JP5608636B2 - 光学活性アルコールを製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、光学活性アルコールを製造する方法に関する。

光学活性アルコールの一つである、光学活性ベンズヒドロール類を製造する方法は、既にかなりの報告例がある。例えば、非対称ベンゾフェノン類を不斉還元する方法が知られており、以下の代表例を挙げることができる。
（１）特許文献１には、光学活性ルテニウム錯体を触媒に用い、非対称ベンゾフェノン類を不斉水素化反応する方法が記載されている。
（２）特許文献２には、光学活性コバルト錯体を触媒に用いる、非対称ベンゾフェノン類を水素化ホウ素ナトリウムで不斉還元する方法が記載されている。

しかしながら、これらの方法では、原料の非対称ベンゾフェノン類の少なくとも片方の芳香環のオルト位に置換基が存在しないと、高い光学純度のベンズヒドロール類を製造することができず、基質一般性が乏しい。

また、芳香族アルデヒドとアリール金属化合物から、光学活性ベンズヒドロール類を製造する方法も幾例か知られている。
（３）特許文献３には、ジアリール亜鉛化合物を、触媒量の光学活性アミノアルコールの存在下、芳香族アルデヒドと反応させる方法が記載されている。
（４）非特許文献１には、トリアリールアルミ化合物を、テトラ−ｉｓｏ−プロポキシチタン、触媒量の光学活性ビフェノール化合物存在下、芳香族アルデヒドと反応させる手法が記載されている。
（５）非特許文献２には、アリールチタン化合物を、触媒量の光学活性タドールチタン錯体の存在下、芳香族アルデヒドと反応させる方法が記載されている。
（６）非特許文献３には、アリールマグネシウム化合物を、テトラ−ｉｓｏ−プロポキシチタン化合物と、触媒量の光学活性ビナフチル化合物の存在下、芳香族アルデヒドと反応させる方法が記載されている。
（７）非特許文献４には、光学活性ビナフトールから誘導される光学活性アリールチタン化合物を、芳香族アルデヒドと反応させる方法が記載されている。

（３）、（４）の方法については、アルデヒドに対し過剰量のアリール金属化合物が必要となり、特に複雑な芳香族化合物を付加させたい場合に実用的ではない。また、これらのアリール金属化合物は反応性が高く不安定であるが、高いエナンチオ選択性を得るために、アリール金属化合物を単離する必要がある。（５）の方法では、アリールチタン化合物を用いて反応を行うため、アルデヒドに対して１当量近くで、反応が定量的に進行するものの、アリールチタン化合物を単離する必要があり、且つ高いエナンチオ選択性を得るために反応温度を低温にする必要がある。（６）の方法では、大過剰（５．８当量）のテトライソプロポキシチタンが必要となる。また、ベンズヒドロール類の合成に関しては、エナンチオ選択性も十分ではない。（７）の方法では、光学活性ビナフトールが１当量以上必要になる。
以上のように、工業的に望ましい条件を兼ね備えた光学活性アルコール、特に光学活性ベンズヒドロール類の製造法は知られていない。

特開平９−２３５２５５号公報 特開２００２−３３２２５２号公報 国際公開第２００５／０８７７０７号パンフレット

Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １２８巻， １４８０８頁（２００６） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５０巻， ７４７３頁（１９９４） Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ．， ４７巻， １０８８頁（２００８） Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．， １１８巻， ３６７３頁（１９８５）

本発明の課題は、工業的に有利な光学活性アルコール、特に光学活性ベンズヒドロール類の製造方法を提供することである。

本発明者らは、上述の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性ビフェノール化合物、及びエーテル化合物の存在下、チタン化合物、芳香族マグネシウム化合物及びカルボニル化合物より、光学純度の高い光学活性アルコールが得られることを見出した。さらに鋭意検討した結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］下記一般式（１）で表されるチタン化合物と下記一般式（４）で表される芳香族マグネシウム化合物とカルボニル化合物とを、
下記一般式（２）で表される光学活性ビフェノール化合物、及び下記一般式（３）で表されるエーテル化合物の存在下で反応させ、
前記エーテル化合物の使用量が、前記芳香族マグネシウム化合物に対して１０当量以上である、光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ^ａは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上４以下の整数である。）

（一般式（２）中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）

（式中、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、アリール基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。（Ａ）は炭素原子を一つ以上含む基であり、式中の二つの酸素原子を連結している。）

（式中、Ｒ^ｄは芳香族基であり、置換基を有していてもよい。Ｙはハロゲン原子である。ｎは１もしくは２の整数である。）

［２］前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（５）で表される、［１］に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。ただし、少なくとも、Ｒ^４またはＲ^５の一方は水素原子ではない。）

［３］前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（６）で表される、［１］または［２］に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９〜Ｒ^１６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）

［４］前記光学活性ビフェノール化合物が、下記式（７）である、［３］に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

［５］前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（８）で表される、［１］または［２］に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）

［６］前記光学活性ビフェノール化合物が、下記式（９）である、［５］に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

［７］前記エーテル化合物が、ジオキサンである、［１］乃至［６］のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
［８］前記チタン化合物が、下記一般式（１０）で表される、［１］乃至［７］のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ^ａは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上３以下の整数である。）
［９］前記光学活性ビフェノール化合物の使用量が、前記カルボニル化合物１００モル％に対して、０．１モル％以上、５０モル％以下である、［１］乃至［８］のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
［１０］前記チタン化合物の使用量が、前記カルボニル化合物１００モル％に対して、５０モル％以上、３００モル％以下である、［１］乃至［９］のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
［１１］前記カルボニル化合物が、下記一般式（１１）で表される、アルデヒドであることを特徴とする、［１］乃至［１０］のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ^ｅは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基である。）
［１２］前記アルデヒドが、芳香族アルデヒドであることを特徴とする、［１１］に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

本発明により、光学純度が高い光学活性アルコールを、従来の製造法と比べ効率よく製造できる。

以下、本発明について、詳細に説明する。
（１）チタン化合物
本発明においては、以下の一般式（１）で表されるチタン化合物を用いる。

一般式（１）中のＲ^ａは、アルキル基、アルケニル基、アリール基またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。

Ｒ^ａのアルキル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基が好ましい。直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。Ｒ^ａのアルケニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルケニル基が好ましい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等が挙げられる。Ｒ^ａのアリール基の構造は特に限定されないが、炭素数２２以下のアリール基が好ましい。具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。Ｒ^ａのアシル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアシル基が好ましい。具体例としては、ホルミル基、アセチル等のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントリルカルボニル基等のアリールカルボニル基が挙げられる。

Ｒ^ａ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。

一般式（１）中のＸは、ハロゲン原子であれば特に限定されない。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

一般式（１）中のｍは、０以上４以下の整数である。上記チタン化合物の具体例としては、例えば、テトラメトキシチタン、テトラエトキシチタン、テトラ−ｎ−プロポキシチタン、テトラ−ｉｓｏ−プロポキシチタン、テトラ−ｎ−ブトキシチタン、テトラ−２−エチルヘキソキシチタン、ジ−ｉｓｏ−プロポキシビス（アセチルアセトナト）チタン、クロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉｓｏ−プロポキシチタン、テトラクロロチタン等が挙げられる。

上記チタン化合物として、Ｒ^ａは炭素２以上１０以下のアルキル基、Ｘは塩素原子または臭素原子、ｍは０以上３以下の整数であることが好ましく、Ｒ^ａは炭素数２以上４以下のアルキル基、Ｘは塩素原子、ｍは２以上３以下の整数であることがより好ましい。このような好ましいチタン化合物の例としては、クロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉｓｏ−プロポキシチタン、テトラクロロチタンが挙げられ、より好ましい例としては、クロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタン、ジクロロジ−ｉｓｏ−プロポキシチタンが挙げられる。これらのチタン化合物は単独で用いることもできるし、二種類以上を使用することもできる。

これらのチタン化合物は、公知の方法に従って調製できる。例えば、欧州公開公報０６４１７６２号（例えば、１３頁〜１４頁）等に開示された公知の方法により、チタン化合物を調製することができる。その他の公知の方法においては、例えば、３当量のテトラ−ｉｓｏ−プロポキシチタンと１当量のテトラクロロチタンを溶媒中で反応させることにより、クロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタンを含んだ溶液を調製することができる。溶媒として、本発明に適した溶媒を選択すれば、上記の調製したチタン化合物を含む溶液をそのまま本発明に供することができる。また、上記の調製したチタン化合物を含む溶液から、公知の方法により、該チタン化合物を精製、単離した後、本発明に供することもできる。

上記チタン化合物の使用量は特に限定されないが、好ましくは本発明で用いるカルボニル化合物１００モル％に対して５０モル％以上、３００モル％以下である。より好ましいチタン化合物の使用量は、７５モル％以上、２００モル％以下である。この範囲であれば、反応後に取り除くチタン廃棄物（例えば二酸化チタン）の量を低減でき、かつ高い光学純度の光学活性アルコールを製造できる。

（２）光学活性ビフェノール化合物
本発明においては、以下の一般式（２）で表される光学活性ビフェノール化合物の存在下、反応を行う。

一般式（２）中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。Ｒ^１〜Ｒ^８としては、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン原子等が好ましい。

Ｒ^１〜Ｒ^８のハロゲン原子は特に限定されないが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアルキル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基が好ましい。直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアルケニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状も分岐状もしくは環状のアルケニル基が好ましい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアルキニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状も分岐状もしくは環状のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアリール基の構造は特に限定されないが、炭素数２２以下のアリール基が好ましい。具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８の芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の芳香族複素環基が好ましい。具体例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８の非芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の非芳香族複素環基が好ましい。具体例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアシル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアシル基が好ましい。具体例としては、ホルミル基、アセチル等のアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、アントリルカルボニル基等のアリールカルボニル基が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアルコキシカルボニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアルコキシカルボニル基が好ましい。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアリールオキシカルボニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアリールオキシカルボニル基が好ましい。具体例としては、フェニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のカルバモイル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のカルバモイル基が好ましい。具体例としては、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアルコキシ基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアリールオキシ基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアリールオキシ基が好ましい。具体例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアルキルチオ基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアルキルチオ基が好ましい。具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアリールチオ基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアリールチオ基が好ましい。具体例としては、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアルキルアミノ基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアルキルアミノ基が好ましい。具体例としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のアリールアミノ基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のアリールアミノ基が好ましい。具体例としては、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のシリル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のシリル基が好ましい。具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８のシロキシ基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下のシロキシ基が好ましい。具体例としては、トリメチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基等が挙げられる。

Ｒ^１〜Ｒ^８上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。Ｒ^１〜Ｒ^８上の置換基としては、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン原子等が好ましい。

上記光学活性ビフェノール化合物としては、以下の一般式（５）で表される光学活性ビフェノール化合物が好ましい。

一般式（５）中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、上記一般式（２）中のＲ^１〜Ｒ^８と同様である。Ｃ^１及びＣ^２は、炭素原子であり、Ｃ^１−Ｃ^２結合において軸不斉を有する。一般式（５）で表される光学活性ビフェノールにおいて、他の不斉が存在しない場合、Ｃ^１−Ｃ^２結合における軸不斉に由来する（Ｒ）体もしくは（Ｓ）体の二種の鏡像異性体が存在しうるが、そのいずれも本発明において使用できる。

ここで、軸不斉を有するとは、Ｃ^１−Ｃ^２結合の自由回転が妨げられることにより、二種類の光学異性体が存在することを意味する。
一般式（５）中、例えばＲ^１〜Ｒ^８が全て水素原子である、芳香環の自由回転のエネルギー障壁が低い光学活性ビフェノール化合物においては、通常の条件（本発明の反応温度、例えば、−８０℃以上、１００℃以下等）において、光学活性な状態を保持できない可能性がある。

このため、通常の条件（本発明の反応温度、例えば、−８０℃以上、１００℃以下等）において、自由回転が障害される光学活性ビフェノール化合物（光学活性が保持できるビフェノール化合物）が好ましい。自由回転が障害される観点から、一般式（５）においては、少なくとも、Ｒ^４またはＲ^５の一方は水素原子ではないことが好ましい。このような光学活性ビフェノール化合物においては、かさ高い置換基が存在することになり、通常の反応温度下で自由回転が障害されて光学活性が保持された結果、効率よく安定して本発明の光学活性アルコールを製造できるという産業上の利点がある。

また、光学活性ビフェノール化合物は、対称でもよく、非対称でもよい。コストの観点から、対称の光学活性ビフェノール化合物が好ましい。このため、一般式（５）においては、少なくとも、Ｒ^４およびＲ^５の両方が水素原子ではないことが好ましい。

上記光学活性ビフェノール化合物としては、以下の一般式（６）で表される光学活性ビフェノール化合物がより好ましい。

一般式（６）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｃ^１及びＣ^２は、上記一般式（５）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｃ^１及びＣ^２と同様である。Ｒ^９〜Ｒ^１６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。Ｒ^９〜Ｒ^１６としては、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン原子等が好ましい。また、Ｃ^１及びＣ^２は、上記通常の条件下、Ｃ^１−Ｃ^２結合において軸不斉を有する。

Ｒ^９〜Ｒ^１６のハロゲン原子の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すハロゲン原子の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアルキル基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアルキル基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアルケニル基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアルケニル基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアルキニル基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアルキニル基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアリール基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアリール基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６の芳香族複素環基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示す芳香族複素環基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６の非芳香族複素環基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示す非芳香族複素環基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアシル基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアシル基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアルコキシカルボニル基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアルコキシカルボニル基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアリールオキシカルボニル基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアリールオキシカルボニル基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のカルバモイル基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すカルバモイル基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアルコキシ基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアルコキシ基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアリールオキシ基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアリールオキシ基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアリールチオ基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアリールチオ基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアルキルアミノ基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアルキルアミノ基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のアリールアミノ基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すアリールアミノ基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のシリル基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すシリル基の具体的例示を挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６のシロキシ基の具体的例示は、上記一般式（２）中のＲ^１等に示すシロキシ基の具体的例示を挙げられる。

Ｒ^９〜Ｒ^１６上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。Ｒ^９〜Ｒ^１６上の置換基としては、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ハロゲン原子等が好ましい。

一般式（６）のビフェノール化合物の具体例としては、下記式（Ａ−１）及び（Ａ−２）で表される化合物、及びその鏡像異性体等が挙げられ、特に（Ａ−１）で表さる化合物、及びその鏡像異性体等が好ましい。

上記光学活性ビフェノール化合物としては、以下の一般式（８）で表される光学活性ビフェノール化合物もまた好ましい。

一般式（８）中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｃ^１及びＣ^２は、上記一般式（５）中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｃ^１及びＣ^２と同様である。また、Ｃ^１及びＣ^２は、上記通常の条件下、Ｃ^１−Ｃ^２結合において軸不斉を有する。

一般式（８）で表される光学活性ビフェノール化合物の具体例として、下記式（Ａ−３）で表される化合物及びその鏡像異性体等が挙げられる。

これらの光学活性ビフェノール化合物は、公知の方法に従って調製できる。例えば、特開２００６−１８８４５９号公報、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １２９巻， １３９２７頁（２００７）等に開示された公知の方法により、光学活性ビフェノール化合物を調製する。

上記光学活性ビフェノール化合物の光学純度は特に限定されないが、８０％ｅｅ以上が好ましく、９５％ｅｅ以上がより好ましく、９７％以上がさらに好ましい。光学活性ビフェノール化合物の光学純度が高いと、生成する光学活性アルコールの光学純度が高くなる点に優れる。

上記光学活性ビフェノール化合物の使用量は、本発明で用いるカルボニル化合物に対して触媒量（カルボニル化合物に対して、当量を下回る量）あれば、特に限定されないが、好ましくは本発明で用いるカルボニル化合物１００モル％に対して０．１モル％以上、５０モル％以下である。より好ましい光学活性ビフェノール化合物の使用量は、１モル％以上、２０モル％以下である。この範囲であれば、光学活性ビフェノール化合物の使用量を低減できる点、かつ生成する光学活性アルコールの光学純度が高くなる点が優れている。

（３）エーテル化合物
本発明においては、以下の一般式（３）で表されるエーテル化合物の存在下、反応を行う。

一般式（３）中、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、アリール基であり、これらは置換基を有していてもよく、Ｒ^ｂとＲ^ｃが相互に連結して環を形成してもよい。

Ｒ^ｂ及びＲ^ｃのアルキル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基が好ましい。直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。Ｒ^ｂ及びＲ^ｃのアルケニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルケニル基が好ましい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等が挙げられる。Ｒ^ｂ及びＲ^ｃのアリール基の構造は特に限定されないが、炭素数２２以下のアリール基が好ましい。具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。

Ｒ^ｂ及びＲ^ｃ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。

一般式（３）中、（Ａ）は炭素原子を一つ以上含む基であり、式中の二つの酸素原子を連結している。（Ａ）の構造は、前記の条件を満たせば、特に限定されない。また、（Ａ）は一つ以上の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子、ハロゲン原子等を含むこともできる。

（Ａ）の具体的な例としては、アルキレン基やオキシアルキレン基が挙げられる。上記アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基等が挙げられる。上記オキシアルキレン基としては、オキシエチレン基、オキシプロピレン基等が挙げられ、また、これらを一ユニットとしたポリマー鎖（例えば、ポリオキシエチレン鎖）も挙げられる

上記エーテル化合物としては、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがアルキル基であり、（Ａ）がアルキレン基、オキシアルキレン基、もしくはポリオキシエチレン鎖であることが好ましい。具体的には、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ポリエチレングリコールジメチルエーテル等が上げられる。これらのうち、ジオキサンが特に好ましい。

上記エーテル化合物の好ましい使用量は、該エーテル化合物に含有されるエーテル酸素原子（二つの炭素と単結合で連結されている酸素原子）の数に依存する。例えば、ジオキサンは二つのエーテル酸素を含有している。上記エーテル化合物の好ましい使用量の範囲を以下に示す。このとき、エーテル化合物の好ましい使用量は、本発明で用いられる芳香族マグネシウム化合物１当量に対する、エーテル酸素の当量として換算する。

エーテル化合物の使用量の下限は、１０当量以上、好ましくは１５当量以上、より好ましくは２０当量以上である（例えばジオキサンとしては、５当量以上、好ましくは７．５当量以上、より好ましくは１０当量以上である）。この範囲であれば、生成する光学活性アルコールの光学純度が高くなる点が優れている。
また、エーテル化合物の使用量の上限は、１００００当量以下、好ましくは１０００当量以下、より好ましくは４００当量以下である（例えばジオキサンとしては、５０００当量以下、好ましくは５００当量以下、より好ましくは２００当量以下である）。この範囲であれば、反応の速度が速くなる点が優れている。

（４）芳香族マグネシウム化合物
本発明においては、以下の一般式（４）で表される芳香族マグネシウム化合物を用いる。

一般式（４）中、Ｒ^ｄは芳香族基であり、置換基を有していてもよい。該芳香族基としては、芳香族性を有する基であれば、特に限定されないが、具体的にはアリール基、及び芳香族複素環基が挙げられ、特にアリール基が好ましい。Ｒ^ｄ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。
アリール基の構造は特に限定されないが、炭素数２２以下のアリール基が好ましい。具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。
芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の芳香族複素環基が好ましい。具体例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。

一般式（４）中、Ｙはハロゲン原子である。該ハロゲン原子は特に限定されないが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。該ハロゲン原子として、好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、より好ましくは塩素原子、臭素原子である。

上記Ｒ^ｄは、キラル、もしくはアキラルな基である。Ｒ^ｄがキラルな基である場合の上記マグネシウム化合物の光学純度は特に限定されないが、８０％ｅｅ以上が好ましく、９５％ｅｅ以上がより好ましく、９７％以上がさらに好ましい。上記マグネシウム化合物の光学純度が高いと、生成する光学活性アルコールのジアステレオ比が高くなる点に優れる。

一般式（４）中、ｎは１もしくは２の整数である。

このような芳香族マグネシウム化合物の例としては、フェニルマグネシウムクロライド、フェニルマグネシウムブロマイド、４−メトキシフェニルマグネシウムクロライド、４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド、４−メチルフェニルマグネシウムクロライド、４−メチルフェニルマグネシウムブロマイド、４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド、ジフェニルマグネシウム、２−ナフチルマグネシウムブロマイド、２−チエニルマグネシウムブロマイド等を挙げることができる。

上記芳香族マグネシウム化合物は、公知の方法で調製することができる。例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ８０巻， ５７頁（２００３）等に開示された公知の方法により、芳香族マグネシウム化合物を調製することができる。その他の公知の方法においては、例えば、無水溶媒中のマグネシウムに対して、マグネシウムと当量のハロゲン化芳香族化合物を加え、反応させる。マグネシウムを活性化させるために、反応溶液中にヨウ素等を加えてもよい。反応温度は特に限定されないが、通常、室温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間は特に限定されないが、通常、溶液中のマグネシウムの消失をもって、反応終点と判断する。溶媒量は特に限定されないが、通常、得られる溶液の芳香族マグネシウム化合物濃度が、０．１ｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌの範囲になるような量を使用する。

このように調製された芳香族マグネシウム化合物の溶液は、公知の方法で精製後、もしくは未精製のまま、本発明に用いることができる。また通常、上記芳香族マグネシウム化合物は、溶液状態で本発明に供される。

上記芳香族マグネシウム化合物の使用量は特に限定されないが、好ましくは本発明で用いるカルボニル化合物１００モル％に対して、芳香族基の当量として換算すると、１００モル％以上、３００モル％以下であり、好ましくは１００モル％以上、２００モル％以下である。このとき、一般式（４）中のｎが２の場合、芳香族マグネシウム化合物の使用量は、上記カルボニル化合物１００モル％に対して、芳香族マグネシウム化合物として換算すると、５０モル％以上、１５０モル％以下であり、好ましくは５０モル％以上、１００モル％以下である。この範囲であれば、光学活性アルコールの収率が向上する点、かつ反応後除去する必要があるマグネシウム化合物の量が低減される点が優れている。

（５）カルボニル化合物
本発明において、光学活性アルコールの原料となるカルボニル化合物として、具体的にはアルデヒドもしくはケトンを用いることができ、特に一般式（１１）で表されるアルデヒドを用いることが好ましい。

一般式（１１）中、Ｒ^ｅの構造は特に限定されないが、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基または非芳香族複素環基を挙げることができ、特にアリール基、芳香族複素環基等の芳香族基であることが好ましい。Ｒ^ｅ上の置換基の種類は特に限定されないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基等が例として挙げられる。

Ｒ^ｅのアルキル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状、分岐状もしくは環状のアルキル基が好ましい。直鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。分岐状のアルキル基としては、例えば、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
Ｒ^ｅのアルケニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状も分岐状もしくは環状のアルケニル基が好ましい。具体例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基等が挙げられる。
Ｒ^ｅのアルキニル基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の直鎖状も分岐状もしくは環状のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
Ｒ^ｅのアリール基の構造は特に限定されないが、炭素数２２以下のアリール基が好ましい。具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。
Ｒ^ｅの芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の芳香族複素環基が好ましい。具体例としては、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等が挙げられる。
Ｒ^ｅの非芳香族複素環基の構造は特に限定されないが、炭素数２０以下の非芳香族複素環基が好ましい。具体例としては、ピロリジニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。

上記Ｒ^ｅは、キラル、もしくはアキラルな基である。Ｒ^ｅがキラルな基である場合の上記カルボニル化合物の光学純度は特に限定されない。Ｒ^ｅがアキラルな基の場合においては、上記カルボニル化合物の光学純度は特に限定されないが、８０％ｅｅ以上が好ましく、９５％ｅｅ以上がより好ましく、９７％以上がさらに好ましい。カルボニル化合物の光学純度が高いと、生成する光学活性アルコールのジアステレオ比が高くなる点に優れる。

上記アルデヒドとしては、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ヘキサアルデヒド、ヘプトアルデヒド、オクチルアルデヒド、ノニルアルデヒド、デシルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、２−メチルブチルアルデヒド、２−エチルブチルアルデヒド、２−エチルヘキサナール、ピバルアルデヒド、２，２−ジメチルペンタナール、シクロプロパンカルボキシアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、（４−メトキシフェニル）アセトアルデヒド、ハイドロシンナムアルデヒド、ベンジルオキシアセトアルデヒド、クロトンアルデヒド、３−メチルクロトンアルデヒド、メタクロレイン、トランス−２−ヘキセナール、シンナムアルデヒド、ベンズアルデヒド、ｏ−トルアルデヒド、ｍ−トルアルデヒド、ｐ−トルアルデヒド、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド、４−ビフェニルカルボアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、２，３−ジクロロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロベンズアルデヒド、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、ｏ−アニスアルデヒド、ｍ−アニスアルデヒド、ｐ−アニスアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド、２−フェノキシベンズアルデヒド、３−フェノキシベンズアルデヒド、４−フェノキシベンズアルデヒド、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド、１−ナフトアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、２−フランカルボアルデヒド、３−フランカルボアルデヒド、２−チオフェンカルボアルデヒド、３−チオフェンカルボアルデヒド、１−ベンゾチオフェン−３−カルボアルデヒド、Ｎ−メチルピロール−２−カルボアルデヒド、１−メチルインドール−３−カルボアルデヒド、２−ピリジンカルボアルデヒド、３−ピリジンカルボアルデヒド、４−ピリジンカルボアルデヒド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２−オクチナール等が挙げられる。

（６）光学活性アルコール
本発明における光学活性アルコールとは、触媒量の上記光学活性ビフェノール化合物、及び上記エーテル化合物の存在下、上記チタン化合物、上記芳香族マグネシウム化合物及び上記カルボニル化合物と反応させて得られる光学活性化合物である。
また、上記光学活性アルコールを製造するために、上記の五つの化合物（上記チタン化合物、上記光学活性ビフェノール化合物、上記エーテル化合物、上記芳香族マグネシウム化合物、及び上記カルボニル化合物）及びその他の物質を、後述の反応手順に従って混合させた結果生じる反応を、本発明の反応と以下記述する。

本発明の反応には、上記カルボニル化合物中のカルボニル基に、上記芳香族マグネシウム化合物中の芳香族基が１，２−付加し、新たな炭素−炭素結合がエナンチオ選択的に形成され、同時にカルボニル基の炭素−酸素二重結合が、炭素−酸素単結合となる反応が含まれる。

本発明において、例えば、上記カルボニル化合物として、一般式（１１）で表される上記アルデヒドを用い、上記芳香族マグネシウム化合物として、一般式（４）で表される芳香族マグネシウム化合物を用いた場合、以下の一般式（１２）で表される、光学活性アルコールが得られる。

一般式（１２）中、Ｒ^ｄは一般式（４）におけるＲ^ｄと、またＲ^ｅは一般式（１１）におけるＲ^ｅと同じ基を表す。＊印の炭素は不斉炭素である。

本発明に係る上記光学活性アルコールとしては、プロピルフェニルメタノール、ブチルフェニルメタノール、ｔ−ブチルフェニルメタノール、ｉｓｏ−ブチルフェニルメタノール、ヘキシルフェニルメタノール、ヘプチルフェニルメタノール、オクチルフェニルメタノール、ノニルフェニルメタノール、デシルフェニルメタノール、２−メチルブチルフェニルメタノール、２−エチルブチルフェニルメタノール、２，２−ジメチルペンチルフェニルメタノール、シクロプロピルフェニルメタノール、シクロヘキシルフェニルメタノール、２−メチルベンズヒドロール、３−メチルベンズヒドロール、４−メチルベンズヒドロール、２−メトキシベンズヒドロール、３−メトキシベンズヒドロール、４−メトキシベンズヒドロール、２−クロロベンズヒドロール、３−クロロベンズヒドロール、４−クロロベンズヒドロール、２−ブロモベンズヒドロール、３−ブロモベンズヒドロール、４−ブロモベンズヒドロール、２−フルオロベンズヒドロール、３−フルオロベンズヒドロール、４−フルオロベンズヒドロール、２，３−ジクロロベンズヒドロール、２，４−ジクロロベンズヒドロール、３，４−ジクロロベンズヒドロール、４−（トリフルオロメチル）ベンズヒドロール、３−ヒドロキシベンズヒドロール、４−ヒドロキシベンズヒドロール、３，４−ジヒドロキシベンズヒドロール、３，４−ジメトキシベンズヒドロール、３，４−（メチレンジオキシ）ベンズヒドロール、２−フェノキシベンズヒドロール、３−フェノキシベンズヒドロール、４−フェノキシベンズヒドロール、２−ベンジルオキシベンズヒドロール、３−ベンジルオキシベンズヒドロール、４−ベンジルオキシベンズヒドロール、１−ナフチルフェニルメタノール、２−ナフチルフェニルメタノール、２−フリルフェニルメタノール、３−フリルフェニルメタノール、２−チエニルフェニルメタノール、３−チエニルフェニルメタノール、１−ベンゾチエニルフェニルメタノール、Ｎ−メチルピロール−２−フェニルメタノール、１−メチルインドール−３−フェニルメタノール、２−ピリジルフェニルメタノール、３−ピリジルフェニルメタノール、４−ピリジルフェニルメタノール、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズヒドロール、４−トリフルオロメチルベンズヒドロール、１−フェニルオクタ−２−イン−１−オール、トランス−１，３−ジフェニル−プロパ−２−エン−１−オール等の光学活性化合物が挙げられる。

本発明に係る上記光学活性アルコールは、医薬品、農薬等の合成中間体、機能性材料、またはその他のファインケミカルズ等における合成原料として有用である。

（７）反応手順
以下、本発明を実施する際の手順について記述する。

本発明の反応において、上記化合物を混合させる順番については特に限定されない。また、上記化合物は、反応に用いる量を一度に加えることもできるし、二回以上に分割して加えることもできる。

好ましい反応手順として、例えば、以下を挙げることができる。
１）上記光学活性ビフェノール化合物の存在または非存在下、上記エーテル化合物の存在下または非存在下、及び上記カルボニル化合物の非存在下に、上記チタン化合物と上記芳香族マグネシウム化合物を混合することが好ましい。上記のチタン化合物と芳香族マグネシウム化合物の混合後、カルボニル化合物を加えるまでの時間は特に限定されないが、１分〜２時間であることが好ましく、５分〜３０分であることがより好ましい。
２）上記エーテル化合物の存在下または非存在下、上記芳香族マグネシウム化合物の存在または非存在下、及び上記カルボニル化合物の非存在下に、上記チタン化合物と上記光学活性ビフェノール化合物を混合することが好ましい。上記のチタン化合物と光学活性ビフェノール化合物の混合の際には、錯形成反応が起こり、チタン−ビフェノール錯体が形成されているものと推定される。上記のチタン化合物と光学活性ビフェノール化合物の混合後、上記カルボニル化合物を加えるまでの時間は特に限定されないが、５分〜２時間であることが好ましく、３０分〜１時間であることがより好ましい。
３）上記チタン化合物の存在下または非存在下、及び上記光学活性ビフェノール化合物の存在下または非存在下、及び上記カルボニル化合物の非存在下に、上記エーテル化合物と上記芳香族マグネシウム化合物を混合することが好ましい。混合後、所定時間経過後に上記カルボニル化合物を加える。

また、より好ましい反応手順として、例えば、以下を挙げることができる。
１）上記チタン化合物、上記光学活性ビフェノール化合物及び上記カルボニル化合物の非存在下、上記芳香族マグネシウム化合物と上記エーテル化合物を混合させ、その混合物に、上記チタン化合物、上記光学活性ビフェノール化合物及び上記カルボニル化合物を順番に加える。この際、上記光学活性ビフェノール化合物の添加後、好ましくは５分〜２時間、より好ましくは３０分〜１時間の時間を置いた後、上記カルボニル化合物を加えることが好ましい。
２）上記エーテル化合物、上記光学活性ビフェノール化合物及び上記カルボニル化合物の非存在下、上記チタン化合物と上記芳香族マグネシウム化合物を混合させ、その混合物に、上記エーテル化合物、上記光学活性ビフェノール化合物及び上記カルボニル化合物を順番に加える。この際、上記光学活性ビフェノール化合物の添加後、好ましくは５分〜２時間、より好ましくは３０分〜１時間の時間を置いた後、上記カルボニル化合物を加えることが好ましい。
３）上記チタン化合物、上記光学活性ビフェノール化合物及び上記カルボニル化合物の非存在下、上記芳香族マグネシウム化合物に、上記エーテル化合物、上記チタン化合物、上記光学活性ビフェノール化合物を順に滴下して得られた混合物を、上記カルボニル化合物に加える。この際、上記光学活性ビフェノール化合物の添加後の混合物は、好ましくは５分〜２時間、より好ましくは３０分〜１時間の時間を置いた後、上記カルボニル化合物に１分〜２時間、より好ましくは３分〜３０分掛けて加えることが好ましい。

ここで、本発明のアルコール製造方法に関する推測を説明する。
まず、本発明の反応においては、上記芳香族マグネシウム化合物中の芳香族基が上記チタン化合物上に移動した後、上記カルボニル化合物と反応する。その際、マグネシウム塩が生成する。また、上記芳香族マグネシウム化合物と上記エーテル化合物が混和した際にも、同様のマグネシウム塩が生成することがある。これらのマグネシウム塩は本発明の反応のエナンチオ選択性を低下させる原因になる。上記エーテル化合物、特にジオキサンは、このマグネシウム塩と錯体のようなものを形成し、その溶解性を低下させる。さらに、添加するエーテル化合物の量、触媒の構造、溶媒の種類を調節することで、マグネシウム塩を除去しなくても、その悪影響が排除され、結果としてエナンチオ選択性が向上したと推測される。以上の理由により、本発明のアルコール製造過程においては、マグネシウム塩の反応系からの除去は必須ではなく、マグネシウム塩共存下でも、高いエナンチオ選択性が維持されていると考えられる。

このように、本発明の光学活性アルコールを製造する過程において、マグネシウム塩等の粒子成分が生じ、懸濁液となることがある。該懸濁液より、ろ過、遠心分離等の公知の方法で粒子成分を分離した結果得られる透明な溶液を本発明の反応に用いることができる。また、該懸濁液に対して、特段の分離操作を加えず、そのまま本発明の反応に用いることができる。好ましくは、本発明の製造方法の全工程において、粒子成分を分離しなくてもよい。そのため、本発明によれば、スケールアップ化に好適な光学活性アルコール製造方法が実現できる。

本発明の反応においては、溶媒を用いることが好ましい。通常、芳香族マグネシウム化合物は溶液状態で本発明に供されるので、該芳香族マグネシウム化合物溶液の溶媒を、そのまま本発明の溶媒として用いることができる。また、上記ジエーテル化合物が液体である場合は、該ジエーテル化合物を溶媒として用いることができる。さらに、追加の溶媒を、本発明の反応中に加えることができる。溶媒を反応のどの段階で加えるかは、特に限定されない。

使用する溶媒は特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が好ましい。この中でも特に、ハロゲン系溶媒、あるいはエーテル系溶媒が好ましい。さらにこれらは、単独または混合溶媒として使用することができる。溶媒の総使用量は、基質のカルボニル化合物１ミリモルに対して０．５ｍＬ以上、５０ｍＬ以下程度が好ましく、より好ましくは２ｍＬ以上、２０ｍＬ以下程度である。

本発明の反応においては、通常、上記の五つの化合物（上記チタン化合物、上記光学活性ビフェノール化合物、上記エーテル化合物、上記芳香族マグネシウム化合物、及び上記カルボニル化合物）を加え、所定の時間反応させた後、活性プロトンを含む物質を加えて、反応を停止させる。該活性プロトンを含む物質としては、塩酸、硫酸、硝酸等のプロトン酸、水、アルコールなどが挙げられ、プロトン酸が好ましい。このような好ましい該活性プロトンを含む物質の具体例としては、例えば１規定塩酸が挙げられる。

本発明の反応は、無攪拌で、もしくは攪拌しながら行うことができる。反応を再現性よく、均一に行う観点からは、攪拌しながら行うことが好ましい。反応溶液を攪拌する方法については、特に限定されない公知の方法を用いることができる。

本発明の反応において、反応温度は特に限定されないが、好ましくは−８０℃以上、１００℃以下の範囲であり、より好ましくは−３０℃以上、５０℃以下であり、さらに好ましくは０℃以上、３０℃以下である。この範囲であれば、反応時間の短縮と得られる光学活性アルコールの光学純度の向上を両立できる点が優れている。

本発明の反応において、上記芳香族マグネシウム化合物と上記カルボニル化合物の反応時間は、特に限定されないが、通常１０分以上、２４時間以下であり、好ましくは３０分以上、５時間以下である。この範囲であれば、反応時間の短縮と反応収率の向上を両立できる点が優れている。

本発明により得られた光学活性アルコールは、公知の方法で精製し、単離することもできる。精製方法としては、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。

本発明により得られた光学活性アルコールは、公知の方法を用いて誘導体化できる。この際、上記の精製を行った後の単離された光学活性アルコールを誘導体化してもよいし、未精製の光学活性アルコールを含む混合液に該操作を加えて、誘導体化することもできる。

本発明の反応後、上記の光学活性ビフェノール化合物を、公知の方法で分離し、再利用することができる。分離方法としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。

本発明に係る光学活性アルコールの同定は、重クロロホルム溶媒中の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）製Ｂｒｕｋｅｒ４００を使用）を既報値と比較することにより行った。不斉アリール化の転化率、不斉収率は、高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）製モデル２６９５）もしくは、ガスクロマトグラフィー（アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）製モデル６８９０Ｎ）を用いて測定した。このとき、光学活性カラムとしてはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ−Ｈ、ＡＤ−Ｈ、ＯＪ−Ｈ、ＯＢ−Ｈ（ダイセル化学工業社製）もしくは、ＣＨＩＲＡＬＤＥＸ Ｇ−ＴＡ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）を使用した。光学活性ベンゾヒドロールの絶対立体配置は、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーの保持時間について既報値を比較して決定した。

実施例中では、溶媒は市販の無水溶媒を用いた。ジクロロメタン（以下、「無水ジクロロメタン」という）は、関東化学（ＫＡＮＴＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．， ＩＮＣ，）製を用いた。１，４−ジオキサン（以下、「無水１，４−ジオキサン」という）、ＴＨＦ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（以下、「無水ＴＨＦ」という）、テトラ−ｉｓｏ−プロポキシチタン、テトラクロロチタン、フェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）、マグネシウム、ブロモベンゼン、４−トルアルデヒド、（Ｒ）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジオール（以下、「（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ」と呼ぶ）、（Ｒ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタハイドロ（１，１’−ビナフタレン）−２，２’−ジオール（以下、「（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬ」と呼ぶ）、（４Ｒ，５Ｒ）−２，２’−α，α，α’，α’−テトラフェニルジオキサレン−４，５−ジメタノール（以下、「（−）−タドール」と呼ぶ）、以上の化合物はシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｐｔｅ Ｌｔｄ．）製の試薬を精製せずに用いた。その他の化合物については、市販の試薬を精製せずにそのまま用いた。

反応はすべて窒素雰囲気下で行なった。反応に使用した器具は、十分に乾燥したものを用いた。
以下、参考形態の例を付記する。
１．下記一般式（１）で表されるチタン化合物と下記一般式（４）で表される芳香族マグネシウム化合物とカルボニル化合物とを、
下記一般式（２）で表される光学活性ビフェノール化合物、及び下記一般式（３）で表されるエーテル化合物の存在下で反応させる、光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ ^ａ は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上４以下の整数である。）

（式中、Ｒ ^１ 〜Ｒ ^８ は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）

（式中、Ｒ ^ｂ 及びＲ ^ｃ は、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、アリール基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。（Ａ）は炭素原子を一つ以上含む基であり、式中の二つの酸素原子を連結している。）

（式中、Ｒ ^ｄ は芳香族基であり、置換基を有していてもよい。Ｙはハロゲン原子である。ｎは１もしくは２の整数である。）
２．前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（５）で表される、１．に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ ^１ 〜Ｒ ^８ は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。ただし、少なくとも、Ｒ ^４ またはＲ ^５ の一方は水素原子ではない。）
３．前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（６）で表される、１．または２．に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 及びＲ ^９ 〜Ｒ ^１６ は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）
４．前記光学活性ビフェノール化合物が、下記式（７）である、３．に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

５．前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（８）で表される、１．または２．に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^７ 及びＲ ^８ は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）
６．前記光学活性ビフェノール化合物が、下記式（９）である、５．に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

７．前記エーテル化合物の使用量が、前記芳香族マグネシウム化合物に対して１０当量以上である、１．乃至６．のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
８．前記エーテル化合物が、ジオキサンである、１．乃至７．のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
９．前記チタン化合物が、下記一般式（１０）で表される、１．乃至８．のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ ^ａ は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上３以下の整数である。）
１０．前記光学活性ビフェノール化合物の使用量が、前記カルボニル化合物１００モル％に対して、０．１モル％以上、５０モル％以下である、１．乃至９．のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
１１．前記チタン化合物の使用量が、前記カルボニル化合物１００モル％に対して、５０モル％以上、３００モル％以下である、１．乃至１０．のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
１２．前記カルボニル化合物が、下記一般式（１１）で表される、アルデヒドであることを特徴とする、１．乃至１１．のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。

（式中、Ｒ ^ｅ は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基である。）
１３．前記アルデヒドが、芳香族アルデヒドであることを特徴とする、１２．に記載の光学活性アルコールを製造する方法。

まず、製造例について以下説明する。
［製造例１］
蓋付き試験管に、テトラクロロチタン０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）と、２ｍＬの無水ジクロロメタンを量り取り、テトラ−ｉｓｏ−プロポキシチタン１．７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。室温で６０分攪拌した後、反応溶液を１０ｍＬメスフラスコに移し、無水ジクロロメタンを加えて１０ｍＬに希釈し、均一で無色透明なクロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタンのジクロロメタン溶液（０．８０ｍｏｌ／Ｌ）を得た。

［製造例２］
丸底フラスコに、マグネシウム０．７３ｇ（３０ｍｍｏｌ）と、２０ｍＬ の無水ジオキサンを量り取り、少量のヨウ素を入れ、１００度で３０分攪拌しマグネシウムを活性化した。反応溶液を室温に冷ました後、ブロモベンゼン４．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、１１０度で１６時間還流させた。得られた白色沈殿を含むジオキサン溶液を、窒素雰囲気下で遠心分離機用の容器に移し、４６００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、得られた黄色透明な上澄み液をサンプル瓶に移した。得られたジフェニルマグネシウムの無水１，４−ジオキサン溶液は、１，１０−フェナンスロリンを用いて滴定し、その濃度は１．１ｍｏｌ／Ｌであることがわかった。

［製造例３］
丸底フラスコに、マグネシウム０．２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）と、１０ｍＬ の無水ＴＨＦを量り取り、少量のヨウ素を入れ、室温で３０分攪拌しマグネシウムを活性化した。４−クロロベンゼンブロマイド１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。得られた４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液は、１，１０−フェナンスロリンを用いて滴定し、その濃度は０．８０ｍｏｌ／Ｌであることがわかった。

［製造例４］
丸底フラスコに、マグネシウム０．２４ｇ（１０ｍｍｏｌ）と、１０ｍＬ の無水ＴＨＦを量り取り、少量のヨウ素を入れ、室温で３０分攪拌しマグネシウムを活性化した。４−メトキシベンゼンブロマイド１．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。得られた４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液は、１，１０−フェナンスロリンを用いて滴定し、その濃度は０．８０ｍｏｌ／Ｌであることがわかった。

続いて、実施例について以下説明する。
［実施例１］
製造例２で調整したジフェニルマグネシウムの無水１，４−ジオキサン溶液（０．８１ｍｏｌ／Ｌ）０．４７ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ）に対し、製造例１で調整したクロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタンの無水ジクロロメタン溶液 （０．８０ｍｏｌ／Ｌ） ０．５０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した後、（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬの無水ジクロロメタン溶液 （０．０５０ｍｏｌ／Ｌ） ０．５０ｍＬ （０．０２５ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌した。こうして得られた、白色沈殿を含む溶液に対し、ｐ−トルアルデヒド３０ｍｇ （０．２５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌し反応させた。その後、１規定塩酸を２．０ｍＬ加え１０分間攪拌した後、ヘキサンを用いて分液した。得られた有機層をシリカゲルカラムで精製し、（Ｒ）体が過剰の４−メチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９５％で、生成物の不斉収率は９４％ｅｅであった。この反応中で使用したジオキサンの量は、マグネシウムに対して１１当量（エーテル酸素当量として２２当量）であった。

［実施例２］
製造例１で調整したクロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタンの無水ジクロロメタン溶液 （０．８０ｍｏｌ／Ｌ） ０．５０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）に対し（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬの無水ジクロロメタン溶液 （０．０５０ｍｏｌ／Ｌ） ０．５０ｍＬ （０．０２５０ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した後、製造例２で調整したジフェニルマグネシウムの無水１，４−ジオキサン溶液（１．１ｍｏｌ／Ｌ）０．３６ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌した。その後、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体が過剰の４−メチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９５％で、生成物の不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例３］
ジフェニルマグネシウムの無水１，４−ジオキサン溶液の代わりに、市販のフェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）０．４０ｍＬ （０．４０ｍｍｏｌ）に無水１，４−ジオキサン１．０ｍＬ （１２ｍｍｏｌ） を混合して得られた白色沈殿を含む溶液を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体が過剰の４−メチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９６％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。この反応中で使用したジオキサンの量は、マグネシウムに対して３０当量（エーテル酸素当量として６０当量）であった。

［実施例４］
実施例１の（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬの無水ジクロロメタン溶液の代わりに、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬの無水ジクロロメタン溶液 （０．０５０ｍｏｌ／Ｌ） ０．５０ｍＬ （０．０２５０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体が過剰の４−メチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９５％で、不斉収率は８５％ｅｅであった。

［実施例５］
実施例１の（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬの無水ジクロロメタン溶液の代わりに、（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬの無水ジクロロメタン溶液 （０．０２５０ｍｏｌ／Ｌ） ０．５０ｍＬ （０．０１３ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体が過剰の４−メチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９５％で、不斉収率は８５％ｅｅであった。

［実施例６］
クロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタンの無水ジクロロメタン溶液の代わりに、ジクロロジ−ｉｓｏ−プロポキシチタンの無水ジクロロメタン溶液 （０．８０ｍｏｌ／Ｌ） ０．５０ｍＬ （０．４０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体が過剰の４−メチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９６％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例７］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、４−クロロベンズアルデヒド３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体が過剰の４−クロロベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９２％で、不斉収率は９０％ｅｅであった。

［実施例８］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、ｐ−アニスアルデヒド３４ｍｇ （０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体が過剰の４−メトキシベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９０％で、不斉収率は８８％ｅｅであった。

［実施例９］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、１−ナフトアルデヒド３９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体が過剰のナフチルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は８９％で、不斉収率は９６％ｅｅであった。

［実施例１０］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド２８ｍｇ （０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰のシクロヘキシルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は９４％で、不斉収率は９４％ｅｅであった。

［実施例１１］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、ハイドロシンナムアルデヒド３４ｍｇ （０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰の１，３−ジフェニル−１−プロパノールを得た。原料の転化率は９０％で、不斉収率は８７％ｅｅであった。

［実施例１２］
フェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液の代わりに、製造例３で調整した４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液（０．８０ｍｏｌ／Ｌ）０．５０ｍＬ （０．４０ｍｍｏｌ）を使用し、ｐ−トルアルデヒドの代わりに、ベンズアルデヒド２７ｍｇ （０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰の４−クロロベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９６％で、不斉収率は９１％ｅｅであった。この反応中で使用したジオキサンの量は、マグネシウムに対して３０当量（エーテル酸素当量として６０当量）であった。

［実施例１３］
フェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液の代わりに、製造例４で調整した４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液（０．８０ｍｏｌ／Ｌ）０．５０ｍＬ （０．４０ｍｍｏｌ）を使用し、ｐ−トルアルデヒドの代わりに、ベンズアルデヒド２７ｍｇ （０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２と同じ操作を行い、（Ｓ）体が過剰の４−メトキシベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９２％で、不斉収率は９３％ｅｅであった。この反応中で使用したジオキサンの量は、マグネシウムに対して３０当量（エーテル酸素当量として６０当量）であった。

［実施例１４］
市販のフェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ）０．３７５ｍＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）に無水１，４−ジオキサン１．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した後、製造例１で調整したクロロトリ−ｉｓｏ−プロポキシチタンの無水ジクロロメタン溶液（０．８０ｍｏｌ／Ｌ）０．４０２ｍＬ（０．３２５ｍｍｏｌ）を加えさらに１０分攪拌し、（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬの無水ジクロロメタン溶液（０．０５０ｍｏｌ／Ｌ）０．２５ｍＬ（０．０１２５ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌した。こうして得られた、白色沈殿を含む溶液を、ｐ−トルアルデヒド３０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン０．５ｍＬ溶液に、シリンジを用いて１０分間掛けて滴下し、室温で１時間攪拌し反応させた。その後、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体の４−メチルベンズヒドロールをえた。原料転化率は８０％で、生成物の不斉収率は９４％ｅｅであった。この反応中で使用したジオキサンの量は、マグネシウムに対して３２当量（エーテル酸素当量として６４当量）であった。

［実施例１５］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド４１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９８％で、不斉収率は９０％ｅｅであった。

［実施例１６］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、４−クロロベンズアルデヒド３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の４−クロロベンズヒドロールを得た。原料の転化率は６１％で、不斉収率は９３％ｅｅであった。

［実施例１７］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、３−クロロベンズアルデヒド３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の３−クロロベンズヒドロールを得た。原料の転化率は７７％で、不斉収率は８９％ｅｅであった。

［実施例１８］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、２−クロロベンズアルデヒド３５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の２−クロロベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９６％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例１９］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、４−メトキシベンズアルデヒド３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の４−メトキシベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９１％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例２０］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド４４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の４−トリフルオロメチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は８７％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例２１］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、１−ナフトアルデヒド３９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の１−ナフチルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は９５％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例２２］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、２−ナフトアルデヒド３９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の２−ナフチルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は９５％で、不斉収率は８４％ｅｅであった。

［実施例２３］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、シンナムアルデヒド３３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体のトランス−１，３−ジフェニル−プロパ−２−エン−１−オールを得た。原料の転化率は９６％で、不斉収率は８６％ｅｅであった。

［実施例２４］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、２−オクチナール３２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の１−フェニルオクタ−２−イン−１−オールを得た。原料の転化率は９５％で、不斉収率は８８％ｅｅであった。

［実施例２５］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、３−ピリジンカルボアルデヒド２７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の３−ピリジルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は９１％で、不斉収率は８３％ｅｅであった。

［実施例２６］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、２−フランカルボアルデヒド２４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体の２−フリルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は６５％で、不斉収率は７３％ｅｅであった。

［実施例２７］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、ヘプトアルデヒド２９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体のヘプチルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は８５％で、不斉収率は９０％ｅｅであった。

［実施例２８］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド２８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体のシクロヘキシルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は８３％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例２９］
ｐ−トルアルデヒドの代わりに、バレルアルデヒド２２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｒ）体のｔ−ブチルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は７５％で、不斉収率は８６％ｅｅであった。

［実施例３０］
フェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液の代わりに、マグネシウムと４−クロロベンゼンブロマイドから調整した４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（１．４ｍｏｌ／Ｌ）０．２９ｍＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｓ）体の４−クロロベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９６％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例３１］
フェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液の代わりに、マグネシウムと４−メトキシベンゼンブロマイドから調整した４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド（１．７ｍｏｌ／Ｌ）０．２２ｍＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｓ）体の４−メトキシベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９８％で、不斉収率は９２％ｅｅであった。

［実施例３２］
フェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液の代わりに、マグネシウムと２−ブロモナフタレンから調整した２−ナフチルマグネシウムブロマイド（０．６０ｍｏｌ／Ｌ）０．６３ｍＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｓ）体の１−ナフチルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は９９％で、不斉収率は８０％ｅｅであった。

［実施例３３］
フェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液の代わりに、市販の２−チエニルマグネシウムブロマイド（１．０ｍｏｌ／Ｌ）０．３７５ｍＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１４と同じ操作を行い、（Ｓ）体の２−チエニルフェニルメタノールを得た。原料の転化率は８９％で、不斉収率は６９％ｅｅであった。

また、比較例について以下説明する。
［比較例１］
ジフェニルマグネシウムの無水１，４−ジオキサン溶液の代わりに、フェニルマグネシウムブロマイドの無水ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ）０．４０ｍＬ （０．４０ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｒ）体の４−メチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９８％で、不斉収率は３９％ｅｅであった。

［比較例２］
（Ｒ）−Ｈ８−ＢＩＮＯＬの無水ジクロロメタン溶液の代わりに（−）−タドールの無水ジクロロメタン溶液 （０．０５０ｍｏｌ／Ｌ） ０．５０ｍＬ （０．０２５ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行い、（Ｓ）体の４−メチルベンズヒドロールを得た。原料の転化率は９５％で、不斉収率は１７％ｅｅであった。
この出願は、平成２１年３月２７日に出願された日本特許出願特願２００９−７９９５３を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。

Claims (12)

1. 下記一般式（１）で表されるチタン化合物と下記一般式（４）で表される芳香族マグネシウム化合物とカルボニル化合物とを、
   下記一般式（２）で表される光学活性ビフェノール化合物、及び下記一般式（３）で表されるエーテル化合物の存在下で反応させ、
   前記エーテル化合物の使用量が、前記芳香族マグネシウム化合物に対して１０当量以上である、光学活性アルコールを製造する方法。
   

   

   （式中、Ｒ^ａは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上４以下の整数である。）
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）
   

   

   （式中、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、アリール基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。（Ａ）は炭素原子を一つ以上含む基であり、式中の二つの酸素原子を連結している。）
   

   

   （式中、Ｒ^ｄは芳香族基であり、置換基を有していてもよい。Ｙはハロゲン原子である。ｎは１もしくは２の整数である。）
2. 前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（５）で表される、請求項１に記載の光学活性アルコールを製造する方法。
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^８は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。ただし、少なくとも、Ｒ^４またはＲ^５の一方は水素原子ではない。）
3. 前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（６）で表される、請求項１または２に記載の光学活性アルコールを製造する方法。
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９〜Ｒ^１６は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）
4. 前記光学活性ビフェノール化合物が、下記式（７）である、請求項３に記載の光学活性アルコールを製造する方法。
   

   
5. 前記光学活性ビフェノール化合物が、下記一般式（８）で表される、請求項１または２に記載の光学活性アルコールを製造する方法。
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、シリル基、またはシロキシ基であり、これらは置換基を有していてもよく、それぞれが相互に連結して環を形成してもよい。）
6. 前記光学活性ビフェノール化合物が、下記式（９）である、請求項５に記載の光学活性アルコールを製造する方法。
   

   
7. 前記エーテル化合物が、ジオキサンである、請求項１乃至６のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
8. 前記チタン化合物が、下記一般式（１０）で表される、請求項１乃至７のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
   

   

   （式中、Ｒ^ａは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアシル基であり、これらは置換基を有していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子である。ｍは０以上３以下の整数である。）
9. 前記光学活性ビフェノール化合物の使用量が、前記カルボニル化合物１００モル％に対して、０．１モル％以上、５０モル％以下である、請求項１乃至８のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
10. 前記チタン化合物の使用量が、前記カルボニル化合物１００モル％に対して、５０モル％以上、３００モル％以下である、請求項１乃至９のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
11. 前記カルボニル化合物が、下記一般式（１１）で表される、アルデヒドであることを特徴とする、請求項１乃至１０のいずれかに記載の光学活性アルコールを製造する方法。
    

    

    （式中、Ｒ^ｅは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、芳香族複素環基、または非芳香族複素環基である。）
12. 前記アルデヒドが、芳香族アルデヒドであることを特徴とする、請求項１１に記載の光学活性アルコールを製造する方法。