CN110045049B - 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法 - Google Patents
一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110045049B CN110045049B CN201810042728.9A CN201810042728A CN110045049B CN 110045049 B CN110045049 B CN 110045049B CN 201810042728 A CN201810042728 A CN 201810042728A CN 110045049 B CN110045049 B CN 110045049B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- montelukast
- mobile phase
- gradient
- montelukast sodium
- related substances
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 title claims description 77
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 title claims description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylstyrene Chemical compound CC1=CC=C(C=C)C=C1 JLBJTVDPSNHSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 2
- -1 cis isomer Chemical compound 0.000 claims 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 abstract description 55
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 abstract description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 55
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 79
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 58
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 25
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- ZLOLVGQQYDQBMP-HKHDRNBDSA-N 2-[1-[[(1r)-1-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]cyclopropyl]acetic acid;n-cyclohexylcyclohexanamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1.CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 ZLOLVGQQYDQBMP-HKHDRNBDSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 6
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 102000010918 Cysteinyl leukotriene receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050001116 Cysteinyl leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 2
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QFTNWCBEAVHLQA-XNHCCDLUSA-N 2-[1-[[(1r)-1-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfinylmethyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@@H](S(=O)CC1(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 QFTNWCBEAVHLQA-XNHCCDLUSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004155 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000655 Cysteinyl leukotriene receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000016984 Prostanoids receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000024 Prostanoids receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 108010086125 leukotriene E4 receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
- G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
- G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及分析化学技术领域，尤其是一种同时测定孟鲁司特及多种有关物质的方法。采用HPLC测定，以苯基键合硅胶为填料的色谱柱；以0.15％三氟乙酸水溶液(A)‑0.15％三氟乙酸乙腈溶液(B)为流动相，进行梯度洗脱。检测波长为250～260nm，柱温为38～42℃；洗脱流速为1.0～2.0mL/min。本发明操作简便，能够快速、有效、准确地测定孟鲁司特及多种有关物质的含量。
Description
技术领域
本发明属于医药分析化学技术领域，更具体地说，本发明涉及一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服药物。生物化学和药理学的生物测定显示，孟鲁司特对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性(与其它有药理学重要意义的气道受体如类前列腺素、胆碱能和β-肾上腺能受体相比)。孟鲁司特能有效地抑制LTC4，LTD4、LTE4与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。目前的研究认为孟鲁司特并不拮抗CysLT2受体。该药物是由美国Merck公司开发，商品名为“Singulair”，上市剂型有薄膜衣片、咀嚼片及颗粒剂，规格分别为10mg、5mg、4mg。
孟鲁司特钠为光敏性药物，易光解和氧化，主要杂质有亚砜及异构体、顺式异构体、迈克加成物、酮基甲醇、甲基酮和甲基苯乙烯。其中降解杂质亚砜及异构体、顺式异构体酮基甲醇和未知杂质，工艺杂质有迈克加成物、甲基酮、甲基苯乙烯和MT8。这些杂质可能会影响孟鲁司特钠的药效，这对于药品的安全性、有效性、质量可控性和稳定性都是极为不利的。因此，准确测定孟鲁司特钠原料及其制剂中有关物质的含量，是评价孟鲁司特钠原料药及其制剂质量的重要指标。探明降解杂质的降解途径，对于原料药的合成、储藏以及制剂相关辅料的选择、制剂工艺、包装材料和储藏条件的选择都是至关重要的。
目前，孟鲁司特钠及其制剂的有关物质检测方法收载于美国药典、英国药典、欧洲药典、日本药典和印度药典，美国药典、英国药典和日本药典中收载的孟鲁司特钠制剂中有关物质测定方法均相同。但经发明人方法重现检验，国外药典方法不能有效分离亚砜及其异构体，而该杂质是孟鲁司特钠原料和制剂中降解杂质，也是主要控制杂质，亚砜及其异构体完全分离后对探明该物质的降解途径有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种更为简便、灵敏高效的测定孟鲁司特钠多种有关物质的方法，以能够快速、准确地、全面的同时测定孟鲁司特钠原料药及其制剂中有关物质含量。
为实现本发明目的，本发明的技术方案如下：
提供一种高效液相色谱法同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质，色谱条件为：
固定相是以苯基键合硅胶为填料的色谱柱；
流动相A是0.15％三氟乙酸水溶液，流动相B是0.15％三氟乙酸乙腈溶液；
进行梯度洗脱，梯度条件为：梯度1流动相的体积比为：A：B＝57～63％：43～37％，进样3～16min后流动相变化为梯度2，梯度2流动相的体积比为：A：B＝46～51％：54～49％，进样30～35min后流动相变化为梯度1，总运行时间为35～40min；
检测波长250～260nm，
柱温为38～42℃；
洗脱流速为1.0～2.0mL/min。
在一些实施例中，梯度1流动相优选的体积比为：A：B＝60：40。
在一些实施例中，梯度2流动相优选的体积比为：A：B＝49：51。
在一些实施例中，检测波长优选255nm。
在一些实施例中，洗脱流速优选1.5mL/min。
在一些实施例中，进样样品检测过程中，样品进样量为20～100μL。
在一些实施例中，所述总运行时间35min后，再在梯度1条件下运行5min。
在一些实施例中，所述色谱柱填料粒径为2～5μm；颗粒平均直径为4.6mm。
在一些实施例中，所述色谱柱的填料粒径为3.5μm。
在一些实施例中，配制过程中选用良溶剂对孟鲁司特钠、孟鲁司特二环己胺盐对照品及相关杂质进行溶解，所述良溶剂是甲醇或甲醇和水的混合物。优选甲醇：水＝3：1。
本发明提到的测定方法，其洗脱流速设定为一般技术人员公知的常识，常见的范围一般为0.5mL/min至2mL/min，本发明优选1.4～1.6mL/min，更优选1.5mL/min。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
(1)采用水-乙腈二元体系，两段洗脱，更简便，更高效；
(2)本发明可将孟鲁司特钠原料和制剂中的亚砜及异构体完全分离；
(3)本发明对于孟鲁司特钠原料和制剂中顺式异构体检测更灵敏，采用各种破坏条件下的孟鲁司特钠原料溶液和片粉溶液作为供试品进行色谱条件的筛选，除孟鲁司特外，可以同时检测6种有关物质，且各有关物质之间的分离度均可大于1.5，因此本发明的适用范围更广。
附图说明
图1为孟鲁司特各混合杂质溶液的HPLC色谱图；
图2为孟鲁司特钠片有关物质测定系统适用性溶液的HPLC色谱图；
图3为孟鲁司特钠片有关物质测定未经破坏的片粉溶液的HPLC色谱图；
图4为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经强碱破坏后的HPLC色谱图；
图5为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经强酸破坏后的HPLC色谱图；
图6为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经氧化破坏后的HPLC色谱图；
图7为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经光照坏后的测HPLC色谱图；
图8为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经高温破坏后的HPLC色谱图；
图9为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(柱温38℃)的HPLC色谱图；
图10为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(柱温42℃)的HPLC色谱图；
图11为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流动相比例为105％)的HPLC色谱图；
图12为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流动相比例为95％)的
HPLC色谱图；
图13为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流速为1.4ml/min)的HPLC色谱图；
图14为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流速为1.6ml/min)的HPLC色谱图；
图15为美国药典方法测定孟鲁司特钠片有关物质系统适用性溶液的HPLC色谱图；
图16为美国药典方法测定孟鲁司特钠片有关物质片粉溶液的HPLC色谱图；
图17为印度药典原料方法测定孟鲁司特各混合杂质溶液的HPLC色谱图；
图18为印度药典孟鲁司特片方法测定各杂质混合溶液的HPLC色谱图；
具体实施方式
下述是结合具体实施例进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。
下述实施例中，所述孟鲁司特钠原料药来自印度Morepen公司，纯度大于99.5％。孟鲁司特二环己胺盐对照品来源于欧洲药典委员会，纯度99.5％；孟鲁司特亚砜对照品来源于Toronto Reseach Chemicals公司，纯度98％；MT8对照品来源于印度Morepen公司，纯度98.9％；酮基甲醇对照品来源于Toronto Reseach Chemicals公司，纯度96％；甲基酮对照品来源于Toronto Reseach Chemicals公司，纯度98％；甲基苯乙烯对照品来源于印度Morepen公司，纯度95％。
下述实施例中，检测采用的仪器设备为：Waters高效液相色谱仪(2695e)(美国沃特世公司)；PDA检测器(美国沃特世公司)。
实施例1孟鲁司特及各杂质混合溶液测定，精密量取孟鲁司特二环己胺盐对照品溶液和各种已知杂质对照品溶液适量，用甲醇∶水＝3∶1的混合溶液配制成约含有孟鲁司特40μg/ml、亚砜1μg/ml、MT8 1μg/ml、酮基甲醇1μg/ml、甲基酮1μg/ml和甲基苯乙烯0.6μg/ml的主药+已知杂质的混合溶液。色谱条件如下：色谱柱为安捷伦苯基柱(150mm×4.6mm，3.5μm)；检测波长为255nm；柱温为40℃，流速为1.5mL/min；进样量为50μL。以0.15％三氟乙酸水溶液(A)-0.15％三氟乙酸乙腈(B)为流动相，进行梯度洗脱。梯度1流动相的体积比为：A：B＝60％：40％，进样16min后流动相变化为梯度2；梯度2流动相的体积比为：A：B＝49％：51％，运行至35分钟，35分钟后流动相变化为梯度1，总运行时间为40min。记录色谱图，见图1。
图1中，保留时间为11.752min色谱峰为孟鲁司特色谱峰，孟鲁司特峰与相邻杂质峰分离度均大于1.5，亚砜及其异构体分离度大于1.5。
表1为孟鲁司特及各杂质混合溶液测定的HPLC色谱图参数
实施例2孟鲁司特钠片有关物质测定系统适用性溶液的检测试验，分别精密量取孟鲁司特二环己胺盐对照品溶液(浓度为400μg/ml)9ml，加入4μl过氧化氢并摇匀，将量瓶置自然光下0.5小时，再精密量取MT8对照品溶液(浓度为4μg/ml)1ml置10ml无色量瓶中，摇匀，作为系统适用性溶液。其他色谱条件同实施例1。结果见图2。
图2中，保留时间为11.830min为孟鲁司特峰，经过光照和氧化破坏，亚砜及其异构体略有增加，检出降解杂质酮基甲醇，顺式异构体显著增加(面积归一化计算其量为51.62％)，孟鲁司特明显降解(面积归一化计算其量为43.71％)。孟鲁司特峰与相邻杂质峰分离度均大于1.5，亚砜及其异构体分离度大于1.5。破坏后新增加5个杂质，其保留时间分别为4.574min、4.737min、8.303min、9.444min和16.681min。各降解产物仍能得到很好的分离，各个已知杂质的相对保留时间未发生改变。
表2为孟鲁司特钠片有关物质测定系统适用性溶液的HPLC色谱图参数
实施例3孟鲁司特钠片有关物质测定未经破坏的片粉溶液的检测试验，取孟鲁司特钠片片粉200mg(约含孟鲁司特10mg)，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇：水＝3:1的混合溶液适量超声30分钟使溶解，放冷至室温，加混合溶液至刻度，摇匀，将样品溶液离心10分钟(8000转/分钟)，取上清液作为未经破坏的片粉待测溶液。其他色谱条件同实施例1。结果见图3。
图3中，11.330min为孟鲁司特峰，可以检测出亚砜及异构体、MT8、顺式异构体和未知降解杂质。孟鲁司特峰与相邻杂质峰分离度均大于1.5，亚砜及其异构体分离度大于1.5。各个杂质的相对保留时间与实施例1一致。
表3为孟鲁司特钠片有关物质测定未经破坏的片粉溶液的HPLC色谱图参数
实施例4孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经强碱破坏后的检测试验，取孟鲁司特钠片片粉200mg(约含孟鲁司特10mg)，精密称定，置25ml量瓶中，先加入适量的混合溶液超声30分钟溶解，加1mol/LNaOH 1ml于室温放置2h后，加1mol/L的HCl调节至中性，再加混合溶液稀释至刻度，摇匀，离心(8000转/分)10分钟，取上清液作为碱破坏待测溶液。其他色谱条件同实施例1。结果见图4。
图4中，11.374min为孟鲁司特峰，结果显示，碱破坏样品的液相色谱中新增2个杂质，其保留时间分别为16.672min和17.360min，孟鲁司特降解率约为0.2％。
表4为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经强碱破坏后的HPLC色谱图参数
实施例5孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经强酸破坏后的检测试验，取孟鲁司特钠片片粉200mg(约含孟鲁司特10mg)，精密称定，置25ml量瓶中，先加入适量的混合溶液超声30分钟溶解，加1mol/LHCL1ml于室温放置2h后，加1mol/L的NaOH调节至中性，再加混合溶液稀释至刻度，摇匀，离心(8000转/分)10分钟，取上清液作为酸破坏待测溶液。其他色谱条件同实施例1。结果见图5。
图5中，11.149min为孟鲁司特峰，结果显示，酸破坏样品的液相色谱中新增2个杂质，其保留时间分别为16.701min和17.376min，降解产物间的分离度均大于1.5，孟鲁司特降解率约为1.8％。
表5为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经强酸破坏后的HPLC色谱图参数
实施例6孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经氧化破坏后的检测试验，取孟鲁司特钠片片粉200mg(约含孟鲁司特10mg)，精密称定，置25ml量瓶中，先加入适量的混合溶液超声30分钟溶解，加6％H2O21ml，于室温放置30分钟，加混合溶液稀释至刻度，摇匀，离心(8000)10分钟，取上清液作为氧化破坏待测溶液。其他色谱条件同实施例1。结果见图6。
图6中，11.427min为孟鲁司特峰。经氧化破坏，降解杂质亚砜及异构体显著增加(面积归一化计算其量为18.06％)，分离度大于1.5，孟鲁司特降解率约为18％。
表6为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经氧化破坏后的HPLC色谱图参数
实施例7孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经光照破坏后的检测试验，取孟鲁司特钠片片粉200mg(约含孟鲁司特10mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加入适量的混合溶液超声30分钟溶解，于自然光照条件下分别放置4h，加混合溶液稀释至刻度，摇匀，离心(8000转/分)10分钟，取上清液作为光照破坏待测溶液。其他色谱条件同实施例1。结果见图7。
图7中，11.421min为孟鲁司特峰。经光照破坏，降解杂质顺式异构体显著增加(面积归一化计算其量为13.89％)，降解产物间的分离度均大于1.5，孟鲁司特降解率约为14％。
表7为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经光照破坏后的HPLC色谱图参数
实施例8孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经高温破坏后的检测试验，取孟鲁司特钠片片粉200mg(约含孟鲁司特10mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加入适量的混合溶液超声30分钟溶解，放入80℃水浴放置3h(每30分钟振摇一次)，放冷至室温后，加混合溶液稀释至刻度，摇匀，离心(8000转/分)10分钟，取上清液作为高温破坏待测溶液。其他色谱条件同实施例1。结果见图8。
图8中，11.429min为孟鲁司特峰。经高温破坏，新增杂质保留时间为17.432min，孟鲁司特基本没有降解。
表8为孟鲁司特钠片有关物质测定片粉溶液经高温破坏后的HPLC色谱图参数
实施例9孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(柱温38℃)，将色谱柱柱温设定为38℃，除上述改变外其它色谱条件同实施例1，待测溶液的配制方法同实施3。结果见图9。
图9中，11.547min为孟鲁司特峰。将色谱柱柱温设定为38℃，主峰和各个杂质的保留时间和相对保留时间均未发生改变，检出的杂质个数和杂质量也未发生改变。
表9为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(柱温38℃)的HPLC色谱图参数
实施例10孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(柱温42℃)，将色谱柱柱温设定为38℃，除上述改变外其它色谱条件和待测溶液的配制方法同实施例1。结果见图9。
图10中，11.547min为孟鲁司特峰。将色谱柱柱温设定为42℃，主峰和各个杂质的保留时间相比实施例3略有提前，但相对保留时间未发生改变，检出的杂质个数和杂质量也未发生改变。
表10为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(柱温42℃)的HPLC色谱图参数
实施例11孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流动相改变1)，调整流动相比例，以0.15％三氟乙酸水溶液(A)-0.15％三氟乙酸乙腈(B)为流动相，进行梯度洗脱。梯度1流动相的体积比为：A：B＝63％：37％，进样16min后流动相变化为梯度2；梯度2流动相的体积比为：A：B＝51％：49％，运行至35分钟，35分钟后流动相变化为梯度1，总运行时间为40min。除上述改变外，其它色谱条件同实施例1，待测溶液的配制方法同实施例3。结果见图11。
图11中，14.445min为孟鲁司特峰。将流动相A的比例增加5％，流动相B的比例减少5％使得主峰和各个杂质峰保留时间滞后，但相对保留时间未改变。该条件下检测出的杂质个数和杂质量与实施例3一致。
表11为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流动相改变1)的HPLC色谱图参数
实施例12孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流动相改变2)，调整流动相比例，以0.15％三氟乙酸水溶液(A)-0.15％三氟乙酸乙腈(B)为流动相，进行梯度洗脱。梯度1流动相的体积比为：A：B＝57％：43％，进样16min后流动相变化为梯度2；梯度2流动相的体积比为：A：B＝46％：54％，运行至35分钟，35分钟后流动相变化为梯度1，总运行时间为40min。除上述改变外，其它色谱条件同实施例1，待测溶液的配制方法同实施例3。结果见图12。
图12中，8.813min为孟鲁司特峰。将流动相A的比例减小5％，流动相B的比例增加5％使得主峰和各个杂质峰保留时间提前，但相对保留时间未改变。该条件下新检测出2个杂质，其保留时间分别是16.667min和17.492min。总杂质量与实施例3基本一致。
表12为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流动相改变2)的HPLC色谱图参数
实施例13孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流速1.4ml/min)，将色谱条件同流速调整为1.4ml/min，除上述改变外其它色谱条件同实施例1，待测溶液的配制方法同实施例3。结果见图13。
图13中，11.736min为孟鲁司特峰。将色谱条件中流速调整为1.4ml/min，主峰和各杂质峰的保留时间略有滞后，但相对保留时间未改变。该条件下检测出的杂质个数和杂质量与实施例3一致。
表13为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流速1.4ml/min)的HPLC色谱图参数
实施例14孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流速1.6ml/min)，将色谱条件同流速调整为1.6ml/min，除上述改变外其它色谱条件同实施例1，待测溶液的配制方法同实施例3。结果见图14。
图14中，11.736min为孟鲁司特峰。将色谱条件中流速调整为1.6ml/min，主峰和各杂质峰的保留时间略有提前，但相对保留时间未改变。该条件下检测出的杂质个数和杂质量与实施例3一致。
表14为孟鲁司特钠片有关物质测定耐用性试验(流速1.6ml/min)的HPLC色谱图参数
实施例15依照美国药典方法测定孟鲁司特钠片有关物质测定系统适用性溶液的检测试验，分别精密量取孟鲁司特二环己胺盐对照品溶液(浓度为250μg/ml)9ml，加入4μl过氧化氢并摇匀，将量瓶置自然光下0.5小时，再精密量取MT8对照品溶液(浓度为10μg/ml)1ml置10ml无色量瓶中，摇匀，作为系统适用性待测溶液。色谱条件如下：色谱柱为安捷伦苯基柱(150mm×4.6mm，3.5μm)；检测波长为255nm；柱温为40℃，流速为1.5mL/min；进样量为20μL。以0.2％三氟乙酸水溶液(A)-甲醇：乙腈＝3:2(B)为流动相，进行梯度洗脱。梯度1流动相的体积比为：A：B＝48％：52％，进样5min后流动相变化为梯度2；梯度2流动相的体积比为：A：B＝45％：55％，运行至22分钟；22分钟-25分钟为梯度3；梯度3流动相的体积比为：：A：B＝25％：75％；25分钟后流动相变化为梯度1，总运行时间为30min。结果见图15。
图15中，保留时间为13.376min为孟鲁司特峰，经过光照和氧化破坏，亚砜及其异构体只检测出单一峰，检出降解杂质酮基甲醇，顺式异构体显著增加(面积归一化计算其量为27.07％)，孟鲁司特明显降解(面积归一化计算其量为71.37％)。孟鲁司特峰与相邻杂质峰分离度均大于1.5，亚砜及其异构体完全未分离。破坏后新增加6个杂质，其保留时间分别为3.375min、5.830min、11.480min、15.726min、15.941min和16.721min。各降解产物仍能得到很好的分离，各个已知杂质的相对保留时间未发生改变。
表15为依照美国药典方法测定孟鲁司特钠片有关物质测定系统适用性溶液的HPLC色谱图参数
实施例16依照美国药典方法测定孟鲁司特钠片有关物质测定，取孟鲁司特钠片10片(约含孟鲁司特100mg)，精密称定，置200ml棕色量瓶中，加甲醇：水＝3:1的混合溶液适量振摇70分钟使溶解，放冷至室温，加混合溶液至刻度，摇匀，将样品用0.45μm滤膜过滤，取续滤液作为片粉待测溶液。其他色谱条件同实施例15。结果见图16。
图16中，12.936min为孟鲁司特峰。与实施例3相比较，各个杂质的相对保留时间基本无变化，亚砜及异构体之间没有分离开，表现为一个色谱峰，而且没有检测出顺式异构体。
表16为依照美国药典方法测定孟鲁司特钠片有关物质的HPLC色谱图参数
实施例17依照印度药典原料检测方法测定孟鲁司特各混合杂质，精密量取孟鲁司特二环己胺盐对照品溶液和各种已知杂质对照品溶液适量，用甲醇∶水＝3∶1的混合溶液配制成约含有孟鲁司特200μg/ml、亚砜5μg/ml、MT8 5μg/ml、甲基酮5μg/ml和甲基苯乙烯3μg/ml的主药+已知杂质的混合溶液，自然光照射5min。色谱条件如下：色谱柱为C18色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)；检测波长为240nm；流速为1mL/min；进样量为20μL。以醋酸铵缓冲液(A)-甲醇(B)为流动相，进行梯度洗脱。梯度1流动相的体积比为：A：B＝40％：60％，运行至20分钟后流动相变化为梯度2；梯度2流动相的体积比为：A：B＝30％：70％，运行至45分钟，流动相变化为梯度3；梯度3流动相的体积比为：A：B＝20％：80％，运行至55分钟，流动相变化为梯度4；梯度4流动相的体积比为：A：B＝15％：85％，以梯度4持续运行至60分钟，65分钟后流动相变化为梯度1，总运行时间为70分钟。记录色谱图，见图17。
图17中，55.802min为孟鲁司特峰，亚砜及异构体分离度不好，表现为一个色谱峰，甲基苯乙烯峰形较差，分析时间长。
表17为依照印度药典原料方法测定孟鲁司特各杂质混合溶液的HPLC色谱图参数
实施例18依照印度药典孟鲁司特钠片检测方法测定孟鲁司特各混合杂质，精密量取孟鲁司特二环己胺盐对照品溶液和各种已知杂质对照品溶液适量，用甲醇∶水＝3∶1的混合溶液配制成约含有孟鲁司特200μg/ml、亚砜5μg/ml、MT85μg/ml、甲基酮5μg/ml和甲基苯乙烯3μg/ml的主药+已知杂质的混合溶液，自然光照射5min。色谱条件如下：色谱柱为C18色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)；检测波长为240nm；柱温为40℃，流速为1mL/min；进样量为10μL。以醋酸铵缓冲液(A)-甲醇(B)为流动相，进行梯度洗脱。梯度1流动相的体积比为：A：B＝50％：50％，运行至20分钟后流动相变化为梯度2；梯度2流动相的体积比为：A：B＝35％：65％，运行至45分钟，流动相变化为梯度3；梯度3流动相的体积比为：A：B＝30％：70％，运行至55分钟，流动相变化为梯度4；梯度4流动相的体积比为：A：B＝20％：80％，以梯度4持续运行至60分钟，65分钟后流动相变化为梯度1，总运行时间为75分钟。记录色谱图，见图18。
图18中，70.863min为孟鲁司特峰，亚砜及异构体分离度不好，甲基苯乙烯未出峰，分析时间太长，分离效果不理想。
表18为依照印度药典孟鲁司特钠片方法测定孟鲁司特各杂质混合溶液的HPLC色谱图参数
应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对发明作各种改动和修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂的多种有关物质的方法，其特征在于：采用高效液相色谱法，色谱条件为：固定相是以苯基键合硅胶为填料的色谱柱；色谱柱填料粒径为3.5μm；流动相A是0.15%三氟乙酸水溶液，流动相B是0.15%三氟乙酸乙腈溶液；进行梯度洗脱，梯度洗脱条件为：梯度1流动相的体积比为：A：B＝60％：40％，进样3～16min后流动相变化为梯度2；梯度2流动相的体积比为：A：B＝49％：51％；运行至35min，35min后流动相变化为梯度1；总运行时间为40min；所述多种有关物质为亚砜、亚砜异构体、MT8、酮基甲醇、顺式异构体、甲基酮和甲基苯乙烯；检测波长250～260nm；柱温为38～42℃；洗脱流速为1.0~2.0mL/min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述洗脱流速为1.4~1.6mL/min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述柱温40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述检测波长为255nm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，样品进样量为20～100μL。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱的长度为150mm，直径4.6mm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810042728.9A CN110045049B (zh) | 2018-01-17 | 2018-01-17 | 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810042728.9A CN110045049B (zh) | 2018-01-17 | 2018-01-17 | 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110045049A CN110045049A (zh) | 2019-07-23 |
| CN110045049B true CN110045049B (zh) | 2021-07-09 |
Family
ID=67273070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810042728.9A Active CN110045049B (zh) | 2018-01-17 | 2018-01-17 | 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110045049B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111307979A (zh) * | 2020-03-14 | 2020-06-19 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠及其制剂的有关物质检测方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008062478A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for pure montelukast sodium through pure intermediates as well as novel amine salts |
| CN101213177A (zh) * | 2005-07-05 | 2008-07-02 | 特瓦制药工业有限公司 | 孟鲁司特的纯化 |
| WO2008126075A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Process for preparing montelukast and salts thereof using optically impure 2-(2-(3(s)-(3-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-hydroxypropyl)phenyl-2-propanol |
| CN101365450A (zh) * | 2006-02-09 | 2009-02-11 | 特瓦制药工业有限公司 | 孟鲁司特钠的稳定药物制剂 |
| CN102060762A (zh) * | 2011-01-28 | 2011-05-18 | 海南美大制药有限公司 | 孟鲁司特化合物及其新制法 |
| WO2012077133A1 (en) * | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparation of montelukast sodium and purification of diol intermediate |
| JP2015055479A (ja) * | 2013-09-10 | 2015-03-23 | 株式会社トクヤマ | モンテルカストナトリウム中間体の分析方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2008167A3 (cs) * | 2008-03-14 | 2010-02-24 | Zentiva, A. S. | Specifické necistoty montelukastu |
| US9487487B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-11-08 | Laurus Labs Private Limited | Process for preparation of montelukast sodium |
-
2018
- 2018-01-17 CN CN201810042728.9A patent/CN110045049B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101213177A (zh) * | 2005-07-05 | 2008-07-02 | 特瓦制药工业有限公司 | 孟鲁司特的纯化 |
| CN101365450A (zh) * | 2006-02-09 | 2009-02-11 | 特瓦制药工业有限公司 | 孟鲁司特钠的稳定药物制剂 |
| WO2008062478A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for pure montelukast sodium through pure intermediates as well as novel amine salts |
| WO2008126075A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Process for preparing montelukast and salts thereof using optically impure 2-(2-(3(s)-(3-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-hydroxypropyl)phenyl-2-propanol |
| WO2012077133A1 (en) * | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparation of montelukast sodium and purification of diol intermediate |
| CN102060762A (zh) * | 2011-01-28 | 2011-05-18 | 海南美大制药有限公司 | 孟鲁司特化合物及其新制法 |
| JP2015055479A (ja) * | 2013-09-10 | 2015-03-23 | 株式会社トクヤマ | モンテルカストナトリウム中間体の分析方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HPLC 外标法测定孟鲁司特钠的有关物质;黄涛 等;《天津药学》;20141028;第26卷(第5期);10-13 * |
| Isolation and identification of a potential unknown impurity in montelukast drug substance resulting from photolytic degradation;Hemant Madhusudan Gandhi 等;《Anal. Methods》;20160114;第8卷;1667–1673 * |
| 孟鲁司特钠咀嚼片有关物质 HPLC 法的比较与优化;沈卫阳 等;《海峡药学》;20140228;第26卷(第2期);41-44 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110045049A (zh) | 2019-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhen et al. | Simultaneous determination of tryptophan, kynurenine and 5-hydroxytryptamine by HPLC: application in uremic patients undergoing hemodialysis | |
| CN105372376A (zh) | 一种帕瑞昔布钠遗传毒性杂质的检测方法及其应用 | |
| Wang et al. | Preparative separation of alkaloids from Nelumbo nucifera Gaertn by pH‐zone‐refining counter‐current chromatography | |
| CN104965041A (zh) | 一种帕瑞昔布钠异构体的高效液相色谱检测方法 | |
| Panchal et al. | Development and validation of GC/MS method for determination of pramipexole in rat plasma | |
| JP2015508174A (ja) | ジアンヒドロガラクチトール中の夾雑物を分析および測定するための改良分析方法 | |
| CN110045049B (zh) | 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法 | |
| CN105017243B (zh) | 一种头孢曲松钠光降解产物及其制备方法和分析检测方法 | |
| Geng et al. | Determination of armepavine in mouse blood by UPLC‐MS/MS and its application to pharmacokinetic study | |
| CN106596828B (zh) | 一种甲磺酸沙芬酰胺有关物质的检测方法 | |
| CN108333272A (zh) | Lc-msms法分离测定对氨基水杨酸及其相关杂质的方法 | |
| Xin et al. | Turbulent-flow chromatography coupled on-line to fast high-performance liquid chromatography and mass spectrometry for simultaneous determination of verticine, verticinone and isoverticine in rat plasma | |
| Shakya et al. | High-performance liquid chromatographic determination of montelukast sodium in human plasma: application to bioequivalence study | |
| Sun et al. | Pseudo‐allergic compounds screened from Shengmai injection by using high‐expression Mas‐related G protein‐coupled receptor X2 cell membrane chromatography online coupled with liquid chromatography and mass spectrometry | |
| CA2685357C (en) | Method of detecting blood plasma schizandrin b after administration of fuzheng huayu (fzhy) | |
| Cai et al. | Determination of four pyridine alkaloids from Tripterygium wilfordii Hook. f. in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry | |
| Bertucci et al. | Determination of optical purity by high-performance liquid chromatography upon non-chiral stationary phases with dual circular dichroism/absorption detection | |
| CN115932135A (zh) | 氟比洛芬钠凝胶中有关物质的分析方法 | |
| CN106841415A (zh) | 一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的分析方法 | |
| Li et al. | Analysis of CoQ10 in rat serum by ultra-performance liquid chromatography mass spectrometry after oral administration | |
| CN106645542A (zh) | 一种测定右旋布洛芬有关物质的方法 | |
| CN107434794A (zh) | 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用 | |
| Dai et al. | A sensitive UPLC-MS/MS method for the simultaneous determination of the metabolites in the tryptophan pathway in rat plasma | |
| CN106153756B (zh) | 一种检测依维莫司中雷帕霉素的高效液相色谱法 | |
| Wang et al. | Detection of two genotoxic impurities in drug substance and preparation of imatinib mesylate by LC–MS/MS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240828 Address after: 300301 No. 308, Huiren Road, Binhai Science Park, Binhai high tech Zone, Binhai New Area, Tianjin Patentee after: Tianjin Tiancheng new drug evaluation Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co.,Ltd. Country or region before: China |