CN115057880A - 7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法 - Google Patents
7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种7‑碘‑1‑{[2‑(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷‑3‑酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)7‑氨基‑1‑{[2‑(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷‑3‑酮与对硝基苯磺酰氯反应，得到化合物INT‑1，化合物INT‑1与碘化钾、碘进行碘代反应，得到7‑碘‑1‑{[2‑(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷‑3‑酮。在本发明中，通过利用价廉易得的对硝基苯磺酰氯，通过磺酰化反应得到双取代磺酰基氨基的中间体INT‑1，形成优异的离去基团，进行的碘代反应工艺条件更温和，减少副反应发生，有利于控制产品质量。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸中间体7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法。
背景技术
α-硫辛酸是一种能消除加速老化和致病的自由基、类似维他命的化合物，兼具水溶性又具脂溶性的特性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种万能抗氧化剂药物。α-硫辛酸对肝脏疾病、糖尿病、HIV病毒、肿瘤、神经系统退化、放射性伤害症、砷、汞、镉等重金属中毒等许多疾病的治疗都有一定的效果，例如可以辅助治疗II型糖尿病改善胰岛功能葡萄糖代谢，保护神经细胞，可预防白内障，可预防肌肉损伤等等。
文献和专利已经发表公开的α-硫辛酸合成路线较多，各有特色，但大部分路线成本较高，合成步骤烦琐，工艺条件苛刻，容易产生聚合物杂质和其它工艺杂质，难以分离，影响产品质量。主要现有技术的合成方法有以下几种：
(1)己二酸法：以己二酸为起始原料，经过单甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯水解六步反应制得α-硫辛酸。该方法的总收率为34.6％，收率低且易形成硫辛酸聚合物，难以分离，致使纯度低。
(2)环己酮和乙烯基乙醚法：以环己酮和乙烯基乙醚为原料，经过自由基加成、Baeyer-Villiger氧化、内酯水解、亲核取代、空气氧化4步反应可得到α-硫辛酸。该方法的原料成本低，但收率仅为45％，收率较低，且条件要求相对苛刻，反应复杂，副产物较多，不利于实现工业化。
(3)4-氯甲酰戊酸乙酯法：以6,8-二氯辛酸乙酯为原料，经过与苯甲基硫醇钠反应、氢氧化钾水解，然后在液氨中用金属钠还原成6,8-二巯基辛酸，再氧化得到α-硫辛酸，三步的收率53％，该方法步骤多、操作繁琐，液氨与钠使用不利于工业化生产。
包括上面提及的三种方法在内的已有技术中α-硫辛酸的合成方法均存在成本高、收率低和原料消耗大而并不能满足工业化放大生产的要求，并且由于废物排放高而不符合绿色环保生产要求的缺憾。
CN113754630A中公开了一种α-硫辛酸的合成方法，其中涉及的关键中间体是7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮(式1)，其工艺流程简单、操作安全可控、成本低廉而藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：
然而CN113754630A中涉及到的碘化反应，使用2,4,6-三苯基吡喃四氟化硼盐来预制碘化试剂，基于分子结构、分子量及反应当量等考量，其原子经济利用率不够高，同时由于分子结构位阻影响，反应时间较长，杂质生成的风险也增大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮与对硝基苯磺酰氯反应，得到化合物INT-1，反应式如下：
(2)化合物INT-1与碘化钾、碘进行碘代反应，得到7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮，反应式如下：
在本发明中，通过利用价廉易得的对硝基苯磺酰氯，通过磺酰化反应得到双取代磺酰基氨基的中间体INT-1，形成优异的离去基团，进行的碘代反应工艺条件温和，无副反应发生，极大有利于控制产品质量。
优选地，步骤(1)所述7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮与对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1:2-4，例如1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8或1:4。
优选地，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行。
优选地，所述碱性物质为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性物质与7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的摩尔比为4-6:1，例如4:1、4.3:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.3:1、5.5:1、5.8:1或6:1。
优选地，步骤(1)所述对硝基苯磺酰氯在0-10℃(0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃)下加入至反应体系中。
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为50-90℃(例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃)，反应时间为5-48小时(例如5小时、8小时、10小时、13小时、15小时、20小时、25小时、28小时、30小时、35小时、38小时、40小时、45小时或48小时)。
优选地，步骤(2)所述化合物INT-1与碘化钾的摩尔比为1:2-3，例如1:2、1:2.5、1:2.8、1:3。
优选地，步骤(2)所述化合物INT-1与碘摩尔比为1:2-3，例如1:2、1:2.5、1:2.8、1:3。
优选地，步骤(2)所述碘代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。
优选地，步骤(2)所述碘代反应的温度为50-80℃(例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃)，反应时间为3-8小时(例如3小时、4小时、5小时、6小时、7小时或8小时)。
作为优选技术方案，本发明所述的7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法包括以下步骤：
(1)在碱性物质存在下，7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮与对硝基苯磺酰氯以摩尔比为1:2-4，于50-90℃，反应5-48小时，得到化合物INT-1；
(2)化合物INT-1与碘化钾、碘在50-80℃进行碘代反应3-8小时，所述化合物INT-1与碘化钾的摩尔比为1:2-3，所述化合物INT-1与碘摩尔比为1:2-3，得到7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
在本发明中，通过利用价廉易得的对硝基苯磺酰氯，通过磺酰化反应得到双取代磺酰基氨基的中间体INT-1，形成优异的离去基团，进行的碘代反应工艺条件更温和，减少副反应发生，有利于控制产品质量。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
(1)制备中间体INT-1：
7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮(7.5g,27.2mmol)、三乙胺(13.0g,0.13mol)溶于二氯甲烷(200mL)，降温至10℃，缓慢加入对硝基苯磺酰氯(18.5g,83.5mmol)，升温至50℃反应24h，降至室温，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得到中间体INT-1(16.0g)，收率91％，反应式如下：
(2)制备成品即制备硫辛酸中间体7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮：
中间体INT-1(16.0g,24.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，加入碘化钾(8.5g,51.2mmol)和碘(12.5g,49.2mmol)，升温至50℃反应8h，降至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得成品(8.9g)，收率93％，反应式如下：
实施例2
(1)制备中间体INT-1：
7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮(10.0g,36.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(25.0g,0.19mol)溶于甲基叔丁基醚(300mL)，降温至10℃，缓慢加入对硝基苯磺酰氯(28.0g,0.13mol)，升温至90℃反应12h，降至室温，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得到中间体INT-1(21.0g)，收率90％；
(2)制备成品即制备硫辛酸中间体7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮：
中间体INT-1(21.0g,32.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，加入碘化钾(16.0g,96.4mmol)和碘(24.0g,94.6mmol)，升温至80℃反应3h，降至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得成品(11.5g)，收率92％。
实施例3
(1)制备中间体INT-1：
7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮(18.0g,65.3mmol)、吡啶(25.0g,0.32mol)溶于四氢呋喃(500mL)，降温至10℃，缓慢加入对硝基苯磺酰氯(47.0g,0.21mol)，升温70℃反应18h，降至室温，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得到中间体INT-1(38.8g)，收率92％；
(2)制备成品即制备硫辛酸中间体7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮：
中间体INT-1(38.0g,58.8mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(500mL)，加入碘化钾(24.0g，0.14mol)和碘(37.0g,0.15mol)，升温至70℃反应5h，降至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得成品(21.6g)，收率95％。
实施例4
(1)制备中间体INT-1：
7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮(12g，43.6mmol)、三乙胺(18.0g，0.18mol)溶于甲基叔丁基醚(500mL)，降温至0℃，缓慢加入对硝基苯磺酰氯(20.0g,0.09mol)，升温60℃反应48h，降至室温，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得到中间体INT-1(25.5g)，收率91％；
(2)制备成品即制备硫辛酸中间体7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮：
中间体INT-1(25.0g,38.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)，加入碘化钾(17.0g，0.1mol)和碘(23.0g，0.09mol)，升温至60℃反应4h，降至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得成品(13.5g)，收率90％。
实施例5
(1)制备中间体INT-1：
7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮(8g，29.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(22.0g，0.17mol)溶于二氯甲烷(500mL)，降温至5℃，缓慢加入对硝基苯磺酰氯(17.0g,76.7mmol)，升温55℃反应36h，降至室温，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得到中间体INT-1(17.0g)，收率91％；
(2)制备成品即制备硫辛酸中间体7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮：
中间体INT-1(17.0g，26.3mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(500mL)，加入碘化钾(9.0g，54.2mmol)和碘(20.0g，78.8mmol)，升温至55℃反应7h，降至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得成品(9.5g)，收率93％。
实施例6
(1)制备中间体INT-1：
7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮(15g，54.5mmol)、吡啶(22.0g，0.28mol)溶于四氢呋喃(500mL)，降温至0℃，缓慢加入对硝基苯磺酰氯(48.0g,0.22mol)，升温80℃反应5h，降至室温，滴加水淬灭反应液，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得到中间体INT-1(31.0g)，收率88％；
(2)制备成品即制备硫辛酸中间体7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮：
中间体INT-1(31.0g，48.0mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(500mL)，加入碘化钾(23.0g，0.14mol)和碘(25.0，98.5mmol)，升温至75℃反应6h，降至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，甲醇重结晶，真空干燥，得成品(17.0g)，收率92％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮与对硝基苯磺酰氯反应，得到化合物INT-1，反应式如下：
(2)化合物INT-1与碘化钾、碘进行碘代反应，得到7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮与对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1:2-4。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在碱性物质存在下进行；
优选地，所述碱性物质为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述碱性物质与7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的摩尔比为4-6:1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述对硝基苯磺酰氯在0-10℃下加入至反应体系中；
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为50-90℃，反应时间为5-48小时。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物INT-1与碘化钾的摩尔比为1:2-3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物INT-1与碘摩尔比为1:2-3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碘代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碘代反应的温度为50-80℃，反应时间为3-8小时。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，(1)在碱性物质存在下，7-氨基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮与对硝基苯磺酰氯以摩尔比为1:2-4，于50-90℃，反应5-48小时，得到化合物INT-1；
(2)化合物INT-1与碘化钾、碘在50-80℃进行碘代反应3-8小时，所述化合物INT-1与碘化钾的摩尔比为1:2-3，所述化合物INT-1与碘摩尔比为1:2-3，得到7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮。
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