CN108707156A - 硫酸氢氯吡格雷合成方法 - Google Patents

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胡惠平
唐中姚
周章剑
李�杰
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷合成方法，包括如下步骤：S1、2‑（2‑噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯的合成，S2、（+）‑邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物的合成，S3、（S）‑2‑（2‑噻吩乙胺基）（2‑氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的合成，S4、成品合成；本发明与常规硫酸氢氯吡格雷合成方法相比，加工操作更加方便、后处理简单、适合企业化生产；收率高、副产物少，杂质去除更加容易；简单易得，成本价格低廉。

Description

硫酸氢氯吡格雷合成方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，更具体地说，尤其涉及一种硫酸氢氯吡格雷合成方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(商品名：波利维，Plavix)是由法国Sanofi-Aventis公司于1986年研发的抗血小板凝聚类药物，它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，减少血管中血栓形成。该药临床疗效显著、副作用少、耐受性高，逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定，已成为治疗血栓性疾病的一线药物，由于硫酸氢氯吡格雷具有广阔的市场前景，吸引了医药界的广泛重视，现有的加工方法，加工效率低，副产物较多，加工过程复杂，成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种硫酸氢氯吡格雷合成方法，包括如下步骤：
S1、2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯的合成：在三口烧瓶中放入97g对甲苯磺酰氯、180ml甲苯，搅拌溶清，过滤，保温15-20℃待用，在三口烧瓶中放入60g 2-噻吩乙醇、60ml甲苯、120g 40%氢氧化钠水溶液，搅拌，控制温度在10-20℃滴加97g对甲苯磺酰氯溶于180ml甲苯的溶液，滴毕搅拌3h，然后升温至45-55℃反应8h，静置分层，有机相减压整除甲苯，得到2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯，红棕色油状物；
S2、（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物的合成：在三口烧瓶中放入（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯L-（+）酒石酸盐50g、150ml甲苯，搅拌降温至0-10℃，滴加5%氢氧化钠水溶液至pH=9，静置分层，用100ml甲苯提取水相一次，合并有机层，减压蒸除甲苯，得到（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物；
S3、（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的合成：在三口烧瓶中加入化合物4 28g、化合物2 48g、碳酸钾29g，水6.4ml，搅拌升温至100-106℃反应14h，降温过滤，滤液在搅拌下滴加36%浓盐酸至pH=1-2，过滤，滤饼干燥得（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐；
S4、成品合成：在三口烧瓶中放入（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐45g、160ml二氯甲烷，搅拌，滴加8℃碳酸氢钠溶液中和pH=7-8，静置分层，用80ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷后减压浓缩待用，另一三口烧瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g无水甲酸，搅拌升温至70-75℃溶清，降温至0-5℃。控制温度0-5℃滴加上述制备的游离碱，再升温至20-25℃反应5h，倒入720g冰水中，用200ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，滴加8%碳酸氢钠溶液中和pH=7-8，静置分层，减压蒸除二氯甲烷。控制温度0-5℃滴加10%的硫酸丙酮溶液，抽滤，得到硫酸氢氯吡格雷。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明与常规硫酸氢氯吡格雷合成方法相比，加工操作更加方便、后处理简单、适合企业化生产；收率高、副产物少，杂质去除更加容易；简单易得，成本价格低廉。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种硫酸氢氯吡格雷合成方法，包括如下步骤：
S1、2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯的合成：在三口烧瓶中放入97g对甲苯磺酰氯、180ml甲苯，搅拌溶清，过滤，保温15-20℃待用，在三口烧瓶中放入60g 2-噻吩乙醇、60ml甲苯、120g 40%氢氧化钠水溶液，搅拌，控制温度在10-20℃滴加97g对甲苯磺酰氯溶于180ml甲苯的溶液，滴毕搅拌3h，然后升温至45-55℃反应8h，静置分层，有机相减压整除甲苯，得到2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯，红棕色油状物；制备分子式如下：
S2、（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物的合成：在三口烧瓶中放入（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯L-（+）酒石酸盐50g、150ml甲苯，搅拌降温至0-10℃，滴加5%氢氧化钠水溶液至pH=9，静置分层，用100ml甲苯提取水相一次，合并有机层，减压蒸除甲苯，得到（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物；制备分子式如下：
S3、（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的合成：在三口烧瓶中加入化合物4 28g、化合物2 48g、碳酸钾29g，水6.4ml，搅拌升温至100-106℃反应14h，降温过滤，滤液在搅拌下滴加36%浓盐酸至pH=1-2，过滤，滤饼干燥得（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐；制备分子式如下：
S4、成品合成：在三口烧瓶中放入（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐45g、160ml二氯甲烷，搅拌，滴加8℃碳酸氢钠溶液中和pH=7-8，静置分层，用80ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷后减压浓缩待用，另一三口烧瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g无水甲酸，搅拌升温至70-75℃溶清，降温至0-5℃。控制温度0-5℃滴加上述制备的游离碱，再升温至20-25℃反应5h，倒入720g冰水中，用200ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，滴加8%碳酸氢钠溶液中和pH=7-8，静置分层，减压蒸除二氯甲烷。控制温度0-5℃滴加10%的硫酸丙酮溶液，抽滤，得到硫酸氢氯吡格雷；制备分子式如下：
本发明与常规硫酸氢氯吡格雷合成方法相比，加工操作更加方便、后处理简单、适合企业化生产；收率高、副产物少，杂质去除更加容易；简单易得，成本价格低廉。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种硫酸氢氯吡格雷合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯的合成：在三口烧瓶中放入97g对甲苯磺酰氯、180ml甲苯，搅拌溶清，过滤，保温15-20℃待用，在三口烧瓶中放入60g 2-噻吩乙醇、60ml甲苯、120g 40%氢氧化钠水溶液，搅拌，控制温度在10-20℃滴加97g对甲苯磺酰氯溶于180ml甲苯的溶液，滴毕搅拌3h，然后升温至45-55℃反应8h，静置分层，有机相减压整除甲苯，得到2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯，红棕色油状物；
S2、（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物的合成：在三口烧瓶中放入（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯L-（+）酒石酸盐50g、150ml甲苯，搅拌降温至0-10℃，滴加5%氢氧化钠水溶液至pH=9，静置分层，用100ml甲苯提取水相一次，合并有机层，减压蒸除甲苯，得到（+）-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物；
S3、（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的合成：在三口烧瓶中加入化合物4 28g、化合物2 48g、碳酸钾29g，水6.4ml，搅拌升温至100-106℃反应14h，降温过滤，滤液在搅拌下滴加36%浓盐酸至pH=1-2，过滤，滤饼干燥得（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐；
S4、成品合成：在三口烧瓶中放入（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐45g、160ml二氯甲烷，搅拌，滴加8℃碳酸氢钠溶液中和pH=7-8，静置分层，用80ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷后减压浓缩待用，另一三口烧瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g无水甲酸，搅拌升温至70-75℃溶清，降温至0-5℃。
2.控制温度0-5℃滴加上述制备的游离碱，再升温至20-25℃反应5h，倒入720g冰水中，用200ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，滴加8%碳酸氢钠溶液中和pH=7-8，静置分层，减压蒸除二氯甲烷。
3.控制温度0-5℃滴加10%的硫酸丙酮溶液，抽滤，得到硫酸氢氯吡格雷。
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