CN109574987A - 硫辛酸的制备方法及硫辛酸在制备治疗少精症的药物中的应用 - Google Patents

硫辛酸的制备方法及硫辛酸在制备治疗少精症的药物中的应用 Download PDF

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CN109574987A CN201710904740.1A CN201710904740A CN109574987A CN 109574987 A CN109574987 A CN 109574987A CN 201710904740 A CN201710904740 A CN 201710904740A CN 109574987 A CN109574987 A CN 109574987A
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Abstract

本发明提供一种制备硫辛酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)6,8‑二氯辛酸乙酯经环合反应，制备得到硫辛酸乙酯；(2)利用亚硫酸盐将将步骤(1)得到硫辛酸乙酯中的6,8‑环三硫辛酸乙酯转化为硫辛酸乙酯；(3)硫辛酸乙酯在碱的作用下经水解制备得硫辛酸粗品；(4)硫辛酸粗品经重结晶干燥后制备得到高纯度硫辛酸；其中在步骤(4)中，所述重结晶包括：将硫辛酸粗品进行热溶解，然后将硫辛酸溶液趁热通过吸附层进行过滤，将滤液进行析晶，过滤。本发明的方法实现了对硫辛酸中的已知杂质B的控制，并且本发明的方法简单，易操作，得到的产品纯度高，仅一次精制即可得到高纯度的硫辛酸，易于工业化生产。此外，利用本发明方法制备得到的硫辛酸可以用于治疗少精症，增加精子密度，提高精子活性。

Description

硫辛酸的制备方法及硫辛酸在制备治疗少精症的药物中的 应用
技术领域
本发明涉及药物治疗以及合成技术领域，具体地涉及一种制备硫辛酸的方法，以及由该方法制备的硫辛酸在制备治疗少精症的药物中的应用。
背景技术
硫辛酸是线粒体脱氢酶的天然辅助因子，是类维生素物质，能清除除O2-·、ROO·以外的其它自由基和活性氧，发挥抗氧化作用。而且，硫辛酸能螯合铁离子、铜离子及其它过渡金属元素如Mn2+、Cd2+、Zn2+等，起到降低OH·的产生，阻断脂质过氧化，乃至起到对重金属离子中毒的解毒作用，其与还原形态的二氢硫辛酸(Dihydrolipoic acid,DHLA)一起被誉为“万能抗氧化剂”。
现有技术中，硫辛酸的合成方法已有多篇文献报道，李伟敏等(李伟敏，管小伟，顾正桂，顾美娟，硫辛酸的合成与精制研究情况，化学世界，2008年第2期，121～124)总结了硫辛酸的合成方法：
路线一
路线二
路线三
路线四
路线五
其中，路线五已经实现工业化生产。但是这些路线对产品中存在的杂质情况并没有详细说明和控制。
欧洲药典(EP8.0)中明确了硫辛酸的已知杂质A和B，其中杂质A的限度是0.2％，杂质B的限度是1.0％。
及其对映体
杂质A：5-[(4RS)-1,2,3-三噻烷-4-基]戊酸
杂质B：α-氢-ω-羟基聚[硫烷基(3-巯基-8-氧杂辛烷(oxooctane)-1,8-二基)](聚合度不同的多种硫辛酸聚合物的混合物)
其中杂质B为主要为降解产物和工艺杂质，由于硫辛酸不耐高温，在温度较高(超过30℃)的情况下很容易发生聚合反应产生杂质B(包括固体或溶液状态)，并且杂质B不可以通过化学或物理方法解聚转化为硫辛酸，因此对杂质B的控制是硫辛酸制备工艺中的难点，但现有技术对此并无报道。现有的方法通过加入活性炭、硅藻土等助滤剂，搅拌吸附后再进行过滤，然而这种方法并不能有效除去杂质B。
在研究过程中，我们发现了杂质B难以去除。对于固体药物而言，生产上优选的除去杂质的方法包括洗涤和重结晶等，其中包括重结晶前在硫辛酸溶液中加入助滤剂的方法。虽然重结晶可以提高硫辛酸的纯度，但并不能降低杂质B的含量。对上述方法均做了尝试，但是对去除杂质B并没有效果。在实际生产中，助滤剂通常的建议使用量为0.5％～5％，但是使用了15％也没有达到除去杂质B的目标效果。
除了采用助滤剂过滤以外，柱层析也是一种产品纯化的方法。理论上对硫辛酸除去杂质B也是一种有效的方法。但是，柱层析会使用大量溶剂，并且针对硫辛酸这个品种而言，层析后处理高温浓缩可能是导致杂质B增加的因素，因此也排除了该方法的使用。并且，对于硫辛酸这个市场价格较低的品种，柱层析不是一个适于工业大批量生产的方法，因为该方法会大大提升硫辛酸的成本。
在现有文献报告的制备工艺中，多为对硫辛酸的纯度进行的优化，未对杂质B(聚合物)进行控制。但对药品而言，含量和有关物质的控制是质量控制的关键项目。杂质B不但作为硫辛酸的一种已知杂质，并且杂质B的存在对硫辛酸含量有很大的影响，影响含量就会影响到药效，而且杂质B的产生是不可逆，且增长速度呈几何式，因此前期对杂质B的控制显得尤为重要。
例如，专利文献CN105524040A公开了一种制备硫辛酸的方法，该方法以(S)-6,8-二氯辛酸乙酯为起始原料，在硫磺和硫化钠作用下进行环合反应，然后经碱性水解、酸化，制得硫辛酸。将硫辛酸粗品溶解，加入助滤剂硅胶，搅拌吸附，过滤，滤液经冷却结晶，得到R-硫辛酸，含量为99％以上。专利文献CN102603709B、CN103058989B和CN101607955A也公开了一种硫辛酸的制备和/或纯化方法，但是这些文献均未提及针对杂质B进行研究和处理的内容。特别地，虽然CN102603709B公开的方法得到99.6％的高纯度硫辛酸化合物，但是对药品而言，仅仅考察纯度，是没有意义的。对于原料药而言，需要考察的含量和有关物质。由于杂质B不能在液相色谱中检测出，此纯度考察对杂质B的控制没有意义。硫辛酸在临床方面应用广泛，包括用于治疗少精症，但是需要长期用药，日剂量为600mg，如果不对硫辛酸中的杂质B进行严格的控制，长期用药造成的杂质积累势必对患者造成伤害，限制了硫辛酸在治疗少精症中的应用。因此，有关物质尤其是杂质B的限度应该严格控制，提高用药安全度，有鉴于此，迫切需要一种能够有效去除杂质B的方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷，对硫辛酸的杂质，特别是杂质B进行了研究，提供了一种新的硫辛酸的合成工艺，从而对硫辛酸工艺的全部已知杂质进行了有效控制，保证了硫辛酸产品的质量，该方法制备的硫辛酸可以用于制备治疗少精症的药物。由本发明的方法制备得到的硫辛酸由于杂质B得到了严格控制，产品中主要成分的含量高，非常适用于少精症的长期用药。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下。
一种制备硫辛酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)6,8-二氯辛酸乙酯经环合反应，制备得到硫辛酸乙酯；
(2)利用亚硫酸盐将步骤(1)得到硫辛酸乙酯中的6,8-环三硫辛酸乙酯转化为硫辛酸乙酯；
(3)硫辛酸乙酯在碱的作用下水解，并酸化得硫辛酸粗品；
(4)硫辛酸粗品经重结晶、干燥后，得到高纯度硫辛酸；
其中，在步骤(4)中，所述重结晶包括：将硫辛酸粗品进行热溶解，然后将硫辛酸溶液趁热通过吸附层进行过滤，将滤液进行冷却析晶，过滤。
在本发明所述方法的步骤(4)中，硫辛酸粗品与吸附层的质量比为1:0.1～15。
本发明人在实际工作中发现，硫辛酸粗品与吸附层的质量比对杂质B的去除具有很大的影响。如果硫辛酸粗品与吸附层的质量比超出1:0.1～15的范围，并不能有效地控制杂质B的含量。
同时，本发明人还发现，对于杂质B的去除，吸附层的高度也是一个重要的因素。为了保证杂质B的去除效果，吸附层的厚度设置为0.5～10cm为宜。厚度过小，达不到去除杂质B的目的，厚度过大会导致物料的浪费和生产成本的上升。
优选地，所述热溶解使用的溶剂包括溶剂I和溶剂II，其中溶剂I为乙酸乙酯和/或丙酮，溶剂II为环己烷、正己烷或石油醚中的一种或其任意混合物；更优选地，溶剂I与溶剂II的比例(v/v)为1:1～7；再优选地，硫辛酸粗品与溶剂I的比例(m/v，g/ml)为1:0.8～2.2。
优选地，所述吸附层的材质为硅胶、氧化铝、硅藻土或活性炭，优选为硅胶。更优选地，所述过滤的方式为抽滤或压滤；优选地，吸附层使用溶剂II进行洗涤。
在本发明的方法中，将硫辛酸溶液趁热通过吸附层进行过滤，可以使硫辛酸溶液快速经过吸附层，避免硫辛酸因为长时间停留在热溶液里而导致杂质B增加。同样，硫辛酸溶液经过滤后，滤液应在短时间内(例如2小时)内降温至30℃以下，以避免杂质B含量增加。
优选地，所述析晶中使用的析晶溶剂包括溶剂III和溶剂IV，其中溶剂III为乙酸乙酯和/或丙酮，溶剂IV为环己烷、正己烷或石油醚中的一种或其任意混合物；更优选地，硫辛酸粗品与析晶溶剂的比例(m/v，g/ml)为1:4～1:7。进一步地，析晶温度为-10～20℃，析晶方式为搅拌析晶或静置析晶，析晶时间为2～24h。析晶溶剂可以与热溶解溶剂成分与比例相同，也可以在热溶解溶剂的基础上补加相应的溶剂，以便对比例进行调整，从而满足硫辛酸析晶对溶剂的要求。
优选地，在本发明所述方法的步骤(1)中，所述环合反应的环合试剂为Na2S和S，其中6,8-二氯辛酸乙酯与硫化钠的摩尔比为1:1～1.5，6,8-二氯辛酸乙酯与硫的摩尔比为1:1.2～2；所述环合反应使用的溶剂为水与甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或任意两种的混合溶剂，6,8-二氯辛酸乙酯与溶剂的比例(m/v，g/ml)为1:2～5。
优选地，在本发明所述方法的步骤(2)中，所述亚硫酸盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸钾、亚硫酸氢铵或亚硫酸铵中的一种或多种；更优选地，6,8-二氯辛酸乙酯与亚硫酸盐的摩尔比为1:1～3，转化反应温度为60～80℃，转化时间为0.5～2h。
优选地，在本发明所述方法的步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；更优选地，6,8-二氯辛酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:1.5～1:4，水解所用溶剂为环己烷和水，环己烷与水的比例(v/v)为1:0.5～1:4，水解温度为40℃～90℃，水解时间为4～12h。
本发明采用将制备得到的硫辛酸粗品热溶解后通过吸附层的方式，有效地除去了硫辛酸中的杂质B，保证了产品的收率和纯度。另外，本发明的方法避免了柱层析的过程，简单快捷。
本发明人采用建立一个吸附层的方法对产品进行处理，意外地发明这种操作方法很好地达到了预期的效果，有效地去除了杂质B。本发明采用吸附层过滤的操作是针对硫辛酸除去杂质B的一个特殊的技术手段。
本发明还提供一种由本发明方法制备得到的硫辛酸及其在制备治疗少精症的药物中的应用。
在现有文献报告的制备工艺中，均未对杂质B(聚合物)进行控制。杂质B对硫辛酸含量有很大的影响，影响含量就会影响到药效，而且杂质B的产生是不可逆，且增长速度呈几何式，因此前期对杂质B的控制显得尤为重要。由于治疗少精症需要长期用药，如果不对硫辛酸中的杂质B进行严格的控制，长期用药造成的杂质积累势必对患者造成伤害，限制了硫辛酸在治疗少精症中的应用。而由本发明的方法制备得到的硫辛酸由于杂质B得到了严格控制，产品中主要成分的含量较高，非常适用于少精症的长期用药。
本发明对现有工艺进行了优化，实现了对已知杂质B的控制。本发明的方法简单，易操作，且制备得到产品纯度高，仅一次精制即可得到高纯度的硫辛酸，易于工业化生产。此外，由本发明方法制备的硫辛酸杂质B含量未超过规定的限度，可以用于少精症的长期治疗，增加精子密度，提高精子活性。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是采用本发明方法新制备得到的硫辛酸与对照品的TLC检测结果图，图中“对”表示对照品，“样”表示样品。
图2是采用本发明方法制备得到的硫辛酸近效期与对照品的TLC检测结果图，图中“对”表示对照品，数字“10”和数字“19”表示两个不同的批号。
具体实施方式
欧洲药典(8.0)硫辛酸杂质B的检测方法
试验方法：
1.TLC法
试验条件：
薄层板：硅胶G薄层板
展开剂：25％氨水：水：乙酸乙酯：正丙醇＝5:10:40:40(v/v/v/v)
供试品溶液取本品0.20g，置10mL棕色量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照品溶液取10mg硫辛酸含杂质B对照品，精密称定，以二甲基甲酰胺1mL溶解并稀释，混匀(含杂质B为0.5％)。
2.测定法
取供试品溶液和对照品溶液各5μL，点样于薄层板上，展开缸中充分产开后，于50℃下干燥20min，将干燥后的展开板充分暴露于碘蒸气中30min或者直至斑点清晰可见。薄层板上显示两个清晰的斑点，一个是对照品含杂质B斑点(Rf值约为0.0)，一个是供试品斑点(Rf值约为0.3)，对照品中显示出的杂质斑点不得比对照品斑点颜色更深。
实施例1
向反应瓶中依次投入6,8-二氯辛酸乙酯24.1g、硫粉3.8g、异丙醇192mL和丙醇48mL，搅拌，氮气保护，避光，开始加热至回流。回流后开始滴加硫化钠溶液(30g九水合硫化钠溶于80mL水、32mL异丙醇和8mL丙醇的混合溶剂中)，滴加时间为2.5h，滴加完毕后，加入亚硫酸氢铵水溶液(29.7g亚硫酸氢铵溶于75mL水中)，70℃搅拌1h后，降温至35℃，加入水300mL和环己烷200mL，用10wt％盐酸调节水相pH至1，搅拌15min后，分层，得到硫辛酸乙酯的环己烷溶液。
在反应瓶中加入硫辛酸乙酯的环己烷溶液，水400mL和氢氧化钠6g，避光，氮气保护后，搅拌，加热至40℃。保温搅拌8h后，加入水200mL和乙酸乙酯200mL，用10wt％盐酸调节水相pH至2，分层，用水100mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤后浓缩得到硫辛酸粗品10.7g，加入乙酸乙酯16mL和正己烷112mL，在75℃的温度下热溶解后，溶液趁热通过置于砂芯漏斗中的硅胶吸附层，硅胶重量160g，硅胶高度约为0.5cm，滤液在1.5小时内搅拌降温至20℃，保温10h后过滤。用少量冷的正己烷洗涤滤饼，室温，真空干燥过夜后得硫辛酸6.3g，收率30.6％，硫辛酸含量99.1％，杂质A 0.06％，杂质B小于0.5％，总杂0.14％。
实施例2
向反应瓶中依次投入6,8-二氯辛酸乙酯24.1g、硫粉6.4g、甲醇48mL和异丙醇48mL，搅拌，氮气保护，避光，开始加热至回流。回流后开始滴加硫化钠溶液(36g九水合硫化钠溶于80mL水、20mL异丙醇和20mL甲醇)，滴加时间为1.5h，滴加完毕后，加入亚硫酸钾水溶液(31.7g亚硫酸钾溶于75mL水)，80℃搅拌2h后，降温至35℃，加入水300mL和环己烷200mL，用10％盐酸调节水相pH至1，搅拌15min后，分层，得到硫辛酸乙酯的环己烷溶液。
在反应瓶中加入硫辛酸乙酯的环己烷溶液，水800mL和氢氧化钠16g，避光，氮气保护后，搅拌，加热至90℃。保温搅拌4h后，降温至50℃，加入水200mL和乙酸乙酯200mL，用10wt％盐酸调节水相pH至2，分层，用水100mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。
将有机相过滤，滤液经浓缩得到硫辛酸粗品9.9g，加入丙酮22mL和石油醚88mL，在65℃的温度下热溶解后，溶液趁热通过置于砂芯漏斗中的氧化铝吸附层，氧化铝重量为79.2g，氧化铝高度为5cm，滤液静置，在2小时内降温至-10℃，保温24h后过滤。用少量冷的石油醚洗涤滤饼，室温，真空干燥过夜后得硫辛酸5.8g，收率28.2％，含量99.0％，杂质A0.05％，杂质B小于0.5％，总杂0.16％。
实施例3
向反应瓶中依次投入6,8-二氯辛酸乙酯24.1g、硫粉5.1g、乙醇120mL，搅拌，氮气保护，避光，开始加热至回流。回流后开始滴加硫化钠溶液(24g九水合硫化钠溶于80mL水、40mL乙醇)，滴加时间为2h，滴加完毕后，加入亚硫酸氢钠水溶液(10.4g亚硫酸氢钠溶于75mL水)，60℃搅拌0.5h后，降温至35℃，加入水300mL和环己烷200mL，用10wt％盐酸调节水相pH至1，搅拌15min后，分层，得到硫辛酸乙酯的环己烷溶液。
在反应瓶中加入硫辛酸乙酯的环己烷溶液，水100mL和氢氧化钾11.2g，避光，氮气保护后，搅拌，加热至70℃。保温搅拌12h后，降温至50℃，加入水200mL和乙酸乙酯200mL，用10wt％盐酸调节pH至2，分层，用水100mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。
将有机相过滤，滤液经浓缩得到硫辛酸粗品10.3g，加入乙酸乙酯8mL和环己烷8mL，在回流状态下热溶解后，溶液趁热通过置于压滤装置中的活性炭吸附层，活性炭重量为5.2g，活性炭高度为10cm，并用16mL环己烷洗涤活性炭垫，合并滤液，搅拌，在30分钟内降温至0℃，保温2h后过滤。用少量冷的环己烷洗涤滤饼，室温，真空干燥过夜后得硫辛酸(6.2g)，收率30.1％，硫辛酸含量98.9％，杂质A 0.06％，杂质B小于0.5％，总杂0.18％。
实施例4
向反应瓶中依次投入6,8-二氯辛酸乙酯24.1g、硫粉4.0g、甲醇80mL和丙醇40mL，搅拌，氮气保护，避光，开始加热至回流。回流后开始滴加硫化钠溶液(28g九水合硫化钠溶于80mL水、40mL甲醇)，滴加时间为2h，滴加完毕后，加入亚硫酸氢钠水溶液(10.4g亚硫酸氢钠溶于75mL水)，60℃搅拌1h后，降温至35℃，加入水300mL和环己烷200mL，用10wt％盐酸调节水相pH至1，搅拌15min后，分层，得到硫辛酸乙酯的环己烷溶液。
在反应瓶中加入硫辛酸乙酯的环己烷溶液，水100mL和氢氧化钠8g，避光，氮气保护后，搅拌，加热至70℃。保温搅拌12h后，降温至50℃，加入水200mL和乙酸乙酯200mL，用10wt％盐酸调节pH至2，分层，用水100mL洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。
将有机相过滤，滤液经浓缩得到硫辛酸粗品10.3g，加入乙酸乙酯8mL和环己烷8mL，在回流状态下热溶解后，溶液趁热通过置于压滤装置中的硅藻土吸附层，硅藻土重量为1.0g，硅藻土高度为8cm，并用16mL环己烷洗涤活性炭垫，合并滤液，搅拌，在1小时内降温至0℃，保温2h后过滤。用少量冷的环己烷洗涤滤饼，室温，真空干燥过夜后得硫辛酸(6.2g)，收率30.1％，硫辛酸含量99.0％，杂质A 0.06％，杂质B小于0.5％，总杂0.16％。
实施例5
硫辛酸杂质概况对比实验
本实施例将本发明方法和现有文献方法(WO03059902A1)制备得到硫辛酸中的杂质B的状况进行了对比。杂质B的检测采用欧洲药典(EP8.0)规定的薄层色谱法(TLC法)。通过与对照品TLC斑点进行对比，即可测定硫辛酸中是否含有规定限度的杂质B。
表1本发明方法和现有文献方法制备的硫辛酸中的杂质B分析
在上表1中，符号“－”表示杂质B没有超过规定限度；“+”表示杂质B超过规定限度。
从表1可以看出，本发明方法制备得到的新鲜硫辛酸的杂质B均未超过限度，并且在近效期内，杂质B也没有超过限度。相比之下，采用现有技术方案制备得到的硫辛酸，无论是新制备还是在近效期内，均可检出杂质B。这个实验说明了，由本发明方法制备得到的硫辛酸有效控制了杂质B，并且长期稳定。
实施例6
硫辛酸治疗大鼠少精症
试验动物：SD大鼠，雄性，体重220-250g
受试样品：由本发明的方法制得的硫辛酸，淡黄色粉末，给药前用0.5％甲基纤维素钠配成混悬液
试验方法：50只雄性大鼠实验室适应7d后用于试验。动物随机分为5组，10只/组，分别为空白对照组，雷公藤多苷(GTW)模型组、硫辛酸低剂量组、硫辛酸中剂量组及硫辛酸高剂量组。GTW模型组连续28d灌胃给予20mg/kg的GTW；硫辛酸三个剂量组在给予20mg/kgGTW的同时，分别灌胃给予25mg/kg(低剂量)、50mg/kg(中剂量)、100mg/kg(高剂量)。空白对照组给予等体积的0.5％甲基纤维素钠。
检测指标：大鼠精子数量及运动能力测定，应用WLJY-9000精子质量检测系统检查大鼠精子密度和精子运动参数。末次给药24h后，处死动物，取出睾丸和附睾，组织破碎后检测。分析精子密度、精子活率、精子活力分级、进行量化分析，确定精子的数量及运动能力。
统计方法：数据使用平均值±标准误显示，应用SPSS13.0统计分析，组间差异应用t-test检验比较。
表2大鼠精子密度及精子活力检测结果
注：***p<0.001,vs.空白对照组；#p<0.05,##p<0.01,vs.GTW模型对照组。

Claims (10)

1.一种制备硫辛酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)6,8-二氯辛酸乙酯经环合反应，制备得到硫辛酸乙酯；
(2)利用亚硫酸盐将步骤(1)得到硫辛酸乙酯中的6,8-环三硫辛酸乙酯转化为硫辛酸乙酯；
(3)硫辛酸乙酯在碱的作用下经水解并酸化制备得到硫辛酸粗品；
(4)硫辛酸粗品经重结晶、干燥，得到高纯度硫辛酸；
其中，在步骤(4)中，所述重结晶包括：将硫辛酸粗品进行热溶解，然后将硫辛酸溶液趁热通过吸附层进行过滤，将滤液进行冷却析晶，过滤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，硫辛酸粗品与吸附层的质量比为1:0.1～15；优选地，所述吸附层的材质为硅胶、氧化铝、硅藻土或活性炭，优选为硅胶；优选地，所述吸附层的厚度为0.5～10cm。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述热溶解使用的溶剂包括溶剂I和溶剂II，其中溶剂I为乙酸乙酯和/或丙酮，溶剂II为环己烷、正己烷或石油醚中的一种或其任意混合物；更优选地，溶剂I与溶剂II的体积比例为1:1～1:7；再优选地，硫辛酸粗品与溶剂I的比例为1:0.8～2.2g/ml。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过滤的方式为抽滤或压滤。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述析晶中使用的析晶溶剂包括溶剂III和溶剂IV，其中溶剂III为乙酸乙酯和/或丙酮，溶剂IV为环己烷、正己烷或石油醚中的一种或其任意混合物；优选地，硫辛酸粗品与析晶溶剂的比例为1:4～1:7g/ml；更优选地，析晶温度为-10～20℃，析晶方式为搅拌析晶或静置析晶，析晶时间为2～24h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述环合反应的环合试剂为Na2S和S，其中6,8-二氯辛酸乙酯与硫化钠的摩尔比为1:1～1:1.5，6,8-二氯辛酸乙酯与硫的摩尔比为1:1.2～1:2；所述环合反应使用的溶剂为水与甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或任意两种的混合溶剂，6,8-二氯辛酸乙酯与溶剂的比例为1:2～1:5g/ml。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述亚硫酸盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸钾、亚硫酸氢铵或亚硫酸铵中的一种或多种；优选地，6,8-二氯辛酸乙酯与亚硫酸盐的摩尔比为1:1～3，转化反应温度为60～80℃，转化时间为0.5～2h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；优选地，6,8-二氯辛酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:1.5～4，水解所用溶剂为环己烷和水，环己烷与水的体积比为1:0.5～4，水解温度为40℃～90℃，水解时间为4～12h。
9.一种根据权利要求1至8中任一项所述的方法制备得到的硫辛酸，其特征在于，依据欧洲药典的方法检测标准，在所述硫辛酸中杂质B未超过1.0％，优选为0.5％的限度。
10.根据权利要求9所述的硫辛酸在制备治疗少精症的药物中的应用。
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