CN110172028A - 一种工业化生产妥洛特罗的方法 - Google Patents

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刘经星
徐奎
牛春霞
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    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties

Abstract

本发明公开了一种工业化生产妥洛特罗的方法，包括以下步骤：1、中间体Ⅱ的制备：邻氯苯乙酮、含有DMSO的氧化剂依次加入反应釜中，保温反应1‑1.5h，搅拌反应完全，经淬灭、萃取、洗涤、浓缩，即得中间体Ⅱ；2、妥洛特罗粗品制备：中间体Ⅱ、叔丁胺、醇类溶剂、硼氢化钠依次加入反应釜中，搅拌，控制反应温度，搅拌反应完全，经浓缩、萃取、洗涤、干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩，重结晶，得粗品妥洛特罗Ⅰ；3、妥洛特罗的精制：粗品妥洛特罗Ⅰ、有机溶剂、针用活性炭重结晶，得精制妥洛特罗。本发明公开工业化生产方法为绿色反应，步骤简单，对环境几乎无污染，产品纯度高达99.95％以上，几乎无杂质。

Description

一种工业化生产妥洛特罗的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种工业化生产妥洛特罗的方法。
背景技术
妥洛特罗(tulobuterol)，化学名为1-(2-氯苯基)-2-叔丁氨基乙醇，是由日本Abbot公司研发的选择性β2受体激动剂，于1981年在日本作为抗哮喘药被批准上市，1998年被用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)，目前多作为贴剂用于治疗儿童哮喘。
现有技术合成妥洛特罗的方法主要有以下四种：
一、以邻氯苯乙酮为起始原料，经羰基α位的溴代、胺化、还原制得，具有下列杂质：
二、以2-氯苯乙酮为起始原料，经二氧化硒氧化、还原、胺化制得，具有杂质Se；
三、以邻氯苯乙酮为起始原料，与次氯酸加成、胺化制得，具有下列杂质：
四、以邻氯苯乙醇为起始原料，经脱氢、环氧化、胺化制得，具有下列杂质：
可以看出，上述四种妥洛特罗合成方法均会生成难以去除的毒性杂质，而且杂质含量相对较高。
发明内容
针对现有技术的缺点与不足，本发明提供一种以高收率高纯度得到妥洛特罗的合成方法，可作为工业化方法加以大规模生产。
本发明对如何减少现有四种合成方法中产生的杂质含量，如何制得高纯度妥洛特罗进行了深入研究，最终发现，先采用DMSO(二甲基亚砜)氧化体系，制得中间体II，再与叔丁胺形成希夫碱一锅法还原及精制，即可制得符合临床药用的妥洛特罗。
本发明保护一种工业化生产妥洛特罗的方法，其合成路线为
具体包括以下步骤：
一、中间体Ⅱ的制备：邻氯苯乙酮、含有DMSO的氧化剂依次加入反应釜中，保温反应1-1.5h，搅拌反应完全，经淬灭、萃取、洗涤、浓缩，即得中间体Ⅱ；
二、妥洛特罗的粗品制备：中间体Ⅱ、叔丁胺、醇类溶剂、硼氢化钠依次加入反应釜中，搅拌，控制反应温度，搅拌反应完全，经浓缩、萃取、洗涤、干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩，重结晶，得粗品妥洛特罗Ⅰ；
三、妥洛特罗的精制：粗品妥洛特罗Ⅰ、有机溶剂、针用活性炭重结晶，得精制妥洛特罗Ⅰ。
优选的，所述步骤1中的氧化剂为DMSO与碘的组合，反应温度55-60℃；所述步骤2中的醇类溶剂为甲醇或乙醇，反应温度15-20℃；所述步骤3中的有机溶剂为丁酮。
本发明与现有技术相比，具有以下显著的优点：
1.绿色反应，步骤简单，对环境几乎无污染，产品纯度高达99.95％以上，几乎无杂质，避免了以上四条路线中杂质的产生；
2.仅仅使用单一溶剂就能精制到完全符合临床药用的妥洛特罗原料药，原材料成本低，大大降低了妥洛特罗的生产成本；
3采用DMSO，既当作溶剂又当作氧化剂，避免了额外溶剂的使用，且反应时间仅为1-1.5h，比现有技术至少8h反应时间，大大缩短。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。
实施例1
一、中间体Ⅱ的制备
邻氯苯乙酮15.4g(0.1mol)、DMSO 20mL与碘6g置三口烧瓶中，升高温度至55-60℃下搅拌1-1.5h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-石油醚＝1:1)，反应完毕，冷却至室温，加入去离子水5mL，加入10％硫代硫酸钠溶液10mL，搅拌10min，乙酸异丙酯萃取，有机层依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩即得中间体Ⅱ14.5g(0.086mol)，收率86.1％。
二、化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)的制备
中间体Ⅱ14g(0.083mol)、甲醇30mL、叔丁胺6.6g(0.09mol)、硼氢化钠4g依次加入干燥的三口瓶中，控制温度在15-20℃，搅拌3-3.5h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-氨水＝200:9)，反应完毕，减压浓缩至干，加50mL水，调节pH为11-12，用二氯甲烷200mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水200mL×2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用丁酮重结晶即得15.9g(0.07mol)化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)，收率84.3％。
三、妥洛特罗的精制
化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)15.9g、丁酮80mL，针用活性炭0.6g，加入搅拌回流20min，趁热过滤，滤液缓慢冷却至室温再於0-5℃下静置4h，过滤，固体用适量冷丁酮洗涤，真空40-45℃干燥6h，得14.8g白色结晶状固体妥洛特罗，收率93.08％，mp：91.2-92.9℃，HPLC含量99.99％，最大单杂0.06％，总杂0.07％。
实施例2
一、中间体Ⅱ的制备
邻氯苯乙酮154g(1mol)、DMSO 200mL与碘60g置三口烧瓶中，升高温度至55-60℃下搅拌1-1.5h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-石油醚＝1:1)，反应完毕，冷却至室温，加入去离子水50mL，加入10％硫代硫酸钠溶液100mL，搅拌10min，乙酸异丙酯萃取，有机层依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩即得中间体Ⅱ153g(0.91mol)，收率91.1％。
二、化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)的制备
中间体Ⅱ150g(0.893mol)、甲醇330mL、叔丁胺.6g(0.9mol)、硼氢化钠43g依次加入干燥的三口瓶中，控制温度在15-20℃，搅拌3-3.5h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-氨水＝200:9)，反应完毕，减压浓缩至干，加500mL水，调节pH为11-12，用二氯甲烷2000mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水500mL×2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用丁酮重结晶即得175g(0.77mol)化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)，收率86.2％。
三、妥洛特罗的精制
化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)170g、丁酮850mL，针用活性炭6g，加入搅拌回流20min，趁热过滤，滤液缓慢冷却至室温再於0-5℃下静置4h，过滤，固体用适量冷丁酮洗涤，真空40-45℃干燥6h，得160g白色结晶状固体妥洛特罗，收率94.1％，mp：91.5-92.6℃，HPLC含量99.98％，最大单杂0.05，总杂0.06％。
实施例3
一、中间体Ⅱ的制备
邻氯苯乙酮154g(1mol)、DMSO 200mL与碘60g置三口烧瓶中，升高温度至55-60℃下搅拌1-1.5h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-石油醚＝1:1)，反应完毕，冷却至室温，加入去离子水50mL，加入10％硫代硫酸钠溶液100mL，搅拌10min，乙酸异丙酯萃取，有机层依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩即得中间体Ⅱ147g(0.88mol)，收率87.5％。
二、化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)的制备
中间体Ⅱ150g(0.893mol)、乙醇350mL、叔丁胺.6g(0.9mol)、硼氢化钠43g依次加入干燥的三口瓶中，控制温度在15-20℃，搅拌3-3.5h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-氨水＝200:9)，反应完毕，减压浓缩至干，加500mL水，调节pH为11-12，用二氯甲烷2000mL×2萃取，合并有机层，饱和食盐水500mL×2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，残余物用丁酮重结晶即得178g(0.78mol)化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)，收率87.3％。
三、化合物Ⅰ(妥洛特罗粗品)170g、丁酮850mL，针用活性炭6g，加入搅拌回流20min，趁热过滤，滤液缓慢冷却至室温再於0-5℃下静置4h，过滤，固体用适量冷丁酮洗涤，真空40-45℃干燥6h，得159g白色结晶状固体妥洛特罗，收率93.5％，mp：90.8-91.7℃，HPLC含量99.99％，最大单杂0.04，总杂0.05％。
实施例1-3精制得到的妥洛特罗检测方法如下：
1、制备样品溶液：精制妥洛特罗25mg，用50mL流动相稀释；
2、制备标准溶液：取样品溶液1mL，用流动相稀释至100mL，取5mL该溶液，用流动相定溶至50mL即得标准溶液；
3、按照高效液相色谱法(CP2015通则0512)测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(25cm×4.6mm，5μm)，以乙腈-缓冲液(35:65)为流动相，检测波长为215nm，流速1mL/min，柱温为30℃。
4、精密量取样品溶液与标准溶液各25μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍即得。
其中，缓冲液的配制方法：3g辛烷磺酸钠溶于900mL水中，加5mL稀磷酸(1mL稀释至150mL)即得。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例，本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。

Claims (4)

1.一种工业化生产妥洛特罗的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、中间体Ⅱ的制备：邻氯苯乙酮、含有DMSO的氧化剂依次加入反应釜中，保温反应1-1.5h，搅拌反应完全，经淬灭、萃取、洗涤、浓缩，即得中间体Ⅱ；
步骤2、妥洛特罗粗品制备：中间体Ⅱ、叔丁胺、醇类溶剂、硼氢化钠依次加入反应釜中，搅拌，控制反应温度，搅拌反应完全，经浓缩、萃取、洗涤、干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩，重结晶，得粗品妥洛特罗Ⅰ；
步骤3、妥洛特罗的精制：粗品妥洛特罗Ⅰ、有机溶剂、针用活性炭重结晶，得精制妥洛特罗。
2.根据权利要求1所述的工业化生产妥洛特罗的方法，其特征在于，所述步骤1中的氧化剂为DMSO与碘的组合，反应温度55-60℃。
3.根据权利要求1所述的工业化生产妥洛特罗的方法，其特征在于，所述步骤2中的醇类溶剂为甲醇或乙醇，反应温度15-20℃。
4.根据权利要求1所述的工业化生产妥洛特罗的方法，其特征在于，所述步骤3中的有机溶剂为丁酮。
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