CN101121720B

CN101121720B - 硫酸氢氯吡格雷的制备方法

Info

Publication number: CN101121720B
Application number: CN200710059626A
Authority: CN
Inventors: 杨华铮; 宋洪海
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2007-09-14
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2027-09-14
Also published as: CN101121720A

Abstract

一种合成硫酸氢氯吡格雷化合物1的新方法，特别是其中间体N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯的合成，并提出消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯对映体R，S的拆分新方法。所述中间体的合成是，将消旋的o-氯苯基甘氨酸化合物2拆分酯化，制得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯化合物3；将2-溴乙酰基噻吩化合物5与化合物3缩合，制得N-[2-(2-噻吩基)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯化合物7，化合物7还原为N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；或者先将2-溴乙酰基噻吩化合物5还原为2-(2-溴乙基)噻吩化合物6，6与3缩合得中间体8。中间体8与甲醛环化为(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯化合物9，9与硫酸成盐1。

Description

硫酸氢氯吡格雷的制备方法

【技术领域】：本发明属于合成硫酸氢氯吡格雷的一种新方法，特别是中间体N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯的合成，并提出消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯对映体R，S的拆分新方法。

【背景技术】：硫酸氢氯吡格雷(clopidogel)是一个右旋对映体(化合物1)，化学结构式如下：

它的绝对构型为S，在国际上是一个商业化的、重要的医药，它具有优良的抗凝血栓作用，U.S.4847265报道了它的片剂抑制活性。

U.S.4529596报道了消旋混合物有类似的生物活性，但低于S体。对映体的制备可采用对映体选择合成或对映体消旋混合物拆分。文献报道了多种合成clopidoge的路线。

1.合成路线一：

以α-卤代苯乙酸甲酯为原料，与4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-C]吡啶缩合得消旋体[U.S.4529596；U.S.5132435]，消旋混合物用(R)-樟脑磺酸拆分得(S)对映体[U.S.4847265；U.S.5132435]。

2.合成路线二：

以o-氯苯甲醛为原料，与2-(2-氨基乙基)噻吩缩合、水解、酯化、关环，得消旋clopidogel[WO98/51682；WO98/51689和WO98/51681]，各中间体可分别拆分[U.S.5204469]。

3.合成路线三：

以(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯为原料，首先与2-噻吩缩水甘油酸钠还原缩合，再关环、成盐得1[WO98/39322]。

4.合成路线四：

以(R)-o-氯扁桃酸甲酯为原料，转化为(R)-磺酸酯乙酸衍生物，直接与4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-C]吡啶缩合得9，或与2-(2-氨基乙基)噻吩缩合关环得9[WO99/18110]。

5.合成路线五：

以消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯为原料，与2-(2-磺酸酯乙基)噻吩缩合得消旋8，用L-酒石酸拆分得8，关环，成盐得1[WO04/108665]。

6.合成路线六：

以消旋o-氯甘氨酸甲酯为原料与(2-溴乙酰基)噻吩缩合、还原、关环、重排、再还原、拆分得9[WO03004502]。

以上合成方法均存在反应路线长，总收率低的问题。

【发明内容】：本发明目的是缩短合成路线，提高总收率，降低原料成本，提供一种硫酸氢氯吡格雷的新的制备方法。

本发明提供的制备硫酸氢氯吡格雷的新方法，经过如下步骤：

第一、消旋o-氯苯基甘氨酸用(+)-樟脑磺酸拆分，溶剂为水和硫酸，成盐温度0-5℃，用氨水或碳酸氢钠游离，制备(S)-o-氯苯基甘氨酸，再酯化，得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯；也可以将消旋o-氯苯基甘氨酸先酯化，再用(+)-L-酒石酸拆分，行(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯；

第二、上步得到的(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯和2-溴乙酰基噻吩缩合，甲苯、苯、二氯甲烷或DMF作溶剂，碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，反应温度20-100℃，制得N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体7；中间体7用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂，THF或乙腈作溶剂，还原温度为0-50℃，制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯；

第三、2-溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂，THF或乙腈作溶剂，制得2-(2-溴乙基)噻吩，用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，与(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯缩合，制得N-[2-(2-噻吩)乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；

第四、将上步制得的中间体8与甲醛水溶液反应关环，溶剂为水和醇类，反应温度30-100℃，制得最终产物9，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯。

第五、将上步制得的(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9与硫酸成盐为硫酸氢氯吡格雷，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯硫酸盐1。

本发明提供的制备(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶基)-o-氯苯乙酸甲酯(化合物9)的改进路线如下：

本发明用已知方法制得消旋o-氯苯基甘氨酸化合物2[J.Am.Chem.Soc.1999，(2)，4284]，用(+)-樟脑磺酸与(S)-2形成可析出盐，游离得(S)-2，经酯化得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯盐酸盐，再游离得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3。原料2可先酯化，用(+)-酒石酸与(S)-2形成可析出盐，经游离同样得3。拆分初始消旋的原料比拆分中间体8或9经济合理，成本低。用已知方法将2-乙酰基噻吩4溴化为2-溴乙酰基噻吩5[Bull.Chem.Soc.Jpn.60，1159]，(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3与2-溴乙酰基噻吩5在适当缚酸剂的存在下，脱溴化氢而缩合，生成N-[2-(2-噻吩基)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯7。用适当还原剂将中间体7一次性还原为N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯8，中间体8再与甲醛进行关环反应，生成(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9，最后与硫酸成盐为1。若用邻氯苄胺代替3，可提供合成噻氯匹定(Ticlopidine)的新方法。

2-溴乙酰基噻吩5用适当还原剂还原为2-(2-溴乙基)噻吩6，在缚酸剂存在下，与(S)-甘氨酸甲酯3缩合，得中间体8。

本发明通过两种新途径合成关键中间体N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯8，按上述相同方法可制备消旋中间体8和9。

本发明的优点和积极效果：

本发明提供的是一种硫酸氢氯吡格雷的新的制备方法，缩短了合成路线，提高了总收率，同时降低了原料成本。

【具体实施方式】：

实施例1：(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3

A法：

在1000ml四口反应瓶内加入550ml水和32g消旋o-氯苯基甘氨酸，搅拌溶解，加入40g(+)-樟脑磺酸，升温溶解，在室温放置几天，析出固体，过滤，得固体。滤液浓缩到75ml，冷却，析出沉淀，过滤，与第一次固体合并，用水重结晶，得22g(S)-o-氯苯基甘氨酸-(+)-樟脑磺酸盐，[α]^D ₂₂＝+92°(c＝1，N HCl)。

将上述盐与500ml的10％氨水混合，搅拌，用二氯甲烷提取三次，每次100ml，合并二氯甲烷层，硫酸钠干燥，脱溶，得8.5g(S）-氯苯基甘氨酸，[α]^D ₂₂+115°(c＝1，N HCl)。

氨水母液通过阳离子交换树脂，真空脱水，可回收约90％的L-(+)-樟脑磺酸盐。

在100ml四口反应瓶内，加入40ml甲醇和9.3g(S)-o-氯苯基甘氨酸，搅拌下加入0.4g的95％硫酸，升温回流两小时，减压蒸馏除甲醇，残留物加入50ml二氯甲烷和22g的10％碳酸钾水溶液，静置，分出水层，有机层用20ml水洗两次，硫酸钠干燥，然后浓缩得9.2g油状物(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3，收率92％。

B法：

在250ml四口反应瓶中，加入150ml无水甲醇，搅拌冷却至-10℃，小心加入66g二氯亚砜，然后快速加入49g消旋o-氯苯基甘氨酸，在室温下搅拌48小时，减压蒸除甲醇，残留物溶于20ml甲醇，通过活性炭过滤，母液加入过量异丙醚，析出甘氨酸甲酯盐酸盐，过滤，得58g产物，mp：198℃。将固体悬于1，1-二氯乙烷，加入碳酸氢钠，使pH≈7，过滤，脱溶，得50g油状物，为消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯。

在500ml四口反应瓶内加入240ml乙腈，5ml甲基乙基酮和9gL-酒石酸，搅拌升温至60℃，回流后再加入12.4go-氯苯基甘氨酸甲酯和54ml甲醇溶液，混合物保持在60℃放置几天，析出固体，在50℃下过滤，然后再溶于80ml乙腈与20ml甲醇混合液中，放置，析出沉淀，过滤，45℃下干燥，得9.0g(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯-L-酒石酸盐，[α]^D ₂₂＝+85.5°(c＝1，CH₃OH)。

将9.0g上述盐加入100ml二氯甲烷和30ml水，加入2g碳酸钠，搅拌，分出水相，二氯甲烷层用水洗两次，干燥，脱溶，得3.8g油状物(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3，收率60％。

实施例2：N[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯7

在250ml四口反应瓶中，加入13.0g(0.064mol)(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯3和100ml甲苯，搅拌下加入13.8g(0.1mol)碳酸钾和14.4g(0.07mol)2-溴乙酰基噻吩，加入20mlDMF，在氮气保护下，室温搅拌6小时，TLC跟踪反应，甘氨酸酯消失，反应结束。加入50ml水，搅拌，静置分层，水层用25ml甲苯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水和2N盐酸洗涤，水相用碳酸氢钠调pH≈8，用甲苯萃取，合并所有甲苯相，硫酸钠干燥，真空浓缩，得13.5g油状物N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯7，冷却到0℃固化。

实施例3：N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯8

在100ml四口反应瓶内加入42mlTHF(水＜0.1％)和3.85g(11.8mmol)N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯(7)，搅拌下小心加入4.8ml(10M，48mmol)BH₃DMS，继续搅拌约10小时，TLC跟踪反应，原料8消失，反应结束。将反应物倾入硫酸(1.1M，70ml，0-5℃)中，真空浓缩除去THF(60-65℃)，当体积约70ml时，用2N氢氧化钠中和，2＊100ml乙酸乙酯萃取，干燥，真空浓缩，得3.6g油状物N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯8，收率98％，[α]^D ₂₂＝+51.7°(c＝1，CH₃OH)。

实施例4：(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9及其硫酸盐1

6.5g上述中间体8和50ml(37％)甲醛溶液混合，在80℃搅拌2小时，TLC跟踪反应，原料消失，加入100ml水和100ml二氯甲烷，室温搅拌，用碳酸氢钠调pH≈7，分出有机层，水洗，干燥，蒸除溶剂，得9.1g油状物(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9，加入150ml丙酮溶解，搅拌下小心加入2.6g硫酸，形成沉淀，过滤，干燥，得7.2g最终产品(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶-o-氯苯基甘氨酸甲酯硫酸盐1，mp：188℃，[α]^D ₂₀＝+52.2°(c＝1，CH₃OH)。

Claims

1.一种制备硫酸氢氯吡格雷的新方法，其特征在于该方法经过如下步骤：

第一、消旋o-氯苯基甘氨酸用(+)-樟脑磺酸拆分，溶剂为水和硫酸，成盐温度0-5℃，用氨水或碳酸氢钠游离，制备(S)-o-氯苯基甘氨酸，再酯化，得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体3；或将消旋o-氯苯基甘氨酸先酯化，再用(+)-L-酒石酸拆分，得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体3；

第二、上步得到的(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯和2-溴乙酰基噻吩缩合，甲苯、苯、二氯甲烷或DMF作溶剂，碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，反应温度20-100℃，制得N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体7；中间体7用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂，THF或乙腈作溶剂，还原温度为0-50℃，制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；

或将2-溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂，THF或乙腈作溶剂，制得2-(2-溴乙基)噻吩，用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，与S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯缩合，制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；

第三、将上步制得的中间体8与甲醛水溶液反应关环，溶剂为水和醇类，反应温度30-100℃，制得产物9，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯；

第四、将上步制得的(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9与硫酸成盐为硫酸氢氯吡格雷，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯硫酸盐1。

2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于第二步中缩合的反应温度为25℃。