CN101389621A - 制备一种度洛西汀的中间体(s)-(-)-n,n-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用于制备(S)－AT－OL的手性拆分方法和将AT－OL外消旋化的方法。一种一锅连续制备(S)－AT－OL或(S)－AT－OL苯乙醇酸盐的方法，包括：a)在酸的存在下在C1－8醇和C2－8醚的混合物中将(R)－AT－OL转化成(R/S)－AT－OL；b)使在该混合物中的(R/S)－AT－OL与(S)－(+)－苯乙醇酸反应而得到(S)－AT－OL苯乙醇酸盐；和c)任选将(S)－AT－OL苯乙醇酸盐转化为(S)－AT－OL。
Description
参考相关申请
本申请要求受益于下列美国临时专利申请：于2006年2月21日提交的60/775593、于2006年4月10日提交的60/791103和于2006年4月17日提交的60/792812。
技术领域
本发明提供了一种制备度洛西汀中间体的方法。
背景技术
度洛西汀(Duloxetine)是一种神经递质羟色胺和去甲肾上腺素的双重再吸收抑制剂。它具有治疗尿逼迫(stress urinary)、尿失禁(SUI)、抑郁和疼痛的用途。盐酸度洛西汀有以下化学名称：(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐和结构：
度洛西汀碱以及它的制备方法在美国专利5,023,269(US′269)中公开了。欧洲专利号457559和美国专利号5,491,243(US′243)以及6,541,668提供了一种用于制备度洛西汀碱的改进合成路线。
通过手性拆分制备对映体纯的度洛西汀中间体(S)-AT-OL在美国5,362,886(US′886)和在WO 2004/031168中作为示例，通过分别使用(S)-(+)-苯乙醇酸和(-)-2，3:4，6-二-O-亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸(gulonicacid)。美国专利′886描述了按照下列方案1来制备度洛西汀：通过采用(S)-苯乙醇酸手性拆分N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺(外消旋-AT-OL)(阶段a)使它与氟萘反应(阶段b)而得到N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)，用氯甲酸苯基酯进行脱甲基化(阶段c)，在有(阶段d)存在下进行碱水解，和酸化(阶段e)。
在美国5,362,886中，公开了手性拆分(S)-AT-OL的方法，其中实质上对反应混合物进行后加工，然后与MTBE混合并浓缩。然后将含有反应混合物的浓缩的MTBE在50℃下与乙醇中的(S)-(+)-苯乙醇酸混合，之后回收苯乙醇酸盐。该专利的方法未曾尝试再循环保留在母液中的(R)-AT-OL。
美国′269描述了通过采用苯甲酰或酒石酸将外消旋的N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺(外消旋-AT-OL)手性拆分来制备对映体纯(S)-AT-OL。
此外，该文献提出将在MTBE中的不需要的对映体外消旋化的方法(Astleford，B.A.；Weigel，L.O.，药物进展中拆分-立体合成：一些个案的研究，在工业II中的手性：光学活性化合物的商业制备和应用的进展；Collins，A.N.，Sheldrake，G.M.，Crosby，J.，Eds.；John Willey和Sons:Chichester，1997，第99-117页)。此处描述的方法可能需要实质上后加工，并在手性拆分方法之前改变溶剂。
为了在制备(S)-AT-OL中得到最大的产率，本领域需要改进的和有效的用于制备(S)-AT-OL的合成路线。现有技术的方法得到较高含量的(R)-AT-OL。此外，现有技术的方法缺少使用用于手性拆分的起始溶剂系统的有效地再循环(R)-AT-OL的连续一锅法。
发明概述
在一个实施方式中，本发明提供了一锅连续制备(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方法，包括：
a)在酸的存在下在C1-8醇和C2-8醚的混合物中将(R)-AT-OL转化为(R/S)-AT-OL；
b)使(R/S)-AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸在该混合物中反应而获得(S)-AT-OL苯乙醇酸盐；和
c)任选地将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。
在一个实施方式中，本发明提供了一种一锅连续制备(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方法，包括以下步骤：
a)在C1-8醇和C2-8醚的混合物中将(R/S)-AT-OL混合物与(S)-(+)-苯乙醇酸反应以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸盐，从而获得富集了(R)-AT-OL的母液；
b)通过将母液与酸混合而将(R)-AT-OL转化为(R/S)-AT-OL；
c)将(R/S)-AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸反应以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸盐；和
d)任选地将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。
在一个实施方式中，本发明提供了使对映体富集的(R)-AT-OL外消旋化的方法，包括将对映体富集的AT-OL、选自C1-8醇、水、芳烃、C2-8酯、C2-8醚、C3-8酮及其混合物的溶剂和酸混合而获得(R，S)-AT-OL。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备(S)-AT-OL的手性拆分方法，包括将外消旋的AT-OL与(S)-苯乙醇酸和选自C1-8醇、C3-8酮、C2-8烷基酯、C5-8芳烃及其混合物的溶剂混合以得到反应混合物，并回收得到的(S)-AT-OL。
也提供了前述任一权利要求制备DNT或其盐或度洛西汀或度洛西汀药学上可接受的盐的方法。
发明详述
这里使用的术语＂(S)-AT-OL＂是指(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺。
这里使用的术语＂(R)-AT-OL＂是指：(R)-(+)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺.
这里使用的术语＂(外消旋)-AT-OL＂是指：外消旋的N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺。
本发明提供了通过改进用于制备(S)-AT-OL的方法来有效制备度洛西汀的方法。
本发明提供了适于工业规模的外消旋化和手性拆分方法。这些方法得到了低水平的R-对映体。此外，已发现该方法可以在一锅中进行，不需除去或改变当进行外消旋时在手性拆分过程中使用的溶剂，或反之亦然。在一锅法中，保留在母液中的(R)-AT-OL可以被外消旋化并与苯乙醇酸反应，而不需要改变溶剂。
下列方案举例说明了外消旋化和手性拆分步骤：
在一个实施方式中，本发明提供了将对映体纯的或富集的AT-OL的外消旋化的方法。该方法包括将对映体纯的AT-OL、选自C1-8醇、水、芳烃、C2-8酯、C2-8醚、C3-8酮及其混合物的有机溶剂和酸混合以增加(R)-AT-OL与(S)-AT-OL的比率。优选进行该方法直到得到实质上外消旋的(R，S)-AT-OL为止。
优选C1-8醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇和戊醇。
优选芳烃选自苯、甲苯和二甲苯。
优选C2-8酯选自甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸仲丁酯，甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯，乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸异丙酯、丁酸丁酯、异丁酸甲酯、异丁酸乙酯、异丁基丙酯和异丁基丁酯。
优选C2-8醚选自乙醚和甲基叔丁基醚。
优选C3-8酮选自丙酮和甲基异丁基酮。
最优选地，有机溶剂选自异丙醇、水和甲基叔丁醚。在一个优选实施方式中溶剂是甲基叔丁基醚和乙醇的混合物。
优选地，酸选自HCl和H2SO4。
得到的消旋(R，S)-AT-OL可以通过本领域已知的任何方法回收。优选地，使用碱水解来回收消旋的(R，S)-AT-OL。
典型地，在搅拌的同时，将含有外消旋的(R，S)-AT-OL酸性混合物保持约15分钟至约48小时，更优选约22小时，并进一步与碱和水混合。
优选地，碱是有机碱或无机碱。更优选地，碱选自碱金属氢氧化物、碱金属醇盐和盐酸盐。甚至更优选地，碱选自KOH和NaOH。更优选地，碱是NaOH。
优选地，在另外的有机溶剂中萃取产物。优选地，另外的有机溶剂是C2-8酯，更优选为乙酸乙酯。
H-EPA:对映体纯的酸
根据上述描述的方法，外消旋的AT-OL与对映体纯的酸反应而得到对映体纯酸的非对映体富集的盐。将该盐过滤出来，并与不需要的对映体(R)分离，再转化为对映体纯的(S)-AT-OL。该转化可以通过使该盐与碱在含水反应混合物中反应来进行。碱的实例包括氢氧化钠和氢氧化钾。本领域已知的其它方法也可以用于该转化。
将不需要的对映体R外消旋化，然后对其进行手性拆分。在一个实施方式中，本发明提供了用于制备(S)-AT-OL的手性拆分方法，包括在选自水、C1-8醇、C3-8酮、C2-8烷基酯、C5-8芳烃及其混合物的溶剂中将外消旋AT-OL与(S)-苯乙醇酸混合以获得反应混合物，并回收得到的(S)-AT-OL。
优选地，有机溶剂选自异丙醇、甲基异丁基酮和甲苯。
混合可以在约室温至约回流温度下进行。优选地，将外消旋的AT-OL与(S)-苯乙醇酸在约50℃的温度下在溶剂中混合。
可进一步将反应混合物加热以加快手性拆分过程。优选地，在沉淀出现后，将被加热的反应混合物保持，更优选保持约45分钟。
优选地，将被加热的反应混合物冷却至约15℃至约25℃的温度以获得沉淀。然后通过本领域任何已知的方法，优选通过过滤和干燥的方法将该沉淀回收。
在手性拆分期间，所期望的对映体与不需要的对映体分离，并转化为光学纯的(S)-AT-OL。因此，由于对映体(R)缺失，该方法的总产量不能超过50％。为了改善这个问题，本发明进一步提供了在手性拆分后，通过将R对映体外消旋化，之后再进行手性拆分来将剩下的不需要的R对映体再循环。
可以通过本领域任何已知的方法，如相分离、浓缩有机相直至形成干燥的残留物，来回收根据上述方法制备的(S)-AT-OL。在相分离前，可以将(S)-AT-OL洗涤以除去无机杂质或可与水混合的有机杂质。
本发明也提供了一锅法，其中使用C1-8醇和C2-8醚的混合物。特别地，在一个实施方式中，本发明提供了一种一锅连续方法，其中将含有富集了(R)-AT-OL的母液在同样的溶剂混合物中转化为(R/S)-AT-OL，不需除去溶剂的单个的组分(溶剂的比例在每个步骤中可以不同)。母液可以是在第一步手性拆分后获得的母液。优选的溶剂混合物是MTBE和乙醇的混合物。一锅法可以重复几次直至得到的产量不再是经济上理想的为止。
一锅法也可以从(R)-AT-OL或其盐的来源而不是母液开始。例如，(R)-AT-OL可以是通过蒸发母液而获得的残留物或者它可以是通过将酸与(R)-AT-OL反应而获得的盐。在该方法中，(R)-AT-OL在如上描述的MTBE和乙醇的混合物中被外消旋化，然后在同样的溶剂混合物中被手性拆分(溶剂的比率在每一步中可以不同)。可替代地，原料可以是(R，S)-AT-OL残留物或其盐，其中将其在同样的溶剂混合物中进行手性拆分以在母液中得到(R)-AT-OL，之后在母液中外消旋化，再进行手性拆分。
然后将在上述任一方法中制备的(S)-AT-OL转化为DNT。该转化可以通过本领域已知的方法来进行。DNT可以通过下面在有碱存在下将(S)-AT-OL与1-氟萘或1-氯萘反应来制备。在一个实施方式中，DNT通过以下步骤来制备：提供选自碱金属氢氧化物、碱金属醇盐和钠盐的碱、AT-OL和约15℃至约溶剂的回流温度下的极性质子惰性溶剂的溶液；将该溶液与1-氟萘或1-氯萘、有或无相转移催化剂混合以得到混合物；加热该混合物至约室温至约溶剂的回流温度的温度，并回收DNT。
根据上述方法制备的DNT可以通过本领域已知的方法以其碱的形式或作为酸盐回收，所述方法如进行相分离和浓缩有机相直至形成干燥残留物为止。在分离前，可以将DNT洗涤以除去无机杂质或可与水混合的有机杂质。
在另一实施方式中，本发明提供了将得到的DNT转化为度洛西汀或其药学上可接受的盐如度洛西汀盐酸盐的方法。
DNT转化成度洛西汀药学上可接受的盐可以通过本领域任何已知的方法进行，如在美国专利号5,023,269或在美国20060194869中描述的制备度洛西汀HCl的一种方法。优选地，该转化通过在有机溶剂中溶解DNT和将其与卤代甲酸烷基酯混合来进行。该步骤将产生度洛西汀N-甲酸烷基酯，其可以与有机溶剂和碱混合而产生度洛西汀。
然后度洛西汀可以被转化为其药学上可接受的盐。更优选地，该转化通过以下步骤进行：将DNT溶解在水不混溶溶剂中、在约5℃至约80℃温度下加入氯代甲酸烷基酯以得到度洛西汀N-甲酸烷基酯、将度洛西汀N-甲酸烷基酯与有机溶剂和碱混合、在回流温度下保持该反应混合物至少1-3小时、冷却、加入水和另外量的有机溶剂、回收度洛西汀、将度洛西汀与溶剂混合、加入盐酸直至达到pH约3至约4、保持反应混合物以得到固体残留物并回收盐酸度洛西汀。
本发明已经描述了涉及的某些优选实施方式，其它的实施方式对于本领域技术人员来说考虑本说明书将变得显而易见。进一步通过下面详细描述制备组合物和本发明使用方法的实施例来定义本发明。可以实践的材料和方法的许多改变对于本领域技术人员是显而易见的，没有偏离本发明的范围。
实施例
高效液相色谱法测定对映体纯度：
柱：Daicel Chiralcel OD，10u，250 x 4.6mm
洗脱液：970mL正己烷；30mL异丙醇；2毫升二乙胺
样品流量：50μL
流速：1mL/分钟。
检测器：230nm
柱温：30℃
样品浓度：0.02mg/mL
实施例1：重复在美国5362886中制备1的手性拆分(2倍的规模)
重复在MTBE/乙醇中用苯乙醇酸手性拆分AT-OL(US 5,362,886中的重复1)。测量了对映体R水平为7.01％。
将在25ml乙醇中的8.2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50℃下加热溶解)在50℃下加入至300ml MTBE中的20g(R，S)-AT-OL溶液中。将得到的混合物加热回流45分钟，然后冷却至室温，并搅拌过夜(在该专利中搅拌1小时)。将得到的固体过滤，并在真空炉中干燥得到16g(S)-AT-OL苯乙醇酸盐(对映体R:7.01％)。
实施例2：在IPA中手性拆分AT-OL
将在10ml IPA中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50℃下加热溶解)在50℃下加入至40ml IPA中的5g(R，S)-AT-OL溶液中。将得到的混合物加热回流45分钟，然后冷却至室温。将得到的固体过滤，并在真空炉中干燥，得到3.5g(S)-AT-OL苯乙醇酸盐(对映体R:15.03％)。
实施例3：在MIBK中手性拆分AT-OL
将在10ml MIBK中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50℃下加热溶解)在50℃下加入至10ml MIBK中的5g(R，S)-AT-OL溶液中。将得到的混合物加热回流45分钟，然后冷却至室温。将得到的固体过滤，并在真空炉中干燥，得到3.8g(S)-AT-OL苯乙醇酸盐(对映体R:3.87％)。
实施例4：在甲苯中手性拆分AT-OL
将在10ml甲苯中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50℃下加热溶解)在50℃加入至10ml甲苯中的5g(R，S)-AT-OL溶液中。将得到的混合物加热回流45分钟，然后冷却至室温。将得到的固体过滤，并在真空炉中干燥得到2.44g(S)-AT-OL苯乙醇酸盐(对映体R:2.97％)。
实施例5：在异丙醇和HCL中将AT-OL外消旋化
在室温下向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的150毫升三颈烧瓶反应器中装入2g AT-OL(ee：99.9％)和20毫升异丙醇。将混合物搅拌，并加入5mlHCl[32％]，并另外搅拌。在22小时后，将8ml氢氧化钠[22％]加入，之后加入20ml乙酸乙酯和20ml水。
相分离后，用乙酸乙酯萃取水相，混合有机萃取物，并浓缩至干燥得到ee小于1％。
实施例6：在异丙醇和HCl中将AT-OL外消旋化
在室温下向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的150毫升三颈烧瓶反应器中装入2g AT-OL(ee：99.9％)和20毫升异丙醇。将混合物搅拌，并加入1.2ml H2SO4(98％)，并另外搅拌。在22小时后，将8ml氢氧化钠(22％)加入，之后加入20m1乙酸乙酯和20ml水。
相分离后，用乙酸乙酯萃取水相，混合有机萃取物，并浓缩至干燥，得到ee小于1％。
实施例7：在MTBE/乙醇和HCl中将AT-OL外消旋化
在室温下向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的100毫升三颈烧瓶中装入5g AT-OL(ee：99.9％)和40毫升MTBE和10ml乙醇，并搅拌。向混合物中加入12ml HCl[32％]，并另外搅拌。在22小时后，将22ml氢氧化钠(22％)加入，之后加入40ml乙酸乙酯。相分离后，用40ml乙酸乙酯萃取水相，混合有机萃取物，并浓缩至干燥，得到ee小于1％。
实施例8：在水和HCl中消旋AT-OL
在室温下向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的150毫升三颈烧瓶中装入5g AT-OL(ee：99.9％)和50毫升水，并搅拌。向混合物加入12mlHCl[32％]，并另外搅拌。在22小时后，将20ml氢氧化钠(22％)加入，之后加入40ml乙酸乙酯。
相分离后，用40ml乙酸乙酯萃取水相，混合有机萃取物，并浓缩至干燥，得到ee小于1％。
实施例9：用于制备(S)-AT-OL和将不需要的对映体外消旋化的一锅反应
制备AT-OL-苯乙醇酸盐
将290ml甲醇和145ml水中的90g AT-ONE溶液冷却至0℃，并将14ml NaOH[47％]逐渐加入至pH 10为止。向得到的溶液中分批加入12.1g硼氢化钠，并使混合物升温至室温过夜。将甲醇在减压下蒸发，加入250ml，之后缓慢加入浓HCl至pH 1.5为止，并另外搅拌20分钟。用NaOH碱化后，进行相分离，用MTBE洗涤水相，将混合的有机相用盐水洗涤。向MTBE溶液加入在40ml乙醇中的16.4g(S)-苯乙醇酸，将得到的混合物回流搅拌1.25小时，然后冷却至室温。将得到的固体从母液中过滤出来，用MTBE洗涤，并在真空炉中干燥，得到25g(S)-AT-OL苯乙醇酸盐。
(R)-AT-OL-原料的外消旋化
将上述实施例中的母液在室温下搅拌。将HCl[32％]加入至母液中，并另外搅拌。22小时后，加入氢氧化钠(22％)，之后加入乙酸乙酯。相分离后，用乙酸乙酯洗涤水相，并混合有机相，浓缩至干燥，得到ee少于1％。
通过水解(S)-AT-OL苯乙醇酸盐来制备(S)-AT-OL
向在60ml水和90ml MTBE的混合物中的20g AT-OL-苯乙醇酸盐(之前获得的)中加入氢氧化钠[47％]直至pH值9为止，并在室温下搅拌。30分钟后，相分离，用水洗涤有机相，并将残留物蒸发至干燥，得到(S)-AT-OL。
Claims (49)
1、一种一锅连续制备(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方法，包括:
a)在酸的存在下在C1-8醇和C2-8醚的混合物中将(R)-AT-OL转化成(R/S)-AT-OL；
b)使在该混合物中的(R/S)-AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸反应而得到(S)-AT-OL苯乙醇酸盐；和
c)任选地将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。
2、权利要求1的方法，其中所述溶剂混合物是MTBE和乙醇的混合物。
3、权利要求1或2的方法，其中(R)-AT-OL是在通过与(S)-(+)-苯乙醇酸反应而除去(S)-AT-OL后得到的母液中。
4、权利要求1-3中任一项的方法，进一步包括重复步骤(a)和(b)。
5、权利要求1-4中任一项的方法，其中在步骤(a)和(b)中醚与醇的比率是不同的。
6、权利要求1-5中任一项的方法，其中所述酸选自HCl和H2SO4。
7、权利要求1-6中任一项的方法，其中在与酸混合后，将该混合物保持，然后与碱和水混合。
8、权利要求7的方法，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属醇盐和碳酸盐。
9、权利要求8的方法，其中所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠。
10、权利要求1-9中任一项的方法，其中，将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL是通过使苯乙醇酸盐与碱反应来进行的。
11、权利要求10的方法，其中所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属醇盐和碳酸盐。
12、权利要求10的方法，其中所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠。
13、一种一锅连续制备(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方法，包括以下步骤:
a)在C1-8醇和C2-8醚的混合物中使(R/S)-AT-OL混合物与(S)-(+)-苯乙醇酸反应以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸盐，从而获得富集了(R)-AT-OL的母液；
b)通过将母液与酸混合将(R)-AT-OL转化为(R/S)-AT-OL；
c)将(R/S)-AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸反应以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸盐；和
d)任选地将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。
14、权利要求13的方法，其中所述溶剂混合物是MTBE和乙醇的混合物。
15、权利要求13或14的方法，其中(R)-AT-OL是在用苯乙醇酸除去(S)-AT-OL后获得的母液中。
16、权利要求13-15中任一项的方法，进一步包括重复步骤(a)和(b)。
17、权利要求13-16中任一项的方法，其中在步骤(a)和(b)中醚与醇的比率是不同的。
18、权利要求13-17中任一项的方法，其中在与酸混合后，将该混合物保持，然后与碱和水混合。
19、权利要求18的方法，其中所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属醇盐和碳酸盐。
20、权利要求13-19中任一项的方法，其中所述酸选自HCl和H2SO4。
21、权利要求13-20中任一项的方法，其中将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL是通过使苯乙醇酸盐与碱反应来进行的。
22、权利要求21的方法，其中所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠。
23、一种将对映体富集的(R)-AT-OL光学异构体外消旋化的方法，包括将对映体富集的AT-OL光学异构体、选自C1-8醇、水、芳烃、C2-8酯和C3-7酮及其混合物的溶剂和酸混合而获得(R，S)-AT-OL。
24、权利要求23的方法，其中C1-8醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-正丁醇、异丁醇和戊醇。
25、权利要求23的方法，其中所述芳烃选自苯、甲苯和二甲苯。
26、权利要求23的方法，其中C2-8酯选自乙醚和甲基叔丁基醚。
27、权利要求23的方法，其中所述C3-8酮选自丙酮和甲基异丁基酮。
28、权利要求23的方法，其中所述溶剂选自异丙醇、水以及甲基叔丁基醚和乙醇的混合物。
29、权利要求23的方法，其中所述溶剂混合物是MTBE和乙醇的混合物。
30、权利要求23-29中任一项的方法，其中所述酸选自HCl和H2SO4。
31、权利要求23-30中任一项的方法，其中在搅拌的同时，将所产生的混合物保持约15分钟至约48小时。
32、权利要求23-30中任一项的方法，其中在与酸混合后，将该混合物保持，然后与碱和水混合。
33、权利要求32的方法，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属醇盐和碳酸盐。
34、权利要求32的方法，其中所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠。
35、权利要求23-34中任一项的方法，其中通过萃取至乙酸乙酯中并蒸发乙酸乙酯来分离所述的产品。
36、一种用于制备(S)-AT-OL的手性拆分方法，包括将外消旋的AT-OL与(S)-苯乙醇酸和选自水、C1-8醇、C3-8酮、C2-8烷基酯、C5-8芳烃及其混合物的溶剂混合以获得反应混合物，以及回收获得的(S)-AT-OL。
37、权利要求36的方法，其中所述溶剂选自异丙醇、甲基异丁基酮和甲苯。
38、权利要求36的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
39、权利要求36的方法，其中所述溶剂是甲基异丁基酮。
40、权利要求36的方法，其中所述溶剂是甲苯。
41、权利要求36的方法，其中所述C2-8酯选自乙醚和甲基叔丁基醚。
42、权利要求36-41中任一项的方法，其中外消旋的AT-OL与(S)-苯乙醇酸和溶剂的混合是在约室温至约回流的温度下进行的。
43、权利要求36-42任一项的方法，其中将外消旋的AT-OL与(S)-苯乙醇酸在约50℃的温度下在所述溶剂中混合。
44、权利要求36-43任一项的方法，其中将反应混合物进一步加热以加快手性拆分过程。
45、权利要求44的方法，其中在沉淀出现后，将被加热的反应混合物保持。
46、权利要求36-45中任一项的方法，将被加热的反应混合物冷却至约15℃到约25℃的温度以得到沉淀。
47、权利要求36-46中任一项的方法，其中将苯乙醇酸在溶剂中的溶液与AT-OL在同样溶剂中的溶液混合。
48、权利要求36、42-47中任一项的方法，其中所述溶剂混合物是MTBE和乙醇的混合物。
49、前述任一项权利要求的方法用于制备DNT或其盐、或度洛西汀或度洛西汀的药学上可接受的盐的用途。
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|---|---|---|---|---|
| CN102285961A (zh) * | 2011-06-29 | 2011-12-21 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种度洛西汀手性中间体的制备方法 |
| CN104803968A (zh) * | 2014-01-23 | 2015-07-29 | 海门慧聚药业有限公司 | 一种度洛西汀手性中间体扁桃酸盐的制备方法 |
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| CN106632233A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-05-10 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种制备高纯度度洛西汀盐酸盐中间体的纯化方法 |
| CN114778707A (zh) * | 2019-05-13 | 2022-07-22 | 南京制药厂有限公司 | 用液相色谱测定度洛西汀中间体酰胺的方法 |
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2007
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