CN113717150A - 一种硫辛酸杂质a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种硫辛酸杂质A的制备方法，属于有机化学合成技术领域。步骤：先将6，8‑二羟基辛酸乙酯与对甲苯磺酰氯在吡啶中进行磺酰化反应，得到6，8‑双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯，其与硫化钠和硫磺在溶剂体系中进行环合反应；将得到的1，2，3‑三硫环己烷‑4‑戊酸乙酯在碱性条件下进行水解反应，得到硫辛酸杂质A。本技术工艺条件温和，原料易得，为制备硫辛酸杂质A提供新的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸杂质A的制备方法。
背景技术
α-硫辛酸是一种能消除加速老化和致病的自由基、类似维他命的化合物，兼具水溶性又具脂溶性的特性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物。α-硫辛酸对肝脏疾病、糖尿病、HIV病毒、肿瘤、神经系统退化、放射性伤害症、砷、汞、镉等重金属中毒等许多疾病的治疗都有一定的效果，例如可以辅助治疗II型糖尿病改善胰岛功能葡萄糖代谢，保护神经细胞，可预防白内障，可预防肌肉损伤等等。
α-硫辛酸原料药生产过程中的质量控制至关重要，其中杂质研究和控制又是重中之重，直接关系到α-硫辛酸作为药品的药效和安全性。α-硫辛酸原料药主要的工艺杂质之一是硫辛酸杂质A，具有三硫环结构，如下式所示：
经检索国内外专利，国内有两篇关于硫辛酸杂质A合成的专利（CN107652264A、CN111320603A），其均为以硫辛酸合成路线中的二氯中间体为原料，通过与原料药合成的同样路线制备得到，硫辛酸杂质A从反应混合物中分离纯化不容易，收率不高。
发明内容
针对现有技术的缺陷和不足，本发明的目的在于提供一种硫辛酸杂质A的制备方法，收率高，纯度较高，有益于对α-硫辛酸的杂质研究和控制策略。
本发明的任务是这样来完成的，一种硫辛酸杂质A的制备方法，包括如下步骤：
A）将6，8-二羟基辛酸乙酯与对甲苯磺酰氯在吡啶中进行磺酰化反应，得到6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯，反应式如下：
B）将由步骤A)得到的6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯与硫化钠和硫磺在溶剂体系中进行环合反应，得到1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯，反应式如下：
C）将由步骤B)得到的1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯在碱性条件下进行水解反应，得到硫辛酸杂质A，反应式如下：
在进一步实施例中，步骤A）所述的6，8-二羟基辛酸乙酯、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.0∶（2.01~2.05）。
在进一步实施例中，步骤A）所述磺酰化反应的温度为20~35℃，反应时间为12~24h。
在进一步实施例中，步骤B）所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
在进一步实施例中，步骤B）所述的6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯、硫化钠、硫磺的摩尔比为1.0∶（0.5~1.0）∶（0.2~0.5）。
在进一步实施例中，步骤B）所述环合反应的温度为90~110℃，反应时间为12~24h。
在进一步实施例中，步骤C）所述水解反应的温度45~55℃，水解反应的时间为1.5~2.5h。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，工艺条件温和；其二，本发明的工艺路线所用试剂原料易得，技术方案合理并且对环境友好，为制备硫辛酸杂质A提供新的方法，有助于对α-硫辛酸的杂质研究和控制策略。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例1：
A）制备6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯：
对甲苯磺酰氯（22.5g，0.12mol）溶于吡啶（60mL），降温至0℃，滴加6，8-二羟基辛酸乙酯（12.0g，58.7mmol）的吡啶（30mL）溶液，升温20℃反应24h，滴加冰水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，滴加稀盐酸中和至pH=7，分出有机相，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯（27.0g），收率90%；
B）制备1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯：
硫磺（2.7g，10.5mmol）与N，N-二甲基甲酰胺（400mL）相混合，缓慢分批加入硫化钠（2.0g，25.6mmol），室温下搅拌30min，加入6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯（27.0g，52.7mmol），升温90℃反应24h，降至40℃，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经层析柱纯化得到1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯（12.5g），收率89%；
C）制备硫辛酸杂质A：
1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯（12.0g，45.0mmol）、氢氧化钠（3.6g，90.0mmol）、乙醇（50mL）和水（40mL），搅拌，升温至45℃反应2.5h，降温至室温，40℃减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴冷却至10℃，滴加浓盐酸至pH=1，抽滤，干燥，得硫辛酸杂质A（10.3g），收率96%，纯度>99.5%。
实施例2：
A）制备6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯：
对甲苯磺酰氯（19.0g，0.10mol）溶于吡啶（50mL），降温至0℃，滴加6，8-二羟基辛酸乙酯（10.0g，49.0mmol）的吡啶（30mL）溶液，升温30℃反应18h，滴加冰水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，滴加稀盐酸中和至pH=7，分出有机相，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯（23.5g），收率94%；
B）制备1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯：
硫磺（4.0g，15.6mmol）与N，N-二甲基甲酰胺（400mL）相混合，缓慢分批加入硫化钠（2.6g，33.3mmol），室温下搅拌30min，加入6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯（23.0g，44.9mmol），升温100℃反应18h，降至40℃，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经层析柱纯化得到1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯（11.0g），收率92%；
C）制备硫辛酸杂质A：
1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯（11.0g，41.3mmol）、氢氧化钠（3.7g，92.5mmol）、乙醇（70mL）和水（45mL），搅拌，升温至50℃反应2h，降温至室温，40℃减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴冷却至10℃，滴加浓盐酸至pH=1，抽滤，干燥，得硫辛酸杂质A（9.1g），收率92%，纯度>99.5%。
实施例3：
A）制备6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯：
对甲苯磺酰氯（45.5g，0.24mol）溶于吡啶（120mL），降温至0℃，滴加6，8-二羟基辛酸乙酯（24.0g，0.12mol）的吡啶（50mL）溶液，升温35℃反应12h，滴加冰水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，滴加稀盐酸中和至pH=7，分出有机相，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯（55.0g），收率91%；
B）制备1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯：
硫磺（13.5g，52.6mmol）与N，N-二甲基乙酰胺（800mL）相混合，缓慢分批加入硫化钠（78.04g，1.0mol），室温下搅拌30min，加入6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯（55.0g，0.11mol），升温110℃反应12h，降至40℃，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经层析柱纯化得到1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯（25.5g），收率89%；
C）制备硫辛酸杂质A：
1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯（25.5g，95.7mmol）、氢氧化钠（10.0g，0.25mol）、乙醇（200mL）和水（80mL），搅拌，升温至55℃反应1.5h，降温至室温，40℃减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴冷却至10℃，滴加浓盐酸至pH=1，抽滤，干燥，得硫辛酸杂质A（22.0g），收率96%，纯度>99.5%。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A）将6，8-二羟基辛酸乙酯与对甲苯磺酰氯在吡啶中进行磺酰化反应，得到6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯；
B）将由步骤A)得到的6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯与硫化钠和硫磺在溶剂体系中进行环合反应，得到1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯；
C）将由步骤B)得到的1，2，3-三硫环己烷-4-戊酸乙酯在碱性条件下进行水解反应，得到硫辛酸杂质A。
2.根据权利要求1所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于，步骤A）所述6，8-二羟基辛酸乙酯、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.0∶（2.01~2.05）。
3.根据权利要求1所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于，步骤A）所述磺酰化反应的温度为20~35℃，反应时间为12~24h。
4.根据权利要求1所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于，步骤B）所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
5.根据权利要求1所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于，步骤B）所述6，8-双(甲苯磺酰氧基)辛酸乙酯、硫化钠、硫磺的摩尔比为1.0∶（0.5~1.0）∶（0.2~0.5）。
6.根据权利要求1所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于，步骤B）所述环合反应的温度为90~110℃，反应时间为12~24h。
7.根据权利要求1所述的一种硫辛酸杂质A的制备方法，其特征在于，步骤C）所述水解反应的温度45~55℃，水解反应的时间为1.5~2.5h。
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