CN103467486A

CN103467486A - 一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法

Info

Publication number: CN103467486A
Application number: CN2013104072150A
Authority: CN
Inventors: 杨亚军; 马国龙; 崔明武
Original assignee: KANGYA PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd NINGXIA
Current assignee: Suzhou Yutai Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2013-09-10
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2033-09-10
Also published as: CN103467486B

Abstract

本发明涉及氯吡格雷及其硫酸氢盐的制备方法。该方法包括如下步骤：第一步：酯化反应，(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备；第二步：拆分反应，(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备；第三步：活化反应，α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备；第四步：取代反应，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的制备；第五步：关环反应，氯吡格雷的制备；以及第六步：成盐反应，氯吡格雷硫酸氢盐的制备。本发明对制备工艺进行了优化和改进，反应条件更温和；拆分和消旋真正同步进行，且得到的粗品旋光度高；在取代反应中使用催化剂，缩短了反应时间；关环反应是避光40℃进行，使其产品纯度更高。整个合成路线周期缩短，后处理操作简单，更适合大生产。

Description

一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及血小板抑制剂和抗血栓形成药剂的制备方法，更具体而言，涉及氯吡格雷S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯及其硫酸氢盐的制备方法。

背景技术

氯吡格雷硫酸氢盐(Clopidogrel Bisulfate)，化学名S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，英文名methyl(+)-(S)-α-(2-chlorophenyl)-6，7-dihydrothieno[3，2-c]pyridine-5(4H)-acetate Bisulfate，结构式如下所示：

它是血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆转地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，由于其作用强度和耐受性高而副作用较少，所以逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定在抑制血栓方面有明显效果。

目前，氯吡格雷硫酸氢盐制备的重点集中在以下方面：1、因考虑原料诸多因素面对工艺路线进行选择；2、拆分目标和拆分方法的选择；3、无效对映异构体的消旋方法的选择；4、目标产物的纯度；5、缩短合成周期。

中国专利申请CN1972950A公开了一种制备氯吡格雷的立体选择性方法，它是以结构式为(a)的化合物和结构式(b)的化合物为起始原料，先以结构式为(c)的旋光活性氨基醇取代结构式(a)化合物中的离去基团y，再与结构式(b)的化合物反应制得目标产物。该方法反应步骤多，工艺路线长，成本较高。

中国专利申请(02803998.X)公开了一种制备氯吡格雷的方法，方法如下：

最后拆分式(I)的(±)化合物或其盐为它的旋光异构体。

但是在该方法中原料价格较高，且因式(V)化合物很难得到纯品，其纯度严重影响目标产物的纯度。

中国专利申请CN101333223A公开了一种氯吡格雷及其盐的制备方法，通过如下反应来制备氯吡格雷及其盐：

第一步：成酯反应

第二步：拆分反应

第四步：取代反应

第五步：关环反应

基于中国专利申请CN101333223A公开的上述方法，本发明人作了进一步的改进和工艺优化，使反应时间缩短，大大减小了合成周期，同时将几步的反应温度变得更加温和，得到产品纯度更高，使其工艺更适合大生产，主要体现在：

(1)在(±)邻氯苯甘氨酸的成酯反应中，采用氯化亚砜为活化剂，使其反应在35℃搅拌10小时，抽滤，即可得到纯度较高的(±)邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，而CN101333223A中采用浓硫酸作为活化剂，回流反应20小时，蒸除甲醇，得到(±)邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐；且本发明在将(±)邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐中和盐酸盐时，萃取溶剂选择二氯甲烷，降低了CN101333223A中采用氯仿作为萃取溶剂的毒性；

(2)在(±)邻氯苯甘氨酸甲酯拆分反应中选择丁酮作为消旋剂，选择右旋酒石酸作为拆分剂，在回流状态下边拆分边消旋，使其真正达到拆分、消旋同步进行；而在CN101333223A中选择醛和有机酸作为消旋剂，是将拆分完的滤液在90℃下消旋后再拆分，并不是拆分和消旋同步进行，即在其实施例中，将乙腈母液90℃保温1小时，其目的就是进行消旋，随后再加右旋酒石酸重新进行拆分。

(3)在第三步的活化反应中，延长了反应时间到24～27小时，虽然反应时间较长，但大大提高了产物纯度，反应完毕后经简单的酸洗、浓缩所得液，不需精致可直接进行下步的取代反应，且不影响取代反应中间体纯度，这样减少因重结晶而带来的繁琐步骤和成本；

(4)在第四步的取代反应中加入催化剂碘化钾后，回流状态下搅拌27小时即可反应完全，而CN101333223A中不加催化剂，回流70h才可反应完全，这样大大降低该步的反应时间，且本发明在反应完全后，后处理时直接调pH＝1～4，析出的固体即为(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(IX)，粗品纯度达到99％，省去了CN101333223A中先减压浓缩干乙腈，乙酸乙酯萃取后再调pH的繁琐步骤，同时也减少CN101333223A中对粗品的精致操作；

(5)关环反应时间虽长，但避光、40℃反应后大大降低了目标产物的杂质，提高了产品质量。

发明内容

因此，在中国专利申请CN101333223A的基础上，本发明对制备工艺进行了优化和改进，通过更换成酯反应的活化剂，使反应条件更温和，反应时间更短，得到的产物纯度更好；更换拆分反应中的消旋剂，使其拆分和消旋真正同步进行，且得到的粗品旋光度更高；延长活化反应时间，减少了后处理的重结晶过程；在取代反应中增加催化剂，使其反应时间缩短40多小时，同时改变后处理方式，使其粗品纯度高于99％；降低关环反应温度，延长反应时间，使其产品纯度更高等操作，使其整个合成路线周期缩短，后处理操作简单，更适合大生产。

本发明提供一种改进的氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

第一步：酯化反应，即(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

在甲醇中，加入外消旋体(±)邻氯苯甘氨酸，在-15～20℃温度下在搅拌下滴加氯化亚砜作为催化剂，滴加完后在25～50℃(±)邻氯苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应1～15小时，得到(±)邻氯苯甘氨酸甲酯；其中(±)邻氯苯甘氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1.5～2.5，甲醇与(±)邻氯苯甘氨酸的摩尔比为9～13.5：1；

第二步：拆分反应，即(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

将拆分剂右旋酒石酸溶解于甲醇中，配制成右旋酒石酸甲醇溶液；将第一步得到的(±)邻氯苯甘氨酸甲酯、消旋剂丁酮与乙腈混合，搅拌加热至回流，然后向其中滴加右旋酒石酸甲醇溶液；在温度为75～85℃的条件下边拆分边消旋，反应5～15小时，优选8～10小时，经过滤、干燥，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐对映异构体，且在该条件下所得粗品的旋光度[α]D/20＝+80°～85°；然后，经过一次精制，得到旋光度大于+91°(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐(这样才能保证氯吡格雷中其异构体杂质C合格)；

将所制得的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶解于纯化水中，用二氯甲烷进行萃取，同时用碳酸钠或碳酸氢钠调节pH至7～8，所得二氯甲烷萃取液浓缩后得到(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；

其中，右旋酒石酸与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.8～1.2：1，优选为1：1；消旋剂丁酮与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.7～1.2：1，优选为0.9：1；甲醇与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为3.5～6.5：1；乙腈与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为18～20：1；

第三步：活化反应，即α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备

将2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入溶剂中，以碱性化合物作为缚酸剂，在25～50℃下搅拌反应约24～27h，反应液经水洗、稀盐酸洗后，减压浓缩至于后，得到α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯，可直接进行下一步的取代反应；

其中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中，其用量与对甲苯磺酰氯的摩尔比为5.5～6.5：1；所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺，其用量与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.0～1.2：1，优选为1：1；2-噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为0.8～1.0：1，优选为0.9：1；

第四步：取代反应，即(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的制备

将第二步得到的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯与第三步得到的α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯(VIII)加入溶剂中，在碱性化合物存在下，以氯化钾或碘化钾作为催化剂，在75～85℃的条件下反应24～27h，生成(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯；反应完成后，过滤，滤液用盐酸调至pH＝1～4，过滤、洗涤、干燥，得到(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(IX)，纯度达到99％；

其中，所述溶剂为乙腈，其用量与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为10～12：1；所述碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，其用量与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1.8～2.2：1，优选为2：1；α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1.0～1.1：1，优选为1：1；碘化钾与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.01～0.05：1；

第五步：关环反应，即氯吡格雷的制备

在40℃～70℃的温度下，优选在40℃、避光的条件下，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液反应3～4h；而后，反应液用二氯甲烷萃取，制得氯吡格雷；

其中，甲醛溶液浓度为37～40％，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛摩尔比为1：13～15；

第六步：成盐反应

将第五步得到的氯吡格雷与甲醇一起搅拌，25℃下滴加硫酸甲醇溶液，滴加完毕，搅拌1～2h，减压蒸出甲醇，加入异丙醇常温搅拌一段时间后有大量白色固体析出，抽滤，滤饼干燥，制得目标化合物氯吡格雷硫酸氢盐。

拆分是氯吡格雷硫酸氢盐制备过程中的关键步骤，拆分效果的好坏决定着该工艺路线的总收率、合成成本和产品纯度，有的工艺中先拆分原料，有的先拆分中间体，有的则拆分终产品。拆分的时间段不同，得到终产品的质量、成本也不同，经研究发现，该工艺路线中的各步反应对有旋光性的中间体的旋光性影响很小，若先拆分中间体可大大降低对设备的要求和合成成本，提高产品纯度。

本发明根据Neuberger对Dakin消旋机理改良的关于在酸性介质中消旋的机理。用常用的酒石酸作为拆分剂，选择丁酮作为消旋剂，使其拆分消旋是同步反应进行。将拆分滤液浓缩析出的无效对映异构体直接加入到下一批的拆分反应中，使其原料完全利用，不产生任何残渣。

在所述第一步的酯化反应中，外消旋体(±)邻氯苯甘氨酸甲酯是以(±)邻氯苯甘氨酸为原料，以强酸氯化亚砜为活化剂，在无水甲醇中进行酯化反应所得。该反应中甲醇既做反应物又做溶剂；(±)邻氯苯甘氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1.5～2.5，优选1：2；酯化反应过程中保证反应液温度不高于50℃，优选30～35℃，反应液先澄清后再析出固体，35℃下搅拌5～15h，优选8～10h；反应结束后抽滤，滤饼用水溶后，用碳酸钠调至中性，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得到消旋体(±)邻氯苯甘氨酸甲酯。

在上述的氯吡格雷硫酸氢盐制备方法中，第二步拆分反应中，所述的拆分剂为(+)酒石酸对映异构体，所述的消旋剂为丁酮，拆分溶剂为甲醇和乙腈的混合溶剂，拆分温度为75～85℃，拆分时间为5～15h，优选8～10h。

在上述的氯吡格雷硫酸氢盐制备方法中，第三步活化反应中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，优选二氯甲烷。所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺，优选三乙胺。其中2-噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为0.8～1.0：1.0，优选0.9：1，反应温度为25～50℃，优选35～40℃，反应时间24～27小时。反应物经抽滤、水洗、酸洗、水洗、干燥、减压浓缩即可得到纯度较高的α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯。

在上述的氯吡格雷硫酸氢盐制备方法中，第四步取代反应中，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯和(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(IX)的制备，其反应溶剂为乙腈。所述的碱性化合物为选自碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种，优选碳酸氢钠。催化剂为氯化钾或碘化钾，优选碘化钾，其用量为与(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.01～0.05：1，优选0.02：1。反应温度为70～85℃，优选80～85℃。反应时间为24～27小时。反应物经抽滤，滤液调至pH＝1～4，优选pH＝2～3，室温搅拌2小时，抽滤，得到(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(化合物IX)。

在上述的氯吡格雷硫酸氢盐制备方法中，第五步关环反应中，其中甲醛溶液既作为溶剂也作为反应原料，萃取溶剂选择二氯甲烷。避光下，反应温度40℃，反应时间为3～4小时。

在上述的氯吡格雷硫酸氢盐制备方法中，第六步成盐反应中，其反应溶剂选择甲醇。

本发明氯吡格雷硫酸氢盐的反应方程式如下所示：

第一步：酯化反应

第二步：拆分反应

第三步：活化反应

第四步：取代反应

第五步：关环反应

第六步：成盐反应

综上所述，本发明氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法具有以下优点：

1、本发明在酯化反应中采用氯化亚砜，30～35℃下反应10h即可，且有大量的(±)邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐析出，而CN101333223A中回流反应20h，且需蒸除甲醇，使其条件更温和，反应时间更短，同时减少了后处理的繁琐步骤。

2、本发明在拆分反应时加入丁酮，使其拆分和消旋真正达到同步进行，拆分粗品旋光度更高。

3、本发明在活化反应中，35℃下反应24～27h，后处理直接将过滤后的反应液用稀盐酸洗，减压浓缩至干后直接进行下一步对接反应即取代反应，减少了CN101333223A中浓缩干后加入甲醇析晶的繁琐步骤。

4、本发明在对接反应中加入催化剂碘化钾后，回流反应24～27h即可反应完全，而CN101333223A中回流反应70h，这样使其反应时间大大缩短，从而使全合成周期缩短；另外，待反应完毕后进行后处理时，反应液降至室温后抽滤，滤液用浓盐酸调至pH＝1～4，析出白色固体即(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐粗品，粗品纯度大于99％，减少了CN101333223A中水溶后用乙酸乙酯萃取，在乙酸乙酯中加入盐酸后析晶繁琐步骤。

5、本发明在第五步的关环反应中，是避光40℃反应4h，虽然反应时间比CN101333223A中多了两小时左右，但经液相测定显示，避光、降低温度后可以提高目标产物的纯度。

6、本发明在第六步的成盐反应中，室温下在甲醇中成盐，成盐完毕后蒸除甲醇，加入异丙醇常温搅拌析晶，即可得目标化合物

附图说明

图1和图2分别为(±)-邻氯苯甘氨酸甲酯的¹H-NMR和¹³C-NMR谱；

图3和图4分别为α-噻吩乙醇对甲苯磺酰酯的¹H-NMR和¹³C-NMR谱；

图5和图6分别为(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的¹H-NMR和¹³C-NMR谱；

图7和图8分别为氯吡格雷的¹H-NMR和¹³C-NMR谱。

具体实施方式

实施例

第一步：酯化反应，即(±)-邻氯苯甘氨酸甲酯(化合物III)的制备

在2L的三颈瓶中依次加入无水甲醇925ml、邻氯苯甘氨酸370g(2.0mol)，机械搅拌降至-10℃以下，开始慢慢滴加氯化亚砜289ml(4mol)，将内温控制在20℃以内，约2h滴加完毕，缓慢升温至35℃，反应液由原来的混悬液逐渐变为棕色澄清液，随后有大量白色固体析出，继续搅拌8～10h。抽滤，滤饼密封保存；滤液减压浓缩析晶，回收溶剂，抽滤，滤饼与第一次滤饼合并后，加入5.0L的量杯中，加纯化水2.0L，搅拌至完全溶解，加入二氯甲烷1.0L，搅拌下用无水碳酸钠调至中性，静置，分层；水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗，无水硫酸钠干燥2h。滤去干燥剂，以少量二氯甲烷洗涤干燥剂，合并滤液，减压浓缩至恒重，回收二氯甲烷，得棕色油状物，称量360g，收率90％。下面表1、2为目标化合物的¹H-NMR和¹³C-NMR。

表1(±)-邻氯苯甘氨酸甲酯的¹H-NMR谱数据(参见附图1)

表2(±)-邻氯苯甘氨酸甲酯¹³C-NMR数据及归属(参见附图2)

第二步：拆分反应，即(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(化合物V)的制备

在1L茄型瓶中依次加入右旋酒石酸270g(1.8mol)、甲醇360ml，搅拌加热完全溶解，配制成酒石酸甲醇溶液。同时在5L的三颈瓶中加入上述制备得到的浅棕色油状物(化合物III)360g(1.8mol)、乙腈1800ml、丁酮192.75g(1.62mol)，搅拌加热至回流，开始滴加上述的酒石酸甲醇溶液，约1.5h滴加完毕，回流状态下继续搅拌10h以上，降至室温，抽滤，滤饼40℃干燥5h，称重550g，收率83.7％，测其旋光度[α]D/20＝+85°；滤液减压浓缩、析晶，回收溶剂，抽滤，滤饼干燥后称重80g，该固体旋光度较低，做为下批拆分原料。

在3L的三颈瓶中依次加入上述一次析晶所得(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐粗品500g、甲醇2L，加热回流搅拌约0.5h，完全溶解，降至室温，搅拌析晶，抽滤，滤饼40℃干燥5h，称重为450g，收率90％，测其旋光度[α]D/20＝+92.5°。滤液减压浓缩至干，得到白色固体，40℃干燥5h，称重为47g，该固体旋光度较低，做为下批拆分原料。

在5L量杯中依次加入(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐350g([α]D/20＝+92.5°)、纯化水1500ml，搅拌溶解，待完全溶解后，加入二氯甲烷1000ml，搅拌下用碳酸钠调至pH＝7～8，静置分层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥2h，滤去干燥剂，以少量二氯甲烷洗涤干燥剂，二氯甲烷层浓缩至恒重，得到淡黄色油状物(化合物V)，称重181g，收率95％。

第三步：活化反应，即α-噻吩乙醇对甲苯磺酰酯(化合物VIII)的制备

在1L的三颈瓶中依次加入二氯甲烷381.3ml、2-噻吩乙醇112g(0.87mol)、对甲苯磺酰氯共184g(0.97mol)，冰水浴下滴加三乙胺98g(0.97mol)，且保持反应液温度不高于20℃，滴加完毕，升温至35℃继续搅拌，分别在24h、27h取样，TLC，待反应完全，停止反应，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗至白色，合并二氯甲烷层，依次用水洗、0.5mol/L盐酸洗、水洗，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥2h，滤去干燥剂，以少量二氯甲烷洗涤干燥剂，滤液减压浓缩至恒重得到棕色油状物，称重为203g，收率98％，低温放置后有透明长方体状晶体析出，密封保存，待用。下面表3、4为该目标化合物的¹H-NMR和¹³C-NMR。

表3α-噻吩乙醇对甲苯磺酰酯的¹H-NMR谱数据(参见附图3)

表4α-噻吩乙醇对甲苯磺酰酯的¹³C-NMR数据及归属(参见附图4)

第四步：取代反应，即(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(IX)的制备

在1L的三颈瓶中依次加入(+)～邻氯苯甘氨酸甲酯140g(0.70mol)、α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯198g(0.70mol)和乙腈420ml，搅拌下加入碳酸氢钠118g(1.4mol)、碘化钾5g，搅拌加热至85℃，反应27h，抽滤，滤饼用乙腈洗至白色，合并乙腈，倒回三颈瓶中，室温搅拌下用浓盐酸调至pH＝1～4，继续搅拌2小时以上，抽滤，滤饼40℃干燥5h，即为(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(IX)，称重155g，纯度＞99％；滤液减压浓缩至干，回收乙腈溶剂，得到黄色固体，加入乙酸乙酯300ml，搅拌1h，抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯洗，干燥，即为(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(IX)，称重70g，纯度＞95％，将该70g固体用0.8倍重量的甲醇回流搅拌溶解，加入3.6倍重量的乙酸乙酯后析晶，降至室温，过滤，得到(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(IX)精制品，干燥后得到白色结晶体65g，纯度＞99％，精制收率92.8％，滤液减压浓缩至干，回收乙酸乙酯，即取代反应的总收率91％。下面表5、6为该目标化合物的¹H-NMR和¹³C-NMR。

表5(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的¹H-NMR谱数据(参见附图5)

表6(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐的¹³C-NMR数据及归属(参见附图6)

第五步：环合反应，即S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯(化合物X)的制备

在1L三颈瓶中依次加入(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐(纯度＞99％)130g(0.38mol)和37～40％甲醛溶液520ml，避光下，搅拌下加热至40℃，反应4h，取样TLC，反应完全，降至室温后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥2h，减压浓缩至干，得到120g淡黄色油状物，即为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯，即氯吡格雷，收率98％。下面表7、8为该目标化合物的¹H-NMR和¹³C-NMR。

表7氯吡格雷的¹H-NMR谱数据(参见附图7)

表8氯吡格雷的¹³C-NMR数据及归属(参见附图8)

第六步：成盐反应，即S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐(化合物I)的制备

用176ml甲醇稀释上述油状物S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯117g，25℃搅拌下滴加18.7ml浓硫酸和117ml甲醇稀释的硫酸甲醇溶液，滴加完毕，继续搅拌1～2小时，减压蒸出甲醇，加入610ml异丙醇，常温搅拌析晶。抽滤，滤饼40℃干燥5h，称重为144g，熔点为184～187℃，[α]D/20＝54°，收率94％。

将上述干燥固体加入720ml的甲醇和异丙醇(1：4)的混合溶剂，回流0.5h，自然降至室温，过滤，滤饼干燥至恒重，称重128.3g，收率89.1％。

本产品按照USP标准进行纯度检测，结果如下表：

Claims

1.一种氯吡格雷的制备方法，该方法包括如下步骤：

第一步：酯化反应，即(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

在甲醇中，加入外消旋体(±)邻氯苯甘氨酸，在-15～20℃温度下在搅拌下滴加氯化亚砜作为催化剂，滴加完后在25～50℃(±)邻氯苯甘氨酸与甲醇进行酯化反应1～15小时，得到(±)邻氯苯甘氨酸甲酯；

第二步：拆分反应，即(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

将拆分剂右旋酒石酸溶解于甲醇中，配制成右旋酒石酸甲醇溶液；将第一步得到的(±)邻氯苯甘氨酸甲酯、消旋剂丁酮与乙腈混合，搅拌加热至回流，然后向其中滴加右旋酒石酸甲醇溶液；在温度为75～85℃的条件下边拆分边消旋，反应5～15小时，优选8～10小时，经过滤、干燥，制得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐对映异构体；

第三步：活化反应，即α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的制备

将2-噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入溶剂中，以碱性化合物作为缚酸剂，在25～50℃下搅拌反应约24～27h，反应液经水洗、稀盐酸洗后，减压浓缩至干后，得到α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯；

将第二步得到的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯与第三步得到α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯加入溶剂中，在碱性化合物存在下，以氯化钾或碘化钾作为催化剂，在75～85℃的条件下反应24～27h，生成(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯；反应完成后，过滤，滤液用盐酸调至pH＝1～4，过滤、洗涤、干燥，得到(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐；

第五步：关环反应，即氯吡格雷的制备

在40℃～70℃的温度下，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液反应3～4h；而后，反应液用二氯甲烷萃取，制得氯吡格雷。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述第一步中，(±)邻氯苯甘氨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1.5～2.5，甲醇与(±)邻氯苯甘氨酸的摩尔比为9～13.5：1。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是，在所述第二步中，制得的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐对映异构体的旋光度[α]D/20＝+80°～85°；然后，经过一次精制，得到旋光度大于+91°的(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征是，在所述第二步中，右旋酒石酸与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.8～1.2：1，优选为1：1；消旋剂丁酮与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.7～1.2：1，优选为0.9：1；甲醇与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为3.5～6.5：1；乙腈与(±)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为18～20：1。

5.根据权利要求1、2或4所述的制备方法，其特征是，在所述第三步中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中，其用量与对甲苯磺酰氯的摩尔比为5.5～6.5：1；所述的碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺，其用量与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.0～1.2：1，优选为1：1；2-噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为0.8～1.0：1，优选为0.9：1。

6.根据权利要求1、2、4或5所述的制备方法，其特征是，在所述第四步中，所述催化剂为碘化钾；所述溶剂为乙腈，其用量与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为10～12：1；所述碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾，其用量与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1.8～2.2：1，优选为2：1；α-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为1.0～1.1：1，优选为1：1；碘化钾与(+)邻氯苯甘氨酸甲酯的摩尔比为0.01～0.05：1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述第五步中，所述关环反应在40℃、避光的条件下进行；甲醛溶液浓度为37～40％，(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛摩尔比为1：13～15。

8.一种氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，该方法包括：在甲醇存在下，权利要求1-7中任一项所述方法制备的氯吡格雷与硫酸成盐，异丙醇析晶，得到氯吡格雷硫酸氢盐。

9.根据权利要求8所述的氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征是，所述方法包括：所述氯吡格雷与甲醇一起搅拌，滴加硫酸甲醇溶液，滴加完毕，搅拌1～2h，蒸出甲醇，加入异丙醇，常温搅拌一段时间后有大量白色固体析出，抽滤，滤饼干燥，制得氯吡格雷硫酸氢盐。