CN105399753A - 制备盐酸噻氯匹定的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备盐酸噻氯匹定的新方法，以噻吩乙醇作为原料，在缚酸剂的作用下，先和对甲苯磺酰氯反应对羟基进行保护活化羟基；再和邻氯苄胺进行缩合反应；然后在酸性条件下，和1，3-二氧五环进行关环反应得盐酸噻氯匹定。其反应条件温和，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种制备盐酸噻氯匹定的新方法。
背景技术
盐酸噻氯匹定是一种抗血小板聚集药，抗血栓药噻氯匹啶的活性成分，用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍性疾患。心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，随着世界人口平均寿命的提高，人口老龄化日益严重，三高人群已经是一个不容忽视的问题。我国每年心血管类疾病的发病率都在提高，心血管类临床用药随之增加，盐酸噻氯匹定虽然是一个上市已久的老药，但是因其疗效好，副作用小，价格低廉，属于国家低价药范畴，无论是在国内还是在国际上仍被广泛使用。
但是现有技术盐酸噻氯匹定的合成路线，如图1所示，以噻吩乙胺为原料，经亚胺化、环合、缩合，最后成盐制得盐酸噻氯匹定。由于盐酸噻氯匹定原有生产工艺陈旧，噻吩乙胺作为起始原料，原料价格高，导致生产成本偏高。盐酸噻氯匹定作为一个老产品、低价药，高成本的合成路线显然已经不适合进行工业化生产。此外，合成路线中关环反应都使用了甲醛或者多聚甲醛作为关环试剂，甲醛本身毒性较大，而且容易发生聚合反应，导致关环过程中副产物较多，纯化比较困难，不仅影响了产品的收率，也导致最终产品质量不高。因此，为了提高产品的收率和质量，降低产品成本，满足市场需求和保证企业自身经济利益，对盐酸噻氯匹定生产工艺技术的改进势在必行。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种制备盐酸噻氯匹定的新方法，反应条件温和，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产等优点。
技术方案：本发明提供了一种制备盐酸噻氯匹定的新方法，以噻吩乙醇作为原料，在缚酸剂的作用下，先和对甲苯磺酰氯反应对羟基进行保护活化羟基；再和邻氯苄胺进行缩合反应；然后在酸性条件下，和1，3-二氧五环进行关环反应得盐酸噻氯匹定，具体的，包括以下步骤：
（1）将溶剂、摩尔比为1:1.1-1.2的噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入到反应装置，控制温度在0-5℃，于搅拌条件下滴加N,N-二异丙基乙胺；
（2）升温至20-25℃保温反应1-3小时；
（3）向步骤（2）的反应液中加入水洗涤2-3次；
（4）取溶剂层，再向其中加入邻氯苄胺，加热升温至80-95℃反应2-4小时；
（5）降温至20-25℃搅拌1-3小时后过滤；
（6）滤液中加入水，搅拌条件下调节体系pH值到8.5-9；静置分层；
（7）上层溶剂层继续调节pH到5-5.5；
（8）冷却至0-5℃搅拌析晶2-6小时后过滤；
（9）滤饼经50-60℃真空干燥后得缩合物酸盐；
（10）将步骤（9）所述的缩合物酸盐以及1，3-二氧五环和盐酸加入到反应装置，搅拌下升温至80-95℃反应4-8小时；
（11）冷却至5-10℃搅拌析晶1-3小时后过滤；
（12）滤饼用1，3-二氧五环洗涤后，经50-60℃真空干燥后得盐酸噻氯匹定。
本发明所述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，方法简洁，反应条件温和，生产成本低，并且反应整体收率高。其中，选用价格低廉的噻吩乙醇为起始原料，经对甲苯磺酰基保护后，与邻氯苄胺缩合，然后关环成盐得盐酸噻氯匹定。缩合反应使用过量的邻氯苄胺自身也可以作为缚酸剂，促进反应向正方向进行。此外，其反应中产生的对甲苯磺酸盐过滤出来后碱化游离后可以循环套用，大大减少了废物的排放，较少了对环境的污染，也降低了产品成本。此外，原有合成工艺中使用甲醛作为关环试剂，反应副产物较多，收率偏低，质量稳定。本发明使用1，3-二氧五环作为关环试剂，1，3-二氧五环既做为溶剂，又作为反应试剂。在酸性条件下进行关环，反应温和，质量稳定。不仅弃用了甲醛这种高毒性的化学试剂，而且反应基本定量，关环收率达到95%以上，大大降低了产品成本，而且由于基本无副反应，其反应后生成的乙二醇可以回收利用，也减少了污染物的排放，减少了对环境的污染，且后处理简便，具有很大的推广价值。
进一步的，上述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，所述步骤（12）后还包括盐酸噻氯匹定精制过程，所述精制过程包括以下步骤：
（1）将真空干燥后得盐酸噻氯匹定和无水乙醇加入到反应装置，搅拌条件下加热至70-75℃；
（2）盐酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭；
（3）保温脱色20-40分钟后趁热过滤；
（4）滤液逐渐降温至0-5℃搅拌析晶2-6小时；
（5）滤饼用无水乙醇洗涤后，经50-60℃真空干燥后得精制盐酸噻氯匹定。
经过精制后的产品纯度高，且产品质量好。
进一步的，上述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，所述N,N-二异丙基乙胺滴加持续25-35分钟。N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，持续滴加缚酸剂可以使反应不断的向正反应方向持续进行。N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂，促进反应进行效果好，且易于去除。
作为本发明的一种优选，上述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，所述噻吩乙醇和邻氯苄胺的摩尔比为1:2-2.2。比例合理，缩合反应使用过量的邻氯苄胺自身还作为缚酸剂，进一步促进反应进行。
进一步的，上述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，所述步骤（6）和步骤（7）使用盐酸调节pH。应用成本低，且不会引入新的杂质，不会影响产物。
进一步的，上述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，所述溶剂为甲苯。原料易得，应用成本低。
进一步的，上述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，所述水为纯净水。原料易得，应用成本低。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明所述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，方法简洁，原料成本低、来源广，反应条件温和，生产成本低，并且反应整体收率高，产品质量也相对稳定。污染物的排放少，减少了对环境的污染，且后处理简便，具有很高的推广价值。
附图说明
图1为现有技术所述盐酸噻氯匹定的合成路线图；
图2为本发明所述盐酸噻氯匹定的合成路线图。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1
如图2所示制备盐酸噻氯匹定的新方法，包括以下步骤：
1.对甲苯磺酰基保护：
在1000ml反应瓶中加入500ml甲苯，50g噻吩乙醇和92g对甲苯磺酰氯，开启搅拌，控制温度在0℃条件下滴加62g的N,N-二异丙基乙胺，滴加持续约30min，滴完升温至20℃反应3小时，向反应液中加入400ml水，分两次洗涤，水洗完的甲苯层直接用去下步反应。
2.缩合反应
在1000ml反应瓶中加入上步反应的甲苯溶液，然后加入114g邻氯苄胺，加热升温至85℃反应3小时，反应完后降温至20℃搅拌1小时，过滤，滤液中加入200ml水，搅拌下滴加盐酸调节体系pH值到8.5，分层，上层甲苯层继续滴加盐酸调节pH到5，然后将体系冷却至2℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼经50℃真空干燥后得96g缩合物盐酸盐。
3.关环反应
在1000ml反应瓶中加入96g缩合物盐酸盐、400ml1，3-二氧五环和5ml盐酸，搅拌下升温至90℃反应6小时，反应完后冷却至7℃搅拌析晶3小时，过滤，滤饼用少量1，3-二氧五环洗涤后经50℃真空干燥后得95g盐酸噻氯匹定粗品。
4.精制
在1000ml反应瓶中加入95g盐酸噻氯匹定粗品和500ml无水乙醇，搅拌下加热至72℃，约10分钟后待固体全部溶解后加入2g活性炭，保温脱色20分钟后趁热过滤，滤液逐渐降温至4℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后经50℃真空干燥后得91g盐酸噻氯匹定精制品。总收率82%，纯度99.9%
实施例2
如图2所示制备盐酸噻氯匹定的新方法，包括以下步骤：
1.对甲苯磺酰基保护：
在500ml反应瓶中加入250ml甲苯，25g噻吩乙醇和42g对甲苯磺酰氯，开启搅拌，控制温度在5℃条件下滴加30g的N,N-二异丙基乙胺，滴加持续约25min，滴完升温至25℃反应1小时，向反应液中加入200ml水，分三次洗涤，水洗完的甲苯层直接用去下步反应。
2.缩合反应
在500ml反应瓶中加入上步反应的甲苯溶液，然后加入70g邻氯苄胺，加热升温至80℃反应4小时，反应完后降温至25℃搅拌3小时，过滤，滤液中加入200ml水，搅拌下滴加盐酸调节体系pH值到9，分层，上层甲苯层继续滴加盐酸调节pH到5.5，然后将体系冷却至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼经55℃真空干燥后得48g缩合物盐酸盐。
3.关环反应
在500ml反应瓶中加入48g缩合物盐酸盐、250ml1，3-二氧五环和5ml盐酸，搅拌下升温至80℃反应8小时，反应完后冷却至10℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用少量1，3-二氧五环洗涤后经60℃真空干燥后得48g盐酸噻氯匹定粗品。
4.精制
在500ml反应瓶中加入48g盐酸噻氯匹定粗品和300ml无水乙醇，搅拌下加热至70℃，约10分钟后待固体全部溶解后加入2g活性炭，保温脱色40分钟后趁热过滤，滤液逐渐降温至0℃搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后经55℃真空干燥后得45g盐酸噻氯匹定精制品。总收率77%，纯度99.8%。
实施例3
如图2所示制备盐酸噻氯匹定的新方法，包括以下步骤：
1.对甲苯磺酰基保护：
在1000ml反应瓶中加入500ml甲苯，50g噻吩乙醇和88g对甲苯磺酰氯，开启搅拌，控制温度在4℃条件下滴加59g的N,N-二异丙基乙胺，滴加持续约35min，滴完升温至22℃反应2小时，向反应液中加入400ml水，分两次洗涤，水洗完的甲苯层直接用去下步反应。
2.缩合反应
在1000ml反应瓶中加入上步反应的甲苯溶液，然后加入126g邻氯苄胺，加热升温至95℃反应2小时，反应完后降温至22℃搅拌2小时，过滤，滤液中加入200ml水，搅拌下滴加盐酸调节体系pH值到8.5，分层，上层甲苯层继续滴加盐酸调节pH到5.5，然后将体系冷却至0℃搅拌析晶6小时，过滤，滤饼经60℃真空干燥后得95g缩合物盐酸盐。
3.关环反应
在1000ml反应瓶中加入95g缩合物盐酸盐、300ml1，3-二氧五环和10ml盐酸，搅拌下升温至95℃反应4小时，反应完后冷却至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用少量1，3-二氧五环洗涤后经55℃真空干燥后得93g盐酸噻氯匹定粗品。
4.精制
在1000ml反应瓶中加入93g盐酸噻氯匹定粗品和500ml无水乙醇，搅拌下加热至75℃，约10分钟后待固体全部溶解后加入2g活性炭，保温脱色30分钟后趁热过滤，滤液逐渐降温至5℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后经60℃真空干燥后得89g盐酸噻氯匹定精制品。总收率76%，纯度99.8%.
以上所述仅是发明的几个实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种制备盐酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将溶剂、摩尔比为1:1.1-1.2的噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入到反应装置，控制温度在0-5℃，于搅拌条件下滴加N,N-二异丙基乙胺；
（2）升温至20-25℃保温反应1-3小时；
（3）向步骤（2）的反应液中加入水洗涤2-3次；
（4）取溶剂层，再向其中加入邻氯苄胺，加热升温至80-95℃反应2-4小时；
（5）降温至20-25℃搅拌1-3小时后过滤；
（6）滤液中加入水，搅拌条件下调节体系pH值到8.5-9；静置分层；
（7）上层溶剂层继续调节pH到5-5.5；
（8）冷却至0-5℃搅拌析晶2-6小时后过滤；
（9）滤饼经50-60℃真空干燥后得缩合物酸盐；
（10）将步骤（9）所述的缩合物酸盐以及1，3-二氧五环和盐酸加入到反应装置，搅拌下升温至80-95℃反应4-8小时；
（11）冷却至5-10℃搅拌析晶1-3小时后过滤；
（12）滤饼用1，3-二氧五环洗涤后，经50-60℃真空干燥后得盐酸噻氯匹定。
2.根据权利要求1所述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述步骤（12）后还包括盐酸噻氯匹定精制过程，所述精制过程包括以下步骤：
（1）将真空干燥后得盐酸噻氯匹定和无水乙醇加入到反应装置，搅拌条件下加热至70-75℃；
（2）盐酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭；
（3）保温脱色20-40分钟后趁热过滤；
（4）滤液逐渐降温至0-5℃搅拌析晶2-6小时；
（5）滤饼用无水乙醇洗涤后，经50-60℃真空干燥后得精制盐酸噻氯匹定。
3.根据权利要求1所述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述N,N-二异丙基乙胺滴加持续25-35分钟。
4.根据权利要求1所述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述噻吩乙醇和邻氯苄胺的摩尔比为1:2-2.2。
5.根据权利要求1所述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述步骤（6）和步骤（7）使用盐酸调节pH。
6.根据权利要求1所述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯。
7.根据权利要求1所述的制备盐酸噻氯匹定的新方法，其特征在于：所述水为纯净水。
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