CN112480065A - 一种硫辛酸杂质的制备方法 - Google Patents

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CN112480065A CN202011482184.1A CN202011482184A CN112480065A CN 112480065 A CN112480065 A CN 112480065A CN 202011482184 A CN202011482184 A CN 202011482184A CN 112480065 A CN112480065 A CN 112480065A
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孟德超
石晓青
孙晓彤
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Suzhou Fushilai Pharmaceutical Co ltd
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Suzhou Fushilai Pharmaceutical Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明提供一种硫辛酸杂质的制备方法，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：(1)将6,8‑二氯辛酸乙酯、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到混合物；(2)将步骤(1)得到的混合物、硫、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到5‑硫杂环丁烷基戊酸乙酯。所述制备方法可以了解硫辛酸制备过程中杂质的分布与形成原因，有助于解释硫辛酸中杂质的来源与走向，能更好的设计反应路线，改进反应条件，规避杂质的形成，提高产品质量。

Description

一种硫辛酸杂质的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸杂质的制备方法。
背景技术
硫辛酸(alpha lipoic acid)是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除导致加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性。硫辛酸属于B族维生素中的一类化合物，酵母及一些微生物的生长因素，在多酶系统中起辅酶作用，催化丙酮酸氧化脱羧成乙酸及α-酮戊二酸氧化脱羧成琥珀酸的反应中转酰基作用。
α-硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性，具有极高的保健功能和医用价值(如抗脂肪肝和降低血浆胆固醇的作用)。此外，硫辛酸的巯基很容易进行氧化还原反应，故可保护巯基酶免受重金属离子的毒害。其化学名称为(±)-5-[3-(1,2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，结构式如下：
Figure BDA0002837918460000011
在药物发展过程中，药物杂质的研究与控制越来越重要。对硫辛酸中杂质的研究也非常必要。5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯是硫辛酸合成工艺中硫化环合时产生的杂质，属于关键工艺杂质，但目前对其制备方法却鲜有报道，5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯结构式如下：
Figure BDA0002837918460000012
因此，开发一种5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的制备方法是本领域研究的重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种硫辛酸杂质的制备方法。所述硫辛酸杂质为5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。所述制备方法可以了解硫辛酸制备过程中杂质的分布与形成原因，有助于解释硫辛酸中杂质的来源与走向，能更好的设计反应路线，改进反应条件，规避杂质的形成，提高产品质量。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种硫辛酸杂质的制备方法，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)将6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到未反应的6,8-二氯辛酸乙酯和5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的混合物；
(2)将步骤(1)得到的未反应的6,8-二氯辛酸乙酯和5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的混合物、硫、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。
优选地，所述6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠、亚硫酸钠的摩尔比为1:(1-1.2):(1.8-2.0)，例如可以是1:1:1.8、1:1:1.9、1:1:2.0、1:1.1:1.8、1:1.1:1.9、1:1.1:2.0、1:1.2:1.8、1:1.2:1.9、1:1.2:2.0等。
优选地，步骤(1)中，所述混合反应的温度为20-50℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，所述混合反应的时间为1-24h，例如可以是1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等。
优选地，步骤(1)中，与亚硫酸钠混合继续反应的温度为75-85℃，例如可以是75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃等，反应的时间为0.5-2h，例如可以是0.5h、0.6h、0.8h、1.0h、1.2h、1.4h、1.6h、1.8h、2h等。
优选地，步骤(1)和步骤(2)中，所述混合反应均在催化剂的存在下进行。
优选地，所述催化剂为烷基卤代季铵盐离子液体，优选为四丁基溴化铵。
优选地，步骤(1)和步骤(2)中，所述混合反应均在溶剂的存在下进行。
优选地，所述溶剂为水。
优选地，步骤(1)中，与亚硫酸钠混合继续反应结束后还包括后处理，所述后处理为萃取、浓缩或柱层析中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述萃取用溶剂为甲苯。
优选地，所述柱层析用洗脱剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合液，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:(9-11)，例如可以是1:9、1:9.5、1:10、1:10.5、1:11等。
优选地，步骤(2)中，所述混合物为经柱层析纯化的混合物，所述6,8-二氯辛酸乙酯、硫、硫化钠、亚硫酸钠的摩尔比为1:(1-2):(1-1.2):(1-3)；
其中，“1-2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等；
其中，“1-1.2”例如可以是1、1.05、1.1、1.15、1.2等；
其中，“1-3”例如可以是1、1.5、2、2.5、3等。
优选地，步骤(2)中，所述混合物为未经柱层析纯化的混合物，所述6,8-二氯辛酸乙酯、硫、硫化钠、亚硫酸钠的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.2):(1.5-2)；
其中，“1-1.5”例如可以是1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5等；
其中，“1-1.2”例如可以是1、1.05、1.1、1.15、1.2等；
其中，“1.5-2”例如可以是1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2等。
优选地，步骤(2)具体为：将未反应的6,8-二氯辛酸乙酯和5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的混合物、硫、催化剂和溶剂混合后，加热搅拌，滴加硫化钠溶液，滴毕，加入亚硫酸钠，继续反应。
优选地，所述加热搅拌的温度为75-85℃，例如可以是75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃等。
优选地，所述继续反应的温度为75-85℃，例如可以是75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃等，继续反应的时间为0.1-1h，例如可以是0.1h、0.2h、0.3h、0.4h、0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h等。
优选地，步骤(2)中，所述混合物为经柱层析纯化的混合物，与亚硫酸钠混合继续反应结束后的后处理为萃取。
优选地，所述萃取用溶剂为甲苯。
优选地，步骤(2)中，所述混合物为未经柱层析纯化的混合物，与亚硫酸钠混合继续反应结束后的后处理依次包括：萃取、浓缩和柱层析。
优选地，所述萃取用溶剂为甲苯。
优选地，所述柱层析用洗脱剂为正庚烷或乙酸乙酯和正庚烷的混合液。
优选地，所述乙酸乙酯和正庚烷的混合液体积比为1:(19-21)，例如可以是1:19、1:19.5、1:20、1:20.5、1:21等。
优选地，所述硫辛酸杂质的制备方法具体包括以下步骤：
(1')将6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠、催化剂和溶剂于40-50℃下混合反应3.5-4.5h后，加入亚硫酸钠，升温至75-85℃继续反应0.5-2h；结束反应后进行萃取、浓缩，再采用柱层析进行纯化，得到混合物；
(2')将步骤(1')得到的混合物、硫、催化剂和溶剂混合，升温至75-85℃，滴加硫化钠的溶液；滴毕，加入亚硫酸钠与75-85℃下继续反应0.1-1h；结束反应后进行萃取、浓缩，得到5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。
优选地，所述硫辛酸杂质的制备方法具体包括以下步骤：
(1”)将6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠、催化剂和溶剂于20-30℃下混合反应12-24h后，加入亚硫酸钠，升温至75-85℃继续反应0.5-2h；结束反应后进行萃取、浓缩，得到混合物；
(2”)将步骤(1”)得到的混合物、硫、催化剂和溶剂混合，升温至75-85℃，滴加硫化钠的溶液；滴毕，加入亚硫酸钠与75-85℃下继续反应0.1-1h；结束反应后进行萃取、浓缩，再采用柱层析进行纯化，得到5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。
优选地，所述硫辛酸杂质的制备方法具体包括以下步骤：
(1”')将6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠、催化剂和溶剂于20-30℃下混合反应12-24h后，加入亚硫酸钠，升温至75-85℃继续反应0.5-2h，结束反应后进行萃取，得到含混合物的萃取液；
(2”')将步骤(1”')得到的含混合物的萃取液、硫、催化剂和溶剂混合，升温至75-85℃，滴加硫化钠的溶液；滴毕，加入亚硫酸钠与75-85℃下继续反应0.1-1h；结束反应后进行萃取、浓缩，再采用柱层析进行纯化，得到5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的效果在于提供了一种硫辛酸工艺杂质5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的制备方法。同时可以了解硫辛酸制备过程中杂质的分布与形成原因，有助于解释硫辛酸中杂质的来源与走向，能更好的设计反应路线，改进反应条件，规避杂质的形成，提高产品质量。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种硫辛酸杂质的制备方法，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将6,8-二氯辛酸乙酯(10g,0.041mol)、五水硫化钠(7.5g,0.045mol)、四丁基溴化铵(0.7g,0.002mol)和水(50mL)的混合物于45℃搅拌反应4h；加入亚硫酸钠(10g,0.079mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用30g甲苯进行萃取，萃取液浓缩得5.1g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度为7.8％)；采用柱层析进行纯化，用体积比乙酸乙酯/正庚烷＝1/10的洗脱液洗脱，得1.6g的6,8-二氯辛酸乙酯(纯度为88.6％)与5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯(纯度为9.8％)的混合物；
(2)将步骤(1)得到的混合物中加入硫(0.27g,0.008mol)、四丁基溴化铵(0.1g,0.0003mol)和水(10mL)，搅拌下加热至80℃，于此温度下滴加五水硫化钠(1.2g,0.007mol)的水(5mL)溶液。滴毕，加入亚硫酸钠(2g,0.016mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用10g甲苯进行萃取，浓缩得1.3g油状液体，用体积比乙酸乙酯/正庚烷＝1/10的洗脱液洗脱，得0.2g 5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯纯度80％。
由HPLC测试得到，5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯纯度80％；由于实施例1制备得到的5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯纯度仅有80％，因此并未进行核磁测试。
实施例2
本实施例提供一种硫辛酸杂质的制备方法，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，6,8-二氯辛酸乙酯(50g,0.207mol)、五水硫化钠(37.5g,0.223mol)、四丁基溴化铵(2g,0.006mol)和水(50mL)的混合物于室温下搅拌反应24h。加入亚硫酸钠(50g,0.397mol)升温至80℃搅拌反应1h；
后处理：将反应液降至室温后，用100g甲苯进行萃取，浓缩得16g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度为7.9％)；
(2)将步骤(1)得到的油状液体中加入硫(2.7g,0.084mol)、四丁基溴化铵(1g,0.003mol)和水(50mL)，搅拌下加热至80℃，于此温度下滴加五水硫化钠(12g,0.071mol)的水(30mL)溶液。滴毕，加入亚硫酸钠(16g,0.127mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用60g甲苯进行萃取，浓缩得13g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯纯度6.3％)；采用柱层析进行纯化，用体积比乙酸乙酯/正庚烷＝1/20的洗脱液洗脱，得0.5g的5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯，纯度80％。
由HPLC测试得到，5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯纯度80％；由于实施例2制备得到的5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯纯度仅有80％，因此并未进行核磁测试。
实施例3
本实施例提供一种硫辛酸杂质的制备方法，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将6,8-二氯辛酸乙酯(50g,0.207mol)、五水硫化钠(37.5g,0.223mol)、四丁基溴化铵(2g,0.006mol)和水(50mL)的混合物于25℃下搅拌反应24h。加入亚硫酸钠(50g,0.397mol)升温至80℃搅拌反应1h；
后处理：将反应液降至室温后，用30g甲苯进行萃取，得到甲苯液；
(2)将步骤(1)得到的甲苯液中加入硫(2.7g,0.084mol)、四丁基溴化铵(1g,0.003mol)和水(50mL)，搅拌下加热至80℃，于此温度下滴加五水硫化钠(12g,0.071mol)的水(30mL)溶液。滴毕，加入亚硫酸钠(16g,0.127mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用60g甲苯进行萃取，浓缩得13g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度为7.3％)；采用柱层析进行纯化，用正庚烷洗脱，得1.5g的5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯，纯度96％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.21-1.24(5H,m,C10-3H,C5-2H),1.56-1.62(2H,m,C4-2H),1.69-1.76(2H,m,C6-2H),2.25-2.28(2H,t,C7-2H),2.54-2.62(1H,m,C2-1H),2.86-2.94(2H,m,C1-1H,C2-1H),3.18-3.23(1H,q,C1-1H),3.67-3.73(1H,q,C3-1H),4.07-4.12(2H,q,C9-2H)。
MS(EI,m/z):202。
实施例4
本实施例提供一种硫辛酸杂质的制备方法，与实施例3的区别仅在于步骤(1)采取加热的方式，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将6,8-二氯辛酸乙酯(50g,0.207mol)、五水硫化钠(37.5g,0.223mol)、四丁基溴化铵(2g,0.006mol)和水(50mL)的混合物于50℃搅拌反应4h。加入亚硫酸钠(50g,0.397mol)升温至80℃搅拌反应1h；
后处理：将反应液降至室温后，用30g甲苯进行萃取，得到甲苯液；
(2)将步骤(1)得到的甲苯液中加入硫(2.7g,0.084mol)、四丁基溴化铵(1g,0.003mol)和水(50mL)，搅拌下加热至80℃，于此温度下滴加五水硫化钠(12g,0.071mol)的水(30mL)溶液。滴毕，加入亚硫酸钠(16g,0.127mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用60g甲苯进行萃取，浓缩得17g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度为6.8％)。
实施例5
本实施例提供一种硫辛酸杂质的制备方法，与实施例3的区别仅在于，步骤(1)采用乙酸乙酯进行萃取；所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将6,8-二氯辛酸乙酯(50g,0.207mol)、五水硫化钠(37.5g,0.223mol)、四丁基溴化铵(2g,0.006mol)和水(50mL)的混合物于50℃搅拌反应4h。加入亚硫酸钠(50g,0.397mol)升温至80℃搅拌反应1h；
后处理：将反应液降至室温后，用30g乙酸乙酯进行萃取，得到乙酸乙酯液；
(2)将步骤(1)得到的乙酸乙酯液中加入硫(2.7g,0.084mol)、四丁基溴化铵(1g,0.003mol)和水(50mL)，搅拌下加热至80℃，于此温度下滴加五水硫化钠(12g,0.071mol)的水(30mL)溶液。滴毕，加入亚硫酸钠(16g,0.127mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用60g甲苯进行萃取，浓缩得12g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度为6.3％)。
实施例6
本实施例提供一种硫辛酸杂质的制备方法，与实施例3的区别仅在于，步骤(2)不采用滴加的方式加入硫化钠，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将6,8-二氯辛酸乙酯(50g,0.207mol)、五水硫化钠(37.5g,0.223mol)、四丁基溴化铵(2g,0.006mol)和水(50mL)的混合物于25℃下搅拌反应24h。加入亚硫酸钠(50g,0.397mol)升温至80℃搅拌反应1h；
后处理：将反应液降至室温后，用30g甲苯进行萃取，得到甲苯液；
(2)将步骤(1)得到的甲苯液中加入硫(2.7g,0.084mol)、四丁基溴化铵(1g,0.003mol)，五水硫化钠(12g,0.071mol)和水(80mL)中，搅拌下加热至80℃，于此温度下反应0.h。滴毕，加入亚硫酸钠(16g,0.127mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用60g甲苯进行萃取，浓缩得21g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度为5.3％)
实施例7
本实施例提供一种硫辛酸杂质的制备方法，与实施例3的区别仅在于，步骤(2)后处理时，采用体积比乙酸乙酯/正庚烷＝1/20的洗脱液洗脱。所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)N2保护下，将6,8-二氯辛酸乙酯(50g,0.207mol)、五水硫化钠(37.5g,0.223mol)、四丁基溴化铵(2g,0.006mol)和水(50mL)的混合物于50℃搅拌反应4h。加入亚硫酸钠(50g,0.397mol)升温至80℃搅拌反应1h；
后处理：将反应液降至室温后，用30g甲苯进行萃取，得到甲苯液；
(2)将步骤(1)得到的甲苯液中加入硫(2.7g,0.084mol)、四丁基溴化铵(1g,0.003mol)和水(50mL)，搅拌下加热至80℃，于此温度下滴加五水硫化钠(12g,0.071mol)的水(30mL)溶液。滴毕，加入亚硫酸钠(16g,0.127mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用60g甲苯进行萃取，浓缩得15g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度为5.7％)。采用柱层析进行纯化，用乙酸乙酯/正庚烷＝1/20洗脱，得1.3g的5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯，纯度91.6％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.21-1.24(5H,m,C10-3H,C5-2H),1.56-1.62(2H,m,C4-2H),1.69-1.76(2H,m,C6-2H),2.25-2.28(2H,t,C7-2H),2.54-2.62(1H,m,C2-1H),2.86-2.94(2H,m,C1-1H,C2-1H),3.18-3.23(1H,q,C1-1H),3.67-3.73(1H,q,C3-1H),4.07-4.12(2H,q,C9-2H)。
MS(EI,m/z):202。
对比例1
本对比例提供一种硫辛酸杂质的制备方法，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：N2保护下，将6,8-二氯辛酸乙酯(45g,0.187mol)、硫(8g,0.25mol)、五水硫化钠(33.8g,0.2mol)、四丁基溴化铵(3.2g,0.01mol)和水(225mL)的混合物于45℃搅拌反应4h；加入亚硫酸钠(45g,0.357mol)升温至80℃搅拌反应0.5h；
后处理：将反应液降至室温后，用135g甲苯进行萃取，浓缩得41g油状液体(该油状液体中5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度为0.3％)。
由上述实施例和对比例可知，采用实施例3的制备方法制备得到的5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的纯度最高，这是由于，(1)硫化钠在有硫存在时会快速与之反应形成过硫化钠，进而与6,8-二氯辛酸乙酯反应生成硫辛酸中间体；而硫化钠的减少使得5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的形成更加困难。故而在有硫存在时5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯纯度较低。(2)硫化钠具有强碱性，在温度高时5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯会发生水解，从而使其纯度降低。(3)5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯极性较小，在纯化时使用低极性的正庚烷更易得到高纯度的5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述硫辛酸杂质的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，所述硫辛酸杂质的制备方法包括以下步骤：
(1)将6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到混合物；
(2)将步骤(1)得到的混合物、硫、硫化钠混合反应，再与亚硫酸钠混合继续反应，得到5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述6,8-二氯辛酸乙酯、硫化钠、亚硫酸钠的摩尔比为1:(1-1.2):(1.8-2.0)。
3.根据权利要求1或2所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合反应的温度为20-50℃，所述混合反应的时间为1-24h；
优选地，步骤(1)中，与亚硫酸钠混合继续反应的温度为75-85℃，反应的时间为0.5-2h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述混合反应均在催化剂的存在下进行；
优选地，所述催化剂为烷基卤代季铵盐离子液体，优选为四丁基溴化铵。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述混合反应均在溶剂的存在下进行；
优选地，所述溶剂为水。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，与亚硫酸钠混合继续反应结束后还包括后处理，所述后处理为萃取、浓缩或柱层析中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述萃取用溶剂为甲苯；
优选地，所述柱层析用洗脱剂为乙酸乙酯和正庚烷的混合液，所述乙酸乙酯和正庚烷的体积比为1:(9-11)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合物为经柱层析纯化的混合物，所述6,8-二氯辛酸乙酯、硫、硫化钠、亚硫酸钠的摩尔比为1:(1-2):(1-1.2):(1-3)；
优选地，步骤(2)中，所述混合物为未经柱层析纯化的混合物，所述6,8-二氯辛酸乙酯、硫、硫化钠、亚硫酸钠的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.2):(1.5-2)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为：将未反应的6,8-二氯辛酸乙酯和5-硫杂环丁烷基戊酸乙酯的混合物、硫、催化剂和溶剂混合后，加热搅拌，滴加硫化钠溶液，滴毕，加入亚硫酸钠，继续反应；
优选地，所述加热搅拌的温度为75-85℃；
优选地，所述继续反应的温度为75-85℃，继续反应的时间为0.1-1h。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合物为经柱层析纯化的混合物，与亚硫酸钠混合继续反应结束后的后处理为萃取；
优选地，所述萃取用溶剂为甲苯。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的硫辛酸杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合物为未经柱层析纯化的混合物，与亚硫酸钠混合继续反应结束后的后处理依次包括：萃取、浓缩和柱层析；
优选地，所述萃取用溶剂为甲苯；
优选地，所述柱层析用洗脱剂为正庚烷或乙酸乙酯和正庚烷的混合液；
优选地，所述乙酸乙酯和正庚烷的混合液体积比为1:(19-21)。
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