CN111440139A - 一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，通过将噻吩‑2‑乙醇与甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸‑2‑噻吩乙酯，邻氯苯甘氨酸与甲醇酯化生成邻氯苯甘氨酸甲酯，用L(+)酒石酸对邻氯苯甘氨酸甲酯进行拆分，在二氯甲烷中转化成游离的S‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯，然后对甲苯磺酸‑2‑噻吩乙酯和S‑(+)‑邻氯苯甘氨酸甲酯在碱性条件下缩合反应，所得产物酸化后生成(S)‑2‑(2‑噻吩乙胺基)(2‑氯苯基)乙酸甲酯的盐酸盐，再与甲醛发生缩合反应得到氯吡格雷，氯吡格雷与氯磺酸反应生成磺酸基氯吡格雷杂质。本发明采用上述一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，成本较低，收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备的技术领域，特别是涉及一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(Plavix)是由法国Sanofi-Aventis公司于1986年研发的抗血小板凝聚类药物，作为血小板聚集的抑制剂，是与该公司先期开发的噻氯匹定(Ticlopidine)同属于噻吩吡啶的衍生物，与阿司匹林(Aspirin)广泛用于血小板聚集的抑制。它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，减少血管中血栓形成。该药临床疗效显著、副作用少、逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定，已成为治疗血栓性疾病的一线药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，成本较低，收率和纯度高。
为实现上述目的，本发明提供了一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，包括下述步骤：
(1)在碱性条件下，噻吩-2-乙醇与甲苯磺酰氯通过催化剂在溶剂中反应生成中间体对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯(CPG101)；
(2)邻氯苯甘氨酸与甲醇在硫酸催化下发生酯化反应，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG102)，然后直接加入丙酮溶液，得到CPG102丙酮溶液；
(3)L(+)酒石酸对步骤(2)得到CPG102的进行拆分，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯·L(+)TA(CPG103)粗品，用有机溶剂对该粗品进行精制提纯；
(4)将步骤(3)得到的化合物CPG103完全溶解到水中，调节pH为6.9-7.2，加入二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸钠干燥，得到游离的中间体S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG104)；
(5)将步骤(1)得到的中间体CPG101和步骤(4)得到的中间体CPG104在碱性条件下缩合反应，所得产物酸化后成盐，过滤干燥得到中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(CPG105)的盐酸盐粗品，然后用有机溶剂精制提纯；
(6)步骤(5)得到的CPG105以甲醇作为溶剂与甲醛发生缩合反应得到氯吡格雷(CPG106)，然后在有机溶剂中与氯磺酸反应生成磺酸基氯吡格雷杂质(CPG107)；
反应路线为：
优选的，步骤(1)在温度为10-15℃下反应3小时，慢慢升温至25-30℃，对甲苯磺酰氯和噻吩-2-乙醇的摩尔比为1：1，然后将LYE溶液和PTSC溶液缓慢加入，用时30-45min，将有机层水洗两次，在真空、温度低于75℃条件下蒸去甲苯，然后降温冷却至40℃。
优选的，步骤(1)中溶剂为水和甲苯溶液，LYE溶液为氢氧化钠水溶液，催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA催化剂)，PTSC溶液为对甲苯磺酰氯的甲苯溶液。
优选的，步骤(2)中甲醇过量，硫酸与2-(2-氯苯)甘氨酸的用量比为2:1，硫酸要缓慢加入，控制反应温度不超过35℃，1小时滴加完毕，缓慢升温到60-65℃，保温20小时，反应完成后降温，在温度低于60℃后减压蒸去甲醇，然后加入甲苯搅拌10分钟，将甲苯和甲醇完全蒸尽，再次加入甲苯，冷却降温至10-15℃，加入水，在温度25-30℃条件下搅拌1小时，分离有机层，用二氯甲烷萃取3次，萃取时用氨水调节pH为6.9-7.2，萃取后用无水硫酸钠干燥，在低于45℃下，减压蒸出二氯甲烷。
优选的，步骤(3)将L(+)酒石酸溶解到甲醇中，冷却溶液至10-15℃，慢慢匀速滴加CPG102丙酮的混合物，7-8小时滴加完毕，L(+)酒石酸与CPG102的用量比为1:1；
30分钟后升温至25-30℃，保温20小时，再降温至10℃搅拌1小时，过滤抽干后用有机溶剂对该粗品进行精制提纯，有机溶剂为甲醇和丙酮混合溶剂，提纯后的物料于60-65℃干燥。
优选的，步骤(4)CPG103溶于水时控制温度小于40℃，在反应温度为15℃时加入二氯甲烷，水与二氯甲烷体积比为1:1，然后用氨水缓慢调节pH，分离后的水层再用二氯甲烷萃取一次，萃取后的有机层合并用水洗涤一次，在45℃下减压蒸馏，除去二氯甲烷，冷却至室温。
优选的，步骤(5)碱性条件为铵类的亚磷酸盐磷酸二氢钾三水合物，反应温度在3个小时升温至45～50℃，再慢慢升温至97-100℃，保温12小时，反应完成后冷却反应液至室温，在缩合反应物中，加入水和乙酸乙酯分液，分离出的有机层用盐酸溶液酸化成盐，缓慢调节pH到1.2-1.5，搅拌10分钟，保温1小时，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥得到粗品，精制提纯的有机溶剂为异丙醇。
优选的，步骤(6)CPG105以甲醇作为溶剂与甲醛发生缩合反应的反应温度为37-39℃，反应时间16-20小时，反应结束后，加入二氯甲烷和水，然后在室温下慢慢加入碳酸钠水溶液，分离有机层，水洗两次后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷。
优选的，步骤(6)的有机溶剂为二氯乙烷，CPG106与氯磺酸在室温下反应4小时，反应过程中需要不停搅拌，然后将所得的CPG106加入氯磺酸、二氯乙烷在室温下搅拌4h，反应完毕，分出下层，加入乙腈，在室温下析出晶体。
因此，本发明采用上述一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，成本较低，制备过程中，经过提纯精制等，使得每一步的中间体纯度都较高，容易控制最终得到的磺酸基氯吡格雷产品质量，收率和纯度高，易于分离，而且本发明所用的溶剂可以回收利用，降低成本，合成过程中常压操作，工艺设备简单，易于实现工业化生成。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步描述。实施例中所用各种化学品和试剂如无特别说明均为市售购买。
(1)对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯(CPG101)的合成
在低于45℃下将甲苯磺酰氯131.2g完全溶解于甲醇溶液200mL，得到PTSC溶液，将氢氧化钠薄片106.4g完全溶解于水210mL中，得到LYE溶液，用于中和反应生成的氯化氢促进反应的进行。
在室温下，向三口烧杯中加入甲苯320mL，水960mL，噻吩-2-乙醇80g，搅拌均匀，冰水浴降温。待温度降至10-15℃下，加入催化剂TEBA10g，缓慢加入LYE溶液和PTSC溶液，用时均为30-45min，TEBA为相转移催化剂，促进水相和有机相的相互溶解性，提高反应效率。反应3小时后，慢慢升温至25-30℃。抽滤分离出有机层，然后将有机层水洗两次，在真空、温度低于75℃条件下，完全蒸去甲苯。将蒸剩下的物质冷却至40℃，得到167.4g淡黄褐色液体即中间体CPG101，产率95％，水分含量NMT0.5％。
(2)邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG102)的合成
在三口烧瓶中加入甲醇溶液800mL，再加入2-(2-氯苯)甘氨酸200g搅拌，甲醇即为反应物也为溶剂。在温度低于35℃时，慢慢加入硫酸196g，控制反应温度不超过35℃，约1小时滴加完毕。慢慢升温至60-65℃，保温20小时。反应完成后降温，在温度低于60℃时，完全蒸去甲醇，然后加入甲苯100mL，搅拌10分钟后，真空下完全蒸去甲苯和甲醇。再加入甲苯500mL，冷却降温至10-15℃，加入水1200mL，在25-30℃搅拌1小时，分离有机层，静置时不要超过30分钟，否则会降低产率。甲苯层旋蒸回收溶剂。
取出水层，加入二氯甲烷萃取3次，萃取时用氨水调节pH为6.9-7.2，合并有机层，用无水硫酸钠50g干燥，真空、温度低于45℃条件下，完全蒸出二氯甲烷。蒸剩下的物质冷却至室温，得到浅黄色油状液体即中间体CPG102，重210g，收率98％，HPLC：99％。将所得油状液体直接加入丙酮500mL，搅拌30分钟，检查完全溶解，得到CPG102丙酮溶液。
(3)邻氯苯甘氨酸甲酯·L(+)TA(CPG103)的合成
在反应瓶中加入甲醇溶液1020mL和L(+)酒石酸152g，完全溶解，冷却溶液至10-15℃。缓慢匀速滴加CPG102丙酮的混合物，约7-8小时滴加完毕，保持30分钟后升温至25-30℃，保温20小时。反应完成后再降温至10℃左右搅拌1小时，过滤抽干。用冷甲醇(200mL)和丙酮(100mL)的混合溶剂分三次洗涤、抽干。物料在60-65℃干燥，直到MC/LOD＜1％。得到白色粉末(CPG103)重约：250-280g，收率：66.575％，MP：160-167℃，旋光：+85°～+95°，该反应为一步反应，消耗的原料和溶剂少，充分的利用了拆分剂。
(4)S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG104)的合成
向反应瓶中加入水1200mL，加入中间体CPG103，控制温度小于40℃搅拌至完全溶解，并且必须澄清。然后冷却溶液至15℃，加入二氯甲烷1200mL，然后用氨水慢慢调节pH为6.9-7.2。升温至室温，搅拌后静置，分离出底部有机层。余下的水层用二氯甲烷250mL萃取1次，合并二氯甲烷层，用水300mL洗涤一次。在真空、温度低于45℃的条件下，完全蒸出二氯甲烷。冷却至室温，得到140-150g淡黄褐色液体即CPG104，收率65～70％。水分含量NMT0.5％，比旋光(+)135°～(+)145°，HPLC：99％。
(5)(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(CPG105)的合成
在反应瓶中加入50gCPG104、88gCPG101，在低于室温下加入131.2g磷酸二氢钾三水合物搅拌均匀。控制反应温度在3个小时左右升温至45～50℃，再慢慢升温至97-100℃，保温12小时。反应完成后冷却反应液至室温，加入水260mL、乙酸乙酯192mL分液。向分离出的乙酸乙酯层中加入水50mL，降温至0-3℃时，用盐酸溶液慢慢调节pH为1.2-1.5。搅拌10分钟，保温1小时，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥后得到CPG105盐酸盐的粗品70-75g。
将所得粗品加入三口瓶中，加入异丙醇225mL，加热至回流2小时。然后降温至10～15℃，抽滤，所得滤饼用冷异丙醇溶液60mL分三次洗涤。在温度50-60℃时真空干燥。得到膏状白色至类白色粉末即CPG105盐酸盐，重量65-68g，收率83～89％。
(6)氯吡格雷(CPG106)与磺酸基氯吡格雷杂质(CPG107)的合成
在三口瓶中加入甲醇123mL，CPG105盐酸盐60g，甲醛384mL，在温度为37-39℃的条件下，反应时间16-20小时。反应结束后加入二氯甲烷180mL，水300mL，然后在室温下慢慢加入碳酸钠水溶液，搅拌静置。分离有机层，水层用二氯甲烷180mL萃取1次。合并有机层，用水118mL洗涤2次后用无水硫酸钠10g干燥。在温度低于45℃条件下，完全蒸去二氯甲烷，得到浅黄色油状液体即为CPG106。在与水不相混溶的有机溶剂的存在条件下，以甲醛水溶液作为甲酰化试剂，CPG105的盐酸盐解离产生的H+作为缩合反应的催化剂，产物CPG106生成后直接进入有机溶剂中，有效地控制了CPG106进一步与甲醛和原料发生反应，提高了氯吡格雷的纯度。
将所得的CPG106，加入氯磺酸50mL，二氯乙烷500mL在室温下搅拌4小时，反应完毕，分出下层，加入乙腈500mL，在室温下析出晶体，得到白色固体磺酸基氯吡格雷杂质25g，HPLC：99％。
因此，本发明采用上述一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，反应条件温和，原料易得，成本较低，制备过程中，经过提纯精制等，使得每一步的中间体纯度都较高，容易控制最终得到的磺酸基氯吡格雷产品质量，收率和纯度高，易于分离，而且本发明所用的溶剂可以回收利用，降低成本，合成过程中常压操作，工艺设备简单，易于实现工业化生成。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解，其依然可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而这些修改或者等同替换亦不能使修改后的技术方案脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)在碱性条件下，噻吩-2-乙醇与甲苯磺酰氯通过催化剂在溶剂中反应生成中间体对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯(CPG101)；
(2)邻氯苯甘氨酸与甲醇在硫酸催化下发生酯化反应，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG102)，然后直接加入丙酮溶液，得到CPG102丙酮溶液；
(3)L(+)酒石酸对步骤(2)得到CPG102的进行拆分，得到中间体邻氯苯甘氨酸甲酯·L(+)TA(CPG103)粗品，用有机溶剂对该粗品进行精制提纯；
(4)将步骤(3)得到的化合物CPG103完全溶解到水中，调节pH为6.9-7.2，加入二氯甲烷进行萃取，用无水硫酸钠干燥，得到游离的中间体S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(CPG104)；
(5)将步骤(1)得到的中间体CPG101和步骤(4)得到的中间体CPG104在碱性条件下缩合反应，所得产物酸化后成盐，过滤干燥得到中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(CPG105)的盐酸盐粗品，然后用有机溶剂精制提纯；
(6)步骤(5)得到的CPG105以甲醇作为溶剂与甲醛发生缩合反应得到氯吡格雷(CPG106)，然后在有机溶剂中与氯磺酸反应生成磺酸基氯吡格雷杂质(CPG107)；
反应路线为：
2.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)在温度为10-15℃下反应3小时，慢慢升温至25-30℃，对甲苯磺酰氯和噻吩-2-乙醇的摩尔比为1：1，然后将LYE溶液和PTSC溶液缓慢加入，用时30-45min，将有机层水洗两次，在真空、温度低于75℃条件下蒸去甲苯，然后降温冷却至40℃。
3.根据权利要求2的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中溶剂为水和甲苯溶液，LYE溶液为氢氧化钠水溶液，催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA催化剂)，PTSC溶液为对甲苯磺酰氯的甲苯溶液。
4.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中甲醇过量，硫酸与2-(2-氯苯)甘氨酸的用量比为2:1，硫酸要缓慢加入，控制反应温度不超过35℃，1小时滴加完毕，缓慢升温到60-65℃，保温20小时，反应完成后降温，在温度低于60℃后减压蒸去甲醇，然后加入甲苯搅拌10分钟，将甲苯和甲醇完全蒸尽，再次加入甲苯，冷却降温至10-15℃，加入水，在温度25-30℃条件下搅拌1小时，分离有机层，用二氯甲烷萃取3次，萃取时用氨水调节pH为6.9-7.2，萃取后用无水硫酸钠干燥，在低于45℃下，减压蒸出二氯甲烷。
5.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)将L(+)酒石酸溶解到甲醇中，冷却溶液至10-15℃，慢慢匀速滴加CPG102丙酮的混合物，7-8小时滴加完毕，L(+)酒石酸与CPG102的用量比为1:1；
保持30分钟后升温至25-30℃，保温20小时，再降温至10℃搅拌1小时，过滤抽干后用有机溶剂对该粗品进行精制提纯，有机溶剂为甲醇和丙酮混合溶剂，提纯后的物料于60-65℃干燥。
6.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(4)CPG103溶于水时控制温度小于40℃，在反应温度为15℃时加入二氯甲烷，水与二氯甲烷体积比为1:1，然后用氨水缓慢调节pH，分离后的水层再用二氯甲烷萃取一次，萃取后的有机层合并用水洗涤一次，在45℃下减压蒸馏，除去二氯甲烷，冷却至室温。
7.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(5)碱性条件为铵类的亚磷酸盐磷酸二氢钾三水合物，反应温度在3个小时升温至45～50℃，再慢慢升温至97-100℃，保温12小时，反应完成后冷却反应液至室温，在缩合反应物中，加入水和乙酸乙酯分液，分离出的有机层用盐酸溶液酸化成盐，缓慢调节pH到1.2-1.5，搅拌10分钟，保温1小时，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥得到粗品，精制提纯的有机溶剂为异丙醇。
8.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(6)CPG105以甲醇作为溶剂与甲醛发生缩合反应的反应温度为37-39℃，反应时间16-20小时，反应结束后，加入二氯甲烷和水，然后在室温下慢慢加入碳酸钠水溶液，分离有机层，水洗两次后用无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷。
9.根据权利要求1的一种磺酸基氯吡格雷杂质的制备方法，其特征在于：步骤(6)的有机溶剂为二氯乙烷，CPG106与氯磺酸在室温下反应4小时，反应过程中需要不停搅拌，然后将所得的CPG106加入氯磺酸、二氯乙烷在室温下搅拌4h，反应完毕，分出下层，加入乙腈，在室温下析出晶体。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100999525A (zh) * | 2006-10-18 | 2007-07-18 | 深圳信立泰药业有限公司 | 一种氯吡格雷及其盐的新的制备方法 |
| US20070191609A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-16 | Lee Pharma Limited | Process for preparation of clopidogrel bisulphate form-1 |
| CN103467486A (zh) * | 2013-09-10 | 2013-12-25 | 宁夏康亚药业有限公司 | 一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法 |
| CN103509037A (zh) * | 2013-10-21 | 2014-01-15 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种氯吡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103980288A (zh) * | 2014-06-03 | 2014-08-13 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种氯吡格雷的生产工艺 |
| CN104370935A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-02-25 | 河南普瑞医药科技有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN108707156A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-10-26 | 安徽省金楠医疗科技有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷合成方法 |
-
2020
- 2020-05-27 CN CN202010460201.5A patent/CN111440139A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070191609A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-16 | Lee Pharma Limited | Process for preparation of clopidogrel bisulphate form-1 |
| CN100999525A (zh) * | 2006-10-18 | 2007-07-18 | 深圳信立泰药业有限公司 | 一种氯吡格雷及其盐的新的制备方法 |
| CN103467486A (zh) * | 2013-09-10 | 2013-12-25 | 宁夏康亚药业有限公司 | 一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法 |
| CN103509037A (zh) * | 2013-10-21 | 2014-01-15 | 山东鲁药制药有限公司 | 一种氯吡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103980288A (zh) * | 2014-06-03 | 2014-08-13 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种氯吡格雷的生产工艺 |
| CN104370935A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-02-25 | 河南普瑞医药科技有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 |
| CN108707156A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-10-26 | 安徽省金楠医疗科技有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷合成方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200724 |