CN102060762A - 孟鲁司特化合物及其新制法 - Google Patents

Abstract

本发明提供孟鲁司特钠化合物及其新制法，该方法包括：(1)用强酸性离子交换树脂对孟鲁司特钠进行吸附和离子交换；(2)用氢氧化钠水溶液、氢氧化钠醇水溶液、碱性钠盐水溶液或者碱性钠盐醇水溶液进行洗脱；(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化。通过本发明精制方法得到高纯度的孟鲁司特钠化合物，大大提高了孟鲁司特钠的纯度和含量，提高制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。

Description

孟鲁司特化合物及其新制法

技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特钠化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

支气管哮喘(简称哮喘)是一种复杂的综合征，由肥大细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞以及众多炎症介质或细胞因子等共同参与并相互作用引起的慢性气道炎症。

吸入型激素是长期治疗哮喘的首选药物。然而，吸入型激会抑制儿童生长、骨骼发育以及引起其它的全身不良反应症状；同时，患者对于吸入技术难以掌握，依从性差。因此口服全身用的抗哮喘药物是解决上述弊端的有效途径。

孟鲁司特属于白三烯D4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，现在作为哮喘控制药物具有突出的定位，在哮喘治疗过程的5个步骤中均以指导药物出现在3个步骤中，因此孟鲁司特钠是全身用抗哮喘药物使用的主要口服制剂药物。是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。

孟鲁司特钠，由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市。孟鲁司特钠属于呼吸系统药，英文名为：MontelukastSodium，化学名称为：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，分子式：C₃₅H₃₅ClNNaO₃S，分子量：608.18，结构式为：

孟鲁司特钠是白色或类白色粉末，易溶于乙醇、甲醇或水，不溶于乙腈。

目前孟鲁司特钠化合物的制备方法主要为合成法，目前所报道的方法大多以2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯基甲酸酯为原料合成孟鲁司特钠化合物，但此法合成路线长，中间产物多，制备得到的孟鲁司特钠收率低，终产物纯度也不高。

获得高纯度、高收率、高含量的孟鲁司特钠化合物的方法成为当今研究的热点。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的孟鲁司特钠纯度低的缺陷，本发明提供了一种孟鲁司特钠的新制法，其通过孟鲁司特钠进行精制，以高收率获得高纯度孟鲁司特钠，提高制剂的产品质量，减少毒副作用，保障临床用药的安全。

本发明提供的精制方法所针对的孟鲁司特钠是目前已知的合成方法所制得的孟鲁司特钠粗品或者市售的孟鲁司特钠原料药，以下统称为本发明采用的原料孟鲁司特钠或孟鲁司特钠粗品。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料孟鲁司特钠的纯度：

(1)用强酸性离子交换树脂对孟鲁司特钠进行吸附和离子交换，使孟鲁司特钠被转换为孟鲁司特酸的形式被吸附于树脂上；

(2)用氢氧化钠水溶液、氢氧化钠醇水溶液、碱性钠盐水溶液或者碱性钠盐醇水溶液进行洗脱，使孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液；

(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到精制的孟鲁司特钠。

通过上述方法，能够从孟鲁司特钠粗品出发，以高收率获得高纯度的孟鲁司特钠。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本发明的特点和优点会随着这些描述而变得更为清楚。

步骤(1)

在本发明提供的孟鲁司特钠化合物的精制方法的步骤(1)中，用强酸性离子交换树脂对孟鲁司特钠进行吸附和离子交换，使孟鲁司特钠被转换为孟鲁司特酸的形式被吸附于树脂上。

可以通过能溶解孟鲁司特钠的溶剂将其溶解，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理，使得孟鲁司特钠被转换为孟鲁司特酸的形式并被吸附于树脂上。

此处所用的所述能溶解孟鲁司特钠的溶剂例如为水，醇如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或其混合物等，这些醇的水溶液，氯仿，或正己烷。考虑到环境因素、成本以及操作便利性等因素的影响，实践中优选使用水、正丁醇、或正丁醇水溶液，更优选水。

一般将在交联结构高分子基体上带有磺酸基的离子交换树脂称为强酸性离子交换树脂，通过解离出氢离子而显示酸性。其酸性相当于硫酸、盐酸等无机酸，在碱性、中性、甚至酸性介质中都显示离子交换功能。一般常用的是以苯乙烯-二乙烯苯共聚球体为基础的强酸性阳离子交换树脂，是用浓硫酸或发烟硫酸、氯磺酸等磺化以上共聚球体而获得。

一般情况下，原料孟鲁司特钠中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响孟鲁司特钠的纯度。本发明所使用的强酸性树脂具有离子交换树脂的一般功能。当与含有孟鲁司特钠的溶液接触时，除了起到离子交换作用外，还有从溶液中吸附非电解质类物质的功能，因此能够吸附上述残存的杂质性物质；另外，树脂本身具有脱色作用，能够脱除显色的杂质，其效果优于活性炭。

本发明可以使用常见的强酸性离子交换树脂，例如D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T 13659-2008 001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，等等。上述这些强酸性阳离子树脂都是商品化产品，当然也可以使用其他商品名称的大孔型强酸性离子交换树脂。

根据本发明，含有孟鲁司特钠的溶液通过强酸性阳离子树脂可以采用连续式或不连续式的工艺。具体而言，包括间歇式工艺、固定床工艺和连续式工艺。

间歇式操作是在反应罐中进行，将交换溶液从底部进入罐中，而后连续通入气体使树脂流态化或加搅拌以加速离子交换平衡过程，达到平衡后交换过程就停止，然后从底部放出溶液。

固定床工艺是把离子交换树脂填放在交换塔中形成树脂床，然后通入溶液进行处理。固定床操作中溶液常常是从上向下的顺流方式进行，也可以与交换溶液的流动方向相反，从下向上通入的逆流再生方式，另外还可以采用对流型逆流方式。

孟鲁司特钠带有羧基，本身又是高极性的物质，通过强酸性离子交换树脂后，钠离子被氢离子交换，生成孟鲁司特酸，pH值有所降低，生成的孟鲁司特酸被吸附于树脂上。

步骤(2)

在本发明提供的孟鲁司特钠化合物的精制方法的步骤(2)中，用氢氧化钠水溶液、氢氧化钠醇水溶液、碱性钠盐水溶液或者碱性钠盐醇水溶液进行洗脱，使孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液。

在用氢氧化钠水溶液、氢氧化钠醇水溶液、碱性钠盐水溶液或者碱性钠盐醇水溶液进行洗脱，孟鲁司特酸与氢氧化钠或碱性钠盐起反应，生成孟鲁司特钠，其溶解于洗脱液中，从而随着洗脱液流出。

作为洗脱液，使用氢氧化钠水溶液、氢氧化钠醇水溶液、碱性钠盐水溶液或者碱性钠盐醇水溶液，优选使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钠醇水溶液，更优选使用氢氧化钠水溶液。

作为此处使用的碱性钠盐，优选使用碳酸钠或碳酸氢钠。

作为此处提及的醇，优选使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其组合，更优选为甲醇。

作为丙醇，可以使用正丙醇或异丙醇，作为丁醇，可以使用正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。

由于上述反应的速度较为缓慢，因此在洗脱时，需要控制洗脱的速度，即洗脱液流过离子交换树脂的速度，使得洗脱液缓慢地流过树脂，从而使得孟鲁司特酸至孟鲁司特钠的转化完全以及孟鲁司特钠的溶解完全，因此提高洗脱质量。

优选地，洗脱液流过离子交换树脂的速度在0.8-2.5ml/min范围内，优选1.0-1.8ml/min范围内，更优选约1.5ml/min。在此范围内的洗脱速度有助于孟鲁司特酸完全转化为孟鲁司特钠。

将洗脱时收集的洗脱液过滤除去不溶物后，得到洗脱母液。

洗脱后，对于离子交换树脂而言，可以使用常规方式再生。例如，将离子交换树脂用水洗涤，然后用强酸如硫酸等浸泡。树脂再生后，可以再次使用于本发明的方法中。

在步骤(2)中，作为替换，也可以通过如下方式进行：用常见的酸如盐酸或硫酸溶液进行洗脱(树脂的再生)，将吸附的孟鲁司特酸洗脱下来，收集洗脱液，减压浓缩，用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值，过滤除去不溶物。

在上述替换性实施方案中，作为碱性钠盐，优选使用碳酸钠或碳酸氢钠。

在上述替换性实施方案中，为了使孟鲁司特酸完全转化为孟鲁司特钠，在该步骤中pH值被调节到5.5-8.5，优选6.0-8.0。

虽然不受任何原理的束缚，本发明步骤(2)用氢氧化钠或碱性钠盐中和孟鲁司特酸进而提高孟鲁司特钠纯度的原因可能在于：由于孟鲁司特钠易溶于水，所以从水溶液中获得孟鲁司特钠钠需要精确控制pH值，而且若不过滤的话也难免夹带不溶性物质。在该步骤中直接形成孟鲁司特钠的水溶液，又过滤除去不溶物，提高了目标产物纯度。

不过，从操作工艺简便性和操作易于控制的角度出发，上述步骤(2)的替换性实施方案较不优选。此外，本发明人发现在使用上述步骤(2)的替换性实施方案的情况下，所得产物的纯度略低。

步骤(3)

在本发明提供的孟鲁司特钠化合物的精制方法的步骤(3)中，将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到精制的孟鲁司特钠。

作为此处使用的色谱柱，其中的固定相使用硅胶或氧化铝。

作为流动相，优选使用体积占流动相20-50％的甲醇和体积占流动相50-80％的pH为7-10的碱水溶液的混合液，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种。

作为流动相，更优选使用体积占流动相40％的甲醇和体积占流动相60％的pH为8的氢氧化钠溶液的混合液。

优选地，流动相的流速为3.5-5.8ml/min，优选4.0ml/min，色谱柱的温度为25-30℃。

作为干燥方式，采用真空干燥。

对于通过本发明精制方法制得的孟鲁司特钠，其纯度非常高，收率也较高。通过高效液相色谱法检测，显示通过本发明方法获得的孟鲁司特钠的纯度可高达99.3％以上。

此外，通过本发明提供的精制方法制得的孟鲁司特钠的重金属含量极低。

孟鲁司特钠的纯度对其粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及所配制的制剂品质的影响明显，纯度得到提高的孟鲁司特钠在这些方面也相应地得到改善，从而提高制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全。而且本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。

实施例

以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

以下实施例中使用的D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，GB/T 13659-2008001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂是工业上广泛采用的树脂，可由市售购得。

孟鲁司特钠纯度检测方法：

色谱条件与系统适用性试验：采用苯基键合硅胶为填充剂，柱温50℃，水-乙腈-三氟乙酸(600∶400∶2)为流动相，检测波长为220nm。

取下述对照品溶液10ml，加入4μl过氧化氢(30％V/V)，混匀，置于环境光下至少4小时或4000Lx光源下10分钟。取此溶液10μl注入液相色谱仪，降解产物亚砜的相对保留时间约为0.41，顺式异构体的相对保留时间约为0.86。顺势异构体峰与孟鲁司特峰的分离度应大于2.0，理论板数按孟鲁司特峰计应不低于2000。

以下操作均应避光操作。

对照品溶液的制备精密称取约52mg的孟鲁司特二环已胺盐对照品于100ml量瓶中，以甲醇-水(75∶25)溶解并稀释至刻度，即得。

供试品溶液的制备精密称取10mg于25ml量瓶中，加入甲醇超声处理至溶解完全，然后用甲醇稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。

测定法取对照溶液适量稀释1000倍，作为稀释溶液，取稀释溶液10μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度或进样量，使稀释溶液中主峰面积满足准确测量要求，再取与稀释溶液进样同体积的对照品溶液及供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。

实施例1  孟鲁司特钠的精制

将100g孟鲁司特钠溶于2000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时3小时。

用1％氢氧化钠水溶液进行洗脱，洗脱速度为1.5ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相40％的甲醇和体积占流动相60％的pH为8的氢氧化钠溶液，固定相填料为硅胶，流速为4.0ml/min，波长为262nm，柱温：30℃。收集滤液，50℃减压干燥，得孟鲁司特钠92.5g，收率92.5％，纯度为99.8％。

实施例2  孟鲁司特钠的精制

将50g孟鲁司特钠溶于1000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时3小时。

用1％氢氧化钠水溶液进行洗脱，洗脱速度为2.5ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相50％的甲醇和体积占流动相50％的pH为7的碳酸钠溶液，固定相填料为硅胶，流速为5.8ml/min，波长为262nm，柱温：25℃。收集滤液，50℃减压干燥，得孟鲁司特钠44.5g，收率89％，纯度为99.4％。

实施例3  孟鲁司特钠的精制

将50g孟鲁司特钠溶于1000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时3小时。

用1％氢氧化钠水溶液进行洗脱，洗脱速度为1.8ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相35％的甲醇和体积占流动相65％的pH为9的碳酸氢钠溶液，固定相填料为硅胶，流速为4.5ml/min，波长为262nm，柱温：27℃。收集滤液，50℃减压干燥，得孟鲁司特钠45.7g，收率91.4％，纯度为99.6％。

实施例4  孟鲁司特钠的精制

将100g孟鲁司特钠溶于2000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时3小时。

用1％氢氧化钠水溶液进行洗脱，洗脱速度为1.0ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相30％的甲醇和体积占流动相70％的pH为8的碳酸氢钠溶液，固定相填料为硅胶，流速为4.0ml/min，波长为262nm，柱温：25℃。收集滤液，50℃减压干燥，得孟鲁司特钠88.5g，收率88.5％，纯度为99.5％。

实施例5  孟鲁司特钠的精制

将100g孟鲁司特钠溶于2000ml水中，加入填有D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂的固定床中，持续交换，为时3小时。

用1％氢氧化钠水溶液进行洗脱，洗脱速度为0.8ml/min，收集洗脱液，将洗脱液过滤，得到洗脱母液。

将洗脱母液通过硅胶色谱柱，其中色谱柱使用的流动相为体积占流动相25％的甲醇和体积占流动相75％的pH为8的碳酸氢钠溶液，固定相填料为硅胶，流速为5.0ml/min，波长为262nm，柱温：25℃。收集滤液，50℃减压干燥，得孟鲁司特钠87.2.g，收率87.2％，纯度为99.6％。

实施例6  孟鲁司特钠的精制

以与实施例1相同的方式进行孟鲁司特钠的精制，区别仅在于：用1％硫酸溶液进行洗脱，洗脱速度为2.0ml/min，收集洗脱液，60℃减压浓缩，用1％氢氧化钠水溶液调节pH值为7.0，过滤除去不溶物，得到洗脱母液。

得到孟鲁司特钠91.8g，收率91.8％，纯度为99.3％。

Claims (10)

1.一种式(I)所示结构的孟鲁司特钠化合物，

其制法包括如下步骤：

(1)用强酸性离子交换树脂对孟鲁司特钠进行吸附和离子交换，使孟鲁司特钠被转换为孟鲁司特酸的形式被吸附于树脂上；

(2)用氢氧化钠水溶液、氢氧化钠醇水溶液、碱性钠盐水溶液或者碱性钠盐醇水溶液进行洗脱，使孟鲁司特酸转化为孟鲁司特钠的形式并溶解，收集洗脱液，过滤除去不溶物，得洗脱母液；

(3)将洗脱母液通过色谱柱进行分离纯化，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到精制的孟鲁司特钠。

2.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，所述阳离子交换树脂为D001型强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂或GB/T 13659-2008 001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。

3.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(1)中，通过能溶解孟鲁司特钠的溶剂将其溶解，然后将所得溶液通过强酸性离子交换树脂进行离子交换和吸附处理，所述能溶解孟鲁司特钠的溶剂为水，醇如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或其混合物等，醇的水溶液，氯仿，或正己烷，优选使用水、正丁醇、或正丁醇水溶液，更优选水。

4.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，用氢氧化钠水溶液进行洗脱。

5.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，所述碱性钠盐为碳酸钠或碳酸氢钠；和/或

所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其组合，优选甲醇。

6.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，洗脱液流过离子交换树脂的速度在0.8-2.5ml/min范围内，优选1.0-1.8ml/min范围内，更优选约1.5ml/min。

7.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(2)中，用酸溶液进行洗脱，将吸附的孟鲁司特酸洗脱下来，收集洗脱液，减压浓缩，用氢氧化钠水溶液或碱性钠盐水溶液进行中和，调节pH值，过滤除去不溶物，得到洗脱母液。

8.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(3)中，作为色谱柱，其中的固定相使用硅胶或氧化铝。

9.根据权利要求1所述的制法，其中，在步骤(3)中，作为流动相，使用体积占流动相20-50％的甲醇和体积占流动相50-80％的pH为7-10的碱水溶液的混合液，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠中的一种，

更优选使用体积占流动相40％的甲醇和体积占流动相60％的pH为8的氢氧化钠溶液的混合液。

10.根据权利要求1或9任一项所述的制法，其中，在步骤(3)中，流动相的流速为3.5-5.8ml/min，优选4.0ml/min，色谱柱的温度为25-30℃。