하였다. 인산(123.6mg, 농도 85%)을 메탄올 0.5㎖로 희석시키고 에테르 내에서 염기 I 용액을 적가한다. 인산 용액 잔류물을 둥근바닥 플라스크에서 소량의 에틸 에테르를 가하여 헹궜다. 인산용액을 염기 용액에 가하면 고체의 제형이 관찰된다. 현탁액을 15분 동안 교반하고 여과시켜 분리한다. 건조시키면 고체 322.7mg이 생성된다. X선 분말 회절 무늬에 의해 형태 A로 판명하였다. 열중량 분석에 의해 중량 손실은 5.2 중량%이다.
실시예 10
다형체 B을 형성하기 위하여 인산염(I) 약 30 내지 50mg을 용매 약 100㎕로 처리하였다. 표본의 신속한 용해를 위하여 표본을 첨가단계 사이에 초음파욕에서 처리하였다. 용매의 일정량을 시각적 관찰시 표본이 완전히 용해될 때까지 가하였다. 그 이후 용액을 주사기에 부착된 0.2㎛ 여과기를 통해 여과시키고 용매의 신속한 증발을 위하여 상온에서 덮게 없이 시험관에 보관하였다.
형성된 고체는 용매의 증발이 완료된 후 응집시켰다.
표본을 완전히 건조시키기 위하여, 후자를 임의로 상온의 진공에서 추가로 건조시킬 수 있다.
합성은 아세토니트릴/에탄올 혼합물 내에서 75:25(v/v%)의 용적비로 수행할 수 있다. 신속한 증발에 의해 수득된 표본의 회절 무늬는 소위 바람직한 진로(이라 PO)를 나타내며(참조: 도 1), 표본은 물질의 대표적인 회절 무늬를 수득하기 위하여 가루화한다(참조: 도 2).
X선 분말 회절 무늬에 의해 형태 B로 판명된다.
미분 열분석에 의해, 약 117℃, 약 145℃ 및 약 150℃에서 흡열을 나타낸다. X선 분말 회절 무늬는 형태 A를 나타낸다. 열중량 분석에 의해 8.5%에서의 중량 손실은 약 160℃ 이하의 범위이다.
칼 피셔 적정(Karl Fischer titration)은 함수율 약 5.9중량%를 나타낸다.
1H-NMR 분광계는 염기 1몰당 아세토니트릴 약 0.2몰의 함량을 나타낸다.
X선 분말 회절 무늬에 의해 형태 B로 판명된다.
참조: 부록의 도 2
인산염(I) 형태 B는 형태 A와 열적 데이터, X선 분말 회절 무늬, 1H-NMR 스펙트럼 및 라만 스펙트럼이 상이하다.
형태 B의 열분석은, 약 117℃ 및 약 145℃에서 상대적으로 큰 흡열을, 약 150℃에서 작은 흡열을 나타낸다. 열중량 분석에 의해 7.75%에서의 중량 손실은 약 132℃ 이하의 범위이다. 칼 피셔 적정은 함수율 약 5.9중량%를 나타낸다. 아세토니트릴 함량은 이러한 2개의 값들 사이의 차이로부터 나타난다.
형태 A의 적외선 및 라만 스펙트럼은 형태 B의 스펙트럼과 모두 상이하다.
형태 B의 라만 스펙트럼은 약 2249cm-1에서의 피이크에 의해 아세토니트릴의 존재를 나타낸다.
형태 B의 적외선 스펙트럼은 약 2247cm-1에서의 피이크에 의해 아세토니트릴의 존재를 나타낸다.
형태 B의 적외선 스펙트럼은 형태 A에 의해서는 나타나지 않는 몇몇 다른 피이크를 나타낸다.
NMR 스펙트럼의 평가에 의해 건조 실험 후 발견되는 상이한 양의 아세토니트릴은 형태 B가 다양한 혼합물일 수 있음을 나타낸다.
형태 B는 오직 용매 아세토니트릴과 함께 생성되는 표본으로부터 배타적으로 수득되거나 표본 내에는 용매 혼합물 내의 큰 함량을 지닌다.
실시예 11
형태 B는 형태 A를 아세토니트릴 내에서 상온에서 6일 동안 현탁시켜 재생적으로 생성할 수 있다.
실시예 12
형태 B는 형태 A를 아세토니트릴 내에서 50℃에서 2일 동안 현탁시켜 재생적으로 생성할 수 있다.
실시예 13
형태 B를 진공에서 40℃에서 13시간 동안 건조시켰다. X선 분말 회절 무늬, 열분석 및 1H-NMR 스펙트럼에 기초하여 물리적인 형태변화는 관찰되지 않았다.
처리 후의 아세토니트릴 함량은 1H-NMR 스펙트럼의 평가에 의해서도 나타난 바와 같이 약 2.5%이다.
실시예 14
형태 B를 진공에서 40℃에서 24시간 동안 건조시켰다. X선 분말 회절 무늬, 열분석 및 1H-NMR 스펙트럼에 기초하여 물리적인 형태변화는 관찰되지 않았다.
처리 후의 아세토니트릴 함량은 1H-NMR 스펙트럼의 평가에 의해서도 나타난 바와 같이 약 2.5%이다.
실시예 15
형태 B를 진공의 건조 캐비넷 68℃에서 3일 동안 건조시켰다. 표본을 무정형 물질로 변환시켰다. 처리 후, 표본 내에는 아세토니트릴이 남지 않았다.
실시예 16
인산염(I)의 약간의 mg(10mg 미만)을 50℃에서 2일 동안 아세토니트릴 내에서 현탁시켰다.
상기 현탁액을 여과시키고 용매를 완만하게 증발시켰다.
아렇게 수득된 고체를 상온에서 하루 동안 분석이 끝나기 전까지 진공건조시켰다. 형태 A 및 형태 B의 X선 분말 회절 무늬와 비교시, 몇몇의 피이크 위치가 동시에 있고 추가의 피이크가 발생하는 것을 알수 있으며 이는 형태 A 및 형태 B 보다는 형태 C라는 새로운 형태이다.
형태 C의 X선 분말 회절 무늬를 부록의 도 3에 나타내었다.
실시예 17
인산염(I)의 10mg을 50℃에서 2일 동안 아세토니트릴 내에서 현탁시켰다.
상기 현탁액을 여과시키고 용매를 완만하게 증발시켰다.
아렇게 수득된 고체를 상온에서 하루 동안 분석이 끝나기 전까지 진공건조시켰다.
아렇게 수득된 고체를 X선 분말 회절 무늬하면 형태 A와 동일하다. 라만 스펙트럼은 표본이 아세토니트릴 또한 함유함을 나타낸다.
실시예 18
형태 B를 진공에서 68℃에서 약 3일 동안 건조시켜 인산염(I)의 무정형을 생성하는 것이 가능하다.
실시예 19
인산염(I)의 무정형은 상대적인 대기습도 45%에서 DVS(Dynamic vapor sorption) 실험과정 동안 결정화된다. 이렇게 형성된 수화물(형태 A)은 탈착시 안정하게 남는다.
실시예 20
인산염(I)의 무정형은 상대적인 대기습도 75%에서 8일 동안 보관 후 결정화되어 형태 A를 형성한다.
미분 열분석은, 약 57℃에서 흡열을 나타내며인 3개의 흡열을 나타낸다.
열중량 분석은 100℃ 까지 중량의 감소가 약 1.82%임을 나타낸다.
실시예 32
가열 체임버 내의 무정형 인산염의 미시적 실험은 약 105.6℃부터 용해되기 시작하며, 약 106.2℃에서 완전히 용해된다.
미시적 분석을 위해 가열 빛 낸각시키는 동안, 어떠한 재결정화도 일어나지 않는다.
유리전이온도는 변형된 미분 열분석법에 의해 약 86.7℃임이 밝혀졌다.
실시예 21
다형체 형태의 회절 무늬의 요약적 개요
결정화 형태 및 무정형 형태는 분말 회절 무늬의 첨가에 의해 구별가능하다.
참조 : 부록의 도 1 내지 도 4
참조 : 부록의 도 11 내지 도 13
실시예 22
무정형 형태 A 및 B의 적외선 스펙트럼의 비교
형태 A 및 B는 적외선 스펙트럼의 첨가에 의해 구별가능하다.
참조 : 부록의 도 7 및 도 8
실시예 23
무정형 형태 A 및 B의 라만 스펙트럼의 비교
형태 A 및 B는 라만 스펙트럼의 첨가에 의해 구별가능하다.
참조 : 부록의 도 9 및 도 10
도 1 : 형태 A의 분말 회절 무늬
도 2 : 형태 B의 분말 회절 무늬
도 3 : 형태 C의 분말 회절 무늬
도 4 : 무정형의 분말 회절 무늬
도 5 : 라만 스팩트럼 P3
도 6 : 분말 회절 무늬 P3
도 7 : 형태 A 및 형태 B의 적외선 스펙트럼(범위 4000 내지 1800cm-1)
도 8 : 형태 A 및 형태 B의 적외선 스펙트럼(범위 1800 내지 400cm-1)
도 9 : 형태 A 및 형태 B의 라만 스펙트럼(범위 3500 내지 400cm-1)
도 10 : 형태 A 및 형태 B의 라만 스펙트럼(범위 3150 내지 2750cm-1)
도 11a 및 도 11b : 형태 A의 분말 회절 무늬 피이크 리스트
도 12a 및 도 12b : 형태 B의 분말 회절 무늬 피이크 리스트
도 13a 및 도 13b : 형태 C의 분말 회절 무늬 피이크 리스트
도 14a, 도 14b 및 도 14c : 라만 스펙트럼 피이크 리스트 P3
도 15a 및 도 15b : 분말 회절 무늬 피이크 리스트 P3

Claims (50)

  1. 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산 화합물의 인산염, 바람직하게는 이인산염 및/또는 오르토인산염.
    화학식 I
    Figure 112007069033383-PCT00011
    위의 화학식 I에서,
    R1은 OH를 나타내며,
    R2는 H를 나타내고 R3은 OH를 나타내거나,
    R2는 OH를 나타내고 R3은 H를 나타내며,
    R4는 CH3를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 인산이 오르토인산인, 6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-1,3-디하이드록시-사이클로헥산 화합물의 인산염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염 형태의 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 구조를 지니는 인산염.
    화학식 Ia
    Figure 112007069033383-PCT00012
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 OH를 나타내며, R3이 H를 나타내며, R4가 CH3를 나타내는 인산염.
  5. 제4항에 있어서, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올로 칭명되는 라세미체성 혼합물 형태로 존재하는 인산염.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, (+)-(IR, 3R, 6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 또는 (-)-(IS, 3S, 6S)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올이 화학식 I의 화합물로서 존재하는 인산염.
  7. 임의로, 염 형태의 화학식 I의 화합물을 반응 매질 속에서 인산과 반응시키 는, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 인산염의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염산염 또는 자유 염기가 인산에 대한 화학식 I의 화합물의 염산염 또는 자유 염기의 몰 비를 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 특히 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 가장 특히 바람직하게는 1.1:1 내지 1:1.1로 하여 인산과 반응하는, 인산염의 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 I의 염기가 10 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃, 매우 바람직하게는 약 25℃에서, 알코올, 바람직하게는 이소프로판올 및/또는 에탄올, 가장 바람직하게는 에탄올에 현탁되고, 희석된 인산이 첨가되고, 혼합물이 0 내지 10 ℃, 바람직하게는 5 내지 7℃에서 교반되고, 임의로 0 내지 10 ℃, 바람직하게는 5 내지 7℃에서 화학식 I의 인산염이 임의로 씨딩(seeding)되는, 인산염의 제조방법.
  10. 시그널: 30.0 및 33.7(각각 ±0.2 2θ) 중의 하나 또는 모두를 함유하는 분말 회절 무늬가 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 A.
  11. 제10항에 있어서, 시그널: 4.6, 13.8, 15.6, 15.9, 18.0, 18.4, 19.1, 19.6, 21.6, 24.9 및 32.0(각각 ±0.2 2θ) 중의 하나 이상으로 특징화되는, 다형체 A.
  12. Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 도 1에 도시한 바와 같은 분말 회절 무늬가 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 A.
  13. 시그널: 2912, 3020 및 3060(각각 cm-1 ± 4cm-1) 중의 하나 이상을 함유하는 라만 스펙트럼이 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 A.
  14. 제13항에 있어서, 시그널: 2843, 2922, 2966 및 3089(각각 cm-1 ± 4cm-1) 중의 하나 이상으로 추가로 특징화되는, 다형체 A.
  15. 도 9에 도시한 바와 같은, 1064nm의 여기 파장을 이용하여 측정한 라만 스펙트럼이 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 A.
  16. (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올을 반응 매질 속에서 오르토인산과 반응시키고 이로써 수득된 다형체 A를 임의로 정제하고 분리시킴을 특징으로 하는, 제10항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르 는 다형체 A의 제조방법.
  17. 제16항에 있어서, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올 및 오르토인산이 2:1 내지 1:2의 몰 비, 특히 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5의 몰 비, 가장 특히 바람직하게는 1.1:1 내지 1:1.1의 몰 비로 사용되는, 다형체 A의 제조방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 반응이 10 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 30℃, 가장 바람직하게는 약 25℃에서 수행되는, 다형체 A의 제조방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 임의로 물과 혼합된 알코올, 바람직하게는 임의로 물과 혼합된 이소프로판올 및/또는 에탄올, 가장 바람직하게는 임의로 물과 혼합된 에탄올이 반응매질로서 사용되는, 다형체 A의 제조방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올과 오르토인산과의 혼합물이 0 내지 10℃, 바람직하게는 5 내지 7℃에서 교반되며, 임의로 0 내지 10℃, 바람직하게는 5 내지 7℃에서 다형체 A가 임의로 씨딩되는, 다형체 A의 제조방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 수득한 다형체 A.
  22. 시그널: 17.0, 17.4 및 20.2(각각 ±0.2 2θ) 중의 하나 이상을 함유하는 분말 회절 무늬가 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 B.
  23. 제22항에 있어서, 시그널: 4.3, 14.6, 15.2, 15.6, 18.0 및 31.6 중의 하나 이상으로 추가로 특징화되는, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 B.
  24. Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 도 2에 도시한 바와 같은 분말 회절 무늬가 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 B.
  25. 시그널: 2940 및 3070(각각 cm-1 ± 4cm-1) 중의 하나 이상을 함유하는 라만 스펙트럼이 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 B.
  26. 시그널: 2839, 2926, 2964 및 3084(각각 cm-1 ± 4cm-1) 중의 하나 이상을 포함하는 것으로 추가로 특징화되는, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡 시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 B.
  27. 1064nm의 여기 파장을 이용하여 측정한, 도 9에 도시한 바와 같은 라만 스펙트럼이 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 B.
  28. 다형체 A를 임의로 승온에서 아세토니트릴 또는 아세토니트릴 기본 매질 내에서 교반시키고, 이로써 수득된 다형체 B를 분리시킴을 특징으로 하는, 제22항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 다형체 B의 제조방법.
  29. 제28항에 있어서, 아세토니트릴 기본 매질이 아세토니트릴을 50용적% 초과, 바람직하게는 75용적% 이상의 양으로 함유하는, 다형체 B의 제조방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 매질이 아세토니트릴 이외에 알코올, 바람직하게는 에탄올을 또한 함유하는, 다형체 B의 제조방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 다형체 B을 형성하는 반응이 10 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도에서 수행되는, 다형체 B의 제조방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 분리된 다형체 B가 60℃ 이하, 바람직하게는 40℃ 이하의 온도에서 건조되는, 다형체 B의 제조방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 제조한, 다형체 B의 제조방법.
  34. 시그널: 10.7 및 11.4(각각 ±0.2 2θ) 중의 하나 이상을 함유하는 분말 회절 무늬가 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 C.
  35. 시그널: 16.7 및 18.8(각각 ±0.2 2θ) 중의 하나 또는 모두로 추가로 특징화되는, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 C.
  36. Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 도 3에 도시한 바와 같은 분말 회절 무늬가 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 C.
  37. Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한 분말 회절 무늬에서 도 13에 상응하는 하나 이상의 측정 피이크가 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡 시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 다형체 C.
  38. (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염 10mg 미만을 50℃에서 2일 동안 아세토니트릴에 현탁시키고 상청액을 여과시켜 제거하고 아세토니트릴을 천천히 증발시키고 이렇게 수득한 고체를 진공하에 상온에서 하루동안 건조시킴을 특징으로 하는, 제34항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 따르는 다형체 C의 제조방법.
  39. 제38항의 방법에 따라 수득한, 다형체 C.
  40. Cu Kα 방사선을 이용하여 측정한, 도 4에 도시한 바와 같은 분말 회절 무늬가 특징인, (IRS, 3RS, 6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올의 오르토인산염의 무정형 다형체.
  41. 다형체 B를 50℃ 초과의 온도에서 바람직하게는 감압하에 건조시킴을 특징으로 하는, 제40항에 따르는 무정형 다형체의 제조방법.
  42. 제41항에 있어서, 다형체 B가 진공에서 24시간 이상, 바람직하게는 48시간 이상, 특히 바람직하게는 72시간 이상 60℃ 초과, 바람직하게는 약 68℃의 온도에서 건조되는, 무정형 다형체의 제조방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 따르는 방법으로 수득한 무정형 다형체.
  44. 제1항 내지 제6항, 제10항 내지 제15항, 제21항 내지 제27항, 제33항 내지 제37항, 제39항 내지 제40항 및 제43항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 염과, 임의로, 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 보조 물질을 함유하는 의약.
  45. 제44항에 있어서, 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 따르는 A형, B형, C형 및 무정형 다형체로부터 선택된 다형체, 바람직하게는 A형 다형체 하나 이상, 바람직하게는 하나를 함유하는 의약.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 내장성 통증 및 염증에 의한 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 신경변성 질환; 인지 질환, 바람직하게는 인지 결핍상태, 특히 바람직하게는 주의력결핍증(ADS); 공황 발작; 간질; 기침; 요실금; 설사; 소양증; 정신분열증; 대뇌 빈혈; 근육 경련; 경련; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭식 장애; 알코올 남용; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 남용; 약물 남용; 알코올 중독; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 중독; 약물 중독; 알코 올, 마약(특히, 니코틴및/또는 코카인) 및/또는 약물 금단증세; 약제, 특히 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성강화; 위-식도 역류 증세; 이뇨; 항나트륨뇨 배설항진; 심혈관계영향; 불안증; 불면증 개선; 성욕 개선; 운동근육 활동 조절 및 국소마취 조절을 위한 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 의약.
  47. 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 내장성 통증 및 염증에 의한 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 편두통; 우울증; 바람직하게는 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 신경변성 질환; 인지 질환, 바람직하게는 인지 결핍상태, 특히 바람직하게는 주의력결핍증(ADS); 공황 발작; 간질; 기침; 요실금; 설사; 소양증; 정신분열증; 대뇌 빈혈; 근육 경련; 경련; 바람직하게는 과식증, 악액질, 거식증 및 비만으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 섭식 장애; 알코올 남용; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 남용; 약물 남용; 알코올 중독; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 중독; 약물 중독; 알코올, 마약(특히, 니코틴및/또는 코카인) 및/또는 약물 금단증세; 약제, 특히 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성강화; 위-식도 역류 증세; 이뇨; 항나트륨뇨 배설항진; 심혈관계영향; 불안증; 불면증 개선; 성욕 개선; 운동근육 활동 조절 및 국소마취 조절을 위한 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항, 제10항 내지 제15항, 제21항 내지 제27항, 제33항 내지 제37항, 제39항 내지 40항 및 제43항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 염의 용도.
  48. 제47항에 있어서, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 내장성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 통증; 편두통; 우울증; 간질; 파킨슨병; 알코올 남용; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 남용; 약물 남용; 알코올 중독; 마약(바람직하게는, 니코틴 및/또는 코카인) 중독; 약물 중독; 알코올, 마약(특히, 니코틴및/또는 코카인) 및/또는 약물 금단증세; 약제, 특히 천연 또는 합성 오피오이드에 대한 내성강화의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 염의 용도.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 통증, 바람직하게는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 및 내장성 통증으로부터 선택된 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 염의 용도.
  50. 염증에 의해 유발된 통증을 치료하기 위한, 제1항 내지 제6항, 제10항 내지 제15항, 제21항 내지 제27항, 제33항 내지 제37항, 제39항 내지 제40항 및 제43항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 염의 용도.
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