CN104803968A - 一种度洛西汀手性中间体扁桃酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种同时回收利用(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）和S-扁桃酸制备度洛西汀手性中间体(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）的方法。
Description
技术领域
本发明公开了一种同时回收利用(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）和S-扁桃酸制备度洛西汀手性中间体(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）的方法。
背景技术
盐酸度洛西汀，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，其结构式如下：
。
度洛西汀是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。
度洛西汀的化学合成方法一般为，以2-乙酰噻吩为起始物经与甲醛、二甲胺发生mannich缩合，缩合物经硼氢化钠还原后S-扁桃酸拆分得到关键中间体(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I），然后与1-氟萘醚化，经氯甲酸酯脱甲基、成盐得度洛西汀。其反应式如下：
。
度洛西汀的主体结构和手性碳源均来自于(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I的自由碱），因此该合成的关键在于(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I的自由碱）的合成。
该合成路径的原料便宜易得，但其手性分子的获得是通过使用S-扁桃酸等手性拆分剂拆分实现的，在获得(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）的同时，有50%的(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）是被废弃掉的，如何实现其循环利用成为关键。
CN20078000608.1首次报导了在强酸性条件下使(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）发生外消旋化，然后重新拆分以获得目标构型(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I）的方法。CN200810107261.8和CN201110179113.9亦有类似的报导。
这些方法都可以实现对(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）的回收利用，其发生外消旋化的原因可能为酸性下分子内氢键的形成增强了羟基的离去性，使得水作为亲核试剂的取代反应得以发生，最终发生外消旋化。
然而这些方法都是在比较强的条件下进行，例如CN20078000608.1中的强酸体系（硫酸或盐酸）、CN201110179113.9中的回流反应等。实际消旋过程中，反应体系内可以作为亲核试剂的物质却不止水一种，使得外消旋化的同时发生了一些副反应，如：醇类溶剂作为亲核试剂参与反应或反应物本身作为亲核试剂参与反应。尤其是反应物本身作为亲核试剂参与的副反应（二聚物的产生）无法避免。
副反应的存在影响了对(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）的回收利用。同时母液外消旋后需要再次拆分，占成本较多的拆分剂用量相应增加，缺乏对拆分剂的回收利用方法，使得外消旋化回收产品对成本的降低受限。
因此，开发一个更温和有效回收利用(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）和拆分剂S-扁桃酸的方法很有必要，本发明由此产生。
发明内容
实验表明仅通过降低反应体系酸性来避免副反应的发生时，酸性不足将无法实现外消旋化，即使采用磷酸等中强酸也无法实现其室温外消旋化。因此，在降低体系酸性的同时，增强(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）中羟基基团的离去性，才有可能实现温和条件下的外消旋化。
令人惊喜的是，大量实验后发现，在将(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）中羟基乙酰化增强其离去性后，该乙酰化物（III）在磷酸或硫酸氢钠等中等强度酸性条件下与水的取代反应就能够顺利发生，实现了温和条件下的外消旋化。
所得到的(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）用于后续反应，必须先中和成自由碱，已有报道中中和步骤都是选用氢氧化钠等强碱中和，使拆分剂S-扁桃酸转化为羧酸钠盐损失在水中，造成了价格较高的拆分剂无法回收利用。本发明中创造性的使用氨水进行中和，所得的S-扁桃酸铵溶解于水中，将此水溶液浓缩后得其铵盐。值得兴奋的是，该铵盐直接用于拆分步骤竟也获得了满意的结果，该弱酸弱碱盐能与(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I自由碱）交换成盐，析出(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）固体，达到拆分目的。该法大大减少了拆分剂S-扁桃酸的使用，显著降低了成本消耗。另外，因(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I自由碱）也稍有水溶性，若按普通方法中和萃取，该自由碱亦会损失少量在废水中。相反，按此法套用S-扁桃酸铵时，水层中的少量产品(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I自由碱）也一并被循环利用，利于产率的提升。
本发明的目的在于提供一种更有效的回收利用(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）的方法，同时回收利用拆分剂S-扁桃酸。
该方法包括下列步骤:
第一步：拆分副产物(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）在有机溶剂中经乙酰化得到乙酰化物（III）：
‘
第二步：乙酰化物(III)在酸水溶液中发生外消旋化得到(R/S)-(+)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（IV）；
第三步：外消旋物(IV)用S-扁桃酸铵交换成盐拆分，得到(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）。
本发明中，上述乙酰化有机溶剂选自甲苯、叔丁基甲基醚、二氯甲烷中的一种或者是几种的混合溶剂。
本发明中，上述乙酰化试剂是醋酐。
本发明中，上述乙酰化反应的温度选自0~80℃。
本发明中，实现外消旋化的酸为磷酸或酸式盐硫酸氢钠。
本发明中，上述外消旋化的温度为30~80℃。
本发明中，外消旋体拆分使用用的扁桃酸铵是中和步骤回收得到的。
本发明中，中和步骤是指(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）用于后续反应时，使用碱中和成自由碱的过程。
本发明中，中和(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）的碱选用的是氨水。
本发明中，所述S-扁桃酸铵是通过将中和分层的水层减压浓缩后得到的。
使用该发明的方法将拆分副产物(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）在有机溶剂中经乙酰化得到乙酰化物（III），使发生外消旋化的主体由(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）转化为更活泼的乙酰化物（III），中等强度酸性下即可实现外消旋化，条件更温和有效，抑制杂质的产生。同时改为用氨水中和(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙S-扁桃酸盐（I）为自由碱，使拆分剂S-扁桃酸转变为S-扁桃酸铵，直接套用于拆分，实现了S-扁桃酸的回收利用，大大降低了成本。
本发明所提供的制备方法如下式所示：
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1：(R/S)-(+)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的制备
在500mL四口瓶中，分别加入25g 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐（0.114mol)，150mL乙醇和75mL水，使其全部溶解。室温搅拌，慢慢加入13.7g 30%NaOH溶液,调pH值为11～12，控温小于10℃下分次加入3.0 g(0.08mol) 硼氢化钠，室温搅拌过夜。加入5mL丙酮，搅拌20min,减压蒸去乙醇，有白色固体析出，残余物加入150ml叔丁基甲基醚，搅拌萃取分层，水层再用50ml叔丁基甲基醚萃取后废弃，合并有机层，盐水洗涤后直接用于实施例2。
实施例2：(R/S)-(+)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的拆分
在100mL锥形瓶中，加入10.4g (68.4mmol)(S)-扁桃酸，50℃溶于40ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入实施例1所得的(R/S)-(+)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺叔丁基甲基醚溶液中，搅拌逐渐析出白色固体，然后冰浴降温至0~5℃下搅拌1h，过滤，滤饼用无水乙醇75m进行重结晶。干燥得(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）15.7g，收率40.9%。
高效液相色谱（HPLC，手性柱）测定其光学纯度， S-构型:98.5% R构型：1.5%。
两次结晶母液浓缩后得15.9g油状物，加入100ml叔丁基甲基醚和30ml水，用30%NaOH溶液调pH值大于12，搅拌分层，收集有机层，用盐水洗涤后，直接用于实施例4。
高效液相色谱（HPLC，手性柱）测定其光学纯度，S-构型:18.5% R构型：81.5%。
实施例3：(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的制备（中和实验1）
250ml四颈瓶中加入实施例2得到的15.7g（47.1mmole）(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）和90ml叔丁基甲基醚，搅拌下加入6.9g 23%氨水（90.7mmole），搅拌中和分层，收集有机层暂存。水层浓缩后得粘稠物，粘稠物加入30ml乙醇后再次浓缩带水，残留物用20ml乙醇溶解后备用于实施例4作拆分剂用。有机层用10ml盐水洗涤后减压浓缩得白色产品(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺7.9g，收率91.6%，手性分析：S-构型:98.7% R构型：1.3%。
实施例4： 第一次母液回收(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）
250ml四颈瓶中加入实施例2母液回收得到的叔丁基甲基醚溶液，控温30~40℃下滴加入7.7g醋酐（75.8mmole），滴加完成后30~40℃下搅拌反应1小时，加入60ml水和13.4g 85%磷酸，搅拌下油浴控温至40~45℃下搅拌反应18小时，降温，滴加30% NaOH溶液调节pH值大于12，分层，收集有机层，用30ml饱和NaCl溶液洗涤分层，有机层加入实施例3得到的S-扁桃酸铵乙醇溶液，搅拌析出固体，冰浴降温后过滤，固体用40ml乙醇作重结晶，湿品干燥，得8.1g（S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I）扁桃酸盐。
高效液相色谱（HPLC，手性柱）测定其光学纯度，S-构型:99.1% R构型：0.9%。
两次结晶母液浓缩后得8.2g油状物，加入50ml叔丁基甲基醚和15ml水，用30%NaOH溶液调pH值大于12，搅拌分层，收集有机层，用盐水洗涤后，有机层直接用于实施例6。
实施例5：(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的制备（中和实验2）
250ml四颈瓶中加入8.1 g（45.3mmole）实施例4得到的(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）和50ml叔丁基甲基醚，搅拌下加入3.6g 23%氨水（48.7mmole），搅拌中和分层，收集有机层暂存。水层浓缩后得粘稠物，粘稠物加入15ml乙醇后再次浓缩带水，残留物用10ml乙醇溶解后备用于实施例6作拆分剂用。有机层用10ml盐水洗涤后减压浓缩得白色产品(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺4.1g，收率92.1%，手性分析：S-构型:98.3% R构型：1.7%。
实施例6： 第二次母液回收(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）
250ml四颈瓶中加入实施例4得到的回收溶液，控温30~40℃下滴加入3.8g醋酐（37.3mmole），滴加完成后30~40℃下搅拌反应1小时，加入360ml水和6.7g 85%磷酸，搅拌下油浴控温至40~45℃下搅拌反应18小时，降温，滴加30% NaOH溶液调节pH值大于12，分层，收集有机层，用10ml饱和NaCl溶液洗涤分层，有机层加入实施例5得到的S-扁桃酸铵乙醇溶液，搅拌析出固体，冰浴降温后过滤，固体用40ml乙醇作重结晶，湿品干燥，得3.3g（S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（I）扁桃酸盐，三次（实施例2、4、6）共获得扁桃酸盐27.1g，总收率70.6%。
高效液相色谱（HPLC，手性柱）测定其光学纯度，S-构型:98.9% R构型：1.1%。
Claims (10)
1.一种同时回收利用(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）和S-扁桃酸制备(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）的方法;
；
该方法包括下列步骤:
第一步：拆分副产物(R)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（II）在有机溶剂中经乙酰化得到乙酰化物（III）：
；
第二步：乙酰化物(III)在酸水溶液中发生外消旋化得到(R/S)-(+)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺（IV）；
第三步：外消旋物(IV)用S-扁桃酸铵交换成盐拆分，得到(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）。
2.权利要求1的方法，乙酰化有机溶剂选自甲苯、叔丁基甲基醚、二氯甲烷中的一种或者是几种的混合溶剂。
3.权利要求1的方法，所述的乙酰化试剂是醋酐。
4.权利要求1-3的方法，乙酰化反应的温度选自0~80℃。
5.权利要求1的方法，实现外消旋化的酸为磷酸或酸式盐硫酸氢钠。
6.权利要求1的方法，外消旋化的温度为30~80℃。
7.权利要求1的方法，外消旋体拆分用的扁桃酸铵是中和步骤回收得到的。
8.权利要求7的方法，中和步骤是指(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）用于后续反应时，使用碱中和成自由碱的过程。
9.权利要求7-8的方法，中和(S)-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺S-扁桃酸盐（I）的碱选用的是氨水。
10.权利要求7-8的方法，S-扁桃酸铵是通过将中和分层的水层减压浓缩后得到的。
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| 肖荷晴等: "(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的消旋", 《精细化工》 * |
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