CN101121720B - 硫酸氢氯吡格雷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成硫酸氢氯吡格雷化合物1的新方法,特别是其中间体N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯的合成,并提出消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯对映体R,S的拆分新方法。所述中间体的合成是,将消旋的o-氯苯基甘氨酸化合物2拆分酯化,制得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯化合物3;将2-溴乙酰基噻吩化合物5与化合物3缩合,制得N-[2-(2-噻吩基)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯化合物7,化合物7还原为N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯,即中间体8;或者先将2-溴乙酰基噻吩化合物5还原为2-(2-溴乙基)噻吩化合物6,6与3缩合得中间体8。中间体8与甲醛环化为(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯化合物9,9与硫酸成盐1。
Description
【技术领域】:本发明属于合成硫酸氢氯吡格雷的一种新方法,特别是中间体N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯的合成,并提出消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯对映体R,S的拆分新方法。
【背景技术】:硫酸氢氯吡格雷(clopidogel)是一个右旋对映体(化合物1),化学结构式如下:
它的绝对构型为S,在国际上是一个商业化的、重要的医药,它具有优良的抗凝血栓作用,U.S.4847265报道了它的片剂抑制活性。
U.S.4529596报道了消旋混合物有类似的生物活性,但低于S体。对映体的制备可采用对映体选择合成或对映体消旋混合物拆分。文献报道了多种合成clopidoge的路线。
1.合成路线一:
以α-卤代苯乙酸甲酯为原料,与4,5,6,7-四氢噻吩并[3.2-C]吡啶缩合得消旋体[U.S.4529596;U.S.5132435],消旋混合物用(R)-樟脑磺酸拆分得(S)对映体[U.S.4847265;U.S.5132435]。
2.合成路线二:
以o-氯苯甲醛为原料,与2-(2-氨基乙基)噻吩缩合、水解、酯化、关环,得消旋clopidogel[WO98/51682;WO98/51689和WO98/51681],各中间体可分别拆分[U.S.5204469]。
3.合成路线三:
以(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯为原料,首先与2-噻吩缩水甘油酸钠还原缩合,再关环、成盐得1[WO98/39322]。
4.合成路线四:
以(R)-o-氯扁桃酸甲酯为原料,转化为(R)-磺酸酯乙酸衍生物,直接与4,5,6,7-四氢噻吩并[3.2-C]吡啶缩合得9,或与2-(2-氨基乙基)噻吩缩合关环得9[WO99/18110]。
5.合成路线五:
以消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯为原料,与2-(2-磺酸酯乙基)噻吩缩合得消旋8,用L-酒石酸拆分得8,关环,成盐得1[WO04/108665]。
6.合成路线六:
以消旋o-氯甘氨酸甲酯为原料与(2-溴乙酰基)噻吩缩合、还原、关环、重排、再还原、拆分得9[WO03004502]。
以上合成方法均存在反应路线长,总收率低的问题。
【发明内容】:本发明目的是缩短合成路线,提高总收率,降低原料成本,提供一种硫酸氢氯吡格雷的新的制备方法。
本发明提供的制备硫酸氢氯吡格雷的新方法,经过如下步骤:
第一、消旋o-氯苯基甘氨酸用(+)-樟脑磺酸拆分,溶剂为水和硫酸,成盐温度0-5℃,用氨水或碳酸氢钠游离,制备(S)-o-氯苯基甘氨酸,再酯化,得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯;也可以将消旋o-氯苯基甘氨酸先酯化,再用(+)-L-酒石酸拆分,行(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯;
第二、上步得到的(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯和2-溴乙酰基噻吩缩合,甲苯、苯、二氯甲烷或DMF作溶剂,碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂,反应温度20-100℃,制得N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯,即中间体7;中间体7用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂,THF或乙腈作溶剂,还原温度为0-50℃,制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯;
第三、2-溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂,THF或乙腈作溶剂,制得2-(2-溴乙基)噻吩,用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂,与(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯缩合,制得N-[2-(2-噻吩)乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯,即中间体8;
第四、将上步制得的中间体8与甲醛水溶液反应关环,溶剂为水和醇类,反应温度30-100℃,制得最终产物9,即(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯。
第五、将上步制得的(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9与硫酸成盐为硫酸氢氯吡格雷,即(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯硫酸盐1。
本发明提供的制备(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶基)-o-氯苯乙酸甲酯(化合物9)的改进路线如下:
本发明用已知方法制得消旋o-氯苯基甘氨酸化合物2[J.Am.Chem.Soc.1999,(2),4284],用(+)-樟脑磺酸与(S)-2形成可析出盐,游离得(S)-2,经酯化得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯盐酸盐,再游离得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3。原料2可先酯化,用(+)-酒石酸与(S)-2形成可析出盐,经游离同样得3。拆分初始消旋的原料比拆分中间体8或9经济合理,成本低。用已知方法将2-乙酰基噻吩4溴化为2-溴乙酰基噻吩5[Bull.Chem.Soc.Jpn.60,1159],(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3与2-溴乙酰基噻吩5在适当缚酸剂的存在下,脱溴化氢而缩合,生成N-[2-(2-噻吩基)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯7。用适当还原剂将中间体7一次性还原为N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯8,中间体8再与甲醛进行关环反应,生成(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9,最后与硫酸成盐为1。若用邻氯苄胺代替3,可提供合成噻氯匹定(Ticlopidine)的新方法。
2-溴乙酰基噻吩5用适当还原剂还原为2-(2-溴乙基)噻吩6,在缚酸剂存在下,与(S)-甘氨酸甲酯3缩合,得中间体8。
本发明通过两种新途径合成关键中间体N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯8,按上述相同方法可制备消旋中间体8和9。
本发明的优点和积极效果:
本发明提供的是一种硫酸氢氯吡格雷的新的制备方法,缩短了合成路线,提高了总收率,同时降低了原料成本。
【具体实施方式】:
实施例1:(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3
A法:
在1000ml四口反应瓶内加入550ml水和32g消旋o-氯苯基甘氨酸,搅拌溶解,加入40g(+)-樟脑磺酸,升温溶解,在室温放置几天,析出固体,过滤,得固体。滤液浓缩到75ml,冷却,析出沉淀,过滤,与第一次固体合并,用水重结晶,得22g(S)-o-氯苯基甘氨酸-(+)-樟脑磺酸盐,[α]D 22=+92°(c=1,N HCl)。
将上述盐与500ml的10%氨水混合,搅拌,用二氯甲烷提取三次,每次100ml,合并二氯甲烷层,硫酸钠干燥,脱溶,得8.5g(S)-氯苯基甘氨酸,[α]D 22+115°(c=1,N HCl)。
氨水母液通过阳离子交换树脂,真空脱水,可回收约90%的L-(+)-樟脑磺酸盐。
在100ml四口反应瓶内,加入40ml甲醇和9.3g(S)-o-氯苯基甘氨酸,搅拌下加入0.4g的95%硫酸,升温回流两小时,减压蒸馏除甲醇,残留物加入50ml二氯甲烷和22g的10%碳酸钾水溶液,静置,分出水层,有机层用20ml水洗两次,硫酸钠干燥,然后浓缩得9.2g油状物(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3,收率92%。
B法:
在250ml四口反应瓶中,加入150ml无水甲醇,搅拌冷却至-10℃,小心加入66g二氯亚砜,然后快速加入49g消旋o-氯苯基甘氨酸,在室温下搅拌48小时,减压蒸除甲醇,残留物溶于20ml甲醇,通过活性炭过滤,母液加入过量异丙醚,析出甘氨酸甲酯盐酸盐,过滤,得58g产物,mp:198℃。将固体悬于1,1-二氯乙烷,加入碳酸氢钠,使pH≈7,过滤,脱溶,得50g油状物,为消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯。
在500ml四口反应瓶内加入240ml乙腈,5ml甲基乙基酮和9gL-酒石酸,搅拌升温至60℃,回流后再加入12.4go-氯苯基甘氨酸甲酯和54ml甲醇溶液,混合物保持在60℃放置几天,析出固体,在50℃下过滤,然后再溶于80ml乙腈与20ml甲醇混合液中,放置,析出沉淀,过滤,45℃下干燥,得9.0g(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯-L-酒石酸盐,[α]D 22=+85.5°(c=1,CH3OH)。
将9.0g上述盐加入100ml二氯甲烷和30ml水,加入2g碳酸钠,搅拌,分出水相,二氯甲烷层用水洗两次,干燥,脱溶,得3.8g油状物(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3,收率60%。
实施例2:N[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯7
在250ml四口反应瓶中,加入13.0g(0.064mol)(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3和100ml甲苯,搅拌下加入13.8g(0.1mol)碳酸钾和14.4g(0.07mol)2-溴乙酰基噻吩,加入20mlDMF,在氮气保护下,室温搅拌6小时,TLC跟踪反应,甘氨酸酯消失,反应结束。加入50ml水,搅拌,静置分层,水层用25ml甲苯萃取两次,合并有机相,用饱和食盐水和2N盐酸洗涤,水相用碳酸氢钠调pH≈8,用甲苯萃取,合并所有甲苯相,硫酸钠干燥,真空浓缩,得13.5g油状物N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯7,冷却到0℃固化。
实施例3:N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯8
在100ml四口反应瓶内加入42mlTHF(水<0.1%)和3.85g(11.8mmol)N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯(7),搅拌下小心加入4.8ml(10M,48mmol)BH3DMS,继续搅拌约10小时,TLC跟踪反应,原料8消失,反应结束。将反应物倾入硫酸(1.1M,70ml,0-5℃)中,真空浓缩除去THF(60-65℃),当体积约70ml时,用2N氢氧化钠中和,2*100ml乙酸乙酯萃取,干燥,真空浓缩,得3.6g油状物N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯8,收率98%,[α]D 22=+51.7°(c=1,CH3OH)。
实施例4:(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9及其硫酸盐1
6.5g上述中间体8和50ml(37%)甲醛溶液混合,在80℃搅拌2小时,TLC跟踪反应,原料消失,加入100ml水和100ml二氯甲烷,室温搅拌,用碳酸氢钠调pH≈7,分出有机层,水洗,干燥,蒸除溶剂,得9.1g油状物(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9,加入150ml丙酮溶解,搅拌下小心加入2.6g硫酸,形成沉淀,过滤,干燥,得7.2g最终产品(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶-o-氯苯基甘氨酸甲酯硫酸盐1,mp:188℃,[α]D 20=+52.2°(c=1,CH3OH)。
Claims (2)
1.一种制备硫酸氢氯吡格雷的新方法,其特征在于该方法经过如下步骤:
第一、消旋o-氯苯基甘氨酸用(+)-樟脑磺酸拆分,溶剂为水和硫酸,成盐温度0-5℃,用氨水或碳酸氢钠游离,制备(S)-o-氯苯基甘氨酸,再酯化,得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯,即中间体3;或将消旋o-氯苯基甘氨酸先酯化,再用(+)-L-酒石酸拆分,得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯,即中间体3;
第二、上步得到的(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯和2-溴乙酰基噻吩缩合,甲苯、苯、二氯甲烷或DMF作溶剂,碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂,反应温度20-100℃,制得N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯,即中间体7;中间体7用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂,THF或乙腈作溶剂,还原温度为0-50℃,制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯,即中间体8;
或将2-溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂,THF或乙腈作溶剂,制得2-(2-溴乙基)噻吩,用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂,与S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯缩合,制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯,即中间体8;
第三、将上步制得的中间体8与甲醛水溶液反应关环,溶剂为水和醇类,反应温度30-100℃,制得产物9,即(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯;
第四、将上步制得的(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9与硫酸成盐为硫酸氢氯吡格雷,即(S)-α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯硫酸盐1。
2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法,其特征在于第二步中缩合的反应温度为25℃。
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