发明内容
本发明提供了一种度洛西汀的手性中间体S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法,将拆分副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇通过消旋化转化为(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,再经过拆分而制备S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。该方法克服了现有技术中存在的缺陷,实现了拆分副产物的循环利用,大大降低成本以及对环境的污染。
本发明的目的是提供一种S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。
具体地说,本发明提供了一种度洛西汀的手性中间体S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法,包括如下步骤:
(1)拆分(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,从而得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇及副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;
(2)将副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇消旋化,得到(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;
(3)将步骤(2)得到的(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,进行再拆分得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇及副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
本发明所提供的制备方法如下式所示:
在本发明的制备方法中,优选地,步骤(1)或(3)中所述的拆分是使用手性酸性物质选择性成盐而进行拆分的。在本发明的制备方法中,使用的手性酸性物质是本领域熟知的手性有机酸,优选地,所述的手性有机酸为L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、L-樟脑磺酸或L-樟脑磺酸衍生物等。
在本发明的制备方法中,手性酸性物质与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的摩尔比为0.7~1.0∶1,更优选地,0.9~1.0∶1。
在本发明的制备方法中,优选地,步骤(1)或(3)中拆分是在溶剂体系中所选用的手性有机酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇反应生成盐,经固液分离;这里,液体中主要为拆分副产物R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;而所得固体盐再用无机强碱的水溶液中和(如用NaOH调pH至9~11),萃取、洗涤,经浓缩即可以得到S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。其中所述的手性有机酸为L-酒石酸、L-酒石酸衍生物、L-樟脑磺酸或L-樟脑磺酸衍生物,并且所述手性有机酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的摩尔比为0.7~1.0∶1。
在本发明的制备方法中,其中,步骤(1)或(3)拆分过程优选地在溶剂体系中进行,所述的溶剂体系选自低碳链的醇、低碳链的酮、低碳链的羧酸酯的一种或几种中进行,所述的溶剂体系优选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇中的一种或几种,特优选乙酸乙酯、乙醇。
本发明中所指的“低碳链”无明确限定外一般指含1~4个碳原子数,即C1-C4。
在本发明的制备方法中,R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)在醇和酸性介质中,进行消旋化。
在本发明的制备方法中,其中,所述醇选自C1-C6的脂肪族醇,特选甲醇、乙醇、丙醇中的一种或几种;所述的酸性介质为C1-C6的脂肪族羧酸,特选乙酸、丙酸、和丁酸中的一种或几种。
在本发明的制备方法中,将R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(II)和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)混合物加入反应瓶中,加入醇及酸性介质,搅拌均匀,在室温至体系回流温度下反应,然后减压回收醇及酸性介质,残留物中加入水,用碱性物质调pH至9-11,再用适当溶剂提取,经干燥、浓缩可得消旋化产物(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
上述消旋化方法中,所述酸性介质的加入量为R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(II)和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)混合物重量的1-100倍量,优选5-30倍量,特选5-15倍量;所述反应温度选自室温至体系回流温度,特选在80-130℃下反应所述反应时间选自30分钟至30小时,特选8-16小时;提取用溶剂为乙酸乙酯。
在本发明的制备方法中,将R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(II)和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)混合物加入反应瓶中,加入醇及酸性介质,搅拌均匀,在室温至体系回流温度下反应,冷却,反应物中加入水,用碱性物质调pH至9-14,再用适当溶剂提取,经干燥、浓缩可得消旋化产物(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
上述消旋化方法中,醇体系的加入量为R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)或者含有S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(II) 和R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(III)混合物重量的1-100倍量,优选5-30倍量,特选8-15倍量。反应温度选自室温至体系回流温度,特选80-130℃下反应。反应时间选自30min至30hr,特选10-20hr。提取用溶剂为乙酸乙酯。
本发明的有益技术效果为:实现了S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇拆分副产物-即R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的循环再利用,大大降低成本以及对环境的污染。
具体实施方式
通过以下实施例提供的具体实施方案,对本发明的上述内容进一步进行详细说明,对于本领域的技术人员而言,不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例;凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
高效液相色谱法测定光学纯度
色谱柱:CHIRALCEL OD column;10um,4.6*250mm
流动相:异丙醇∶正己烷∶二乙胺=97∶3∶0.2
流速:1ml/min
检测波长:230mm
柱温:30℃
进样量:20ul
异丙醇:HPLC级 国药集团化学试剂有限公司 批号:09090280
正己烷:HPLC级 国药集团化学试剂有限公司 批号:09060320
二乙胺:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20091023
实施例1
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(拆分方法一)
500mL乙酸乙酯中加入L-2,3-二苯甲酰酒石酸182g(0.5mol)室温搅拌溶解,搅拌下加入(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇100g(0.54mol),加毕,室温搅拌6hr,过滤收集析出固体,乙酸乙酯洗涤,80%的乙醇重结晶,所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中,搅拌下用20%的NaOH溶液调pH=9-11,分取有机层,饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体37g。收率:37%,HPLC显示其ee值为99.9%。
实施例2:
R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(母液回收方法一)
将实施例1中L-2,3-二苯甲酰酒石酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇成盐后且析出固体后的乙酸乙酯母液收集起来,减压浓缩至干,残留物中加入300mL乙酸乙酯,分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体41g。
实施例3:
(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(消旋方法一)
将实施例2得到的R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇41g,乙醇410ml、丁酸410mL加入反应瓶中,缓慢升温至回流,保持回流反应12hr,停止反应,减压回收乙醇及丁酸,残留物中加入410mL的水,用5%氢氧化钠溶液调pH至10-11,再用300mL乙酸乙酯提取,有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥、过滤,滤液浓缩至干,得类白色固体(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇31.5g,〔α〕 20 D=0。
实施例4
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
160mL乙酸乙酯中加入L-2,3-二苯甲酰酒石酸57.3g(0.16mol)室温搅拌溶解,搅拌下加入实施例3所得(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇31.5g(0.17mol),加毕,室温搅拌6hr,过滤收集析出固体,乙酸乙酯洗涤,80%的乙醇重结晶,所得固体加入160mL水和160mL乙酸乙酯的混合溶液中,搅拌下用20%的NaOH溶液调pH=9-11,分取有机层,饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体10.5g。收率:33%,HPLC显示其ee值为99.7%。
实施例5:
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(拆分方法二)
500mL 95%乙醇中加入L-酒石酸75g(0.5mol)室温搅拌下加入(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇100g(0.54mol),加毕,室温搅拌6hr,过滤收集析出固体,无水乙醇洗涤,80%的乙醇重结晶,所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中,搅拌下用20%的NaOH溶液调pH=9-11,分取有机层,饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体31g,收率:31%,HPLC显示其ee值为99.2%。
实施例6:
R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(母液回收方法二)
将实施例5中L-酒石酸与(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇成盐后且析出固体后的乙醇母液收集起来,减压浓缩至干,残留物中加入300mL乙酸乙酯,分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体34g。
实施例7:
(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(消旋方法二)
将实施例6得到的R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇34g,乙醇340ml、丙酸340mL加入反应瓶中,缓慢升温至回流,保持回流反应12hr, 停止反应,减压回收乙醇及丙酸,残留物中加入340mL的水,用5%氢氧化钠溶液调pH至10-11,再用250mL乙酸乙酯提取,有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥、过滤,滤液浓缩至干,得类白色固体(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇25g,〔α〕20 D=0。
实施例8
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
75mL 95%乙醇中加入L-酒石酸18.8g(0.12mol)室温搅拌下加入实施例7所得(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇25g(0.13mol),加毕,室温搅拌6hr,过滤收集析出固体,无水乙醇洗涤,80%的乙醇重结晶,所得固体加入75mL水和75mL乙酸乙酯的混合溶液中,搅拌下用20%的NaOH溶液调pH=9-11,分取有机层,饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体7.6g,收率:30%,HPLC显示其ee值为99.4%。
实施例9:
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(拆分方法三)
500mL 95%乙醇中加入L-樟脑磺酸116g(0.5mol)室温搅拌下加入(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇100g(0.54mol),加毕,室温搅拌6hr,过滤收集析出固体,无水乙醇洗涤,80%的乙醇重结晶,所得固体加入500mL水和500mL乙酸乙酯的混合溶液中,搅拌下用20%的NaOH溶液调pH=9-11,分取有机层,饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体32g,收率:32%,HPLC显示其ee值为99.8%。
实施例10:
R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(母液回收方法三)
将实施例9中乙醇母液收集起来,减压浓缩至干,残留物中加入300mL乙酸乙酯,分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体31g。
实施例11:
(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备(消旋方法三)
将实施例10得到的R-(+)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇31g,乙醇310ml、丙酸310mL加入反应瓶中,缓慢升温至回流,保持回流反应12hr,停止反应,减压回收乙醇及丙酸,残留物中加入310mL的水,用5%氢氧化钠溶液调pH至10-11,再用230mL乙酸乙酯提取,有机层分别用饱和亚硫酸氢钠洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥、过滤,滤液浓缩至干,得类白色固体(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇25g,〔α〕20 D=0。
实施例12
S-(-)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
75mL 95%乙醇中加入L-樟脑磺酸29g(0.12mol)室温搅拌下加入实施例11(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇25g(0.13mol),加毕,室温搅拌6hr,过滤收集析出固体,无水乙醇洗涤,80%的乙醇重结晶,所得固体加入75mL水和75mL乙酸乙酯的混合溶液中,搅拌下用20%的NaOH溶液调pH=9-11,分取有机层,饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩至干,得类白色固体8g,收率:32%,HPLC显示其ee值为99.6%。
实施例中使用材料来源:
乙酸乙酯:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20090903
L-2,3-二苯甲酰酒石酸:工业级 上海瀚鸿化工科技有限公司 批号:090314
(±)-3-(二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇:工业级 南京博客化学有限公司 批号:090517
氢氧化钠:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20090116
氯化钠:工业级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20081101
乙酸乙酯:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20090903
L-2,3-二苯甲酰酒石酸:工业级 上海瀚鸿化工科技有限公司 批号:090314
碳酸钠:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20090520
无水硫酸钠:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20090319
乙醇:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20091009
丁酸:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20090911
亚硫酸氢钠:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20090715
L-酒石酸:工业级 杭州宝晶生物化工有限公司 批号:090307
丙酸:AR级 国药集团化学试剂有限公司 批号:T20090221
L-樟脑磺酸:工业级 张家港市高翔精细化工有限公司 批号:090509。