CN101544655B - 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋体或光学活性体或其盐的制备方法，特别是(S)-氯吡格雷硫酸盐的制备方法。本发明方法以2-(2-噻吩)乙胺或其盐为起始物，先后经Strecker反应、Pinner反应和Mannich反应生成式(V)化合物，再经L-樟脑磺酸拆分制得的光学活性体(+)(V)化合物。本发明方法反应步骤简捷、收率高、反应条件温和并适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物外消旋体或光学活性体或其盐的制备方法，特别涉及(S)-氯吡格雷及其盐的制备方法。
背景技术
法国专利FR 2215948、FR 2530247、FR 2612929等公开了具有下述通式(V)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物具有显著的抗血小板聚集和抗血栓形成的治疗作用，从而可有效治疗动脉粥样硬化等血栓栓塞性疾病。
其中已用于临床且疗效确切的代表物为下述式(VI)所示的氯吡格雷(clopidogrel)，化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。
氯吡格雷，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，它可抑制ADP诱导的血小板聚集.作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定(ticlopidine)，且副作用少。氯吡格雷临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化，也是一种有效对抗冠状动脉内支架植入后再狭窄和血栓形成的有效药物。
关于通式(V)化合物合成的报道较多，较早期的合成方法是以α-卤代苯基乙酸衍生物为起始化合物，如US4529596、GB0420706和GB0466569等均有报道，但由于该原料具有催泪性，所以难以操作和大规模生产，且总收率不高。其它涉及该化合物的制备方法公开在专利文献WO98/51681、WO98/51682、WO98/51689、WO99/18110、US4876362、US5036156、US5132435、US5139170、US5204469和US6080875中。虽然，上述各专利的技术方案在技术上各有优势，但也分别存在一些缺陷，如反应步骤复杂、反应收率偏低、反应条件不易控制等。
中国专利ZL98805036.6公开了通式(V)中R为甲基，X为卤原子且酰基α位为2-卤代苯基时的外消旋体或光学活性体或其盐类的制备方法，即如下述反应式A中化合物(6)的制备方法。该方法是以邻卤代苯甲醛(1)和2-(2-噻吩)乙胺(2)在氰化物存在下制得化合物(3)，然后转换成[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-卤代苯基)乙酰胺(4)，再进一步酯化获取[2-(2-噻吩基)-乙基氨基](2-卤代苯基)乙酸甲酯(5)，最终通过环合获得目标产物化合物(6)。
反应式A：
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于在现有技术的基础上提供一种反应步骤简捷、反应收率相对较高、反应条件温和并适于工业化生产的制备通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋体或光学活性体或其盐的制备方法。
本发明所述噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物具有下述通式(V)的结构：
其中：X是氢、各种卤原子或C1～C6的烷基，
R是C1～C4的烷基。
本发明公开的制备通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋体或光学活性体或其盐的制备方法包括以下步骤：
(1)Strecker反应
以2-(2-噻吩)乙胺(I)和卤代苯甲醛(II)为原料在氰化物存在下反应制得化合物(III)的外消旋体或相应的盐；
(2)Pinner反应
化合物(III)的外消旋体在醇的存在下用干燥HCl处理，然后水解直接得到酯化物(IV)的外消旋体或相应的盐；若需要可对化合物(IV)的外消旋体进行拆分获得化合物(IV)的光学活性体或相应的盐；
(3)Mannich反应
化合物(IV)的外消旋体或光学活性体或相应的盐与甲醛进行反应环合得到化合物(V)的外消旋体或光学活性体或相应的盐；外消旋体的化合物(V)可经L-樟脑磺酸动力学拆分制得右旋体化合物(+)(V)。
本发明制备方法可用下述反应式B表示。
反应式B：
上述反应式B中Strecker反应时所用的氰化物MCN中，M为碱金属、三甲基硅烷基、铜离子或氢，即为碱金属氰化物、三甲基硅烷基氰化物、氰化铜或氰化氢。
本发明制备通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物外消旋体或光学活性体或相应的盐的制备方法优选适用于通式(V)中R为甲基，X为氯且乙酰α位是2-氯苯基时的化合物，即氯吡格雷(VI)，(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯及药学上可接受的盐的制备。
本发明具体涉及(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯及药学上可接受的盐的制备步骤如下：
(1)Strecker反应
2-(2-噻吩)乙胺与邻氯苯甲醛在亚硫酸氢盐和氰化物存在下于50-60℃反应获得[2-(2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙腈(IIIa)；
(2)Pinner反应
化合物(IIIa)在含饱和干燥氯化氢气体的无水甲醇溶液中加热回流反应后，加水水解获得α-[(2-噻吩)乙胺基]-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(IVa)；
(3)Mannich反应
化合物(IVa)与甲醛反应酸环合得到外消旋体化合物(VI)；
(4)拆分
外消旋体化合物(VI)采用L-樟脑磺酸为拆分剂拆分制得光学活性体(+)(VI)化合物。
根据临床使用的需要光学活性体(+)(VI)化合物还可被制成医学上可接受的相应的盐，如硫酸盐。
上述制备(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯及药学上可接受的盐的更详细的制备方法包括：
(1)Strecker反应，制备[2-(2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙腈(IIIa)
向30％-35％亚硫酸氢钠溶液30ml中加入10-15g邻氯苯甲醛，搅拌，加入10-13g2-(2-噻吩)乙胺、30％NaCN溶液15ml，50-60℃反应5-7小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压去溶剂即得；
(2)Pinner反应，制备α-[(2-噻吩)乙胺基]-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(IVa)
无水甲醇100g中通入干燥氯化氢气体，使饱和；投入步骤(1)产物10-20g，加热回流反应数小时，冷至室温，加水水解，再加二氯甲烷40-60ml，用碳酸钠水溶液中和至弱碱性；水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶剂即得；
(3)Mannich反应，制备α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯(外消旋体VI)
将步骤(2)产物35-45g溶于400ml二氯甲烷，搅拌下滴加75-85ml甲醛溶液，加热至回流，反应3小时；分出有机层，水层用100ml二氯甲烷提取，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂即得中间产物；所得中间产物溶于100ml二氯甲烷，室温搅拌，滴加6N HCl-DMF溶液200ml，加热至60℃保温反应1小时；减压去溶剂，加入二氯甲烷150-250ml，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶剂即得；
或将上述中间产物溶于200g无水甲酸，反应液加热至45-50℃，保温反应2小时；减压除去大部分溶剂，冷至室温，加冰水200g，再用二氯甲烷150-250ml提取二次，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂即得；
(4)制备(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐
把50-60g步骤(3)产物溶于150-200ml丙酮中，搅拌下在30-40℃滴加40gL-樟脑磺酸-水和物，保温2小时，室温下搅拌48小时，过滤收集固体盐并用少量丙酮洗涤，烘干；
(5)制备(S)-氯吡格雷硫酸盐
将10-30g(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐加入70-90ml二氯甲烷和20ml水的混合液中，用碳酸钠水溶液调至碱性，分出有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷，所得产物溶于50ml丙酮，在冰浴冷却下加入等摩尔浓硫酸，室温搅拌4小时，过滤得白色固体，烘干即得。
综上，本发明较现有的通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋体或光学活性体或其盐的制备方法具有如下优点：
1)首次实现化合物(III)中腈基向羧酸甲酯的直接转换，从而使化合物(I)至化合物(V)的合成步骤由四步缩短为三步；
2)各步反应产率高，三步法制得外消旋化合物(V)的总收率大于80％；
3)反应条件温和，易于控制，利于产业化生产。
下面，结合具体实施例对本方面作进一步的阐述。
具体实施方式
实施例1制备[2-(2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙腈(IIIa)
向8.98g亚硫酸氢钠的水(27ml)溶液加入12.8g邻氯苯甲醛，搅拌数分钟后，生成白色固体。向该悬浮液中加入10.9g 2-(2-噻吩)乙胺，然后再加入4.4gNaCN(溶于15ml水)，此混合液在50-60℃搅拌反应6小时。再加50ml水，混合物用200ml乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得产物(IIIa)22.3g，收率94％。
实施例2制备α-[(2-噻吩)乙胺基]-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(IVa)
向无水甲醇100g中通入干燥氯化氢气体，使饱和。投入实施例1制得的产物(IIIa)15g，加热至回流，保温反应数小时。冷至室温，加入水50ml水介，再加入二氯甲烷50ml，然后用碳酸钠水溶液中和至弱碱性。水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得产物(IVa)15g，收率93％。
实施例3制备α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(VI)
将41g实施例2制得的(IVa)溶于400ml二氯甲烷，搅拌下滴加80ml甲醛溶液，加热至回流，反应3小时。反应结束，分出有机层，水层用100ml二氯甲烷提取，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，所得产物溶于100ml二氯甲烷，室温搅拌10分钟，再慢慢滴加6N HCl-DMF溶液200ml，搅拌下加热至60℃保温反应1小时。减压除去溶剂，再加入二氯甲烷200ml，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得产物(VI)37.5g(收率88％)。
实施例4制备α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(外消旋体VI)
将41g实施例2制得的(IVa)和80ml甲醛溶液加热至回流，反应3小时。反应结束，分出有机层，水层用100ml二氯甲烷提取，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，所得产物，溶于200g无水甲酸中，然后把反应液加热至45-50℃，保温反应2小时。减压下除去大部分溶剂。冷至室温，加入冰水200g，再用二氯甲烷200ml提取二次，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得产物41g，用洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯10∶2过硅胶柱得外消旋体(VI)36.2g。含量95％，收率85％。
实施例5制备(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐
56.2g氯吡格雷(VI)溶于170ml丙酮中，搅拌下在30-40℃逐步滴加40gL-樟脑磺酸-水和物，保温2小时，然后在室温下搅拌48小时。过滤收集生成的固体盐并用少量丙酮洗涤，烘干，得产物(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐38.6g，收率40％，熔点163℃，ee值99.278％。
实施例6制备(S)-(+)-氯吡格雷(VI)
将20g实施例5制得的(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐加入80ml二氯甲烷和20ml水的混合液中，用碳酸钠水溶液调至碱性，分出有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷即得(VI)。
实施例7制备(S)-氯吡格雷硫酸盐
将实施例6制得的产物溶于50ml丙酮，在冰浴冷却下加入等摩尔浓硫酸，在室温中搅拌4小时，过滤，得白色固体，烘干得产物(S)-氯吡格雷硫酸盐13.9g，收率91％，熔点180℃，旋光度[α]+55.10°(c＝1.891甲醇)。
Claims (5)
1.制备通式(V)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋体或光学活性体或其盐的制备方法，
其中：X是卤原子；
R是C1～C4的烷基；
其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)以2-(2-噻吩)乙胺(I)和卤代苯甲醛(II)为原料在氰化物存在下反应制得化合物(III)的外消旋体或相应的盐；
(2)化合物(III)的外消旋体在醇的存在下用干燥HCl处理，然后水解得到酯化物(IV)的外消旋体或相应的盐；或进一步对化合物(IV)的外消旋体进行拆分获得化合物(IV)的光学活性体或相应的盐；
(3)化合物(IV)的外消旋体或光学活性体或相应的盐与甲醛进行反应环合得到化合物(V)的外消旋体或光学活性体或相应的盐；外消旋体的化合物(V)经L-樟脑磺酸拆分制得右旋体化合物(+)(V)；
其中MCN为碱金属氰化物、三甲基硅烷基氰化物、氰化铜或氰化氢。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物是(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其在药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其在药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：
(1)2-(2-噻吩)乙胺与邻氯苯甲醛在亚硫酸氢盐和氰化物存在下于50-60℃反应获得[2-(2-噻吩)乙胺基](2-氯苯基)乙腈(IIIa)；
(2)化合物(IIIa)在含饱和干燥氯化氢气体的无水甲醇溶液中加热回流反应后，加水水解获得α-[(2-噻吩)乙胺基]-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(IVa)；
(3)化合物(IVa)与甲醛反应酸环合得到外消旋体化合物α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯(VI)；
(4)外消旋体化合物(VI)采用L-樟脑磺酸为拆分剂拆分制得光学活性体(+)(VI)化合物。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于其中所述的氰化物为碱金属氰化物、三甲基硅烷基氰化物、氰化铜或氰化氢。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述的(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其在药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：
(1)向30％-35％亚硫酸氢钠溶液30ml中加入10-15g邻氯苯甲醛，搅拌，加入10-13g2-(2-噻吩)乙胺、30％NaCN溶液15ml，50-60℃反应5-7小时，加水，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压去溶剂即得；
(2)无水甲醇100g中通入干燥氯化氢气体，使饱和；投入步骤(1)产物10-20g，加热回流反应数小时，冷至室温，加水水解，再加二氯甲烷40-60ml，用碳酸钠水溶液中和至弱碱性；水层用二氯甲烷提取，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶剂即得；
(3)将步骤(2)产物35-45g溶于400ml二氯甲烷，搅拌下滴加75-85ml甲醛溶液，加热至回流，反应3小时；分出有机层，水层用100ml二氯甲烷提取，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂即得中间产物；所得中间产物溶于100ml二氯甲烷，室温搅拌，滴加6N HCl-DMF溶液200ml，加热至60℃保温反应1小时；减压去溶剂，加入二氯甲烷150-250ml，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去溶剂即得；
或将上述中间产物溶于200g无水甲酸，反应液加热至45-50℃，保温反应2小时；减压除去大部分溶剂，冷至室温，加冰水200g，再用二氯甲烷150-250ml提取二次，合并有机层，洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂即得；
(4)把50-60g步骤(3)产物溶于150-200ml丙酮中，搅拌下在30-40℃滴加40gL-樟脑磺酸-水和物，保温2小时，室温下搅拌48小时，过滤收集固体盐并用少量丙酮洗涤，烘干；
(5)将10-30g(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐加入70-90ml二氯甲烷和20ml水的混合液中，用碳酸钠水溶液调至碱性，分出有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷，所得产物溶于50ml丙酮，在冰浴冷却下加入等摩尔浓硫酸，室温搅拌4小时，过滤得白色固体，烘干即得。
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 200020 NO.200, TAICANG ROAD, LUWAN DISTRICT, SHANGHAI CITY TO: 200040 NO.1399, JINQIAO ROAD, PUDONG NEW DISTRICT, SHANGHAI CITY |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20100324 Address after: 200040 No. 1399 Jinqiao Road, Shanghai, Pudong New Area Applicant after: Shanghai Pharmaceutical Stock Co., Ltd. Address before: 200020 No. 200, Taicang Road, Shanghai, Luwan District Applicant before: Shanghai Pharmaceutical (Group) Co., Ltd. |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SHANGHAI ZHONGXI SUNVE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHANGHAI PHARMACEUTICAL (GROUP) CO., LTD. |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 200331 No. 50, Yongdeng Road, Shanghai, Putuo District Patentee after: Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201203 Pudong New Area Zhangjiang Road, Shanghai, No. 92 Patentee before: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI ZHONGXI SUNVE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20120918 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120918 Address after: 201203 Pudong New Area Zhangjiang Road, Shanghai, No. 92 Patentee after: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. Patentee after: Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201203 Pudong New Area Zhangjiang Road, Shanghai, No. 92 Patentee before: Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. |